本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說，本發(fā)明涉及用于抑制HIF脯氨酸羥化酶的新穎的被芳基或雜芳基取代的5-羥基-1,7-萘啶化合物，其制備方法及其制藥用途。
背景技術(shù)：
：缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainduciblefactor,簡稱HIF)是一段含有堿性helix-loop-helix(bHLH)及PAS(Per/Arnt/Sim)的轉(zhuǎn)錄激活因子，在生物細(xì)胞內(nèi)通過介導(dǎo)一系列的基因調(diào)節(jié)以響應(yīng)細(xì)胞缺氧狀態(tài)。Chowdhury,R.,Hardy,A和Schofield,C.J.，人體氧氣傳感設(shè)備和其操控(Thehumanoxygensensingmachineryanditsmanipulation)，Chem.Soc.Rev.，2008，37,1308-1319頁；Kaelin,W.G.,Jr.,和Ratcliffe,P.J.,由后生動(dòng)物進(jìn)行的氧氣傳感：HIF羥化酶途徑的中心角色(Oxygensensingbymetazoans:thecentralroleoftheHIFhydroxylasepathway)Mol.Cell,2008,30,393-402頁；Schofield,C.J.,和Ratcliffe,P.J.，通過HIF羥化酶進(jìn)行氧氣傳感(OxygensensingbyHIFhydroxylases)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2004,5,343-354頁。1992年，wang等在研究促紅細(xì)胞生成素(erythropoientin,簡稱EPO，一種刺激紅細(xì)胞生成的激素)時(shí)發(fā)現(xiàn)了刺激缺氧細(xì)胞生成EPO的轉(zhuǎn)錄激活因子，并將此因子命名為缺氧誘導(dǎo)因子，簡稱HIF。HIF對(duì)細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下的適應(yīng)和存活至關(guān)重要，實(shí)驗(yàn)表明在HIF的作用下，即使將細(xì)胞的含氧量由正常的20％降低到1％，細(xì)胞仍然可以存活。HIF由兩個(gè)亞單元—HIF-α和HIF-β組成。HIF-α含有氧氣依賴降解區(qū)(oxygen-dependentdegradationdomain,簡稱ODDD)是對(duì)細(xì)胞氧氣含量響應(yīng)的關(guān)鍵單元。HIF-α可以與HIF-β形成穩(wěn)定的二聚體，此二聚體進(jìn)入細(xì)胞核后將激活糖代謝相關(guān)酶、GLUT-1、促紅細(xì)胞生成素以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 等重要酶或酶系的表達(dá)，從而對(duì)抗細(xì)胞的缺氧狀態(tài)。HIF-β是一類芳香碳?xì)浜宿D(zhuǎn)錄子(arylhydrocarbonnucleartranslator,簡稱ARNT),在與HIF-α結(jié)合后形成雜二聚體從而激活下游的基因轉(zhuǎn)錄。訖今為止，人類一共發(fā)現(xiàn)了三種HIF-α亞型:分別是HIF-1α,HIF-2α,HIF-3α。HIF-1α最早由wang于1995年發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠體內(nèi)廣泛表達(dá)。HIF-2α在1997年被分離識(shí)別，其蛋白序列與HIF-1α的有48％的相似性，因此也具有與HIF-1α相似的功能，但HIF-2α只在肺、內(nèi)皮細(xì)胞及頸動(dòng)脈中表達(dá)。HIF-3α是最新發(fā)現(xiàn)的HIF-α亞型，但目前為止對(duì)它的研究還非常少。研究表明HIF-α在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)不受氧含量的影響，但是HIF-α在含氧量正常的細(xì)胞內(nèi)不能穩(wěn)定存在，半衰期僅為5分鐘，HIF-α只有在缺氧條件下才可以穩(wěn)定存在從而正常的發(fā)揮激活下游轉(zhuǎn)錄因子的作用。在含氧量正常的細(xì)胞內(nèi)，HIF-α的ODDD區(qū)內(nèi)402、564兩個(gè)位置的脯氨酸被脯氨酸羥化酶氧化生成4-羥基脯氨酸，導(dǎo)致HIF-α不能與HIF-β二聚，而是很快與pVHL蛋白結(jié)合并隨后被降解，從而不能發(fā)揮抗缺氧的功能。在HIF-α降解過程起關(guān)鍵作用的脯氨酸羥化酶(Prolylhydroxylase,也簡稱PHD或EGLN)是一種2-氧代戊二酸(2-oxoglutatarate，簡稱2-OG)依賴的加氧酶，PHD以2-OG與二價(jià)鐵離子為輔基，將一個(gè)氧原子傳遞到脯氨酸分子的4位形成羥基脯氨酸，同時(shí)將2-OG轉(zhuǎn)變?yōu)橐环肿佣趸技扮晁帷?-OG類似物或者二價(jià)鎳、鈷、錳離子都可以拮抗PHD對(duì)HIF-α中脯氨酸的氧化過程，抑制HIF-α的降解過程，使HIF-α能夠順利與HIF-β二聚，從而激發(fā)下游的轉(zhuǎn)錄因子，并最終發(fā)揮抗缺氧的功能。研究發(fā)現(xiàn)PHD共有三種亞型：PHD1,PHD2,PHD3。進(jìn)一步的研究提示，對(duì)PHD1的抑制可以有助于治療骨骼肌細(xì)胞退化，可以在缺血情況下保護(hù)成肌纖維細(xì)胞，治療炎癥性腸炎及大腸炎，治療心臟病及腎病患者的心衰及缺血。但是尚無研究表明其它兩種PHD亞型在功能上有所區(qū)別。HIF的重要作用之一是激活生物體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素(EPO)的表達(dá)。作為一種糖蛋白激素，EPO能夠刺激紅細(xì)胞增殖、分化及成熟。EPO一方面能夠刺激骨髓造血功能，及時(shí)有效的增加紅細(xì)胞的數(shù)量，從而提高血液的攜氧能力，另一方面EPO能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)氧的結(jié)合、運(yùn)輸及供應(yīng)的能力，改善缺氧狀態(tài)。在正常生理狀況下，EPO主要由腎臟組織合成并釋放，因此腎衰竭的病人因?yàn)轶w內(nèi)不能正常的合成EPO而飽受缺血之苦。在20世紀(jì)八十年代后期，Amgen 公司首次成功的將EPO工業(yè)化生產(chǎn)，并逐漸將EPO用于慢性腎衰竭、艾滋病、癌癥及化療導(dǎo)致貧血的病人。但是隨著EPO的生產(chǎn)及應(yīng)用得到了巨大的發(fā)展，外源性給以EPO仍然面臨幾個(gè)問題：1，EPO的使用費(fèi)用較高，尤其對(duì)于需要長期使用的病患是很大的負(fù)擔(dān)。2，作為一種大分子糖蛋白，EPO同樣具有生物利用度低，在生物體內(nèi)半衰期短，易被胃腸道內(nèi)的酶體水解等特點(diǎn)，因此EPO必須頻繁的注射給藥，限制了病人自己用藥的可能，給病人來了很大的不便。3，工業(yè)化合成的EPO仍然不能避免免疫原性問題，產(chǎn)品存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。由于外源性大分子EPO在使用中存在的這些問題，開發(fā)小分子HIF脯氨酸羥化酶抑制劑，抑制HIF-α的降解，從而刺激人體生成內(nèi)源性EPO，將很有希望替代外源性EPO，給病人更多的選擇。目前為止，已經(jīng)有Akebia公司的AKB-6548以及Fibrogen公司的FG-4592兩種HIF脯氨酸羥化酶進(jìn)入臨床二期研究中。(參考WO2012170377A1,US2010331374A1,US2010305097A1,P&GUS2007299086A1,US2004254215A1,US2007298104A1,US2009082357A1,US2010113444A1,WO2013134660,WO2010059552A1)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于抑制HIF脯氨酸羥化酶的芳基或雜芳基取代的5-羥基-1,7-萘啶化合物或其鹽。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供制備上述化合物的方法。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供含有上述化合物或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明再一個(gè)目的是提供上述化合物或其鹽在制藥中的用途。本發(fā)明的目的是通過下列構(gòu)思來實(shí)現(xiàn)的：一種具有下式(I)的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽：其中，R1，R2各自獨(dú)立為氫；R3為氫或C1-3烷基；Ar是選自萘環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)和取代苯環(huán)的芳香環(huán)或芳雜環(huán)。當(dāng)Ar為取代苯環(huán)時(shí)，本發(fā)明化合物具有下式(II)結(jié)構(gòu)：其中R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被鹵素任選取代的C1-3烷氧基、被鹵素任選取代的C1-3烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基和苯基。本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式(I)和(II)的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選的是，本發(fā)明與藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)生成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。所述的藥學(xué)上可接受的堿包括，但不限于，氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鎂、氧化鎂、氫氧化鈣、氧化鈣、二乙醇胺、賴氨酸、乙醇胺、二乙胺、哌嗪等。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物如下表所示：結(jié)構(gòu)式I，II所示5‐羥基‐1，7‐萘啶化合物可按合成方案1如示實(shí)施例進(jìn)行合成：合成方案1具體來說，本發(fā)明涉及一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括：步驟1：使下式化合物與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛加熱回流進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成下式(III)化合物步驟2：將步驟1得到的中間體(III)與具有下式結(jié)構(gòu)的R3-取代的?；宜峒柞タs合，形成中間體(IV)步驟3：使步驟2所得的中間體(IV)的甲基或亞甲基進(jìn)行溴代，制得溴代物中間體(V)步驟4：將步驟3所得的中間體(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯進(jìn)行取代，制得對(duì)甲苯磺酰中間體(VI)步驟5：將步驟4所得的中間體(VI)在堿性條件下先在亞甲基上脫質(zhì)子形成碳負(fù)離子，之后碳負(fù)離子進(jìn)行分子內(nèi)進(jìn)攻吡啶環(huán)上甲酯基形成酮，并在堿性條件下快速脫去對(duì)甲苯磺?；纱诵纬?-羥基-1，7-萘啶甲酸甲酯中間體(VII)步驟6：將步驟5所得的中間體(VII)的甲酸甲酯與甘氨酸進(jìn)行交換反應(yīng)直接制得式(I)化合物。以實(shí)施例化合物2-{5-羥基-[2-(4-氯)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸為例，上述步驟1是用取代的對(duì)氯苯乙酮與N,N‐二甲基甲酰胺二甲基縮醛加熱后脫兩分子甲醇進(jìn)行縮合，生成3‐二甲氨基‐1‐(4‐甲氧基‐苯基)‐丙烯酮(III)。優(yōu)選溶劑為甲苯、二甲苯，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。上述步驟2是將3‐二甲氨基‐1‐(4‐甲氧基‐苯基)‐丙烯酮(III)與乙酰乙酸甲酯在銨鹽及催化劑存在下，加熱縮合形成6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐煙酸甲酯(IV)。優(yōu)選的銨鹽包括碳酸銨、碳酸氫銨、氯化銨、醋酸銨等，優(yōu)選的催化劑包括氯化鈰(III)、Sn(IV)Cl4、Ti(IV)Cl4、Zn(II)Cl2、Al(III)Cl3、三氟化硼乙醚等路易斯酸，優(yōu)選的路易酸增強(qiáng)劑為碘化鈉，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇等，反應(yīng)在回流下進(jìn)行。上述步驟3是將6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐煙酸甲酯(IV)上吡啶2‐位甲基進(jìn)行自由基溴代。溴代試劑優(yōu)選N‐溴代丁二酰亞胺、二溴海因、溴化銅(II)、液溴等，溴代反應(yīng)的引 發(fā)劑優(yōu)選偶氮二異腈(AIBN)、過氧化苯甲酰等，溴代反應(yīng)的溶劑優(yōu)選四氯化碳、二氯甲烷及氯仿。反應(yīng)在回流下進(jìn)行，制得溴代中間體2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐煙酸甲酯(V)。上述步驟4是將2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐煙酸甲酯(V)在堿的催化下被對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯取代，制得6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐煙酸甲酯(VI)。優(yōu)選的堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亞砜等，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20～80℃。上述步驟5是將6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐煙酸甲酯(VI)在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，同時(shí)脫去對(duì)甲苯磺?；?，形成2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羥基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)。優(yōu)選的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉；優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亞砜、甲醇、乙醇、四氫呋喃等；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0～40℃；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)。上述步驟6是將2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羥基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)在密閉加熱體系中，在堿性條件下與甘氨酸進(jìn)行交換，直接將2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羥基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯中羧酸甲酯置換成羧甲酰氨基乙酸，形成實(shí)施例1的目標(biāo)產(chǎn)物2‐{5‐羥基‐[2‐(4‐氯)‐苯基]‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基}乙酸。優(yōu)選的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為80～140℃。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了含有對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式I的5-羥基-[1,7]萘啶化合物的用于抑制HIF脯氨酸羥化酶，生成內(nèi)源性EPO的藥物組合物。本發(fā)明的組合物包括至少一種具有結(jié)構(gòu)式I的5-羥基-[1,7]萘啶化合物或其鹽。具體的實(shí)施方案本發(fā)明給出的實(shí)施例僅用于解釋目的，而不是限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明 的精神和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明作出適當(dāng)?shù)母淖?。?shí)施例12-{5-羥基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第3號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制備4-氯苯乙酮10.0克(64.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(23.1克,194.1毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黃色固體7.5克，55.5％。步驟2：6-(4-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將3.85克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.79克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.08克醋酸銨(40.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.5克七水氯化鈰(III)(4.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)，600毫克碘化鈉(4.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克6-(4-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯淡黃色晶體，58.3％。步驟3：2-(1－溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-煙酸甲酯的制備3.2克6-(4-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯(12.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.3毫克N-溴代丁二酰亞胺(12.8毫摩爾，1.05當(dāng)量)，200.1毫克偶氮二異丁腈(1.22毫摩爾，0.1當(dāng)量)及15ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克2-(1－溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-煙酸甲酯白色固體，60.2％。步驟4：6-(4-氯-苯基)-2-{1－[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備1.5克2-(1-溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-煙酸甲酯(4.4毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.0克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.18毫摩爾，0.95當(dāng)量)，1.22克碳酸鉀(8.81毫摩爾，2.0當(dāng)量)，67毫克碘化鈉(0.44毫摩爾，0.1當(dāng)量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.5克6-(4-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯白色固體，67.6％。步驟5：2-(4-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將1ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入1.5克6-(4-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯(3.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得600毫克2-(4-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體，63.7％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將150毫克2-(4-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.48毫摩爾，1.0當(dāng)量)，108毫克甘氨酸(1.44毫摩爾，3.0當(dāng)量)，250μl5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得120毫克2-{5-羥基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體，69.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，12.83(s，1H)，9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s,3H)。實(shí)施例22-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第2號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制備15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(297毫摩爾，3.0當(dāng)量)，100ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黃色固體，78.8％。步驟2:6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將3.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(15.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.2克乙酰乙酸甲酯(19.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，2.45克醋酸銨(31.8毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.2克七水氯化鈰(III)(3.2毫摩爾，0.2當(dāng)量)，480毫克碘化鈉(3.2毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯白色固體，53.1％。步驟3：2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備1.3克6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯(4.78毫摩爾，1.0當(dāng)量)，894毫克N-溴代丁二酰亞胺(5.02毫摩爾，1.05當(dāng)量)，78.6毫克偶氮二異丁腈(0.48毫摩爾，0.1當(dāng)量)及10ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.14克2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯黃色固體，67.4％。步驟4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備1.1克2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(3.27毫摩爾，1.0當(dāng)量)，753毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.11毫摩爾，0.95當(dāng)量)，902.5毫克碳酸鉀(6.54毫摩爾，2.0當(dāng)量)，49.5毫克碘化鈉(0.33毫摩爾，0.1當(dāng)量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得500毫克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯黃色油狀物，31.6％。步驟5：5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將200μl30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入500毫克2-{[甲氧基羰基 甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(1.02毫摩爾，1.0當(dāng)量)的7mlDMSO溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體200毫克，63.2％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將130毫克5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.42毫摩爾，1.0當(dāng)量)，95毫克甘氨酸(1.26毫摩爾，3.0當(dāng)量)，250μl5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得70毫克2-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體，47.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，9.41(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37–8.28(m，2H)，7.19–7.10(m，2H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)。實(shí)施例32-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第10號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制備15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(297毫摩爾，3.0當(dāng)量)，100ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黃色固體，78.8％。步驟2：2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備將3.78克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.08克醋酸銨(40.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，900毫克七水氯化鈰(III)(2.4毫摩爾，0.2當(dāng)量)，360毫克碘化鈉(2.4毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯白色固體，55.4％。步驟3：2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備500毫克2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(1.85毫摩爾，1.0當(dāng)量)，345毫克N-溴代丁二酰亞胺(1.94毫摩爾，1.05當(dāng)量)，30.4毫克偶氮二異丁腈(0.18毫摩爾，0.1當(dāng)量)及10ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得470毫克2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯白色固體，72.7％。步驟4：2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備470毫克2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(1.34毫摩爾，1.0當(dāng) 量)，308毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.27毫摩爾，0.95當(dāng)量)，370毫克碳酸鉀(2.68毫摩爾，2.0當(dāng)量)，20毫克碘化鈉(0.13毫摩爾，0.1當(dāng)量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得350毫克2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯淡黃色油狀物，51％。步驟5：5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將300μl30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入350毫克2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(0.68毫摩爾，1.0當(dāng)量)的5mlDMSO溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得170毫克5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固體，76.9％。步驟6：2-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將170毫克5-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.52毫摩爾，1.0當(dāng)量)，95毫克甘氨酸(1.26毫摩爾，3.0當(dāng)量)，1.0ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得130毫克2-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸淡黃色固體，68.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，12.85(s，1H)，9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.39–8.30(m，2H)，7.20–7.11(m，2H)，4.08(d，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H)。實(shí)施例42-{5-羥基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第4號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制備3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛23.8克(199.8毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得10.0克3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮紅棕色油，73.2％。步驟2：2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備將3.78克3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.08克醋酸銨(40.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.5克七水氯化鈰(III)(4.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)，600毫克碘化鈉(4.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3克2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，55.3％。步驟3：6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的制備2.0克2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯(8.23毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.54克N-溴代丁二酰亞胺(8.64毫摩爾，1.05當(dāng)量)，135毫克偶氮二異丁腈(0.82毫摩爾，0.1當(dāng)量)及15ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯淡黃色色固體，57.0％。步驟4：6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的制備1.1克6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯(3.43毫摩爾，1.0當(dāng)量)，790毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.26毫摩爾，0.95當(dāng)量)，946.7毫克碳酸鉀(6.86毫摩爾，2.0當(dāng)量)，51毫克碘化鈉(0.34毫摩爾，0.1當(dāng)量)，8mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得450毫克6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯黃色固體，27.2％。步驟5：5-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將300μl30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入450毫克6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得100毫克5-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固體，36.4％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將100毫克5-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.34毫摩爾，1.0當(dāng)量)，76毫克甘氨酸(1.02毫摩爾，3.0當(dāng)量)，0.5ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得70毫克2-{5-羥基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體，61.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，12.83(s,1H),9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98–7.89(m，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。實(shí)施例52-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第11號(hào)化合物)步驟1：1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，20.3克N,N-二甲基甲酰 胺二甲縮醛(170毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黃色固體，53.4％。步驟2：6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將3.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.0克丙酰乙酸甲酯(15.4毫摩爾，1.2當(dāng)量)，2.0克醋酸銨(25.8毫摩爾，2.0當(dāng)量)，483毫克七水氯化鈰(III)(1.29毫摩爾，0.2當(dāng)量)，194毫克碘化鈉(1.29毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯黃色液體，52.2％。步驟3：2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯的制備1.8克6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯(6.06毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.13克N-溴代丁二酰亞胺(6.36毫摩爾，1.05當(dāng)量)，100毫克偶氮二異丁腈(0.6毫摩爾，0.1當(dāng)量)及10ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，66.8％。步驟4：6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備1.5克2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯(4.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，919毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.78毫摩爾，0.95當(dāng)量)，1.1克碳酸鉀(8.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，60毫克碘化鈉(0.4毫摩爾，0.1當(dāng)量)，10mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯 分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得600毫克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯黃色油狀物，27.9％。步驟5：2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液300μl滴加入600毫克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯(0.68毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固體，84％。步驟6：2-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.57毫摩爾，1.0當(dāng)量)，129毫克甘氨酸(1.71毫摩爾，3.0當(dāng)量)，0.5ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得150毫克2-{5-羥基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸黃色固體，66.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.21(brs，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32–8.25(m，2H)，7.66–7.59(m，2H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.37(s，9H)。實(shí)施例62-{5-羥基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第5號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮的制備10克3-乙酰基吡啶(82毫摩爾，1.0當(dāng)量)，29.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(246毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得12.0克3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮黃色固體，83.3％。步驟2：6-乙基-[2，3']雙吡啶基-5-羧酸甲酯的制備將4.83克3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(30.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，4.68克丙酰乙酸甲酯(36.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，4.62克醋酸銨(60.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，2.25克七水氯化鈰(III)(6.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)，900毫克碘化鈉(6.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.5克6-乙基-[2，3']雙吡啶基-5-羧酸甲酯黃色固體，61.9％。步驟3：6-(1-溴乙基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯的制備3.0克6-乙基-[2，3']雙吡啶基-5-羧酸甲酯(11.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.07克N-溴代丁二酰亞胺(11.66毫摩爾，1.05當(dāng)量)，182毫克偶氮二異丁腈(1.12毫摩爾，0.1當(dāng)量)及四氯化碳15ml混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接 柱析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克6-(1-溴乙基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯黃色液體，64.6％。步驟4：6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯的制備2.5克6-(1-溴乙基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯(7.16毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.65克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(6.8毫摩爾，0.95當(dāng)量)，1.98克碳酸鉀(14.3毫摩爾，2.0當(dāng)量)，108毫克碘化鈉(0.72毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯黃色油狀物，27.3％。步驟5：5-羥基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將600μl30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入1.0克6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]雙吡啶基-5-羧酸甲酯(1.95毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克5-羥基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體，31.6％。步驟6：2-{5-羥基-8-甲基-2-吡啶-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克羥基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯(0.62毫摩爾，1.0當(dāng)量)，140毫克甘氨酸(1.86毫摩爾，3.0當(dāng)量)，0.5ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反 應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得130毫克2-{5-羥基-8-甲基-2-吡啶-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體，57.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，12.83(s,1H),9.57–9.52(m，1H)，9.25(brs，1H)，8.80–8.76(m，2H)，8.75-8.70(m,1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(s，3H)。實(shí)施例72-{5-羥基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第13號(hào)化合物)步驟1：1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(150.7毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黃色固體，55.1％。步驟2：6-(3-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將2.6克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(10.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.59克乙酰乙酸甲酯(12.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)，1.57克醋酸銨(20.4毫摩爾，2.0當(dāng)量)，765毫克七水氯化鈰(III)(2.04毫摩爾，0.2當(dāng)量)，306毫克碘化鈉(2.04毫 摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.2克6-(3-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯黃色液體，67.7％。步驟3：2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯的制備2.0克6-(3-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯(6.25毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.17克N-溴代丁二酰亞胺(6.56毫摩爾，1.05當(dāng)量)，103毫克偶氮二異丁腈(0.62毫摩爾，0.1當(dāng)量)及10ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.8克2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，72.6％。步驟4：6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備2.0克2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯(5.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.15毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩爾，0.95當(dāng)量)，1.38克碳酸鉀(10.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，75毫克碘化鈉(0.5毫摩爾，0.1當(dāng)量)，10mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯黃色油狀物，35.7％。步驟5：2-(3-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將600μl30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入1.0克6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯(1.78毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次 萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體，30.2％。步驟6：2-{5-羥基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.54毫摩爾，1.0當(dāng)量)，121.5毫克甘氨酸(1.62毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得140毫克2-{5-羥基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體，82.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56–8.49(m，2H)，8.36-8.30(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H).實(shí)施例82-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第6號(hào)化合物)步驟1：1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(194.1毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))， 有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黃色固體，88.7％。步驟2：6-(3-氯-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將4.5克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(21.5毫摩爾，1.0當(dāng)量)，3.36克乙酰乙酸甲酯(25.8毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.31克醋酸銨(43.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.61克七水氯化鈰(III)(4.3毫摩爾，0.2當(dāng)量)，645毫克碘化鈉(4.3毫摩爾，0.2當(dāng)量)及40ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.9克6-(3-氯-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯淡黃色固體，49.1％。步驟3：2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯的制備2.9克6-(3-氯-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯(10.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.0克N-溴代丁二酰亞胺(11.24毫摩爾，1.05當(dāng)量)，180.6毫克偶氮二異丁腈(1.1毫摩爾，0.1當(dāng)量)及15ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，74.1％。步驟4：6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備2.8克2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯(7.91毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.82克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.51毫摩爾，0.95當(dāng)量)，2.18克碳酸鉀(15.82毫摩爾，2.0當(dāng)量)，118.5毫克碘化鈉(0.79毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚 (1:10～1：1)得1.3克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯黃色油狀物，31.9％。步驟5：2-(3-氯-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將1ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入1.3克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯(2.52毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO6ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得400毫克2-(3-氯-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固體，48.4％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克2-(3-氯-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.61毫摩爾，1.0當(dāng)量)，137毫克甘氨酸(1.83毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得130毫克2-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體，65.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.45(t，J＝6.0Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)。實(shí)施例92-{5-羥基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第12號(hào)化合物)步驟1：1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(150.7毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黃色固體，55.1％。步驟2：6-(3-溴-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將4.2克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(20.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.75克丙酰乙酸甲酯(24.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.1克醋酸銨(40.2毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.51毫克七水氯化鈰(III)(4.02毫摩爾，0.2當(dāng)量)，603毫克碘化鈉(4.02毫摩爾，0.2當(dāng)量)及40ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.7克6-(3-溴-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯黃色液體，60.4％。步驟3：2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯的制備4.0克6-(3-溴-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯(13.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.48克N- 溴代丁二酰亞胺(14.0毫摩爾，1.05當(dāng)量)，220毫克偶氮二異丁腈(1.34毫摩爾，0.1當(dāng)量)及20ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.9克2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯淡黃色固體，72.6％。步驟4：6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備1.9克2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-煙酸甲酯(5.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.15毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩爾，0.95當(dāng)量)，1.38克碳酸鉀(10.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，75毫克碘化鈉(0.5毫摩爾，0.1當(dāng)量)，10mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.5克6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯黃色油狀物，91.6％。步驟5：2-(3-溴-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將3ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入2.5克6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯(4.58毫摩爾，1.0當(dāng)量)的二甲基亞砜6ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得730毫克2-(3-溴-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體，44.5％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.56毫摩爾，1.0當(dāng)量)，129毫克甘氨酸(1.68毫摩爾，3.0當(dāng)量)，0.5ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得170毫克2-{5-羥基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體，75.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，12.83(s，1H),9.27–9.20(m，1H)，8.72(d，J＝8.8，1H)，8.55–8.49(m，2H)，8.40-8.34(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，4.08(d，J＝6.0Hz，2H),2.98(s,3H)。實(shí)施例102-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第7號(hào)化合物)步驟1：1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(194.1毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黃色固體，88.7％。步驟2：6-(3-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將4.3克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(16.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.31克丙酰乙酸甲酯(20.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)，2.6克醋酸銨(33.8毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.27克七水氯化鈰(III)(3.38毫摩爾，0.2當(dāng)量)，507毫克碘化鈉(3.38毫摩爾，0.2當(dāng)量)及40ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯淡黃色固體，79.5％。步驟3：2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯的制備3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯(13.6毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.54克N-溴代丁二酰亞胺(14.3毫摩爾，1.05當(dāng)量)，223.5毫克偶氮二異丁腈(1.36毫摩爾，0.1當(dāng)量)及15ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，85％。步驟4：6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-煙酸甲酯(10.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.32克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.6毫摩爾，0.95當(dāng)量)，2.79克碳酸鉀(20.2毫摩爾，2.0當(dāng)量)，151.5毫克碘化鈉(1.01毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.4克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯黃色固體，31.9％。步驟5：2-(3-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將4ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入2.4克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯(4.80毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得1.1克2-(3-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體，72.8％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將200毫克2-(3-氯-苯基)-5-羥基-8-甲基[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.64毫摩爾，1.0當(dāng)量)，143毫克甘氨酸(1.92毫摩爾，3.0當(dāng)量)，1.0ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得150毫克2-{5-羥基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體，65.6％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，9.16(brs，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.31–8.22(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s，3H)。實(shí)施例112-{5-羥基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸步驟1：1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，20.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(170毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黃色固體，53.4％。步驟2：6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將5.5克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(23.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)，3.25克乙酰乙酸甲酯(28.6毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.67克醋酸銨(47.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)，1.78克七水氯化鈰(III)(4.76毫摩爾，0.2當(dāng)量)，714毫克碘化鈉(4.76毫摩爾，0.2當(dāng)量)及50ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯黃色液體，80.0％。步驟3：2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯的制備5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯(19.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，3.56克N-溴代丁二酰亞胺(20.0毫摩爾，1.05當(dāng)量)，312毫克偶氮二異丁腈(1.9毫摩爾，0.1當(dāng)量)及20ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯黃色油，58％。步驟4：6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-煙酸甲酯(11.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.55 克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(10.5毫摩爾，0.95當(dāng)量)，3.06克碳酸鉀(22.2毫摩爾，2.0當(dāng)量)，166.5毫克碘化鈉(1.11毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯黃色油，68.7％。步驟5：2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將4ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入3.0克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯(5.72毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得1.4毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體，70％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將250毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.74毫摩爾，1.0當(dāng)量)，167毫克甘氨酸(2.23毫摩爾，3.0當(dāng)量)，1.0ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得250毫克2-{5-羥基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體，89.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，12.85(s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d， J＝8.8Hz，1H)，8.29–8.22(m，2H)，7.65–7.58(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，1.36(s，9H)。實(shí)施例122-{5-羥基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第17號(hào)化合物)步驟1：1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制備10.0克4-溴苯乙酮(50.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(150.7毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得10.4克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黃色固體，82.2％。步驟2：6-(4-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將5.0克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(19.6毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.68克乙酰乙酸甲酯(23.5毫摩爾，1.2當(dāng)量)，3.02克醋酸銨(39.2毫摩爾，2.0當(dāng)量)，881毫克七水氯化鈰(III)(2.35毫摩爾，0.2當(dāng)量)，352毫克碘化鈉(2.35毫摩爾，0.2當(dāng)量)及40ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.7克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯黃色固體，78.33％。步驟3：2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-煙酸甲酯的制備4.6克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯(15.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.86克N-溴代丁二酰亞胺(16.06毫摩爾，1.05當(dāng)量)，251.2毫克偶氮二異丁腈(1.53毫摩爾，0.1當(dāng)量)及20ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-煙酸甲酯黃色液體，51.3％。步驟4：6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-煙酸甲酯(7.89毫摩爾，1.0當(dāng)量)，1.81毫克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.50毫摩爾，0.95當(dāng)量)，2.12克碳酸鉀(15.78毫摩爾，2.0當(dāng)量)，118.5毫克碘化鈉(0.79毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.1克6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯黃色油狀物，25.5％。步驟5：2-(4-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將1ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入1.1克6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯(2.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO6ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得150毫克2-(4-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體，20.9％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將120毫克2-(4-溴-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.34毫摩爾，1.0 當(dāng)量)，76.5毫克甘氨酸(1.02毫摩爾，3.0當(dāng)量)，0.5ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得120毫克2-{5-羥基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體，87.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s,1H),12.95(s,1H),9.44(brs,1H),8.96(s,1H),8.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.30-8.22(m,2H),7.95-7.65(m,2H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H)實(shí)施例13[(5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(第14號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮的制備10.0克1-乙酰萘(58.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)，21.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(176.2毫摩爾，3.0當(dāng)量)，50ml二甲苯，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得10.0克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮紅棕色油，79.2％。步驟2：2-甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯的制備將7.5克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(33.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)，4.6克乙酰乙酸甲酯(40.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，5.13克醋酸銨(66.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)， 2.5克七水氯化鈰(III)(6.66毫摩爾，0.2當(dāng)量)，999毫克碘化鈉(6.66毫摩爾，0.2當(dāng)量)及30ml異丙醇混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得7.0克2-甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯紅棕色液體，75.8％。步驟3：2-溴甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯的制備4.0克2-甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯(14.4毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.69克N-溴代丁二酰亞胺(15.1毫摩爾，1.05當(dāng)量)，236.2毫克偶氮二異丁腈(1.44毫摩爾，0.1當(dāng)量)及30ml四氯化碳混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯黃色液體，58.7％。步驟4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-煙酸甲酯的制備3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-煙酸甲酯(9.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)，2.25克N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.31毫摩爾，0.95當(dāng)量)，2.70克碳酸鉀(19.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)，147毫克碘化鈉(0.98毫摩爾，0.1當(dāng)量)，15mlN，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加10ml水稀釋，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.2克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-煙酸甲酯白色固體，23.6％。步驟5：5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將0.6ml30％甲醇鈉的甲醇溶液滴加入0.6克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-煙酸甲酯(1.16毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO4ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的 稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得230毫克5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固體，60.1％。步驟6：[(5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制備將150毫克5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.45毫摩爾，1.0當(dāng)量)，150毫克甘氨酸(0.45毫摩爾，3.0當(dāng)量)，1.0ml5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得130毫克2[(5-羥基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸白色固體，76.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，9.56–9.46(m，1H)，9.01(s，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23-8.15(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.67-7.54(m，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)。實(shí)施例142-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第15號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制備3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲 縮醛23.8克(199.8毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮紅棕色油10.0克，73.2％。步驟2：6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮6.1克(29.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)，乙酰乙酸甲酯4.1克(35.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨4.52克(58.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)2.2克(5.86毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉879毫克(5.86毫摩爾，0.2當(dāng)量)及異丙醇40ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯棕黃色液體6.0克，80.0％。步驟32-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯6.0克(23.3毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺4.36克(24.5毫摩爾，1.05當(dāng)量)，偶氮二異丁腈382.6毫克(2.33毫摩爾，0.1當(dāng)量)及四氯化碳30ml混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯黃色液體5.5克，70.5％。步驟4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯的制備2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯4.0克(11.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.69克(11.1毫摩爾，0.95當(dāng)量)，碳酸鉀3.23克(23.4毫摩爾，2.0當(dāng)量)，碘化鈉160.5毫克(1.17毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯 60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯黃色油4.8克，82.3％。步驟5：5-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液4ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-煙酸甲酯4.8克(9.64毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體1.1毫克，36.7％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將5-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.64毫摩爾，1.0當(dāng)量)，甘氨酸167毫克(2.23毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸類白色固體150毫克，65.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，12.83(s，1H)，9.41-9.49(m，1H)，8.89(s,1H)，8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz,1H)，7.95–7.88(m，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.07(d，J＝6.4Hz，2H)。實(shí)施例15[(5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸步驟1：3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮的制備1-乙?；绶?2.8克(100.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛35.8克(300.0毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21h)，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮棕黃色固體7.0克，38.7％。步驟2：2-甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮5.5克(30.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)，乙酰乙酸甲酯4.10克(36.0毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨4.60克(60.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)2.25克(6.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉900毫克(6.0毫摩爾，0.2當(dāng)量)及異丙醇50ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯白色固體2.0克，28.6％。步驟3：2-溴甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯的制備2-甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯2.0克(8.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺1.63克(9.13毫摩爾，1.05當(dāng)量)，偶氮二異丁腈285.7毫克(0.87毫摩爾， 0.1當(dāng)量)及四氯化碳15ml混合，回流攪拌反應(yīng)6h后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯黃色液體2.0克，74.1％。步驟4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯的制備2-溴甲基-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯2.0克(6.43毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.48克(6.11毫摩爾，0.95當(dāng)量)，碳酸鉀1.77克(12.86毫摩爾，2.0當(dāng)量)，碘化鈉96毫克(0.64毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯黃色固體2克，65.6％。步驟5：5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液3ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-煙酸甲酯2.0克(4.21毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體1.0克，83.3％。步驟6：[(5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制備將5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯140毫克(0.49毫摩爾，1.0當(dāng)量)，甘氨酸110毫克(1.47毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液 冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2[(5-羥基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸土黃色固體118毫克，73.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，12.86(s，1H)，9.45-9.42(m，1H)，8.85(s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H)。實(shí)施例16[(5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(第19號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮的制備2-乙酰萘10.0克(58.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛21.0克(176.2毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮棕黃色固體11.5克，87.1％。步驟2：2-甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮5.0克(22.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)，乙酰乙酸甲酯3.0克(26.5毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨3.4克(44.2毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)1.65克(4.4毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉660毫克(4.4毫摩爾， 0.2當(dāng)量)及異丙醇30ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯黃色固體2.0克，28.6％。步驟3：2-溴甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯的制備2-甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯2.0克(7.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺1.35克(7.58毫摩爾，1.05當(dāng)量)，偶氮二異丁腈118.2毫克(0.72毫摩爾，0.1當(dāng)量)及四氯化碳15ml混合，回流攪拌反應(yīng)6h后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯黃色液體2.0克，78.1％。步驟4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-煙酸甲酯的制備2-溴甲基-6-萘-2-基-煙酸甲酯2.0克(5.63毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.30克(5.35毫摩爾，0.95當(dāng)量)，碳酸鉀1.55克(11.26毫摩爾，2.0當(dāng)量)，碘化鈉84毫克(0.56毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-煙酸甲酯黃色固體1.0克，34.2％。步驟5：5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液1ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-煙酸甲酯0.8克(1.54毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸 乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體150毫克，29.5％。步驟6：[(5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制備將5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯150毫克(0.45毫摩爾，1.0當(dāng)量)，甘氨酸102毫克(1.36毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2[(5-羥基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸土黃色固體130毫克，77.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.47-9.41(m，1H)，9.02(brs，1H)，8.92(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，8.05–7.97(m，1H)，7.68–7.57(m，2H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)。.實(shí)施例172-{5-羥基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第20號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮的制備3-氟苯乙酮10.0克(72.4毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛25.9克(217.2毫摩爾，3.0當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21h)，有 少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮棕黃色固體12.0克，85.7％。步驟2：6-(3-氟-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮5.0克(25.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)，乙酰乙酸甲酯3.52克(30.9毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨3.98克(51.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)1.93克(5.16毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉774毫克(5.16毫摩爾，0.2當(dāng)量)及異丙醇30ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-氟-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯白色固體4.8克，75.9％。步驟3：2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-煙酸甲酯的制備6-(3-氟-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯4.7克(19.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺3.58克(20.1毫摩爾，1.05當(dāng)量)，偶氮二異丁腈315毫克(1.92毫摩爾，0.1當(dāng)量)及四氯化碳20ml混合，回流攪拌反應(yīng)6h后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-煙酸甲酯黃色固體4.5克，72.6％。步驟4：6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-煙酸甲酯4.5克(13.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯3.2克(13.2毫摩爾，0.95當(dāng)量)，碳酸鉀3.84克(27.8毫摩爾，2.0當(dāng)量)，碘化鈉208.5毫克(1.39毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺15ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚 (1:10～1：1)得6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯白色固體3.5克，51.8％。步驟5：2-(3-氟-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液3ml滴加入6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-煙酸甲酯2.0克(4.11毫摩爾，1.0當(dāng)量)的DMSO10ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(3-氟-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黃色固體1.0克，82.0％。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將2-(3-氟-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.67毫摩爾，1.0當(dāng)量)，甘氨酸151毫克(2.01毫摩爾，3.0當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黃色固體230毫克，89.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，12.85(s，1H)，9.42-9.47(m，1H)，8.97(s，1H)，8.82–8.68(m，2H)，8.62-8.31(m，1H)，8.21–8.09(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)。實(shí)施例182-{5-羥基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第21號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮的制備3-硝基苯乙酮10克(60.6毫摩爾，1當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛35.63克(181毫摩爾，3當(dāng)量)，二甲苯50ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮黃色固體11.34克。步驟2：6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮6.31克(28.7毫摩爾，1當(dāng)量)，丙酰乙酸甲酯4.47克(34.4毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨4.42克(57.4毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)2.14克(5.7毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉860毫克(5.7毫摩爾，0.2當(dāng)量)及異丙醇35ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯黃色固體1.55克。步驟3：2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-煙酸甲酯的制備6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯1.55克(5.4毫摩爾，1當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺1.16克(6.5毫摩爾，1.2當(dāng)量)，偶氮二異丁腈45毫克(0.27毫摩爾，0.05當(dāng)量)及四氯化碳40ml混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析， 洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-煙酸甲酯固體1.51克。步驟4：6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-煙酸甲酯1.51克(4.1毫摩爾，1當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯996毫克(4.1毫摩爾，1當(dāng)量)，碳酸鉀1.2克(8.2毫摩爾，2當(dāng)量)，碘化鈉60毫克(0.4毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺30ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯固體670毫克。步驟5：2-(3-硝基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液30ul滴加入6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯670毫克的DMSO5ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(3-硝基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯固體280毫克。步驟6：2-{5-羥基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將2-(3-硝基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯80毫克(0.24毫摩爾，1當(dāng)量)，甘氨酸54毫克(0.72毫摩爾，3當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后反 應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7-]萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固體60毫克。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，9.24(brs，1H)，9.12(t，J＝2.0Hz,1H)，8.83–8.72(m，2H)，8.62(d，J＝8.8Hz,1H)，8.43-8.41(m，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.07(d，J＝6.1Hz，2H),2.98(s,3H)。實(shí)施例192-{5-羥基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第22號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮的制備4-乙?；诫?4.5克(100毫摩爾，1當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛35.7克(300毫摩爾，3當(dāng)量)，二甲苯80ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮褐色固體18.36克。步驟2：6-(4-氰基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮18.36克(91.8毫摩爾，1當(dāng)量)，丙酰乙酸甲酯11.3克(110毫摩爾，1.2當(dāng)量)，醋酸銨14.1克(183毫摩爾，2當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)7.5克(20毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉3克(20毫摩爾， 0.2當(dāng)量)及異丙醇100ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-氰基-苯基)-2-乙基-煙酸甲酯黃色固體800毫克。步驟3：2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-煙酸甲酯的制備。6-(4-氰基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯800毫克(3毫摩爾，1當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺640毫克(3.6毫摩爾，1.2當(dāng)量)，偶氮二異丁腈25毫克(0.15毫摩爾，0.05當(dāng)量)及四氯化碳30ml混合，回流攪拌反應(yīng)6h后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-煙酸甲酯黃色固體960毫克。步驟4：6-(4-氰基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-煙酸甲酯960毫克(2.7毫摩爾，1當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯656毫克(2.7毫摩爾，1當(dāng)量)，碳酸鉀759毫克(5.5毫摩爾，2當(dāng)量)，碘化鈉45毫克(0.3毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺20ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-氰基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯黃色固體720毫克。步驟5：2-(4-氰基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液30ul滴加入6-(4-氰基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯720毫克的DMSO6ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(4-氰基-苯基)-5-羥基-8-甲基－[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯固體190毫克。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將2-(4-氰基-苯基)-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯64毫克(0.2毫摩爾，1當(dāng)量)，甘氨酸45毫克(0.6毫摩爾，3當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固體40毫克。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，12.85(s，1H)，9.21(t，J＝6.3Hz，1H)，8.70(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53-8.47(m，3H)，8.10–8.03(m，2H)，4.07(d，J＝6.3Hz，2H)，2.94(s，3H)。實(shí)施例202-{5-羥基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第23號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮的制備4-三氟甲基苯乙酮15克(80毫摩爾，1當(dāng)量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛28.6克(240毫摩爾，3當(dāng)量)，二甲苯60ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入 150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮黃色固體12.12克。步驟2：6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮12.1克(50毫摩爾，1當(dāng)量)，乙酰乙酸甲酯8.7克(75毫摩爾，1.5當(dāng)量)，醋酸銨7.7克(100毫摩爾，2.0當(dāng)量)，七水氯化鈰(III)3.75克(10毫摩爾，0.2當(dāng)量)，碘化鈉1.5克(10毫摩爾，0.2當(dāng)量)及異丙醇70ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯固體12.9克。步驟3：2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯的制備6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-煙酸甲酯12.9克(43.7毫摩爾，1當(dāng)量)，N-溴代丁二酰亞胺9.34克(52.5毫摩爾，1.2當(dāng)量)，偶氮二異丁腈358毫克(2.2毫摩爾，0.05當(dāng)量)及四氯化碳50ml混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液直接柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯油狀物14.47克。步驟4：6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-煙酸甲酯的制備2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯14.4克(38.8毫摩爾，1當(dāng)量)，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯9.42克(38.8毫摩爾，1當(dāng)量)，碳酸鉀10.7克(77.6毫摩爾，2當(dāng)量)，碘化鈉578毫克(3.9毫摩爾，0.1當(dāng)量)，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基 磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯油狀物7.87克。步驟5：2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將30％甲醇鈉的甲醇溶液5ml滴加入6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-甲基}-煙酸甲酯7.87克的DMSO50ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體1.23克。步驟6：2-{5-羥基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制備將2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羥基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.58毫摩爾，1當(dāng)量)，甘氨酸130毫克(1.73毫摩爾，3當(dāng)量)，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固體120毫克。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，12.94(s，1H)，9.44(d，J＝6.6Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.75(d，J＝8.7Hz，1H)，8.56-8.52(m，3H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)。實(shí)施例212-{5-羥基-8-甲基-2-苯基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第24號(hào)化合物)步驟1：3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮的制備苯乙酮5克，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛15克，二甲苯60ml，回流反應(yīng)過夜(21小時(shí))，有少許原料未反應(yīng)完，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后將二甲苯濃縮，殘留物中加入150ml石油醚，攪拌下有固體析出，過濾得3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮黃色固體4.5克，62％。步驟2：6-苯基-2-乙基-煙酸甲酯的制備將3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮4.2克，乙酰乙酸甲酯4.68克，醋酸銨4.29克，七水氯化鈰(III)1.97克，碘化鈉1.0克及異丙醇50ml混合后回流攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻后抽濾，濾液濃縮后柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-苯基-2-乙基-煙酸甲酯固體2.97克，71％。步驟3：2-(1-溴乙基)-6-苯基-煙酸甲酯的制備6-苯基-2-乙基-煙酸甲酯2.9g，N-溴代丁二酰亞胺2克，偶氮二異丁腈1克及四氯化碳100ml混合，回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液抽濾除去不溶物后濾液濃縮直接用于第4步。步驟4：6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯的制備2-(1-溴乙基)-6-苯基-煙酸甲酯粗品，N-對(duì)甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.6克，碳酸鉀4.0g，碘化鈉320毫克，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液加水10ml稀釋，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，將有機(jī)層濃縮得殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯1.0g。步驟5：2-苯基-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制備在室溫下將5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液2ml滴加入6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺?；?-氨基]-乙基}-煙酸甲酯1克的二甲基亞砜50ml溶液中，室溫下反應(yīng)至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中滴加1摩爾/L的稀鹽酸，直至pH達(dá)到3-4，將反應(yīng)液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，將乙酸乙酯層濃縮，殘留物進(jìn)行柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-苯基-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黃色固體500毫克。步驟6：2-[5-羥基–2-苯基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-甲酰氨基]乙酸的制備將2-苯基-5-羥基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克，甘氨酸209毫克，5摩爾/L甲醇鈉的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密閉反應(yīng)器中于120℃下24小時(shí)。之后將反應(yīng)液冷卻，用1摩爾/L鹽酸調(diào)pH值至酸性后有固體析出，抽濾，濾餅用少量水及甲醇洗滌，收集濾餅干燥后得2-{5-羥基-2-苯基-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固體30毫克。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.22(brs,1H),8.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.41-8.33(m,2H),7.67-7.53(m,3H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.98(s,3H).生物實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1：體外檢測方法的開發(fā)和篩選：HIF-PHD2抑制劑系列化合物體外促肝癌細(xì)胞Hep3B促紅細(xì)胞生成素表達(dá)實(shí)驗(yàn)用肝癌細(xì)胞Hep3B(中國典型培養(yǎng)物保藏中心，CCTCC)培養(yǎng)所需完全培養(yǎng)基為MEM(Cat#GNM41500，GIBCO，杭州吉諾生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司供貨)補(bǔ)加10％血清FBS(Cat#10099-141，GIBCO)及1％雙抗P/S(Cat#GNM15140，杭州吉諾生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司供貨)。細(xì)胞于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)試劑包括DMSO(DimethyIsulfoxide，for摩爾ecularbiology，>＝99.9％，Catalog#D8418)購自Sigma。實(shí)驗(yàn)用ELISA試劑盒購自QuantikineIVDELISA，HumanErythropoietin(R&D，DEP00)。試驗(yàn)用對(duì)照物AKB-6548通過自制或商業(yè)購買獲得。受試物避光密封于-20℃儲(chǔ)存。避光操作下將受試物以無菌水或DMSO作為溶媒，充分溶解受試物及陽性對(duì)照物，配制成濃度為10-1摩爾/L或10-2摩爾/L的儲(chǔ)存液。將受試物儲(chǔ)存液均置于-20℃存放。以含0.5％FBS的MEM培養(yǎng)基作為稀釋液，稀釋受試物儲(chǔ)存液，配制成濃度為100微摩爾/L及10μ摩爾/L的受試物稀釋液。在96孔培養(yǎng)板中，加入200μl/孔(1.5或2.0×104細(xì)胞數(shù)/孔)肝癌細(xì)胞Hep3B完全培養(yǎng)基懸液，于37℃下5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。除去96孔培養(yǎng)板中舊液，以含0.5％FBS的MEM培養(yǎng)基清洗細(xì)胞一次。避光下加入200μl/孔受試物，劑量為100μ摩爾/L及10μ摩爾/L，每個(gè)劑量做2復(fù)孔，作為受試孔及備份。以稀釋液替代藥液，作為細(xì)胞對(duì)照孔(不含受試物及溶媒)。以含相應(yīng)濃度溶媒(DMSO)的稀釋液替代藥液，作為溶媒對(duì)照孔(不含受試物)。在37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。吸取上清，作為樣本-20℃凍存?zhèn)溆?。加入終止液，100μl/孔。酶標(biāo)儀A450nm-A600nm檢測OD值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得受試物促EPO表達(dá)含量(mIU/mL)。檢測結(jié)果如以下表1所示：表1：受試物促EPO表達(dá)含量(mIU/mL)生物活性測試結(jié)果顯示本發(fā)明化合物相比陽性對(duì)照物FG-4592，對(duì)細(xì)胞內(nèi)EPO表達(dá)具有更為顯著的促進(jìn)作用，細(xì)胞內(nèi)EPO水平多數(shù)達(dá)到了陽性對(duì)照物FG-4592的1.5倍以上。生物實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2：檢測化合物對(duì)PHD的抑制作用(IC50)通過熒光偏振(fluorescencepolarization，F(xiàn)P)方法檢測缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α與VBC復(fù)合物(vonHippel–Lindauprotein-ElonginB–ElonginC，VBC)的相互作用，測定HIF脯氨酸羥化酶PHD2(prolylhydroxylases2，PHD2)抑制劑化合物的酶抑制活性。在含有抗壞血酸200μM、α–酮戊二酸20μM、FeCl2100μM的NETN(20mMTris.HCl，100mMNaCl，1mMEDTA，0.5％NP-40，1mMPMSF)緩沖液中避光加入終濃度1μM的FAM-HIF(556-575)。接著加入所需濃度受試化合物或陽性化合物(緩沖液代替化合物作為陰性對(duì)照及陽性對(duì)照)。最后加入終濃度為0.5μg/μl的PHD2(陰性對(duì)照以緩沖液代替PHD2)?；靹?，室溫避光放置反應(yīng)30分鐘后，95℃水浴1分鐘，終止反應(yīng)。待溫度降至室溫，樣品備用。在96孔黑色檢測板相應(yīng)孔中加入EBC緩沖液(50mMTris.HCl、120mMNaCl、0.5％NP-40)。在相應(yīng)檢測孔加入終濃度300nM的GST-VBC復(fù)合物(以僅含有EBC緩沖液孔作為空白孔)。隨后避光加入相應(yīng)PHD2脯氨酸羥化反應(yīng)樣本作為終濃度100nM底物?；靹蚝笫褂萌ㄩL多功能酶標(biāo)儀(TECANinfiniteM1000)，在激發(fā)波407nM，發(fā)射波518nM條件下檢測橫向及縱向熒光強(qiáng)度讀值。計(jì)算熒光偏振值(mP)：mP＝1000×(橫向讀值-G因子×縱向讀值)/(橫向讀值+G因子*縱向讀值)其中，橫向讀值＝測試孔橫向熒光強(qiáng)度讀值-空白孔橫向熒光強(qiáng)度讀值，縱向讀值＝測試孔縱向熒光強(qiáng)度讀值-空白孔縱向熒光強(qiáng)度讀值，根據(jù)以下公式計(jì)算受試化合物PHD2抑制率(％)：抑制率(％)＝1-(mP測試孔–mP陰性對(duì)照孔)/(mP陽性對(duì)照孔-mP陰性對(duì)照孔)。使用GraphpadPrism4.0軟件(Goldensoftware,Golden,Colorado,USA)的非線性回歸數(shù)據(jù)分析方法計(jì)算IC50。結(jié)果顯示專利化合物對(duì)HIF脯氨酸羥化酶有明顯抑制作用。表2：受試化合物對(duì)PHD的抑制作用化合物編號(hào)IC50(μM)化合物編號(hào)IC50(μM)AKB-6548(陽性對(duì)照物)68130.41FG-4592(陽性對(duì)照物)1901410118157.72111648385172046.9185.751.7197.560.41200.828432114984229.31063235.21139240.44124.1生物實(shí)施例3：本發(fā)明化合物對(duì)正常小鼠的升紅作用采用Balb/c小鼠，雄性，80只，分11組，各給藥組8只動(dòng)物，空白對(duì)照 組10只動(dòng)物。給藥組設(shè)AKB-6548，100mg/kg，口服，一天一次×3；FG-4592，25mg/kg，口服，一天一次×3；EPO，100IU/kg，第一天和第三天，皮下注射，為陽性對(duì)照組。本發(fā)明化合物均按25mg/kg，口服，口服，一天一次×3給藥。末次給藥后4小時(shí)，所有動(dòng)物眼眶采血，EDTA-K2抗凝，用血細(xì)胞自動(dòng)分析儀計(jì)數(shù)網(wǎng)織紅細(xì)胞(RETIC)。結(jié)果表明，對(duì)照化合物及各專利化合物的計(jì)數(shù)均高于正常動(dòng)物(p<0.01)。當(dāng)前第1頁1 2 3