專利名稱：超臨界結(jié)晶制備生物降解聚合物微粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合物超細(xì)微粒的制備方法，特別是涉及一種超臨界結(jié)晶制備生物降解聚合物微粒的方法。
背景技術(shù)：
與傳統(tǒng)工藝相比，采用超臨界流體制備超細(xì)顆粒具有晶粒尺寸小、分布窄和產(chǎn)品無溶劑殘留等優(yōu)點(diǎn)，因而具有更廣泛的用途。目前已提出的幾種不同的超臨界流體沉積技術(shù)，主要有以下兩種，即超臨界溶液快速膨脹過程(rapid expansion from supercritical solution，RESS)和氣體抗溶劑結(jié)晶過程(gas anti-solvent recrystallization，GAS，也稱氣體反萃結(jié)晶過程)。RESS技術(shù)的整個過程不需要有機(jī)溶劑而且不需要分離處理，對產(chǎn)品沒有污染。但由于RESS技術(shù)要求所加工的物質(zhì)必須在超臨界流體中能夠溶解，大部分生物降解聚合物如聚乳酸幾乎不溶于SC-CO2中。GAS過程將高聚物溶于有機(jī)溶劑(該溶劑須與SC-CO2相溶)，再將該溶液噴入SC-CO2，由于溶劑溶于CO2而溶質(zhì)不溶，同樣得到固體顆?；蚶w維。GAS法解決了許多藥物、高分子和有機(jī)染料等不能溶于單一超臨界流體的問題，利用這一技術(shù)可以研究、開發(fā)和生產(chǎn)功能顆粒產(chǎn)品。聚乳酸是一種生物可降解材料，已經(jīng)應(yīng)用于緩釋藥物的制備，將藥物復(fù)合到聚乳酸中，當(dāng)進(jìn)入生物體之后，聚乳酸逐漸被降解，里面的藥物就逐漸地釋放出來，從而大大延長了藥物的有效作用時間，而且使藥物釋放速度平穩(wěn)，避免了普通用藥方法的藥物濃度的波動。目前實(shí)際生產(chǎn)中，聚乳酸還是在有機(jī)溶劑介質(zhì)中加工，消耗大量的有機(jī)溶劑并且使產(chǎn)物純化變得復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種工藝簡單、收率高、成本低、無污染的生物降解聚合物微粒的制備方法。
本發(fā)明提出的生物降解聚合物微粒的方法，是一種超臨界結(jié)晶法，具體步驟如下A.將超臨界二氧化碳和生物降解聚合物的有機(jī)溶劑溶液同時壓入高壓釜中，在20～50℃進(jìn)行混合和膨脹；B.將上述步驟所得的混合物進(jìn)行沉積和分離；C.向高壓釜中再通入二氧化碳，并保持高壓90-100分鐘，洗滌殘留有機(jī)溶劑；最后降至常壓，取出所得產(chǎn)物。
在步驟(B)中，還可將所得的氣相產(chǎn)物進(jìn)一步通入收液罐，回收二氧化碳和有機(jī)溶劑，以便于循環(huán)利用。
本發(fā)明中，生物降解聚合物的溶液濃度控制為0.5～1.5g/100ml，通入高壓釜內(nèi)的二氧化碳的壓力為7～10MPa較好。
本發(fā)明中，一般控制進(jìn)入高壓釜的二氧化碳的流速為20-40ml/min，進(jìn)入高壓釜的生物降解聚合有機(jī)溶液的流速為5-8ml/min。
上述方法中，所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯之一種。
上述方法中，藥物緩釋載體用的可生物降解聚合物有很多，具體可以是聚乳酸(PLA)及其共聚物、聚乙交酯(PGA)及其共聚物、聚己內(nèi)酯(PCL)及其共聚物等之一種。如聚乳酸、聚丙交酯-聚乙二醇、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物等。
由本發(fā)明制得的生物降解聚合物微粒的平均粒徑一般在2μm以下。
本發(fā)明工藝簡單、操作簡便、收率高、成本低、無環(huán)境污染。所得產(chǎn)品可廣泛用于制備各種緩釋藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1向高壓釜中通入高壓二氧化碳，調(diào)節(jié)溫度和壓力至穩(wěn)定狀態(tài)(40℃，10MPa)。將聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成10mg/ml的有機(jī)溶液。將二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同時噴入高壓釜中，流速分別為20ml/min和5ml/min，時間為5分鐘，此多相體系同時在高壓釜中混合和膨脹。待系統(tǒng)穩(wěn)定5分鐘左右之后，向高壓釜中通入新鮮的二氧化碳并保持高壓(20Mpa)持續(xù)90分鐘，用以洗滌殘留的有機(jī)溶劑。最后緩慢降至常壓，開釜收集產(chǎn)物，經(jīng)掃描電鏡(SEM)分析，聚乳酸的平均粒徑為0.943μm，可直接用于制備針劑，能較好滿足藥物緩釋載體的要求。
實(shí)施例2向高壓釜中通入高壓二氧化碳，調(diào)節(jié)溫度和壓力至穩(wěn)定狀態(tài)(40℃，10MPa)。將聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成20mg/ml的有機(jī)溶液。將二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同時噴入高壓釜中，流速分別為20ml/min和5ml/min，時間為5分鐘，此多相體系同時在高壓釜中混合和膨脹。待系統(tǒng)穩(wěn)定5分鐘左右之后，向高壓釜中通入新鮮的二氧化碳并保持高壓(20Mpa)持續(xù)90分鐘，用以洗滌殘留的有機(jī)溶劑。最后緩慢降至常壓，開釜收集產(chǎn)物，經(jīng)掃描電鏡(SEM)分析，聚乳酸的平均粒徑為1.773μm，可直接用于制備針劑，能較好滿足藥物緩釋載體的要求。
實(shí)施例3向高壓釜中通入高壓二氧化碳，調(diào)節(jié)溫度和壓力至穩(wěn)定狀態(tài)(40℃，10MPa)。將聚乳酸(L-PLA)溶解在二氯甲烷中形成30mg/ml的有機(jī)溶液。將二氧化碳和聚乳酸的二氯甲烷溶液同時噴入高壓釜中，流速分別為20ml/min和5ml/min，時間為5分鐘，此多相體系同時在高壓釜中混合和膨脹。待系統(tǒng)穩(wěn)定5分鐘左右之后，向高壓釜中通入新鮮的二氧化碳并保持高壓(20Mpa)持續(xù)90分鐘，用以洗滌殘留的有機(jī)溶劑。最后緩慢降至常壓，開釜收集產(chǎn)物，經(jīng)掃描電鏡(SEM)分析，聚乳酸的平均粒徑為2.050μm，可直接用于制備針劑，能較好滿足藥物緩釋載體的要求。
實(shí)施例4把實(shí)施例1中的二氯甲烷替換為丙酮，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為1.013μm。
實(shí)施例5把實(shí)施例1中的二氯甲烷替換為乙酸乙酯，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為1.125μm。
實(shí)施例6把實(shí)施例1中的聚乳酸(L-PLA)替換為聚乳酸(D，L-PLA)，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為0.950μm。
實(shí)施例7把實(shí)施例1中的聚乳酸(L-PLA)替換為聚丙交酯-聚乙二醇(PLA-PEG)，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為0.875μm。
實(shí)施例8把實(shí)施例1中的聚乳酸(L-PLA)替換為聚丙交酯-聚己內(nèi)酯(PLA-PCL)，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為0.894μm。
實(shí)施例9把實(shí)施例1中的聚乳酸(L-PLA)替換為聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為0.787μm。
實(shí)施例10把實(shí)施例1中的聚乳酸(L-PLA)替換為聚己內(nèi)酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物(PCEL)，其余條件一樣，最后得到的微球粒徑為0.790μm。
上述實(shí)施例所制得的聚合物微粒均可用作緩釋藥物載體。
權(quán)利要求
1.一種超臨界結(jié)晶制備生物降解聚合物微粒的方法，其特征在于包括以下步驟A.將超臨界二氧化碳和生物降解聚合物有機(jī)溶劑溶液同時壓入高壓釜中，在20～50℃進(jìn)行混合和膨脹；B.將上述步驟所得的混合物進(jìn)行沉積和分離；C.向高壓釜再通入二氧化碳，并保持高壓90-100分鐘，洗滌殘留有機(jī)溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在步驟(B)中，還將上述所得的氣相產(chǎn)物通入收液罐，回收二氧化碳和有機(jī)溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于控制可生物降解聚合物的溶液的濃度為0.5～1.5g/100ml，通入高壓釜內(nèi)的二氧化碳的壓力為7～10MPa。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于控制進(jìn)入高壓釜的二氧化碳的流速為20～40ml/min，進(jìn)入高壓釜的可生物降解聚合物溶液的流速為5～8ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯之一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的可生物降解的聚合物為聚乳酸及其共聚物、聚乙交酯及其共聚物、聚己內(nèi)酯及其共聚物之一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超臨界結(jié)晶制備生物降解聚合物微粒的方法。其包括下列步驟A、將超臨界二氧化碳生物酶聚合物的有機(jī)溶劑溶液同時壓入高壓釜中，在20～50℃進(jìn)行混合和膨脹；B、將上述步驟所得的混合物進(jìn)行沉積和分離；C、再通入二氧化碳，并保持高壓90－100分鐘，洗滌殘留有機(jī)溶劑。本發(fā)明工藝合理、操作簡便、收率高、成本低、無污染、成品無化學(xué)殘留，二氧化碳和有機(jī)溶劑可循環(huán)利用。所得聚合物微?？蓮V泛用于制備緩釋藥物。
文檔編號C08J3/12GK1488662SQ03142230
公開日2004年4月14日 申請日期2003年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者任杰, 宋金星, 滕新榮, 任 杰 申請人:同濟(jì)大學(xué)