本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種用于制備帕布昔利布A型晶的溶劑及制備方法。
背景技術：
帕布昔利布化學結構式如下式所示，化學名稱為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
帕布昔利布為黃色結晶粉末，在0.1mol/l鹽酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中幾乎不溶(帕布昔利布物理性質特殊，在常規(guī)溶劑中溶解性能均比較差)，據(jù)報道，帕布昔利布熔點約為200℃，無吸濕性。
帕布昔利布是一種CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。輝瑞于2014年8月向FDA提交了上市申請，尋求批準用于雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。
專利WO2014/128588中公開報道帕布昔利布存在具有多種晶型(包括A型晶和B型晶)。帕布昔利布A型晶，其特征在于其XRPD圖譜在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0處有衍射峰；帕布昔利布B型晶，其特征在于其XRPD圖譜在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2處有衍射峰，其中2θ誤差范圍為±0.2。且帕布昔利布A型晶為較為穩(wěn)定的晶型，為藥用晶型。其制備方法為用正丁醇(16ml/g)與苯甲醚(24ml/g)的混合溶劑加熱溶解，加入晶種，程序降溫(0.2℃/分鐘)析晶，過濾、干燥得到帕布昔利布A型晶。該方法需用到混合溶劑，導致工業(yè)生產時無法大規(guī)模回收利用結晶溶劑，造成生產成本增加；此外該結晶工藝在析晶過程中需要精確程序降溫(0.2℃/分鐘)，大規(guī)模生產中無法按此要求完成程序降溫工序。
因此本領域需要開發(fā)一種獲得帕布昔利布藥用A型晶低成本且操作簡便的大規(guī)模生產方法。
技術實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備帕布昔利布A型晶的溶劑及制備方法，采用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規(guī)模工業(yè)生產過程中進行回收套用，降低生產成本，精制收率可達89.5％；本發(fā)明發(fā)制備方法操作簡便，成本低，收率高，方法穩(wěn)定，易工業(yè)化生產。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
一種用于制備帕布昔利布A型晶的溶劑，所述溶劑為氯苯。
所示帕布昔利布A型晶的結構式如所示式I所示：
本方法的優(yōu)勢在于采用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規(guī)模工業(yè)生產過程中進行回收套用，降低生產成本，用氯苯做溶劑，精制收率可達89.5％(不含回收套用)。
專利WO2014/128588中公開用正丁醇(16ml/g)與苯甲醚(24ml/g)的混合溶劑制備帕布昔利布A型晶的收率，我們按照專利WO2014/128588的描述，重復實驗(無法精確控制0.2℃/分鐘的降溫速率，實際控制平均降溫速率為1℃/分鐘，預計公斤級及更大規(guī)模生產，控溫難度更大)，計算得到其精制收率為76.5％(參見實施例1)。
相比之下，本發(fā)明采用氯苯做溶劑，收率要高出13個百分點，目前市場上帕布昔利布原料藥的購買價格為8～10萬元/Kg，實際生產成本以2萬元/Kg計，按照本專利方法生產1公斤帕布昔利布A型晶原料藥，可降低1333元生產成本。若考慮到大規(guī)模回收套用，氯苯單價以48元/Kg、單次回收率以40％計，回收套用一次氯苯，生產1公斤帕布昔利布A型晶原料藥可降低2600元生產成本。
本發(fā)明的目的之二在于提供一種帕布昔利布的A型晶的制備方法，該方法操作簡便，成本低，收率高，方法穩(wěn)定，易工業(yè)化生產。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
帕布昔利布的A型晶的制備方法，所述A型晶的X-ray粉末衍射如圖1所示，是按照以下方式制備的：
1)溶解
將帕布昔利布用有機溶劑溶解，得帕布昔利布有機溶劑溶液；
2)析晶
將步驟1)所得的帕布昔利布有機溶劑溶液利用溫差法進行析晶，固液分離并干燥固體，得帕布昔利布的A型晶。
按本方法制備帕布昔利布A型晶過程中，無需加入晶種誘導析晶，且降溫過程無需精確程序控制，整個操作流程簡單、方便，適合工業(yè)化生產。
所述A型晶的晶體進行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ為光譜圖特征參數(shù)，所述2θ依次為：5.07±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，10.27±0.2，11.55±0.2，14.06±0.2，15.12±0.2，15.98±0.2，17.12±0.2，18.73±0.2，19.72±0.2，20.06±0.2，21.17±0.2，22.52±0.2，22.99±0.2。
上述光譜圖是通過如下條件制得的：
儀器：PANalytical X’Pert3Powder；測試條件：CuKα輻射，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描范圍4-60°，速度為3°/分，掃描步長為0.02°。
所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次為：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2。
所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次為：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2，11.55±0.2，22.52±0.2，19.72±0.2，14.06±0.2，22.99±0.2。
作為本領域技術人員，在X-ray粉末衍射圖譜中，例舉所述A型晶強度位列前5-10的衍射峰具有誤差范圍內的相同的峰位置和峰強度，即可代表所述新晶型A的指紋。
進一步，步驟1)中，所述帕布昔利布與有機溶劑的質量體積比例為1:35～1:45g/ml。
作為一種優(yōu)選，所述帕布昔利布與有機溶劑的質量體積比例為1:40g/ml。
進一步，步驟1)所述有機溶劑為氯苯。所述方法中結晶溶劑單一，方便回收套用，收率高。
進一步，步驟1)中溶解的溫度為115～135℃，所述溶解過程中伴隨攪拌。
作為一種優(yōu)選，步驟1)中溶解的溫度為120℃。
進一步，所述攪拌的時間為0.5～2小時。
作為一種優(yōu)選，所述攪拌的時間為1小時。
進一步，步驟2)中析晶溫度為-20～20℃。
作為一種優(yōu)選，步驟2)中析晶溫度為-10～0℃。
進一步，步驟2)中析晶時間為0.5～4小時。
作為一種優(yōu)選，步驟2)中析晶時間為3小時。
進一步，步驟2)中干燥溫度為50～80℃，干燥時間為4～7小時。
作為一種優(yōu)選，步驟2)中干燥溫度為65～75℃，干燥時間為5小時。
進一步，所述干燥方式為真空干燥，壓力為-0.07Mpa～-0.10MPa。
作為一種優(yōu)選，所述真空干燥，壓力為-0.1MPa。
本發(fā)明的目的之三在于提供一種帕布昔利布的組合物或新的制劑，其穩(wěn)定性更好。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：所述的帕布昔利布A型晶和藥學上可接受的載體制備的制劑或組合物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種所述的帕布昔利布A型晶的應用：所述的帕布昔利布A型晶在制備用于阻斷腫瘤細胞增殖的藥物中的應用。
本發(fā)明的有益效果在于：
1)本發(fā)明采用氯苯作為制備帕布昔利布A型晶的溶劑，本方法的優(yōu)勢就在于采用廉價的單一溶劑氯苯作為溶劑，方便在大規(guī)模工業(yè)生產過程中進行回收套用，降低生產成本，用氯苯做溶劑，精制收率可達89.5％(不含回收套用)。
2)本發(fā)明制備的帕布昔利布A型晶穩(wěn)定性好，便于制劑加工制造、儲存和運輸，從而提高原料或制劑的生產效率；本發(fā)明的帕布昔利布的A型晶的制備方法采用氯苯為結晶溶劑，操作簡便，成本低，結晶溶劑單一，方便回收套用，克服了現(xiàn)有技術報道的方法中用到混合溶劑，導致工業(yè)生產時無法大規(guī)?；厥绽媒Y晶溶劑，造成生產成本增加的缺陷。
3)本發(fā)明的制備方法成本低，收率高，制備過程中無需加入晶種誘導析晶，且降溫過程無需精確程序控制，整個操作流程簡單且方法穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產。
附圖說明
圖1為帕布昔利布的A型晶的X-ray粉末衍射圖譜。
具體實施方式
以下將參照附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細描述。優(yōu)選實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內容進行說明，但并不是本發(fā)明的內容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據(jù)上述發(fā)明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
以下的實施例1，為參照專利WO2014/128588公開方法制備帕布昔利布A型晶，用于評估該方法的結晶收率；實施例2～7僅用于舉例進一步詳述本發(fā)明帕布昔利布的A型晶的制備方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
將20g式Ⅰ和320ml正丁醇及480ml苯甲醚加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；升溫至100℃，體系逐漸溶清，自然降溫至80℃，加入0.1gA型晶溶于5ml正丁醇的混懸液誘導析晶，維持80℃攪拌3小時，然后程序降溫(1℃/分鐘)，當體系溫度降至10℃時，過濾，濾餅于65℃減壓干燥6小時得15.3g黃色固體，收率為76.5％。
實施例2
將16g式Ⅰ和640ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小時干燥得14.32g黃色固體，收率為89.5％。
實施例3
將20g式Ⅰ和900ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小時，得16.94g黃色固體，收率為84.7％。
實施例4
將25g式Ⅰ和1000ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在10～20℃攪拌3小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小時，得20.80g黃色固體，收率為83.2％。
實施例5
將22g式Ⅰ和880ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌1小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在0～10℃攪拌1小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小時，得18.39g黃色固體，收率為83.6％。
實施例6
將18g式Ⅰ和774ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在10～20℃攪拌1小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小時，得13.46g黃色固體，收率為74.8％。
實施例7
將28g式Ⅰ和1120ml氯苯加入反應瓶中，攪拌下緩慢油浴升溫；于120℃攪拌0.5小時，體系逐漸溶清；維持該溫度繼續(xù)攪拌0.5小時，自然降溫至20℃，加冰鹽浴控制體系溫度在-10～0℃攪拌3小時，過濾，濾餅于65℃～75℃，真空壓力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥6小時，得25.03g黃色固體，收率為89.4％。
實施例8
光譜圖是通過如下條件制得的：
儀器：PANalytical X’Pert3Powder；測試條件：CuKα輻射，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描范圍4-60°，速度為3°/分，掃描步長為0.02°。
將實施例2-7所得帕布昔利布A型晶按上述方案進行檢測，所得結果具有一致性，為了避免重復描述，特將實施例7所得帕布昔利布A型晶的X衍射圖譜進行分析，如圖1所示，圖1結果的數(shù)據(jù)如表1所示：
表1帕布昔利布A型晶的X衍射圖譜數(shù)據(jù)
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的權利要求范圍當中。