本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種R1和R2取代的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物與R3取代的芳基磺酰肼在碘促進(jìn)條件下，水相中區(qū)域選擇性的發(fā)生硫基化反應(yīng)，合成各種硫基取代的咪唑并[1,5-a]雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
咪唑并雜環(huán)骨架存在于各種天然產(chǎn)物中是一類(lèi)在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和光學(xué)材料領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用價(jià)值的含氮稠雜環(huán)化合物。而硫基取代的咪唑并雜環(huán)化合物作為藥物骨架在藥物合成領(lǐng)域同樣有著巨大的應(yīng)用潛能。因而近年來(lái)，對(duì)其合成方法的研究已越來(lái)越受到關(guān)注。2013年，Wei等報(bào)道了一種高效合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物的方法，以簡(jiǎn)單易得的二苯二硫醚、苯乙酮、2-氨基吡啶為初始原料，在無(wú)毒的七水氯化鈰/碘做為催化劑，O2做為氧化劑的條件下進(jìn)行[Eur.J.Org.Chem.,2013,6015-6020]。2015年，Hajra等發(fā)現(xiàn)了一種以硫氰化胺為硫化試劑在咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物3號(hào)位上硫氰化，合成各種取代的3-硫氰咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物，該反應(yīng)由425nm的藍(lán)光誘導(dǎo)室溫下進(jìn)行[J.Org.Chem.，2015，80：8275]。同年，Wang課題組報(bào)道了一個(gè)相似的合成方法，用硫氰化鉀做為硫試劑在過(guò)硫酸鉀做為氧化劑的條件下，室溫下成功合成了3-硫氰咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物[J.Org.Chem.，2015，80：11073]。2016年，Adimurthy等發(fā)現(xiàn)分別以二甲基亞砜和對(duì)氯化苯砜為硫化試劑可以成功的在咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物的3號(hào)位上引入硫基，從而高效的合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶類(lèi)化合物[Org.Biomol.Chem.，2016，14：2282]。上述的合成方法都沒(méi)有涉及到咪唑并[1,5-a]雜環(huán)化合物的硫化，并且所合成的硫基化的咪唑并[1,2-a]雜環(huán)化合物在其雜環(huán)2號(hào)位上的取代基大多是芳基取代，還需要有毒的有機(jī)溶劑的參與。這些都限制了當(dāng)前咪唑并含氮雜環(huán)化合物硫基化的合成進(jìn)程。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類(lèi)化合物的合成方法，該方法以咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)為初始原料，廉價(jià)的芳基磺酰肼為硫化試劑在咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)的3號(hào)位上形成C-S鍵，合成咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)的硫基化產(chǎn)物。該項(xiàng)發(fā)明闡述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類(lèi)化合物的合成方法，具有無(wú)過(guò)渡金屬的參與，無(wú)需有機(jī)溶劑的參與在干凈無(wú)毒的水相中進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，收率高等特點(diǎn)。
一種碘促進(jìn)的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物的硫基化方法，包括：將咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化 合物(II)，芳基磺酰肼化合物(III)，單質(zhì)碘，依次加入到反應(yīng)管中用1-2mL的水(H2O)溶解，加熱至110～130℃，反應(yīng)8-10h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻反應(yīng)液至室溫，后處理得到3號(hào)位硫基化的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物(I)，反應(yīng)方程式如下式所示：
上式中：R1為氫、甲基、或鹵素，其中鹵素為氟；R2為苯基、對(duì)氯苯基、亞甲二氧基苯基、1-奈基或脂肪烴基，其中脂肪烴基為異丁基；R3為甲氧基、苯甲酰胺基或鹵素，其中鹵素為溴。
其中，所使用的添加劑為單質(zhì)碘；在空氣氣氛中進(jìn)行無(wú)需添加任何氧化劑；反應(yīng)溶劑為水(H2O)；反應(yīng)溫度為110-130℃；反應(yīng)時(shí)間為8-10h。
上述反應(yīng)中，優(yōu)選的原料的摩爾比為：咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物(II)：芳基硫磺酰肼∶添加劑(I2)＝1∶1-1.5∶1-1.2。反應(yīng)完成后，可選用的后處理過(guò)程包括：萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱層析色譜進(jìn)行純化分離得到相應(yīng)的硫基化的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物。
上述合成方法中所使用的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物為現(xiàn)有的方法合成的，芳基磺酰肼化合物和碘采用市售產(chǎn)品。
該項(xiàng)合成方法闡述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類(lèi)化合物的合成方法，具有無(wú)需過(guò)渡金屬的參與，無(wú)需有機(jī)溶劑的參與在干凈無(wú)毒的水相中進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，收率高等特點(diǎn)。在制藥和熒光材料領(lǐng)域擁有廣泛的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1～10
按照表1和表2的原料配比和反應(yīng)條件在10mL厚壁耐壓反應(yīng)管中加入咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(II)、芳基磺酰肼化合物(III)、添加劑和水，混合攪拌均勻，按照表2的反應(yīng)條件反應(yīng)完成后，萃取，柱層析分離(展開(kāi)劑為乙酸乙酯與石油醚的混合物，兩者體積比為1:4-8)純化得到相應(yīng)的硫基化的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反應(yīng)方程如下式所示：
表1
表2
表2中，I2為碘單質(zhì)。
結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)
由實(shí)施例1～10制備的3號(hào)位硫基化的咪唑并[1,5-a]]喹啉化合物的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)分別為：由實(shí)施例1制備得到的1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,3H),7.56-7.51(m,5H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.15(m,6H),7.11-7.07(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.1,138.0,136.6,134.2,133.0,132.4,129.7,129.6,129.4,128.8,128.8,127.8,127.2,125.6,125.5,123.5,122.5,117.4,116.5。
由實(shí)施例2制備得到的7-氟基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.60-7.51(m,5H),7.33(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.9Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.97-6.92(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,158.4,143.0,137.7,133.8,132.7,129.8,129.7,129.0,128.8,127.4,127.3,125.7,123.3,122.6,122.6,119.1,119.1,117.9,115.4,115.2,113.9,113.7。
由實(shí)施例3制備得到的7-甲基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,2H),7.54-7.52(m,4H),7.47-7.42(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.15-7.11(m,2H),7.07-7.04(m,1H),2.41(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,138.1,135.3,134.1,133.1,130.4,129.8,129.5,128.9,128.8,128.7,128.7,127.1,125.6,125.5,123.4,122.3,117.2,116.4,20.8。
由實(shí)施例4制備得到的1-(1-奈基)基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(dd,J1＝7.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.36-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.24-7.20(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.01-6.93(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)141.2,138.1,133.9,133.7,132.4,132.3,130.7,130.4,129.0,128.8,128.7,128.5,128.2,127.3,127.2,126.5,125.5,125.4,125.4,125.3,123.6,122.6,116.9,116.5。
由實(shí)施例5制備得到的1-對(duì)氯苯基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.63(m,3H),7.58-7.50(m,4H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.17(m,5H),7.12-7.09(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ141.8,137.7,135.7,134.4,132.2,131.4,131.1,130.9,129.1,129.0,128.8,127.9,127.3,125.8,125.6,123.7,122.9,117.2,116.5。
由實(shí)施例6制備得到的1號(hào)位取代的1-亞甲二氧基苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.64(m,2H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.08(m,8H),6.96-6.94(m,1H),6.08(s,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ148.8,147.9,142.6,137.9,134.0,132.4,128.8,128.8,127.9,127.3,126.4,125.6,125.6,124.0,123.5,122.2,117.4,116.5,110.1,108.7,101.5。
由實(shí)施例7制備得到的1-異丁基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,1H),7.55(dt,J1＝9.1Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.17-7.05(m,5H),6.80-6.76(m,1H),6.64-6.62(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ139.7,139.0,134.1,128.7,126.5,125.1,121.3,120.0,118.2,117.3,112.9,35.6,27.5,27.4,22.6。
由實(shí)施例8制備得到的1-苯基-3-對(duì)甲氧苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,3H),7.57-7.49(m,5H),7.34-7.30(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.78-6.76(m,2H),3.72(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,142.7,133.4,133.1,132.4,130.5,129.7,129.6,129.0,128.8,128.1,127.7,125.6,125.5,124.4,123.2,117.3,116.6,114.5,55.3。
由實(shí)施例9制備得到的3-對(duì)溴苯硫基-1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,3H),7.56-7.49(m,5H),7.37-7.29(m,3H),7.25-7.16(m,2H),7.11-7.09(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.2,137.3,134.2,132.9,132.3,131.8,129.7,129.7,128.9,128.9,128.7,128.0,125.7,125.5,123.9,121.8,119.3,117.4,116.2。
由實(shí)施例10制備得到的硫基化的1-苯基-3-(2-苯甲酰苯胺硫)基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-10)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測(cè)數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),8.24(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.46-7.41(m,4H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.02-6.98(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,141.9,140.8,135.1,134.7,132.5,132.2,131.5,130.0,129.7,129.7,128.9,128.9,128.3,128.1,127.9,125.7,125.5,125.1,124.4,123.6,117.3,116.1。