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附加糖鏈的多肽和含有該多肽的醫(yī)藥組合物的制作方法

文檔序號:11803377閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.附加糖鏈的多肽,其特征在于,其是在選自由以下的(A)~(F)所組成的組中的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽:

(A)由以序列編號1表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF14;

(B)在由以序列編號1表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF14中,1個或多個氨基酸缺失、經(jīng)置換或附加的多肽;

(C)SRIF14的類似物;

(D)相對于由以序列編號1表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF14,具有80%以上的同源性的多肽;

(E)在(A)~(D)中,在N末端側(cè)進一步含有N個(其中,N為1以上20以下的整數(shù))氨基酸的多肽;和

(F)在(A)~(D)中,在C末端側(cè)進一步含有M個(其中,M為1以上6以下的整數(shù))氨基酸的多肽;且

對生長抑素受體具有親和性。

2.如權(quán)利要求1所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個為相當(dāng)于SRIF14中的第19位的氨基酸。

3.如權(quán)利要求1所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽是在所述(E)的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽,

其中,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個存在于所述(E)的多肽的N末端側(cè)的所述N個氨基酸中。

4.如權(quán)利要求1所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽是在所述(F)的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽,

其中,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個存在于所述(F)的多肽的C末端側(cè)的所述M個氨基酸中。

5.如權(quán)利要求1所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽是在上述(E)的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽,

進一步,附加在N末端側(cè)的所述N個氨基酸的序列以X-Y-表示,

其中,X表示L個(其中,L為1以上6以下的整數(shù))任意的氨基酸的序列,且,Y為選自由以下的(1)~(15)所組成的組中的序列:

(1)Lys、

(2)Arg-Lys、

(3)Glu-Arg-Lys、

(4)Arg-Glu-Arg-Lys、

(5)Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(6)Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(7)Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(8)Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(9)Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(10)Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(11)Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(12)Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(13)Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys、

(14)Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys和

(15)在上述序列(2)~(14)中,1個或多個氨基酸缺失、經(jīng)置換或附加的序列。

6.如權(quán)利要求5所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,

所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個存在于代表表示附加在所述(E)的多肽的N末端側(cè)的所述N個氨基酸的序列的X-Y-中的X的L個氨基酸中。

7.如權(quán)利要求3所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,附加在N末端側(cè)的所述N個氨基酸經(jīng)由連接子而連接至所述N末端側(cè)。

8.附加糖鏈的多肽,其特征在于,其是在選自由以下的(A)~(F)所組成的組中的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽:

(A)由以序列編號2表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF28;

(B)在由以序列編號2表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF28中,1個或多個氨基酸缺失、經(jīng)置換或附加的多肽;

(C)SRIF28的類似物;

(D)相對于由以序列編號2表示的氨基酸序列構(gòu)成的SRIF28,具有80%以上的同源性的多肽;

(E)在(A)~(D)中,在N末端側(cè)進一步含有J個(其中,J為1以上15以下的整數(shù))氨基酸的多肽;和

(F)在(A)~(D)中,在C末端側(cè)進一步含有K個(其中,K為1以上6以下的整數(shù))氨基酸的多肽;且

對生長抑素受體具有親和性。

9.如權(quán)利要求8所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸的至少1個為選自由下述氨基酸所組成的組中的氨基酸:相當(dāng)于SRIF28中的第1位的氨基酸、相當(dāng)于SRIF28中的第5位的氨基酸、相當(dāng)于SRIF28中的第9位的氨基酸、相當(dāng)于SRIF28中的第12位的氨基酸、相當(dāng)于SRIF28中的第13位的氨基酸、相當(dāng)于SRIF28中的第14位的氨基酸、和相當(dāng)于SRIF28中的第19位的氨基酸。

10.如權(quán)利要求8所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽是在所述(E)的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽,

其中,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個存在于所述(E)的多肽的N末端側(cè)的所述J個氨基酸中。

11.如權(quán)利要求8所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽是在所述(F)的多肽中,至少2個氨基酸經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的附加糖鏈的多肽,

其中,所述經(jīng)附加糖鏈的氨基酸置換的氨基酸中的至少1個存在于所述(F)的多肽的C末端側(cè)的所述K個氨基酸中。

12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽與SRIF28相比,具有增大的血中穩(wěn)定性。

13.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽與SRIF28相比,具有增大了10倍以上的血中半衰期。

14.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述對生長抑素受體的親和性是對選自由SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、和SSTR5所組成的組中的受體中的至少2種以上受體具有親和性。

15.如權(quán)利要求14所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽對至少SSTR1和SSTR4中的任一種具有親和性。

16.如權(quán)利要求14所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽對SSTR1和SSTR4兩者均具有親和性。

17.如權(quán)利要求14所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽對SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5全部都具有親和性。

18.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述各附加糖鏈的氨基酸為附加糖鏈的Asn或附加糖鏈的Cys。

19.如權(quán)利要求1至18中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述各附加糖鏈的氨基酸中,糖鏈與氨基酸不經(jīng)由連接子而結(jié)合。

20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述各附加糖鏈的氨基酸中,所述糖鏈由4個以上的糖構(gòu)成。

21.如權(quán)利要求1至20中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述各附加糖鏈的氨基酸中,所述糖鏈為雙觸角復(fù)合型糖鏈、三觸角復(fù)合型糖鏈、或四觸角復(fù)合型糖鏈。

22.如權(quán)利要求1至20中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述各附加糖鏈的氨基酸中,所述糖鏈為雙觸角復(fù)合型糖鏈。

23.如權(quán)利要求21或22所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述雙觸角復(fù)合型糖鏈為選自由二唾液酸糖鏈、單唾液酸糖鏈、去唾液酸糖鏈、二乙酰葡糖胺糖鏈和二甘露糖糖鏈所組成的組中的糖鏈。

24.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述各附加糖鏈的氨基酸中,所述糖鏈為下述式所表示的糖鏈:

化學(xué)式1

式中,R1和R2相同或不同,表示下述式:

化學(xué)式2

Ac表示乙?;?/p>

25.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述糖鏈在非還原末端具有至少1個唾液酸,且所述唾液酸的羧基由碳數(shù)1~30的烷基氨基、芐基、氨基、或氨基乙基氨基修飾。

26.如權(quán)利要求1至25中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽具有多個附加糖鏈的氨基酸,且

所述各附加糖鏈的氨基酸中的糖鏈均相同。

27.如權(quán)利要求1至26中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽具有相當(dāng)于SRIF28中的第17位的Cys和第28位的Cys的Cys,

進一步,這些Cys相互以雙硫鍵結(jié)合。

28.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽的C末端被酰胺化。

29.如權(quán)利要求1至27中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,在所述附加糖鏈的多肽的N末端導(dǎo)入有疊氮基。

30.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的附加糖鏈的多肽,其特征在于,所述附加糖鏈的多肽被標(biāo)記。

31.醫(yī)藥組合物,其特征在于包含:

(I)如權(quán)利要求1至29中任一項所述的附加糖鏈的多肽和/或其藥學(xué)上可接受的鹽;和

(II)藥學(xué)上可接受的載體。

32.如權(quán)利要求31所述的醫(yī)藥組合物,其特征在于,在所述附加糖鏈的多肽中,糖鏈?zhǔn)菍嵸|(zhì)上均一的。

33.如權(quán)利要求31或32所述的醫(yī)藥組合物,其特征在于,所述醫(yī)藥組合物用于治療或預(yù)防與生長抑素相關(guān)的疾病。

34.如權(quán)利要求33所述的醫(yī)藥組合物,其特征在于,所述與生長抑素相關(guān)的疾病為選自由下述疾病所組成的組中的至少1種疾?。褐朔蚀蟀Y、巨人癥、阿爾茨海默病及其他形式的癡呆癥、癌、激素產(chǎn)生性腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、類癌、血管活性腸肽瘤、胰島瘤、胰高血糖素瘤、庫欣氏病、激素分泌異常、糖尿病及其并發(fā)癥、疼痛、關(guān)節(jié)炎、腹瀉、胃潰瘍、炎癥性腸病、腸易激綜合癥、消化道阻塞、腸梗阻、術(shù)后再狹窄、放射線損傷、眼疾病、干眼病、青光眼、角膜實質(zhì)炎、虹膜炎、白內(nèi)障、和結(jié)膜炎。

35.與生長抑素相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防方法,其特征在于,施用有效量的權(quán)利要求1至30中任一項所述的附加糖鏈的多肽。

36.如權(quán)利要求35所述的治療或預(yù)防方法,其特征在于,所述與生長抑素相關(guān)的疾病為選自由下述疾病所組成的組中的至少1種疾病:肢端肥大癥、巨人癥、阿爾茨海默病及其他形式的癡呆癥、癌、激素產(chǎn)生性腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、類癌、血管活性腸肽瘤、胰島瘤、胰高血糖素瘤、庫欣氏病、激素分泌異常、糖尿病及其并發(fā)癥、疼痛、關(guān)節(jié)炎、腹瀉、胃潰瘍、炎癥性腸病、腸易激綜合癥、消化道阻塞、腸梗阻、術(shù)后再狹窄、放射線損傷、眼疾病、干眼病、青光眼、角膜實質(zhì)炎、虹膜炎、白內(nèi)障、和結(jié)膜炎。

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