本發(fā)明涉及羰基化合物的制造方法。

背景技術(shù)：

羰基化合物廣泛用作醫(yī)農(nóng)藥、含有液晶的電子材料、樹脂等的原料、或其中間體。其中，在1,4-亞苯基、環(huán)己烷-1,4-二基、四氫吡喃-2,5-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基等的環(huán)結(jié)構(gòu)上鍵合有羰基的羰基化合物多被用作液晶組合物中使用的化合物、或者用于合成該化合物的中間體。

具有四氫吡喃-2,5-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基等的二取代環(huán)式化合物的情況下，分子內(nèi)的四氫吡喃-2,5-二基和1,3-二噁烷-2,5-二基等存在“順式(cis)異構(gòu)體”和“反式(trans)異構(gòu)體”的立體異構(gòu)體。例如，如果制造分子內(nèi)具有至少一個1,3-二噁烷-2,5-二基的化合物，則通常得到至少一個1,3-二噁烷-2,5-二基為順式異構(gòu)體的化合物、與1,3-二噁烷-2,5-二基全部為反式異構(gòu)體的化合物的混合物(異構(gòu)體的混合物)。然而，如果將分子內(nèi)具有順式異構(gòu)體的化合物添加到液晶組合物中，則會使液晶組合物的液晶性惡化，因而作為用作液晶組合物的成分的化合物，優(yōu)選順式異構(gòu)體的比例為0％(即使使用例如現(xiàn)在可用的最好的分析手段也無法實(shí)質(zhì)上檢測到分子內(nèi)具有順式異構(gòu)體的化合物的存在的意義上的0％)，通常，反復(fù)精制直到分子內(nèi)具有順式異構(gòu)體的化合物的含量成為數(shù)ppm程度而使用。

當(dāng)要將上述那樣的分子內(nèi)具有順式異構(gòu)體的化合物的含量設(shè)為數(shù)ppm程度時，專門對化合物制造后所得的立體異構(gòu)體的混合物反復(fù)進(jìn)行重結(jié)晶等精制操作，除去非目標(biāo)的立體結(jié)構(gòu)的化合物，但由于反復(fù)進(jìn)行重結(jié)晶而導(dǎo)致目標(biāo)物的收率降低，并且生產(chǎn)成本提高。因此，為了進(jìn)一步提高收率，需要“順式異構(gòu)體”和“反式異構(gòu)體”的選擇性合成。

非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2中公開了如下的異構(gòu)化條件：對于具有被羧基、羥基、磺基、巰基等各種官能團(tuán)取代的二噁烷骨架或者二噻烷骨架的化合物，使用三氟化硼、或者組合使用三氟化硼與添加劑。然而，非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2雖然公開了“順式異構(gòu)體”和“反式異構(gòu)體”的能量差，但并沒有著眼于順式、反式異構(gòu)體的“順式異構(gòu)體”或“反式異構(gòu)體”的比率?！绊樖疆悩?gòu)體”或“反式異構(gòu)體”中的哪一方優(yōu)先得到，這取決于基質(zhì)，因此其選擇性不夠高。

此外，專利文獻(xiàn)1中公開了使用二噁烷上烷基和烷基苯基被取代了的基質(zhì)來從“順式異構(gòu)體”得到“反式異構(gòu)體”的方法，但僅通過異構(gòu)化反應(yīng)，無法使反式異構(gòu)體的比率充分高，僅為中等程度的收率。由此，需要以更高比率得到反式異構(gòu)體的選擇性的異構(gòu)化條件。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：J.Org.Chem.2004,69,9063-9072.

非專利文獻(xiàn)2：Tetrahedron Lett.2002,43.9369–9372.

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：中國專利申請公開第102633768號說明書

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的問題

本發(fā)明要解決的問題在于，提供一種在2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物上鍵合有羰基的羰基化合物中以高比率選擇性地得到“反式異構(gòu)體”的制造方法。

用于解決問題的手段

為了解決上述問題而進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過含有羰基，引起酮-烯醇互變異構(gòu)，由此異構(gòu)化被促進(jìn)，能夠以高比率得到反式異構(gòu)體，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明提供一種混合物的制造方法，使酸或堿與通式(i)所表示的2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物、或包含順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物和反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的混合物反應(yīng)，從而化合物或混合物中的反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物(反式異構(gòu)體)的質(zhì)量相對于順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物(順式異構(gòu)體)的質(zhì)量的比值、即(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值大于與酸或堿反應(yīng)之前的(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值。

[化1]

式中，Rⁱ¹表示碳原子數(shù)1～20的烷基，Rⁱ²表示氫原子或碳原子數(shù)1～20的烷基，Rⁱ¹和Rⁱ²中的一個或兩個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者選自由(a)、(b)、(c)組成的組中的基團(tuán)取代，

(a)1,4-亞環(huán)己基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH₂-或不鄰接的兩個以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ⁵-取代，

(b)1,4-亞苯基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基或十氫化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，

Rⁱ¹和Rⁱ²中的一個或兩個以上的氫原子各自獨(dú)立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，

Xⁱ¹和Xⁱ²各自獨(dú)立地表示-O-、-NRⁱ⁶-、-S-或-CH₂-，Xⁱ¹和Xⁱ²中的至少一個表示-O-、-NRⁱ⁶-、-S-中的任一者，

Rⁱ⁴、Rⁱ⁵和Rⁱ⁶表示氫原子或碳原子數(shù)1～10的烷基。

發(fā)明的效果

通過本發(fā)明的制造方法，能夠?qū)⒃诹s環(huán)結(jié)構(gòu)上鍵合有羰基的羰基化合物從順式異構(gòu)體以高選擇性變換為反式異構(gòu)體。由此，能夠以高收率得到作為目標(biāo)的反式異構(gòu)體的化合物。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中，使通式(i)所表示的順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物、或包含順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物和反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的混合物與酸或堿反應(yīng)，從而使得混合物中的反式異構(gòu)體的質(zhì)量相對于順式異構(gòu)體的質(zhì)量的比值大于反應(yīng)前的值。這里，通式(i)所表示的化合物具有多種二取代雜環(huán)式結(jié)構(gòu)時，存在例如“反反異構(gòu)體”、“反順異構(gòu)體”、“順反異構(gòu)體”、“順順異構(gòu)體”等異構(gòu)體，本發(fā)明中，“通式(i)的順式異構(gòu)體”是指通式(i)中具有Xⁱ¹和Xⁱ²的環(huán)表示順式異構(gòu)體的異構(gòu)體，“通式(i)的反式異構(gòu)體”是指通式(i)中具有Xⁱ¹和Xⁱ²的環(huán)表示反式異構(gòu)體的異構(gòu)體。

通式(i)所表示的化合物含有羰基，羰基的α位的質(zhì)子是活性的，因此本發(fā)明中，無論是酸性條件或堿性條件都會發(fā)生酮-烯醇互變異構(gòu)，因此異構(gòu)化被促進(jìn)。作為所使用的酸和堿，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，具體而言，可列舉叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡咯烷、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等堿、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟化硼、氯化鋁、四氯化鈦等酸。在酸性條件下，通過通式(i)中Xⁱ¹和Xⁱ²這兩者表示-O-、-NRⁱ⁶-或-S-中的任一者的雜環(huán)的開環(huán)-閉環(huán)，異構(gòu)化被進(jìn)一步促進(jìn)，因而優(yōu)選。

此外，為了以更高選擇性獲得反式異構(gòu)體的化合物，在前述的例子中，優(yōu)選使用不含金屬陽離子的對甲苯磺酸、甲磺酸等質(zhì)子酸以及三氟化硼等路易斯酸，更優(yōu)選對甲苯磺酸、甲磺酸等質(zhì)子酸。當(dāng)體系內(nèi)存在金屬陽離子而進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)時，如下圖所示，利用羰基的氧原子和雜環(huán)內(nèi)的雜原子將金屬陽離子螯合而成的結(jié)構(gòu)有助于穩(wěn)定化，因此推測在動力學(xué)或熱力學(xué)方面有利于順式異構(gòu)體的生成，因而優(yōu)選反應(yīng)體系內(nèi)不存在金屬離子，或者即便存在，其存在量也得到了抑制。

[化2]

圖中，Rⁱ¹、Rⁱ²、Xⁱ¹、Xⁱ²表示通式(i)中的Rⁱ¹、Rⁱ²、Xⁱ¹、Xⁱ²，M⁺表示金屬陽離子。

與質(zhì)子酸反應(yīng)時的溫度優(yōu)選為0℃～150℃，更優(yōu)選為50℃～130℃的溫度，與路易斯酸反應(yīng)時的溫度優(yōu)選為-78℃～100℃，更優(yōu)選為-78℃～25℃的溫度，與堿反應(yīng)時的溫度優(yōu)選為-40℃～150℃，更優(yōu)選為0℃～100℃的溫度。

作為反應(yīng)時所使用的溶劑，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，可優(yōu)選使用醚系溶劑、氯系溶劑、烴系溶劑、芳香族系溶劑和極性溶劑等。作為醚系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚和叔丁基甲基醚等，作為氯系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作為烴系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷和辛烷等，作為芳香族系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作為極性溶劑，作為優(yōu)選例可列舉N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜和環(huán)丁砜、甲醇等。

與質(zhì)子酸反應(yīng)時，其中更優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚等醚系溶劑和苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶劑。

與路易斯酸反應(yīng)時，其中更優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚等醚系溶劑。

與堿反應(yīng)時，其中更優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚等醚系溶劑、苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等氯系溶劑和二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等極性溶劑。

此外，上述的各溶劑可以單獨(dú)使用，也可以將兩種或更多種的溶劑混合而使用。

異構(gòu)化反應(yīng)時，可以在空氣中進(jìn)行，也可以為了防止空氣中的氧導(dǎo)致的氧化的影響、防止水分進(jìn)入到晶體中而在稀有氣體或氮?dú)夥障碌确腔钚詺夥障逻M(jìn)行。其中，使用路易斯酸進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)時，優(yōu)選在非活性氣氛下且禁水條件下進(jìn)行。本發(fā)明中，通式(i)所表示的2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物、或包含順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物和反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的混合物中，反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物(反式異構(gòu)體)的質(zhì)量相對于順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物(順式異構(gòu)體)的質(zhì)量的比值、即(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值大于與酸或堿反應(yīng)之前的(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值。與酸或堿反應(yīng)后的(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值優(yōu)選為1/9以上，優(yōu)選為2/8以上，優(yōu)選為3/7以上，優(yōu)選為4/6以上，優(yōu)選為5/5以上，優(yōu)選為5.5/4.5以上，優(yōu)選為6/4以上，優(yōu)選為7/3以上，優(yōu)選為8/2以上，優(yōu)選為9/1以上。在酸性條件下，從順式異構(gòu)體向反式異構(gòu)體的異構(gòu)化更加被促進(jìn)，因此能夠使反式異構(gòu)體的比率大。(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)可通過氣相色譜法、液相色譜法或NMR(核磁共振)測定。其中，當(dāng)異構(gòu)化反應(yīng)后沒有檢測到順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物，順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的比例成為0時，反式異構(gòu)體的質(zhì)量相對于順式異構(gòu)體的質(zhì)量的比值顯示最大值。

通式(i)中，優(yōu)選Xⁱ¹和Xⁱ²的至少任一方表示-O-或-S-，更優(yōu)選表示-O-。此外，優(yōu)選Xⁱ¹和Xⁱ²這兩者表示-O-、-NRⁱ⁶-或-S-，優(yōu)選這兩者表示-O-或-S-，更優(yōu)選這兩者表示-O-。

Rⁱ¹優(yōu)選為碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、氯原子、溴原子、碘原子、氟原子、氰基、-CF₃或-OCF₃，特別優(yōu)選為碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)2～5的烯基、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。此外，優(yōu)選為直鏈狀。Rⁱ¹表示烷基時，優(yōu)選該烷基中的一個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁵-、-CO-、-COO-、-OCO-、1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞苯基或萘-2,6-二基取代，更優(yōu)選被1,4-亞環(huán)己基、1,4-亞苯基取代。

Rⁱ²優(yōu)選為氫原子或碳原子數(shù)1～12的烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)1～8的烷基，更優(yōu)選為1～5的烷基。此外，Rⁱ²為碳原子數(shù)2～20的烷基時，優(yōu)選烷基中的一個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CO-、-COO-、-OCO-取代，更優(yōu)選被-O-取代。進(jìn)一步，優(yōu)選Rⁱ²不為OH。這是因?yàn)?，通?i)的異構(gòu)化反應(yīng)是使酸或堿發(fā)揮作用而進(jìn)行的，因此避免在通式(i)的分子內(nèi)存在酸度高的基團(tuán)。

通式(i)所表示的化合物優(yōu)選為以下的通式(i-1)所表示的化合物。

[化3]

式中，Rⁱ¹、Xⁱ¹和Xⁱ²各自獨(dú)立地表示與通式(i)中的Rⁱ¹、Xⁱ¹和Xⁱ²相同的含義，

Rⁱ¹²表示碳原子數(shù)1～19的烷基，Rⁱ¹²中的一個或兩個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ¹⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、或者選自由(a)、(b)、(c)組成的組中的基團(tuán)取代，

(a)1,4-亞環(huán)己基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH₂-或不鄰接的兩個以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ¹⁵-取代，

(b)1,4-亞苯基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基或十氫化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，

Rⁱ¹²中的一個以上的氫原子各自獨(dú)立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，

Rⁱ¹⁴和Rⁱ¹⁵表示氫原子、或碳原子數(shù)1～10的烷基。

通式(i-1)所表示的化合物優(yōu)選為以下的通式(i-2)所表示的化合物。

[化4]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ¹和Xⁱ²表示與通式(i-1)中的Rⁱ¹²、Xⁱ¹和Xⁱ²相同的含義，

Rⁱ²¹表示氫原子或碳原子數(shù)1～15的烷基，Rⁱ²¹中的一個或兩個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ²⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代，Rⁱ²¹中的一個以上的氫原子各自獨(dú)立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，

Zⁱ²¹表示單鍵、-CH₂CH₂-、-(CH₂)₄-、-OCH₂-、-CH₂O-、-OCF₂-、-CF₂O-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CO-、-COO-或-OCO-，

Aⁱ²¹表示選自由(a)、(b)、(c)組成的組中的基團(tuán)，

(a)1,4-亞環(huán)己基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH₂-或不鄰接的兩個以上的-CH₂-可以被-O-、-S-和-NRⁱ²⁵-取代，

(b)1,4-亞苯基，存在于該基團(tuán)中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于該基團(tuán)中的氫原子可以被氟原子取代，

(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基或十氫化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基中的一個-CH＝或不鄰接的兩個以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氫化萘-2,6-二基中的氫原子可以被氟原子取代，

Rⁱ²⁴和Rⁱ²⁵表示氫原子或碳原子數(shù)1～10的烷基，

mⁱ²¹表示0、1、2或3，當(dāng)mⁱ²¹為2或3從而存在多個Zⁱ²¹時，它們可以相同也可以不同，當(dāng)mⁱ²¹為2或3從而存在多個Aⁱ²¹時，它們可以相同也可以不同。

Zⁱ²¹優(yōu)選為-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH₂CH₂-或單鍵，更優(yōu)選為-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-、-OCF₂-、-CH₂CH₂-或單鍵。

Aⁱ²¹優(yōu)選為反式-1,4-亞環(huán)己基、無取代的萘-2,6-二基或無取代的1,4-亞苯基。此外，作為將Aⁱ²¹中的-CH₂-、-CH＝或氫原子取代的基團(tuán)，優(yōu)選以下的基團(tuán)。

[化5]

Rⁱ²¹優(yōu)選為氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基、氯原子、溴原子、碘原子、氟原子、氰基、-CF₃或-OCF₃，特別優(yōu)選為氫原子、碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)2～5的烯基、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。此外，優(yōu)選為直鏈狀。

以下示出優(yōu)選化合物的具體例子，但本發(fā)明不限于此。

[化6]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ¹、Xⁱ²、Zⁱ²¹和Aⁱ²¹各自獨(dú)立地表示與通式(i-2)中的Rⁱ¹²、Xⁱ¹、Xⁱ²、Zⁱ²¹和Aⁱ²¹相同的含義，Y^i2a1、Y^i2a2、Y^i2b1、Y^i2b2、Y^i2c1、Y^i2c2、Y^i2c3、Y^i2d1、Y^i2d2和Y^i2d3各自獨(dú)立地表示氫原子或氟原子，R^i2a1、R^i2b1、R^i2c1和R^i2d1各自獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)2～5的烯基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、-CF₃或-OCF₃。

作為通式(i-2a)所表示的化合物，更優(yōu)選下述通式(i-2a-1)～通式(i-2a-6)。

[化7]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2a1各自獨(dú)立地表示與通式(i-2a)中的Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2a1相同的含義。

作為通式(i-2b)所表示的化合物，更優(yōu)選下述通式(i-2b-1)～通式(i-2b-22)。

[化8]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2b1各自獨(dú)立地表示與通式(i-2b)中的Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2b1相同的含義。

作為通式(i-2c)所表示的化合物，更優(yōu)選下述通式(i-2c-1)～通式(i-2c-6)。

[化10]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2c1各自獨(dú)立地表示與通式(i-2c)中的Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2c1相同的含義。

作為通式(i-2d)所表示的化合物，更優(yōu)選下述通式(i-2d-1)～通式(i-2d-10)。

[化11]

式中，Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2d1各自獨(dú)立地表示與通式(i-2d)中的Rⁱ¹²、Xⁱ²和R^i2d1相同的含義。

通式(i)所表示的化合物可通過例如對通式(ii)所表示的化合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)而得到。

[化12]

式中，Rⁱ¹、Rⁱ²、Xⁱ¹和Xⁱ²各自獨(dú)立地表示與通式(i)中的Rⁱ¹、Rⁱ²、Xⁱ¹和Xⁱ²相同的含義，

Rⁱⁱ³表示碳原子數(shù)1～4的烷基。

通過通式(ii)所表示的化合物的脫羧反應(yīng)來得到通式(i)所表示的化合物的反應(yīng)可以通過使鹽發(fā)揮作用并加熱來進(jìn)行。作為鹽，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，具體而言，可列舉金屬鹽，例如金屬鹵化物、金屬氰化物、金屬碳酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬羧酸鹽、氨基化金屬等，其中優(yōu)選堿金屬鹽，例如堿金屬鹵化物、堿金屬氰化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽和氨基化堿金屬，更優(yōu)選堿金屬鹵化物、堿金屬氰化物。作為堿金屬鹵化物，可優(yōu)選列舉氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀，作為堿金屬氰化物，可優(yōu)選列舉氰化鈉、氰化鉀，作為堿金屬磷酸鹽，可優(yōu)選列舉磷酸三鉀，作為堿金屬碳酸鹽，可優(yōu)選列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀。此外，也可使硫醇與堿作用而反應(yīng)。作為所使用的硫醇，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，優(yōu)選使用例如E.Keinan,D.Eren,J.Org.Chem.1986,51,3165-3169.中記載的硫醇，優(yōu)選為苯硫酚衍生物。作為所使用的堿，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，優(yōu)選為金屬碳酸鹽。

脫羧時的加熱溫度優(yōu)選為80℃～180℃的溫度，優(yōu)選為90℃～150℃，更優(yōu)選為100℃～130℃。

作為反應(yīng)時所使用的溶劑，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，可優(yōu)選使用醚系溶劑、氯系溶劑、烴系溶劑、芳香族系溶劑和極性溶劑等。作為醚系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氫呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚等，作為氯系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作為烴系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷和辛烷等，作為芳香族系溶劑，作為優(yōu)選例可列舉苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作為極性溶劑，作為優(yōu)選例可列舉N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜和環(huán)丁砜等。其中更優(yōu)選四氫呋喃、乙醚等醚系溶劑和二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等極性溶劑。此外，上述的各溶劑可以單獨(dú)使用，也可以將兩種或更多種的溶劑混合而使用。

脫羧反應(yīng)時，可以在空氣中進(jìn)行，也可以為了防止空氣中的氧導(dǎo)致的氧化的影響、防止水分進(jìn)入到晶體中而在稀有氣體或氮?dú)夥障碌确腔钚詺夥障逻M(jìn)行。但是，脫羧反應(yīng)時會生成二氧化碳，因此當(dāng)在密閉體系中進(jìn)行脫羧反應(yīng)時，優(yōu)選設(shè)為能夠耐受由生成的二氧化碳產(chǎn)生的壓力變化的條件的密閉體系。

通式(ii)中Rⁱⁱ³的烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選設(shè)為更小，優(yōu)選表示甲基。通過使含有Rⁱⁱ³的酯部位小，能夠使脫羧的反應(yīng)速度快。另外這是因?yàn)?，由于脫羧反?yīng)時鹽的存在和加熱，使得通式(ii)所表示的化合物存在分解的可能性，但能夠抑制這種可能性。

當(dāng)通式(ii)中Xⁱ¹和Xⁱ²中的至少一個以上被-O-、-NRⁱ⁶-或-S-中的任一者取代時，在使用鹽進(jìn)行脫羧時，通式(ii)中捕捉鋰陽離子等陽離子成分的結(jié)構(gòu)變得穩(wěn)定，因此所得的化合物選擇性地成為順式異構(gòu)體。

即認(rèn)為，當(dāng)使用“MX(式中，M表示金屬陽離子，X表示抗衡陰離子”作為鹽來進(jìn)行通式(ii)中Xⁱ¹和Xⁱ²中的至少任一個被-O-、-NRⁱ⁶-或-S-中的任一者取代的化合物的脫羧反應(yīng)時，利用Xⁱ¹和/或Xⁱ²中的雜原子和羰基的氧原子將陽離子成分螯合而形成的結(jié)構(gòu)有利于穩(wěn)定化，因此選擇性地以順式進(jìn)行反應(yīng)。

因而，對通式(ii)進(jìn)行脫羧時，能夠以高比例獲得順式(cis)異構(gòu)體。具體而言，在對通式(ii)所表示的化合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)而得到的2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物中，順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的質(zhì)量相對于反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的質(zhì)量的比值、即(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)的值優(yōu)選為4以上，優(yōu)選為4.5以上，更優(yōu)選為5以上。(順式異構(gòu)體的質(zhì)量)/(反式異構(gòu)體的質(zhì)量)可通過氣相色譜法、液相色譜法或NMR(核磁共振)測定。

其中，當(dāng)通式(ii)所表示的化合物具有多種二取代雜環(huán)式結(jié)構(gòu)時，存在例如“反反異構(gòu)體”、“反順異構(gòu)體”、“順反異構(gòu)體”、“順順異構(gòu)體”等異構(gòu)體，但在本發(fā)明中，“順式異構(gòu)體”設(shè)為通式(i-2)中的至少一個以上表示順式異構(gòu)體的異構(gòu)體，“反式異構(gòu)體”設(shè)為通式(i-2)中全部表示反式異構(gòu)體的異構(gòu)體。

通式(ii)中Xⁱ¹和Xⁱ²表示氧原子的以下的通式(ii-1)所表示的化合物，例如可按照以下的方式來制造。

通過使通式(iii)所表示的化合物與通式(iv)所表示的化合物進(jìn)行脫水縮合而發(fā)生反應(yīng)，能夠得到通式(ii-1)所表示的化合物作為通式(ii)所表示的化合物。

[化13]

式中，Rⁱ²和Rⁱⁱ³各自獨(dú)立地表示與通式(ii)中的Rⁱ²和Rⁱⁱ³相同的含義。

[化14]

式中，Rⁱ¹表示與通式(ii)中的Rⁱ¹相同的含義。

[化15]

式中，Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱⁱ³各自獨(dú)立地表示與通式(ii)中的Rⁱ¹、Rⁱ²和Rⁱⁱ³相同的含義。

作為所使用的溶劑，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，優(yōu)選甲苯、苯、二甲苯等芳香族系溶劑、四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙基醚等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素系溶劑，優(yōu)選苯、甲苯、二異丙基醚或二氯甲烷。

作為反應(yīng)溫度，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的溫度即可，優(yōu)選從室溫到反應(yīng)溶劑回流的溫度，在所使用的溶劑是與水共沸的溶劑的情況下，特別優(yōu)選使用迪安-斯脫克裝置等將回流時通過反應(yīng)生成的水分離、除去。

作為所使用的酸催化劑，只要是使反應(yīng)適宜進(jìn)行的物質(zhì)即可，優(yōu)選對甲苯磺酸、三甲基氯硅烷、硫酸等，進(jìn)一步優(yōu)選對甲苯磺酸或硫酸。

然后，對通式(ii-1)所表示的化合物進(jìn)行脫羧反應(yīng)，從而可得到通式(i)中Xⁱ¹和Xⁱ²表示氧原子的化合物。

本發(fā)明中，優(yōu)選對通過脫羧反應(yīng)得到的通式(i)所表示的化合物進(jìn)行精制。此外，本發(fā)明中，優(yōu)選對通過將通式(i)所表示的化合物異構(gòu)化而得到的包含順式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物和反式-2,5-二取代六元雜環(huán)式化合物的混合物進(jìn)行精制。通過精制，能夠進(jìn)一步提高反式異構(gòu)體的比率。作為精制方法，可列舉色譜法、重結(jié)晶、蒸餾、升華、再沉淀、吸附、分液處理等。當(dāng)使用精制劑時，作為精制劑，可列舉硅膠、氧化鋁、活性炭、活性白土、鈰硅石(Celite)、沸石、介孔二氧化硅、碳納米管、碳納米角、備長碳、木炭、石墨、離子交換樹脂、酸性白土、二氧化硅、硅藻土、珠光體、纖維素、有機(jī)聚合物、多孔質(zhì)凝膠等。

其中，上述通式(i)所表示的化合物、通式(i-1)所表示的化合物、通式(i-2)所表示的化合物、通式(ii)所表示的化合物和通式(ii-1)所表示的化合物中，

Rⁱ¹、Rⁱ²、Rⁱ³、Rⁱ¹²、Rⁱ²¹和Rⁱⁱ³中的兩個以上的-CH₂-各自獨(dú)立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代時，鄰接的兩個以上的-CH₂-不被上述-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRⁱ⁴-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CF₂O-或-OCF₂-取代。

實(shí)施例

以下列舉實(shí)施例進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。所得的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物中的反式/順式的比率以及收率使用氣相色譜法(以下稱為GC)(柱：DB-17ms 30m、膜厚0.25μm、內(nèi)徑0.25mm、檢測器：FID)或NMR進(jìn)行測定。NMR的解析以及順式、反式的確定，參考了以下的非專利文獻(xiàn)。

E.Juaristi,F.Díaz,G.Cuéllar,H.A.Jiménez-Vázquez,J.Org.Chem.1997,62,4029-4035.

使用GC時，計(jì)算順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體等各成分的峰面積比作為各成分的比例。其中，本發(fā)明中，使用上述柱時，進(jìn)行分析的各成分的峰面積比基本對應(yīng)于各成分的質(zhì)量％。這是因?yàn)楦鞒煞值幕衔锏男拚禂?shù)幾乎沒有差別。

以下的實(shí)施例和比較例的組合物中“％”只要沒有特別指定則含義是“質(zhì)量％”。

以下，使用下述的簡寫。

Me：甲基

Et：乙基

DMSO：二甲基亞砜

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

THF：四氫呋喃

PTSA·H₂O：對甲苯磺酸一水合物

CSA：10-樟腦磺酸

(實(shí)施例1)

[化16]

(1-1)氮?dú)夥障?，在冰冷卻條件下向丙二酸二甲酯(320.3g)、甲醛液(36％水溶液、435.4g)的THF(2L)溶液中滴加三乙胺(4.6g)。將反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?日后，減壓蒸餾除去溶劑。加入氯化鈉(150g)、水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)進(jìn)行分液，將水層用乙酸乙酯萃取三次(400mL、300mL、200mL)，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，加入無水硫酸鈉干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀物質(zhì)(436.3g)。從二氯甲烷(350mL)和己烷(220mL)的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到作為白色固體的二(羥甲基)丙二酸二甲酯(218.7g、收率47％)。

[化17]

(1-2)氮?dú)夥障?，將對溴苯甲?44.3g)、二(羥甲基)丙二酸二甲酯(72.0g)、對甲苯磺酸一水合物(2.3g)、環(huán)己烷(220mL)和二異丙基醚(45mL)的混合物加熱回流3小時，使用迪安-斯脫克裝置進(jìn)行脫水。自然冷卻后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)進(jìn)行分液，將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，加入無水硫酸鈉干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀物質(zhì)(83.2g)。從乙醇(250mL)和己烷(80mL)的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到作為白色固體的2-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(71.1g、收率83％)。

[化18]

(1-3)氮?dú)夥障?，?-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(10.0g)、氯化鋰(2.3g)、水(0.5g)和二甲基亞砜(20mL)的混合物在120℃加熱攪拌6小時。自然冷卻后，加入水(50mL)，進(jìn)行冰冷卻，將過濾得到的白色沉淀水洗，在減壓下干燥。通過硅膠柱色譜法(硅膠10g、流動相：乙酸乙酯/甲苯＝1/1→1/3)進(jìn)行精制，從而得到作為白色固體的2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(8.3g、收率99％、反式/順式＝9/91)。將其從丙酮/甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶(1次)，從而得到作為白色固體的順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(6.0g、收率71％、通過NMR沒有檢測到反式異構(gòu)體)。

順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ(ppm)＝2.44(s，1H)，3.81(s，3H)，4.10(直立，m，2H)，4.72(平伏，d，2H，J＝10.8Hz)，5.47(s，1H)，7.32(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.47(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)

[M]：300

[化19]

(1-4)氮?dú)夥障?，?-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(51.4g、順式/反式＝89/11)、對甲苯磺酸一水合物(1.6g)、環(huán)己烷(150mL)和二異丙基醚(50mL)的混合物加熱回流2小時。自然冷卻后，加入甲苯(200mL)、THF(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和水(200mL)進(jìn)行分液，將水層用甲苯/THF＝1/2的混合溶劑萃取2次(300mL、150mL)，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜法(硅膠50g、流動相：甲苯)精制，接著從丙酮/乙醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到作為白色固體的反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(44.0g、收率86％、通過NMR沒有檢測到順式異構(gòu)體)。

反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝12.0Hz)，4.46(平伏，dd，2H，J＝12.0Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，2H，J＝8.0Hz)

[M]：300

(實(shí)施例2)

[化20]

(2-1)氮?dú)夥障拢瑢?-氯-3-氟苯甲醛(27.6g)、二(羥甲基)丙二酸二甲酯(50.0g)、對甲苯磺酸一水合物(1.7g)、環(huán)己烷(135mL)和二異丙基醚(30mL)的混合物加熱回流2小時，使用迪安-斯脫克裝置進(jìn)行脫水。自然冷卻后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(100mL)進(jìn)行冰冷卻，將過濾得到的白色沉淀水洗，在減壓下干燥。通過硅膠柱色譜法(硅膠60g、流動相：己烷/甲苯＝1/2混合溶劑)精制，接著從乙醇/己烷＝3/1的混合溶劑再沉淀，從而得到作為白色固體的2-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(49.7g、收率86％)。

[化21]

(2-2)氮?dú)夥障拢瑢?-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(48.0g)、氯化鋰(12.0g)、水(13.0g)和二甲基亞砜(100mL)的混合物在130℃加熱攪拌5個半小時。自然冷卻后，加入水(200mL)進(jìn)行冰冷卻，將過濾得到的白色沉淀水洗，在減壓下干燥。通過硅膠柱色譜法(硅膠40g、流動相：乙酸乙酯)進(jìn)行精制，從而得到作為白色固體的2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(36.3g、收率92％、反式/順式＝9/91)。

順式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ(ppm)＝2.46(s，1H)，3.82(s，3H)，4.12(直立，m，2H)，4.74(平伏，d，2H，J＝11.8Hz)，5.48(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)

[M]：274

[化22]

(2-3)氮?dú)夥障拢瑢?-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(32.1g、反式/順式＝9/91)、對甲苯磺酸一水合物(1.1g)、環(huán)己烷(90mL)和二異丙基醚(30mL)的混合物加熱回流2個半小時。自然冷卻后，加入甲苯(100mL)、THF(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和水(100mL)進(jìn)行分液，將水層用甲苯/THF＝1/2的混合溶劑(150mL)萃取兩次，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，通過硅膠柱色譜法(硅膠30g、流動相：甲苯)精制，接著從丙酮/乙醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到作為白色固體的反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(28.2g、收率88％、通過NMR未檢測到順式)。

反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷

¹H NMR：(CDCl₃、TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.72(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝11.6Hz)，4.47(平伏，dd，2H，J＝11.6Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)

[M]：274

(實(shí)施例3)

(3-1)、(3-2)和(3-3)

通過與實(shí)施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同樣的方法，得到順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。

[化23]

(3-4)氮?dú)夥障拢瑢㈨樖?2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、叔丁醇鉀(3.7mg)和DMF(0.5mL)的混合物在冰冷卻條件下攪拌4小時。用甲苯稀釋，用水和飽和食鹽水清洗后將有機(jī)層在減壓下蒸餾除去溶劑。通過NMR進(jìn)行該樣品的分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為23/77。

(實(shí)施例4)

(4-1)、(4-2)和(4-3)

通過與實(shí)施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同樣的方法，得到順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。

[化24]

(4-4)氮?dú)夥障?，將順?2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、叔丁醇鉀(3.7mg)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物在冰冷卻條件下攪拌3小時。用甲苯稀釋，用水和飽和食鹽水清洗后將有機(jī)層在減壓下蒸餾除去溶劑。通過NMR進(jìn)行該樣品的分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為40/60。

(實(shí)施例5)

(5-1)、(5-2)和(5-3)

通過與實(shí)施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同樣的方法，得到順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。

[化25]

(5-4)氮?dú)夥障?，將順?2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、三氟化硼(10.9mg)和THF(1.5mL)的混合物在室溫?cái)嚢?小時。用甲苯稀釋，用水和飽和食鹽水清洗后將有機(jī)層在減壓下蒸餾除去溶劑。通過NMR進(jìn)行該樣品的分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為72/28。

(實(shí)施例6)

(6-1)、(6-2)和(6-3)

通過與實(shí)施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同樣的方法，得到順式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。

[化26]

(6-4)氮?dú)夥障?，將順?2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、10-樟腦磺酸(3.8mg)、環(huán)己烷(0.4mL)和二異丙基醚(0.1mL)的混合物加熱回流6小時。用甲苯稀釋，用水和飽和食鹽水清洗后將有機(jī)層在減壓下蒸餾除去溶劑。通過NMR進(jìn)行該樣品的分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為80/20。

(比較例1)

[化27]

氮?dú)夥障?，?-(4-溴苯基)-5-((2,6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷(20.5g、反式/順式＝27/73)、對甲苯磺酸一水合物(0.5g)、環(huán)己烷(100mL)和二異丙基醚(35mL)的混合物加熱回流1小時。用甲苯稀釋，用水清洗后將有機(jī)層作為樣品，通過GC進(jìn)行分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-溴苯基)-5-((2,6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為52/48。

(比較例2)

[化28]

氮?dú)夥障?，?-((4-丁基-2,6-二氟苯氧基)甲基)-2-(3’,4’,5’-三氟-[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)-1,3-二噁烷(514.8g、反式/順式＝35/65)、對甲苯磺酸一水合物(9.9g)、環(huán)己烷(1350mL)和二異丙基醚(450mL)的混合物加熱回流1小時。冰冷卻條件下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)和水(600mL)進(jìn)行分液，將水層用甲苯(500mL)萃取，將合并的有機(jī)層用飽和食鹽水清洗，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，通過GC進(jìn)行分析。根據(jù)峰面積比，5-((4-丁基-2,6-二氟苯氧基)甲基)-2-(3’,4’,5’-三氟-[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為47/53。

(比較例3)

[化29]

氮?dú)夥障?，?-(4-氯-3-氟苯基)-5-((2,6-二氟-4-戊基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷(168.3g、反式/順式＝40/60)、對甲苯磺酸一水合物(3.7g)、環(huán)己烷(330mL)和二異丙基醚(110mL)的混合物加熱回流1小時。用甲苯稀釋，用水清洗后將有機(jī)層作為樣品，通過GC進(jìn)行分析。根據(jù)峰面積比，2-(4-氯-3-氟苯基)-5-((2,6-二氟-4-戊基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷的反式/順式比率為52/48。