本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種R1和R2取代的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物與R3取代的二芳基二硫醚在碘催化條件下，區(qū)域選擇性的發(fā)生硫基化反應(yīng)，制備各種硫基取代的咪唑并[1,5-a]雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
咪唑并雜環(huán)類化合物是一類在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和光學(xué)材料領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用價值的含氮稠雜環(huán)化合物。而硫基取代的咪唑并雜環(huán)化合物作為藥物骨架在藥物合成領(lǐng)域同樣有著巨大的應(yīng)用潛能。因而近年來，對其合成方法的研究已越來越受到關(guān)注。2011年，Zhou等報道了以二苯二硫醚為原料，在碘化亞銅催化的條件下，合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物。該合成方法所適應(yīng)的底物都是1-芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶，且需要過渡金屬的參與[Tetrahedron,2011,67:3690]。2014年，Zhang等發(fā)展了一種碳酸銫促進(jìn)的以咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物和二芳基二硫醚為原料合成硫基化的咪唑并[1,2-a]N-雜環(huán)類化合物。該合成方法用2倍單量的弱堿取代了過渡金屬[RSC Adv.,2014,4:19891]。2015年，Hajra等用2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶和苯磺酰肼為原料在碘的催化條件下成功合成1-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物[Org.Biomol.Chem.,2015,13:3314]。同年，Hiebel等發(fā)現(xiàn)了一種符合綠色化學(xué)要求的合成硫基化的咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物的方法。該合成方法在以1-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶和苯硫酚為原料、以碘為催化劑、過氧化氫為氧化劑和環(huán)境友好的PEG400為溶劑的溫和的條件下進(jìn)行[Green Chem.,2015,17:937]。上述的合成方法都沒有涉及到咪唑并[1,5-a]雜環(huán)化合物的硫化，并且所合成的硫基化的咪唑并[1,2-a]雜環(huán)化合物在其雜環(huán)1號位上的取代基大多是芳基。這些都限制了當(dāng)前咪唑并含氮雜環(huán)化合物硫基化的合成進(jìn)程。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類化合物的合成方法，該方法以咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)為初始原料，二芳基二硫醚為硫化試劑在咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)的3號位上形成C-S鍵，合成咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)的硫基化產(chǎn)物。該項發(fā)明首例闡述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類化合物的合成方法，具有無過渡金屬的參與，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，收率高等特點。
一種碘催化的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物的硫基化方法，包括：將咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物(II)，二芳基二硫化合物(III)，單質(zhì)碘，依次加入到反應(yīng)管中用1-2mL的二甲基亞楓(DMSO)溶解，加熱至100～120℃，反應(yīng)6-10h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻反應(yīng)液至室溫，后處理得 到3號位硫基化的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物(I)，反應(yīng)方程式如下式所示：
上式中：R1為氫、甲基、乙氧基、硝基或鹵素，其中鹵素為氟；R2為苯基、甲苯基、1-奈基、2-呋喃基或脂肪烴基，其中脂肪烴基為正丙基；R3為甲基、甲氧基或硝基。
其中，所使用的催化劑為單質(zhì)碘；在空氣氣氛中進(jìn)行無需添加任何氧化劑；反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜(DMSO)；反應(yīng)溫度為100-120℃；反應(yīng)時間為6-10h。
上述反應(yīng)中，優(yōu)選的原料的摩爾比為：咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物(II)：二芳基二硫醚(III)∶催化劑(I2)＝1∶0.6-1∶0.1-0.2。二甲基亞砜(DMSO)為1-2mL。反應(yīng)完成后，可選用的后處理過程包括：萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，柱層析色譜進(jìn)行純化分離得到相應(yīng)的硫基化的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物。
上述合成方法中所使用的咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)化合物為現(xiàn)有的方法合成的，二芳基二硫化合物、碘和二甲基亞楓(DMSO)采用市售產(chǎn)品。
該項合成方法首例闡述了硫基化咪唑并[1,5-a]N-雜環(huán)類化合物的合成方法，具有無需過渡金屬的參與，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，收率高等特點。在制藥和熒光材料領(lǐng)域擁有廣泛的應(yīng)用前景。
具體實施方式
實施例1-12
按照表1和表2的原料配比和反應(yīng)條件在10mL厚壁耐壓反應(yīng)管中加入咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(II)、二苯二硫化合物(III)、催化劑和有機(jī)溶劑，混合攪拌均勻，按照表2的反應(yīng)條件反應(yīng)完成后，萃取，柱層析分離(展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合物，兩者體積比為1:4-8)純化得到相應(yīng)的硫基化的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反應(yīng)方程如下式所示：
表1
表2
表2中，I2為碘單質(zhì)，DMSO為二甲基亞楓。
結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)
由實施例1～12制備的3號位硫基化的咪唑并[1,5-a]]喹啉化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)分別為：
由實施例1制備得到的1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,3H),7.56-7.51(m,5H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.15(m,6H),7.11-7.07(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.1,138.0,136.6,134.2,133.0,132.4,129.7,129.6,129.4,128.8,128.8,127.8,127.2,125.6,125.5,123.5,122.5,117.4,116.5。
由實施例2制備得到的7-甲基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,2H),7.54-7.52(m,4H),7.47-7.42(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.15-7.11(m,2H),7.07-7.04(m,1H),2.41(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,138.1,135.3,134.1,133.1,130.4,129.8,129.5,128.9,128.8,128.7,128.7,127.1,125.6,125.5,123.4,122.3,117.2,116.4,20.8。
由實施例3制備得到的7-乙氧基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.67(m,2H),7.54-7.50(m,4H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26-7.17(m,4H),7.11-7.07(m,3H),6.80(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.07(q,J＝6.9Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ156.2,142.5,138.1,133.8,132.9,129.7,129.6,128.8,127.2,127.0,126.5,125.5,123.4,122.3,118.6,116.9,116.0,111.5,63.8,14.7。
由實施例4制備得到的7-氟-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.60-7.51(m,5H),7.33(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.9Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.97-6.92(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,158.4,143.0,137.7,133.8,132.7,129.8,129.7,129.0,128.8,127.4,127.3,125.7,123.3,122.6,122.6,119.1,119.1,117.9,115.4,115.2,113.9,113.7。
由實施例5制備得到的7-硝基-1-苯基-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.53(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.70-7.56(m,7H),7.31-7.29(m,2H),7.25-7.14(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ136.9,130.3,129.6,129.4,129.3,129.2,128.9,127.8,126.1,126.1,124.1,124.0,122.4,122.3,122.2,121.9,119.1,118.1,117.9。
由實施例6制備得到的3-苯硫基-1-對甲苯基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,4H),7.38-7.32(m,3H),7.27-7.14(m,6H),7.11-7.09(m,1H),2.47(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)143.3,139.6,138.1,134.1,132.5,130.1,129.6,129.5,128.8,128.0,127.7,127.1,125.6,125.5,125.5,123.4,122.3,117.4,116.5,21.5。
由實施例7制備得到的1-(2-呋喃基)-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.66(m,2H),7.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.25-7.18(m,6H),7.12-7.08(m,1H),6.95-6.94(m,1H),6.68-6.67(m,1H),6.67(dd,J1＝3.3Hz,J2＝1.8Hz,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ144.3,143.4,137.6,134.5,133.0,132.2,128.8,128.6,127.3,125.9,125.7,125.5,124.3,123.1,116.8,116.2,113.5,112.0。
由實施例8制備得到的1-(1-奈基)-3-苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(dd,J1＝7.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.36-7.35(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.24-7.20(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.01-6.93(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)141.2,138.1,133.9,133.7,132.4,132.3,130.7,130.4,129.0,128.8,128.7,128.5,128.2,127.3,127.2,126.5,125.5,125.4,125.4,125.3,123.6,122.6,116.9,116.5。
由實施例9制備得到的3-苯硫基-1-正丙基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.11-7.05(m,4H),7.01-6.97(m,2H),3.32(t,J＝7.72Hz,2H),2.00-1.94(m,2H),1.05(t,J＝7.36Hz,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ143.9,137.4,133.1,132.1,127.9,127.8,127.7,127.2,125.6,124.7,124.2,121.7,119.2,115.7,115.5,33.3,19.5,12.9。
由實施例10制備得到的1-苯基-3-對甲苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-10)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,3H),7.46-7.41(m,5H),7.27-7.23(m,1H),7.14-7.10(m,3H),7.05(d,J＝9.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.16(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,135.6,134.2,133.9,133.1,132.4,129.8,129.6,129.0, 128.8,128.8,128.5,127.9,127.8,125.6,125.5,123.4,117.4,116.6,20.9。
由實施例11制備得到的1-苯基-3-對甲氧苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-11)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,3H),7.57-7.49(m,5H),7.34-7.30(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.78-6.76(m,2H),3.72(s,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,142.7,133.4,133.1,132.4,130.5,129.7,129.6,129.0,128.8,128.1,127.7,125.6,125.5,124.4,123.2,117.3,116.6,114.5,55.3。
由實施例12制備得到的1-苯基-3-鄰硝基苯硫基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I-12)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J1＝8.1Hz,J2＝0.9Hz,1H),7.63-7.61(m,3H),7.54-7.41(m,5H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.25-7.11(m,4H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ144.0,143.0,138.0,134.3,132.5,131.6,131.3,128.8,128.6,128.0,127.8,127.2,127.1,124.8,124.7,124.4,124.0,123.5,119.3,116.3,114.8。