本發(fā)明涉及稠合咪唑化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO)和色氨酸2，3-雙加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO)是兩種分解色氨酸的重要酶(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007，104，473-478；Expert Opin.Ther.Targets(2015)19(5)：605-615)。由于色氨酸是細(xì)胞維持活化和增殖必需氨基酸，同時(shí)也是構(gòu)成蛋白質(zhì)必不可缺的重要成分，對維持細(xì)胞正常功能非常關(guān)鍵。如IDO和/或TDO活性表達(dá)異常增高，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境中色氨酸缺失，從而使某些局部重要功能細(xì)胞處于一種“色氨酸饑餓”狀態(tài)，失去正常功能，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、白內(nèi)障、器官移植排斥和自身免疫等多種與色氨酸缺失密切相關(guān)的疾病的發(fā)生。因此，尋找基于IDO和/或TDO靶點(diǎn)的高效抑制劑已成為近年來藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)(Drug Discovery Today，Volume 20，Number 5，609-617(2015)；Expert Opin.Ther.Targets(2015)19(5)：605-615)。
現(xiàn)有技術(shù)已公開了一些作為IDO和/或TDO抑制劑的化合物，例如：WO2010005958，WO2012142237，WO2014159248，WO2011045341，WO2014186035，WO2015031295，WO2014150646，WO2015150097等。
現(xiàn)階段還沒有IDO和/或TDO抑制劑上市使用，本領(lǐng)域還需進(jìn)一步研發(fā)高效的IDO和/或TDO抑制劑類藥物，用于治療癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、白內(nèi)障、器官移植排斥和自身免疫等疾病。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了開發(fā)比現(xiàn)有技術(shù)中IDO和/或TDO抑制劑類藥物療效、藥代性質(zhì)更好，安全性更高的化合物而提供了一種稠合咪唑化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的稠合咪唑化合物是一種IDO和/或TDO抑制劑，可用于制備治療癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、白內(nèi)障、器官移植排斥和自身免疫等疾病的藥物。
本發(fā)明提供了一種如式I所示的稠合咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，α鍵是一個(gè)單鍵或雙鍵；n為0、1、2、3或4；X為C或N；Y為C或N；
R1為鹵素(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)N(R)2；
當(dāng)α鍵是雙鍵時(shí)，R2為-C1-4烷基-R3b(優(yōu)選-C2烷基-R3b，所述的“-C2烷基-R3b”優(yōu)選)或-C1-4鹵代烷基-R3b；
當(dāng)α鍵是單鍵時(shí)，R2為R3d(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、-C1-4烷基-R3b(所述的“-C1-4烷基-R3b”優(yōu)選-C1烷基-R3b、-C2烷基-R3b或-C3烷基-R3b；所述的“-C1烷基-R3b”優(yōu)選所述的“-C2烷基-R3b”優(yōu)選
所述的“-C3烷基-R3b”優(yōu)選)、-C1-4鹵代烷基-R3b(所述的“-C1-4鹵代烷基-R3b”中鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子；鹵素原子的個(gè)數(shù)為1-4個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè)；所述的“-C1-4鹵代烷基-R3b”優(yōu)選-C1鹵代烷基-R3b或者-C2鹵代烷基-R3b；所述的“-C2鹵代烷基-R3b”優(yōu)選-C(R4)(R5)(R6)(優(yōu)選)、R6(優(yōu)選)、-C2-4烷基-R3c(優(yōu)選)或-C2-4鹵代烷基-R3c，其中，m為0-3，
R4和R5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R6為-OR3a(優(yōu)選羥基、)、-OR8、-N(R3a)(R7)(優(yōu)選)、-N(R8)(R7)(優(yōu)選)、-OR、-N(R)2(優(yōu)選)、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2(優(yōu)選)、-N(R)C(O)R(優(yōu)選)、-N(R)C(O)OR(優(yōu)選)、-N(R)C(O)N(R)2(優(yōu)選)、-N(R)S(O)2R或-N(R)C(＝NR7)N(R)2，其中，
R8為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-C1-6烷基-R9、-C(O)R3a、-C(O)NHR3a、-S(O)2R3a、-C(O)(CH2)rCOOR、-C(O)(CH2)r(NR)COOR、-C(O)R、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)2、-CH2-OP(O)2(OR)2或-P(O)(OR3a)2，r為1-4，其中，
R9為氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)N(R)2；
每個(gè)R3a獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基(優(yōu)選C5-10芳基，所述的“C5-10芳基”優(yōu)選苯基；當(dāng)所述的R3a為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的苯基且R31為鹵素時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)鹵素基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選)、雜芳基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基、芳基C1-6烷基-(優(yōu)選芳基C1-4烷基-，所述的“芳基C1-4烷基-”優(yōu)選)、雜芳基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-(優(yōu)選C3-8環(huán)烷基C1-4烷基-，所述的“C3-8環(huán)烷基C1-4烷基-”優(yōu)選)、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基-、(3-10元雜環(huán)基)C1-6烷基-或(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-，
其中，所述的R3a中所述的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基-、(3-10元雜環(huán)基)C1-6烷基-或(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-可以進(jìn)一步被一個(gè)＝R32基團(tuán)所取代或者被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)，各取代基可以相同或不同；
所述的R3a中所述的芳基、雜芳基、芳基C1-6烷基-或雜芳基C1-6烷基-可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基可以相同或不同；
其中，
每個(gè)R31獨(dú)立為鹵素(優(yōu)選氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-R33(優(yōu)選C1-6烷基-OR，所述的C1-6烷基-OR優(yōu)選C1-4烷基-OR，所述的C1-4烷基-OR優(yōu)選)、-OR(優(yōu)選甲氧基、羥基、)、-N(R)2(優(yōu)選氨基)、-N(R)-S(O)2R(優(yōu)選)、-SR、-C(O)OR(優(yōu)選)、-C(O)N(R)2、-C(O)N(OH)R、-C(O)R(優(yōu)選)、-C(NR11)R、-C(NR11)N(R11)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(＝NR)NR、-N(R)C(O)N(R)2或R10(優(yōu)選)，其中
每個(gè)R11獨(dú)立為氫或C1-6烷基(優(yōu)選C1-4烷基，所述的“C1-4烷基”優(yōu)選甲基)；
R33為氰基、-OR(優(yōu)選羥基)、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(＝NR)NR或-N(R)C(O)N(R)2；
＝R32為＝O、＝S、＝N(R)、＝N(OR)、＝C(R34)2、＝(螺環(huán)-C3-8環(huán)烷基)或＝(螺環(huán)-(3-10元雜環(huán)基))，其中
每個(gè)R34獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OR、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基；
或兩個(gè)R34與它們所連接的原子共同構(gòu)成單環(huán)C3-8環(huán)烷基或單環(huán)3-8元雜環(huán)基；
R3b為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基(優(yōu)選C5-10芳基，所述的“C5-10芳基”優(yōu)選苯基；當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的苯基且R31為鹵素時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)鹵素基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的苯基且R31為氰基時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的苯基且R31為-OR時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選)、雜芳基(優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-4個(gè)的C3-8雜芳基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-4個(gè)的C3-8雜芳基”優(yōu)選吡啶基、吡唑基或四氮唑基，所述的吡啶基優(yōu)選所述的吡唑基優(yōu)選所述的四氮唑基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的吡唑基且R31為C1-6烷基-R33時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)C1-6烷基-R33基團(tuán)所取代的吡唑基優(yōu)選)、C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選C4-6環(huán)烷基，所述的“C4-6環(huán)烷基”優(yōu)選環(huán)己基；當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被一個(gè)＝R32基團(tuán)所取代的環(huán)己基且＝R32為＝O時(shí)，所述的進(jìn)一步被一個(gè)＝O基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)-R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且-R31為鹵素時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)鹵素基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)-R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且R31為羥基時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)羥基基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)-R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且R31為-N(R)2時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-N(R)2基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且R31為-OR時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1個(gè)＝R32基團(tuán)所取代的環(huán)己基且＝R32為＝(螺環(huán)-(3-10元雜環(huán)基)時(shí)，所述的進(jìn)一步被1個(gè)＝(螺環(huán)-(3-10元雜環(huán)基)基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)-R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且R31為-N(R)S(O)2R時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-N(R)S(O)2R基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的環(huán)己基且R31為C1-6烷基-R33，R33為-OR時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)C1-6烷基-R33基團(tuán)所取代的環(huán)己基優(yōu)選)、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基(優(yōu)選雜原子為氧原子或氮原子、雜原子數(shù)為1-3個(gè)的4-8元雜環(huán)基，所述的“雜原子為氧原子或氮原子、雜原子數(shù)為1-3個(gè)的4-8元雜環(huán)基”優(yōu)選哌啶基或吡喃基；當(dāng)所述的R3b為哌啶基時(shí)，所述的哌啶基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的哌啶基且R31為-C(O)OR時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-C(O)OR基團(tuán)所取代的哌啶基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的哌啶基且R31為-C(O)R時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)-C(O)R基團(tuán)所取代的哌啶基優(yōu)選當(dāng)所述的R3b為吡喃基時(shí)，所述的吡喃基為)、芳基C1-6烷基-、雜芳基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基-、(3-10元雜環(huán)基)C1-6烷基-或(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-，
其中，
所述的R3b中所述的C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基和(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-可以進(jìn)一步被一個(gè)＝R32基團(tuán)所取代或者被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基相同或不同；
所述的R3b中所述的芳基和雜芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基相同或不同；
R3c為-OR3d(優(yōu)選)或-N(R3d)(R7)，其中
R3d為芳基(優(yōu)選C5-10芳基，所述的“C5-10芳基”優(yōu)選苯基；當(dāng)所述的R3d為進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代的苯基且R31為氰基時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基所取代的苯基優(yōu)選)、雜芳基(優(yōu)選雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-4個(gè)的C3-8雜芳基，所述的“雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1-4個(gè)的C3-8雜芳基”優(yōu)選吡唑基，所述的吡唑基優(yōu)選)、C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選C4-6環(huán)烷基，所述的“C4-6環(huán)烷基”優(yōu)選環(huán)己基)、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基或(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-，
其中
所述的R3d中所述的C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基或(雜芳基)(3-10元雜環(huán)基)-可以進(jìn)一步被一個(gè)＝R32基團(tuán)所取代或者被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基可以相同或不同；
所述的R3d中所述的芳基或雜芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基可以相同或不同；
R7為氫或C1-6烷基；
當(dāng)Y為N時(shí)，R2不為R6；
當(dāng)X為N時(shí)，R2不為吡啶-4-基甲基；
每個(gè)R獨(dú)立為氫或R10，當(dāng)存在多個(gè)R時(shí)，R可以相同或不同；其中
R10為C1-6烷基(優(yōu)選C1-4烷基，所述的“C1-4烷基”優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR11基團(tuán)所取代的C1-4烷基且-OR11為羥基時(shí)，所述的被1～4個(gè)羥基所取代的C1-4烷基優(yōu)選)、C1-6鹵代烷基、C5-10芳基(優(yōu)選苯基，當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代的苯基時(shí)，所述的被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)鹵素基團(tuán)所取代的苯基時(shí)，所述的被1～4個(gè)鹵素基團(tuán)所取代的苯基優(yōu)選)、雜芳基、C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，所述的“C3-6環(huán)烷基”優(yōu)選當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR11基團(tuán)所取代的時(shí)，所述的被1～4個(gè)-OR11基團(tuán)所取代的優(yōu)選)、C3-8環(huán)烯基、3-10元雜環(huán)基(優(yōu)選雜原子為氧原子或氮原子、雜原子數(shù)為1-3個(gè)的4-8元雜環(huán)基，所述的“雜原子為氧原子或氮原子、雜原子數(shù)為1-3個(gè)的4-8元雜環(huán)基”優(yōu)選哌啶基；所述的哌啶基優(yōu)選當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR11基團(tuán)所取代的哌啶基時(shí)，所述的被1～4個(gè)-OR11基團(tuán)所取代的哌啶基優(yōu)選)、芳基C1-6烷基-(優(yōu)選芳基C1-4烷基-；當(dāng)所述的R10為進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代的芳基C1-4烷基-時(shí)，所述的進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代的芳基C1-4烷基-為)、雜芳基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基-或(3-10元雜環(huán)基)C1-6烷基-，
所述的R10可以進(jìn)一步被1～4個(gè)下述基團(tuán)所取代：鹵素(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-OR11(優(yōu)選羥基或甲氧基)、-N(R11)2、-SR11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-C(O)R11、-S(O)R11、-S(O)OR11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2R11、-S(O)2OR11、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-N(R11)C(＝NR11)NR11和-C(O)-(3-10元雜環(huán)基)；
當(dāng)α鍵是單鍵，X為C，Y為N，R2為-C1-4鹵代烷基-R3b時(shí)，R3b不為C3-8環(huán)烷基；
當(dāng)α鍵是單鍵，X為C，Y為N，R2為-C1-4烷基-R3b，R3b為C3-8環(huán)烷基，R3b進(jìn)一步被1個(gè)R31基團(tuán)所取代時(shí)，n為0，R31為C1-6烷基-R33、-OR、-N(R)2或-N(R)-S(O)2R，R33為-OR，當(dāng)R3b進(jìn)一步被2-4個(gè)R31基團(tuán)所取代時(shí)，n為0，R31為2-4個(gè)鹵素、2-4個(gè)C1-6烷基-R33或2-4個(gè)-OR；
當(dāng)α鍵是單鍵，X為C，Y為N，R2為-C1-4烷基-R3b，R3b為3-10元雜環(huán)基，R3b進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代時(shí)，R31不為鹵素；
當(dāng)α鍵是單鍵時(shí)，R2為時(shí)，n為0或1，當(dāng)n為1時(shí)，R1為鹵素。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)α鍵是單鍵，X為C，Y為N，R2為-C1-4鹵代烷基-R3b時(shí)，R3b為芳基或3-10元雜環(huán)基，R3b中，所述的芳基或所述的3-10元雜環(huán)基還可進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，R31為鹵素、-C(O)OR或-COR。-C(O)OR和-COR中，R優(yōu)選R10，R10優(yōu)選C1-6烷基；R10還可進(jìn)一步被1-4個(gè)-OR11所取代。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)α鍵是單鍵，X為C，Y為N，R2為-C1-4烷基-R3b，R3b為3-10元雜環(huán)基，R3b進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代時(shí)，R1為鹵素，R31為-C(O)R。
本發(fā)明中，所述的如式I所示的稠合咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選如式II、III或IV所示的化合物：
其中，R1和R2和n的定義同上所述。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，R1為鹵素(優(yōu)選F)或-OR(R優(yōu)選氫；-OR優(yōu)選羥基)，n為0或1，當(dāng)n為1時(shí)，R1優(yōu)選位于苯環(huán)1位。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例方式中，當(dāng)α鍵是雙鍵時(shí)，R2為-C1-4烷基-R3b，R3b為芳基、C3-8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基；R3b中，所述的芳基和所述的雜芳基還可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，R31為鹵素或氰基。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)α鍵是單鍵時(shí)，R2為R3d、-C1-4烷基-R3b、-C1-4鹵代烷基-R3b、-C(R4)(R5)(R6)、R6或-C2-4烷基-R3c；其中，
R3d為芳基、雜芳基或C3-8環(huán)烷基；所述的R3d中所述的芳基或雜芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代；R31為C1-6烷基、C1-6烷基-R33或R10，R10為C3-8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基；所述的R10可以進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR11(R11優(yōu)選氫，-OR11優(yōu)選羥基)所取代；
R3b為芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基；所述的R3b中所述的C3-8環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)基可以進(jìn)一步被一個(gè)＝R32基團(tuán)所取代或者被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基相同或不同；所述的R3b中所述的芳基和雜芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基相同或不同；＝R32為＝O或＝(螺環(huán)-(3-10元雜環(huán)基))；R31為鹵素、氰基、-OR、-N(R)2(優(yōu)選氨基)、-N(R)S(O)2R、-C(O)OR或-C(O)R，R獨(dú)立地為氫或R10，R10為C1-6烷基；所述的R10可以進(jìn)一步被1～4個(gè)-OR11(優(yōu)選羥基或甲氧基)基團(tuán)所取代；當(dāng)存在多個(gè)R時(shí)(例如2-4個(gè))，R可以相同或不同；
-C(R4)(R5)(R6)中，R4和R5獨(dú)立地為氫；R6為-OR3a、-N(R3a)(R7)、-N(R8)(R7)、-N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；R3a為氫或芳基；所述的R3a中所述的芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，R31為鹵素或氰基；當(dāng)存在多個(gè)取代基時(shí)各取代基可以相同或不同；R7為氫；R8為-S(O)2N(R3a)2，R8中的R3a獨(dú)立地為氫或C3-8環(huán)烷基；R獨(dú)立地為氫或R10；R10為C1-6烷基、C5-10芳基、C3-8環(huán)烷基、芳基C1-6烷基-或C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；所述的R10可以進(jìn)一步被1～4個(gè)鹵素(優(yōu)選優(yōu)選F或C1)基團(tuán)所取代；當(dāng)存在多個(gè)R時(shí)(例如兩個(gè))，R可以相同或不同；
R6為-OR3a或-OC(O)N(R)2；R3a為芳基、芳基C1-6烷基-或C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；R3a中，所述的芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，R31為氰基；R獨(dú)立地為氫或R10；R10為C5-10芳基；所述的R10可以進(jìn)一步被1～4個(gè)氰基基團(tuán)所取代；當(dāng)存在多個(gè)R時(shí)(例如兩個(gè))，R可以相同或不同；
R3c為-OR3d，R3d為芳基；所述的R3d中所述的芳基可以進(jìn)一步被1～4個(gè)R31基團(tuán)所取代，所述的R31為氰基。
本發(fā)明中，所述的如式I所示的稠合咪唑化合物進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：
本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的稠合咪唑化合物的制備方法，其為如下任一方法：
方法1包括以下步驟：將化合物I-2進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)得到化合物I-1即可；
化合物I-1的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類合環(huán)反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。所述的合環(huán)反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～150℃。所述的合環(huán)反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，合環(huán)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)。
方法2包括以下步驟：將化合物I-7與羧基化合物，氨基化合物(例如)，羥基化合物(例如)，酮(例如)，醛，異氰酸酯(例如)，含離去基團(tuán)X2的烷烴(例如MsCl)或環(huán)烷烴，芳基鹵代物、雜芳基鹵代物、氨基磺酰氯(例如)或者芳基硼酸化合物(例如)進(jìn)行反應(yīng)得到化合物I-6即可；
制備化合物I-6的反應(yīng)可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法。
方法2還可以進(jìn)一步包括以下步驟：將化合物I-b中的羧基進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)得到化合物I-7即可；
制備化合物I-7的反應(yīng)可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法。
本發(fā)明中，所述的化合物I-b的合成可以參照文獻(xiàn)：WO2012142237。
本發(fā)明中，所述的方法2優(yōu)選采用以下合成路線：
方法3包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物I-9與氟化試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)或者將化合物I-9中的羥基轉(zhuǎn)換成離去基團(tuán)(例如Cl或者OMs)后再經(jīng)氫化還原得到化合物I-8即可；
方法3可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)方法。
方法3還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物I-c與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的化合物I-9即可；
制備化合物I-9的方法可以為本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑或醇類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃；所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。所述的還原劑優(yōu)選硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰和硼氫化鋅中的一種或多種。所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選-5℃～40℃。所述的還原反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的化合物I-c的合成可以參照文獻(xiàn)：WO2012142237。
方法3優(yōu)選采用以下合成路線：
方法4包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物I-11與異氰酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)或者將化合物I-11中的羥基轉(zhuǎn)換成離去基團(tuán)(例如C1)后再與羥基化合物(例如)或氨基化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到化合物I-10即可；
制備化合物I-10的反應(yīng)可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法。
方法4還可以進(jìn)一步包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物I-12與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的化合物I-11即可；
制備化合物I-11的方法可以為本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑或醇類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃；所述的醇類溶劑優(yōu)選甲醇和/或乙醇。所述的還原劑優(yōu)選硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰和硼氫化鋅中的一種或多種。所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選-5℃～40℃。所述的還原反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
方法4還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物I-13與烷基鋰試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到所述的化合物I-12即可；
制備化合物I-12的方法可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的堿優(yōu)選有機(jī)堿；所述的烷基鋰試劑優(yōu)選正丁基鋰。所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選-80℃～10℃，進(jìn)一步優(yōu)選-78℃～-50℃。所述的縮合反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
方法4還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，催化劑和縮合劑存在的條件下，將化合物I-14與N-甲氧基-甲胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到所述的化合物I-13即可；
制備化合物I-13的方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選鹵代烴類溶劑；所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。所述的催化劑優(yōu)選1-羥基苯并三唑(HOBt)；所述的縮合劑優(yōu)選1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(EDCI)。所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～40℃。所述的縮合反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選8小時(shí)～15小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的方法4優(yōu)選采用以下合成路線：
方法5包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，將化合物I-16與異氰酸酯(例如)進(jìn)行縮合反應(yīng)后，再經(jīng)還原反應(yīng)，得到化合物I-15即可；
制備化合物I-15的反應(yīng)可以為本領(lǐng)域中該類反應(yīng)的常規(guī)方法。
方法5還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物I-17進(jìn)行烷基鋰試劑參與的分子內(nèi)親核加成反應(yīng)，得到所述的化合物I-16即可；
制備化合物I-16的方法可以為本領(lǐng)域中該類親核加成反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的烷基鋰試劑優(yōu)選正丁基鋰。所述的親核加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選-100℃～10℃，進(jìn)一步優(yōu)選-78℃～-50℃。所述的親核加成反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，親核加成反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的方法5優(yōu)選采用以下合成路線：
方法6包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，催化劑存在的條件下，將化合物I-19或者化合物I-20與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物I-18-1或者化合物I-18-2即可；
制備化合物I-18-1或者化合物I-18-2的方法可以為本領(lǐng)域中該類還原反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：當(dāng)反應(yīng)物為化合物I-19時(shí)，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醇類溶劑；所述的醇類溶劑優(yōu)選乙醇。所述的催化劑優(yōu)選氫氧化鈀和氧化鉑。所述的還原反應(yīng)還可以在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的堿優(yōu)選無機(jī)堿，所述的無機(jī)堿優(yōu)選碳酸鉀。所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～40℃。所述的還原反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～72小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選12小時(shí)～48小時(shí)。
當(dāng)反應(yīng)物為化合物I-20時(shí)，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選酯類溶劑；所述的酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯。所述的催化劑優(yōu)選鈀碳。所述的鈀碳可以為本領(lǐng)域中常規(guī)市售鈀碳試劑，優(yōu)選質(zhì)量百分比為5％～95％的鈀碳，所述的質(zhì)量百分比是指鈀的質(zhì)量占鈀碳試劑總質(zhì)量的百分比。所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～40℃。所述的還原反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，還原反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選8小時(shí)～16小時(shí)。
方法6還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物1-21在堿存在的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到所述的化合物I-20即可；
X4為Br或I。
制備化合物I-20的方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的堿優(yōu)選無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿優(yōu)選叔丁醇鉀。所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選-10℃～0℃。所述的縮合反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
方法6還可以進(jìn)一步包括以下步驟：溶劑中，將化合物1-19在水和鹵化試劑存在的條件下進(jìn)行加成反應(yīng)，得到所述的化合物I-21即可；
制備化合物I-21的方法可以為本領(lǐng)域中該類加成反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的鹵化試劑優(yōu)選N-溴代丁二酰亞胺(NBS)。所述的加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～40℃。所述的加成反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，加成反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
方法6還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將化合物I-21與進(jìn)行魏銻烯反應(yīng)得到所述的化合物I-19即可；
制備化合物I-19的方法可以為本領(lǐng)域中該類魏銻烯反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的堿優(yōu)選有機(jī)堿，所述的有機(jī)堿優(yōu)選正丁基鋰。所述的魏銻烯反應(yīng)的溫度優(yōu)選-100℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選-78℃～40℃。所述的魏銻烯反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，魏銻烯反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～72小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選8小時(shí)～16小時(shí)。
方法6還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物13進(jìn)行烷基鋰試劑參與的分子內(nèi)親核加成反應(yīng)，得到所述的化合物I-12即可；
制備化合物I-12的方法可以為本領(lǐng)域中該類親核加成反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的烷基鋰試劑優(yōu)選正丁基鋰。所述的親核加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選-80℃～10℃，進(jìn)一步優(yōu)選-78℃～-50℃。所述的親核加成反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，親核加成反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
方法6還可以進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，催化劑和縮合劑存在的條件下，將化合物I-14與N-甲氧基-甲胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到所述的化合物I-13即可；
制備化合物I-13的方法可以為本領(lǐng)域中該類縮合反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選鹵代烴類溶劑；所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷。所述的催化劑優(yōu)選1-羥基苯并三唑(HOBt)；所述的縮合劑優(yōu)選1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(EDCI)。所述的縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～40℃。所述的縮合反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選8小時(shí)～15小時(shí)。
本發(fā)明中，所述的方法6優(yōu)選采用以下合成路線：
方法7包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物I-22在有機(jī)鋰化合物的作用下和X2-R2(例如)進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物I-21即可；
制備化合物I-21的方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)方法，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑和/或烷烴類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃；所述的烷烴類溶劑優(yōu)選正己烷。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。所述的有機(jī)鋰化合物優(yōu)選正丁基鋰。所述的正丁基鋰優(yōu)選以正丁基鋰的己烷(正己烷)溶液的形式使用。所述的化合物I-22與有機(jī)鋰化合物的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可，二者摩爾比優(yōu)選1∶1。所述的化合物I-22與化合物X2-R2的用量關(guān)系可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，二者摩爾比優(yōu)選1∶1。所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選-78℃～30℃，進(jìn)一步優(yōu)選-78℃。所述的親核取代反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，親核取代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的I-21的制備方法包括下列步驟：將化合物I-22、有機(jī)鋰化合物和有機(jī)溶劑的混合溶液，于-78℃～30℃攪拌30分鐘-1小時(shí)，然后與化合物X2-R2進(jìn)行所述的親核取代反應(yīng)，即可。
方法8包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物I-25與鋰試劑或鎂試劑M-R2(M為Li或Mg)進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物I-24，再將化合物I-24進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物I-23即可；
制備化合物I-23的方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)和還原反應(yīng)的常規(guī)方法。
本發(fā)明中所述的親核取代反應(yīng)特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類溶劑；所述的醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。所述的化合物I-25與M-R2的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可，二者摩爾比優(yōu)選1∶2-1∶4。所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選-5℃～30℃，進(jìn)一步優(yōu)選0-30℃。所述的親核取代反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，親核取代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～10小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，制備化合物I-23的方法中，所述的親核取代反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，制備化合物I-23的方法中，所述的親核取代反應(yīng)包括下列步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物I-25和有機(jī)溶劑的混合溶液與M-R2混合，進(jìn)行所述的親核取代反應(yīng)，即可；所述的混合的溫度優(yōu)選-5-0℃。
本發(fā)明中所述的還原反應(yīng)特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑；所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。所述的化合物I-24與還原劑(例如一水合甲基苯磺酸)的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可，二者摩爾比優(yōu)選1∶1-1∶2。所述的還原取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選常壓下溶劑回流溫度(例如110-115℃)。所述的還原反應(yīng)進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中常規(guī)監(jiān)測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，還原取代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～2小時(shí)。
上述各制備方法中，n、R1、R2、R3a、R3b或R6的定義同前所述。X1為碘或溴；X2為氯、溴、碘、對甲苯磺酰氧基(-OTs)或甲磺酰氧基(-OMs)；X3為氫或氟；X4為Br或I；A1為-NH2、-CH2X2或-CH2OH。
本發(fā)明中所述各條反應(yīng)路線中涉及的化學(xué)反應(yīng)所采用的條件和步驟均可參照本領(lǐng)域常規(guī)的此類反應(yīng)的條件和步驟進(jìn)行，具體可參照文獻(xiàn)：Eur.J.Org.Chem.2014，5469-5475；R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ED.，John Wiley and Sons (1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)的版本。此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻(xiàn)的相關(guān)方法，進(jìn)一步通過對外周位置進(jìn)行修飾而獲得本發(fā)明的其它目標(biāo)化合物。
按照上述方法制備得到的至少一種稠合咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相色譜、結(jié)晶或其它適當(dāng)?shù)臈l件進(jìn)行純化。所述柱層析、高效液相色譜和結(jié)晶等純化方法的條件和步驟均可按照本領(lǐng)域常規(guī)的條件和步驟選擇。
本文所述的化合物，包括但不限于，它們的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體，及其他混合物。在這些情況下，單一對映體或非對映體，例如具有光學(xué)活性的結(jié)構(gòu)，可通過不對稱合成或由外消旋混合物或非對映體混合物拆分得到。對于消旋混合物或非對映體混合物的拆分，可以用傳統(tǒng)的方法分離，例如使用拆分試劑結(jié)晶；也可以用色譜法分離。例如手性高效液相色譜(HPLC)柱。另外，這類化合物包含Z-和E-型(或順-和反-式)的含C＝C雙鍵化合物。本文所述化合物存在各種互變異構(gòu)體，術(shù)語“化合物”包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。這里化合物也包括其不同的晶體形式，包含多晶和包合物。同樣，術(shù)語“鹽”也包括了該化合物的所有異構(gòu)體。消旋體、其他混合物、Z-和E-型、互變異構(gòu)體和晶體形式。
本發(fā)明還提供了中間體化合物16-a、50-b或57-b：
本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的稠合咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)抑制劑或者制備用于治療和/或預(yù)防與吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)介導(dǎo)的免疫抑制有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
所述的“與吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)介導(dǎo)的免疫抑制有關(guān)的疾病”包括但不限于：癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、白內(nèi)障、器官移植排斥和自身免疫疾病中的一種或多種，優(yōu)選癌癥和/或病毒感染。所述的癌癥包括但不限于結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結(jié)腸癌、食道癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的所述的如式I所示的稠合咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種，以及藥學(xué)上可接受的載體。
所述的藥物組合物還可進(jìn)一步包含其他治療劑，所述的其他治療劑選自腫瘤化療藥物、腫瘤免疫治療藥物、促細(xì)胞凋亡劑、細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑。所述的腫瘤免疫治療藥物可選自抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫刺激性抗體(例如抗CTLA4、抗PD1、抗PDL-1、抗OX40、抗41BB、抗CD27、抗CD40、抗LAG3、抗TIM3和抗GITR中的一種或多種)、細(xì)胞因子、嵌合抗原受體的T細(xì)胞療法(例如CAR-T)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑和抗血管生成劑。本發(fā)明中，所述的“治療有效劑量”表示(i)預(yù)防或治療本申請所述的具體疾病或病癥的本發(fā)明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申請所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的本發(fā)明化合物的量，或(iii)預(yù)防或延遲本申請所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。治療人類患者的劑量可為0.0001mg/kg～50mg/kg，最通常為0.001mg/kg～10mg/kg體重，例如0.01mg/kg～1mg/kg范圍內(nèi)。這樣的劑量可給予例如每日1-5次。
根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進(jìn)劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領(lǐng)域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。
為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等)，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時(shí)，也可使用本領(lǐng)域內(nèi)任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。
本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制?？筛鶕?jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨(dú)給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進(jìn)行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。
除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)的以下術(shù)語具有下述含義：
本發(fā)明所使用的術(shù)語前面和/或后面可以加單破折號(hào)，“-”，或雙破折號(hào)，“＝”，表明被命名取代基及其母體部分之間鍵的鍵序；單破折號(hào)表示單鍵，雙破折號(hào)表示雙鍵或螺環(huán)取代基情況下的一對單鍵。在沒有單破折號(hào)或雙破折號(hào)時(shí)，可以認(rèn)為在取代基及其母體部分之間形成單鍵；此外，取代基是被“從左到右”閱讀，除非另有指示。例如，C1-6烷氧基羰基氧基和-OC(O)C1-6烷基表示相同的功能；同樣，芳基烷基，芳基烷基-，和-烷基芳基表示相同的功能。
本發(fā)明所用的術(shù)語“烷基”指包括1～20個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優(yōu)選1～12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1～6個(gè)碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構(gòu)體等等。本發(fā)明中所述的確定了碳數(shù)范圍的“Cx1-y1”烷基(x1和y1為整數(shù))，如“C1-6烷基”，除碳數(shù)范圍與本段中“烷基”的碳數(shù)定義范圍不同外，其余定義均相同。當(dāng)“烷基”基團(tuán)作為兩個(gè)其它類之間的連接基團(tuán)時(shí)，它也可以是直鏈或支鏈，例子包括但不限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CHC(CH3)-，-CH2CH2(CH2CH3)CH2-。
本發(fā)明所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)是含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烴基基團(tuán)，這些基團(tuán)可以飽和或不飽和，但不是芳族。在某些實(shí)例中，環(huán)烷基基團(tuán)完全飽和。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)是橋接的單環(huán)環(huán)或稠合的雙環(huán)環(huán)。橋接的單環(huán)環(huán)中含有單環(huán)環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子被一至三個(gè)額外碳原子之間的亞烷基橋連接(即，-(CH2)w-形式的橋接基團(tuán)，其中w是1、2或3)。雙環(huán)體系的代表性例子包括但不限于雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和雙環(huán)[4.2.1]壬烷。稠合雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。橋連或稠合的雙環(huán)環(huán)烷基，通過單環(huán)環(huán)烷基環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子連接到母體分子部分。環(huán)烷基基團(tuán)被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)選擇性取代。在某些實(shí)施例中，稠合雙環(huán)環(huán)烷基是稠合到苯基環(huán)、5元或6元單環(huán)環(huán)烷基、5元或6元單環(huán)環(huán)烯基、5元或6元單環(huán)雜環(huán)基或5元或6元單環(huán)雜芳基的5元或6元單環(huán)環(huán)烷基，其中稠合雙環(huán)環(huán)烷基可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中所用的術(shù)語“環(huán)烯基”指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)是含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烴基基團(tuán)，這些基團(tuán)不飽和(即，含有至少一個(gè)環(huán)形碳-碳雙鍵)但不是芳族。單環(huán)系統(tǒng)的例子包括環(huán)戊烯和環(huán)己烯。雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)是橋連的單環(huán)環(huán)或稠合的雙環(huán)環(huán)。橋接的單環(huán)環(huán)中含有單環(huán)環(huán)烯基環(huán)，其中單環(huán)環(huán)的兩個(gè)非相鄰碳原子被一至三個(gè)額外碳原子之間的亞烷基橋連接(即，-(CH2)w-形式的橋接基團(tuán)，其中w是1、2或3)。雙環(huán)的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于降冰片烯基和雙環(huán)[2.2.2]辛烯基。稠合雙環(huán)環(huán)烯基環(huán)系統(tǒng)包含稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)。橋連或稠合的雙環(huán)環(huán)烯基，通過單環(huán)環(huán)烯基環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子連接到母體分子部分。環(huán)烯基基團(tuán)可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“烷氧基”指通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和環(huán)烷基的定義。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“烯基”指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在高達(dá)四個(gè)非芳香碳碳雙鍵。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12個(gè)碳原子的烯基?！癈2-6烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“炔基”指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在高達(dá)三個(gè)碳碳三鍵。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12個(gè)碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“芳基”是指苯基(即，單環(huán)芳基)或者是芳族雙環(huán)體系中含有至少一個(gè)苯環(huán)或只含有碳原子的雙環(huán)體系。雙環(huán)芳基可以是薁基、萘基、或稠合到單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基或單環(huán)雜環(huán)的苯基。雙環(huán)芳基通過雙環(huán)體系的苯基部分所含的任何碳原子或帶有萘基或薁環(huán)的任何碳原子附到母體分子上。雙環(huán)芳基的稠合單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基部分可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)氧代基和/或硫基基團(tuán)取代。雙環(huán)芳基的代表性例子包括但不限于薁基、萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、二氫茚-3-基、二氫茚-4-基、2，3-二氫吲哚-4-基、2，3-二氫吲哚-5-基、2，3-二氫吲哚-6-基、2，3-二氫吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氫萘-2-基、二氫萘-3-基、二氫萘-4-基、二氫萘-1-基、5，6，7，8-四氫化萘-1-基、5，6，7，8-四氫化萘-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-4-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、2，3-二氫苯并呋喃-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-苯并呋喃-2-酮-5-基、2H-苯并呋喃-2-酮-6-基、2H-苯并呋喃-2-酮-7-基、2H-苯并呋喃-2-酮-8-基、異吲哚啉-1，3-二酮-4-基、異吲哚啉-1，3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烷-5-基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1，4]雜氧嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1，4]雜氧嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1，4]雜氧嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1，4]雜氧嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]雜氧嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]雜氧嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]雜氧嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]雜氧嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些實(shí)施例中，雙環(huán)芳基是稠合到5元或6元單環(huán)環(huán)烷基、5元或6元單環(huán)環(huán)烯基或5元或6元單環(huán)雜環(huán)基的(i)萘基或(ii)苯基環(huán)，其中稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“氰基”指-CN基團(tuán)。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴、碘或砹。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“鹵代烷基”指鹵素任意位置取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”指鹵素任意位置取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“芳氧基”指通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定義。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“雜芳基”指含有至少一個(gè)雜芳環(huán)的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)體系。單環(huán)雜芳基可以是一個(gè)5元或6元環(huán)。5元環(huán)由兩個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氮原子以及一個(gè)氧原子或硫原子組成。6元環(huán)由三個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)氮原子組成。5元或6元雜芳基通過雜芳基內(nèi)含有的任意碳原子或氮原子連接到母體分子上。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基由稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基組成。稠合的雙環(huán)雜芳基的環(huán)烷基或雜環(huán)基部分可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。當(dāng)雙環(huán)雜芳基含有稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)時(shí)，則雙環(huán)雜芳基通過雙環(huán)體系的單環(huán)雜芳基部分含有的任何碳原子或氮原子連接到母體分子上。當(dāng)雙環(huán)雜芳基是稠合到苯環(huán)或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜芳基時(shí)，雙環(huán)雜芳基通過雙環(huán)體系內(nèi)任何碳原子或氮原子連接到母體分子上。雙環(huán)雜芳基的代表性例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5，6-二氫喹啉-2-基、5，6-二氫喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉-2-基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、5，6，7，8-四氫喹啉-4-基、5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4，5，6，7-四氫并[c][1，2，5]噁二唑基和6，7-二氫并[c][1，2，5]噁二唑-4(5H)酮基。在某些實(shí)施例中，稠合雙環(huán)雜芳基是稠合到苯基環(huán)、5元或6元單環(huán)環(huán)烷基、5元或6元單環(huán)環(huán)烯基、5元或6元單環(huán)雜環(huán)基或5元或6元單環(huán)雜芳基的5元或6元單環(huán)雜芳環(huán)，其中稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“雜芳基烷基”和“烷基雜芳基”指通過一個(gè)烷基附加到母體分子部分的本文所定義的雜芳基。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“雜環(huán)基”指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。該單環(huán)雜環(huán)是3、4、5、6或7元環(huán)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中該環(huán)為飽和或不飽和，但不是芳族。單環(huán)雜環(huán)通過單環(huán)雜環(huán)內(nèi)含有的任何碳原子或氮原子連接到母體分子上。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮丙啶、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二硫戊環(huán)基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噁唑啉基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是稠合到苯基、單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過雙環(huán)體系的單環(huán)雜環(huán)部分內(nèi)含有的任何碳原子或氮原子連接到母體分子上。雙環(huán)雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括但不限于2，3-二氫苯并呋喃-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚-3-基、2，3-二氫苯并噻吩-2-基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯并呋喃基。雜環(huán)基可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。在某些實(shí)施例中，雙環(huán)雜環(huán)基是稠合到苯環(huán)、5元或6元單環(huán)環(huán)烷基、5元或6元單環(huán)環(huán)烯基、5元或6元單環(huán)雜環(huán)基或5元或6元單環(huán)雜芳基的5元或6元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其特征在于雙環(huán)雜環(huán)基可以任選地被作為獨(dú)立氧代基或硫基的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“羥基”指一個(gè)-OH基團(tuán)。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“硝基”指一個(gè)-NO2基團(tuán)。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“氧代基”指一個(gè)＝O基團(tuán)。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“硫基”指一個(gè)＝S基團(tuán)。
本發(fā)明中，所述的確定了碳數(shù)范圍的“Cx1～Cy1”的取代基(x1和y1為整數(shù))、如“Cx1～Cy1”烷基、“Cx1～Cy1”環(huán)烷基、“Cx1～Cy1”環(huán)烯基、“Cx1～Cy1”的烷氧基、“Cx1～Cy1”烯基、“Cx1～Cy1”炔基、“Cx1～Cy1”芳基、“Cx1～Cy1”雜芳基或“Cx1～Cy1”雜環(huán)基，均表示未包含取代基的碳數(shù)，例如C1～C10烷基表示未包含取代基的C1～C10烷基。
所謂“任選”、“任選的”或“任選地”的意思是指后續(xù)描述的事件或情形可能會(huì)也可能不會(huì)發(fā)生，并且該描述包括事物或情形發(fā)生和不發(fā)生兩種情況。關(guān)于任一基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)取代基，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可理解，但不包括不切實(shí)際的高位阻、合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的取代基。
本發(fā)明中，所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指藥學(xué)上可接受的與酸或與堿形成的鹽和溶劑化物。這類藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機(jī)酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如醋酸鹽，HOOC-(CH2)n-COOH其中n為0-4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領(lǐng)域的成熟技術(shù)人員可識(shí)別各種可能用來制備無毒的藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法。
本發(fā)明中，所述的“溶劑化物”如“水合物”，是由溶劑和化合物互相作用形成。術(shù)語“化合物”，應(yīng)該包括了化合物的溶劑化物(包括化合物的水合物)。同樣，“鹽”也包括了鹽的溶劑化物(如鹽的水合物)。合適的溶劑化物是藥學(xué)上可接受的，例如水合物，它包括了單水合物和半水合物。
不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明中，所述的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～35℃。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的稠合咪唑化合物是一種IDO抑制劑，可用于制備治療癌癥、病毒感染、抑郁癥、神經(jīng)變性病癥、白內(nèi)障、器官移植排斥和自身免疫等疾病的藥物。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。本發(fā)明所用的試劑和原料(除了中間體)均為商業(yè)管道獲得。本發(fā)明中所述的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～35℃。所有質(zhì)譜資料均由Agilent 6110測得。所有的核磁資料均由Bruker Avance-400儀器產(chǎn)生。
化合物2的合成路線
化合物2-a的合成
將三乙胺(0.45mL，3.22mmol)，4-二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)及甲烷磺酰氯(0.17mL，2.20mmol)先后加入到化合物1-a(1452mg，1.60mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷(20mL)。將混合物依次用水(10mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物2-a(400mg，69％)。LC-MS(ESI)：m/z＝361.2[M+H]+。
化合物2的合成
在室溫下，將Pd(OH)2(50mg，0.36mmol)，氧化鉑(50mg，0.22mmol)和碳酸鉀(400mg，2.90mmol)加入到化合物2-a(260mg，0.72mmol)的乙醇(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在氫氣的氛圍下于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，乙醇淋洗，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物2(125mg，65％)。LC-MS(ESI)：m/z＝267.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.41(2H，m)，7.20-7.29(1H，m)，7.18(1H，s)，5.15(1H，t，J＝6.4Hz)，2.06-2.21(1H，m)，1.83-2.03(1H，m)，1.52-1.75(5H，m)，1.00-1.34(6H，m)，0.70-0.93(2H，m)。
化合物3的合成路線
化合物3的合成
在0℃和氮?dú)夥諊?，將偶氮二甲酸二異丙?61mg，0.3mmol)緩慢加入到化合物3-a(參照專利：WO2012142237方法制備)(50mg，0.25mmol)，對氰基苯酚(30mg，0.25mmol)和三苯基膦(78.6mg，0.3mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物3(30mg，40％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝302.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.58-7.60(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz.1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，5.58-5.59(m，1H)，4.04-4.11(m，2H)，2.75-2.80(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)。
化合物4的合成路線
化合物4-a的合成
將三乙胺(0.139mL，1mmol)，4-二甲氨基吡啶(6.1mg，0.05mmol)及甲烷磺酰氯(68.6mg，0.6mmol)先后加入到化合物3-a(100mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入冰水(10mL)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將有機(jī)相合并，依次用水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物4-a(100mg，72％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝279.2[M+H]+。
化合物4的合成
將化合物4-a(100mg，0.36mmol)，哌啶(61.2mg，0.72mmol)，碳酸鉀(99.3mg，0.72mmol)和1，4-二氧六環(huán)(10mL)的混合溶液加熱至80℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得化合物4(50mg，52％)，為油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝268.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.45(t，J＝4.8Hz，1H)，2.1-2.51(m，8H)，1.55-1.61(m，4H)，1.45-1.46(m，2H)。
化合物5的合成路線
化合物5-c的合成
將化合物5-d(166mg，1.2mmol)，乙醇鈉的乙醇溶液(20％，0.6mL，1.55mmol)加入到化合物5-e(參照專利：WO2012142237方法制備)(500mg，1.2mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜，加入飽和氯化銨水溶液(5mL)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。將有機(jī)相合并，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得化合物5-c(671mg)，直接用于下一步反應(yīng)。
化合物5-b的合成
將化合物5-c(671mg)，甲醇(6mL)，醋酸(1.5mL)的混合物在90℃下攪拌過夜，減壓濃縮。將剩余物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC分離純化，得到化合物5-b(79mg，兩步22％)。LC-MS(ESI)：m/z＝293.2[M+H]+。
化合物5-a的合成
在常溫下，將硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)加入到化合物5-b(79mg，0.27mmol)的甲醇(10mL)溶液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(5mL)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC分離純化，得到化合物5-a(55mg，70％)。LC-MS(ESI)：m/z＝295.2[M+H]+。
化合物5的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物5-a(50mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中慢慢加入DAST(35μL)。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC分離純化，得到化合物5(24mg，48％)。LC-MS(ESI)：m/z＝295.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-8.02(1H，m)，7.51-7.61(1H，m)，7.14-7.49(6H，m)，7.07(2H，t，J＝8.8Hz)，5.61-5.90(1H，m)，5.31-5.51(1H，m)，2.60-2.91(1H，m)，2.01-2.51(1H，m)。
化合物6、化合物7和化合物8的合成路線
化合物6的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物6-a(參照專利：WO2012142237方法制備)(183mg，0.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢加入DAST(94μL)。將反應(yīng)混合液在冰水浴下攪拌1小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC分離純化，得到化合物6(84mg，46％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286.3[M+H-100]+。
化合物7的合成
在室溫下，將三氟乙酸(1.5mL)加入到化合物6(84mg，0.22mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物7(46mg，74％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-8.01(1H，m)，7.50-7.69(1H，m)，7.46-7.56(1H，m)，7.37-7.46(1H，m)，7.27-7.37(1H，m)，7.09-7.22(1H，m)，5.30-5.59(1H，m)，4.87-5.00(0.5H，m)，4.34-4.58(0.5H，m)，3.02-3.20(1H，m)，2.50-3.02(4H，m)，1.51-2.50(6H，m)。
化合物8的合成
在室溫下，將乙醇酸(0.14mmol)，EDCI(40mg，0.21mmol)，HOBt(25mg，0.18mmol)和NMM(40μL，0.36mmol)加入到化合物7(33mg，0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層分離，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC純化，得到化合物8(20mg，50％)。LC-MS(ESI)：m/z＝344.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.83(1H，m)，7.48-7.60(1H，m)，7.30-7.46(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.11-7.23(1H，m)，5.05-5.44(1H，m)，4.33-4.82(1H，m)，4.02-4.60(2H，m)，3.44-3.64(1H，m)，3.07-3.41(1H，m)，2.80-3.06(2H，m)，2.05-2.24(2H，m)，1.58-2.04(2H，m)，1.13-1.54(2H，m)。
化合物9和化合物10的合成路線
化合物9的合成
將疊氮磷酸二苯酯(848mg，3.08mmol)和三乙胺(338mg，3.34mmol)加入到化合物9-a(參照專利：WO2012142237方法制備)(550mg，2.57mmol)的叔丁醇(5mL)和甲苯(5mL)溶液中。將混合物加熱至90℃攪拌過夜，減壓濃縮，然后加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)。將有機(jī)相分出，水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC純化，得到化合物9(300mg，41％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝286.2[M+H]+。
化合物10的合成
將三氟乙酸(1mL)加入到化合物9的二氯甲烷(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，得到化合物10(50mg，95％)，為棕色油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝186.1[M+H]+。
化合物11的合成路線
化合物11的合成
將二異丙基乙基胺(0.28mL，1.62mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(462mg，1.21mmol)加入到化合物10(150mg，0.81mmol)和對氰基苯乙酸(157mg，0.97mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入水10mL，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC純化，得到化合物11(200mg，75％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝329.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.59-7.63(m，3H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz.1H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.12(dd，J＝14Hz，J＝4.4Hz，1H)，3.76(dd，J＝14Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.49(s，2H)。
化合物12的合成路線
化合物12的合成
室溫下，往化合物10(50mg，0.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(42.3mg，0.417mmol)和4-氰基苯異氰酸酯(38.9mg，0.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC純化，得到化合物12(23mg，26％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.51(t，J＝4.8Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.4Hz，J＝14.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝6Hz，J＝14.4Hz，1H)。
化合物13的合成路線
化合物13的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物10(100mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.19mL，1.08mmol)和環(huán)己基氨基磺酰氯(128mg，0.65mmol)。將反應(yīng)混合液升至室溫并攪拌4小時(shí)。加入水10mL，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物13(25mg，13％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝346.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.46(q，J＝4Hz，1H)，3.71(dd，J1＝14Hz，J2＝4.4Hz，1H)，3.14(dd，J1＝14Hz，J2＝8.8Hz，1H)，2.99-3.03(m，1H)，1.59-1.97(m，5H)，1.15-1.35(m，5H)。
化合物14的合成路線
化合物14的合成
按照制備化合物12的方法制備，使用環(huán)己基異氰酸酯，獲得化合物14(30mg，18％)，為油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝311.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.34-5.37(m，1H)，3.88-3.93(dd，J1＝14.4Hz，J2＝4.4Hz，1H)，3.39-3.44(dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.8Hz，2H)，1.08-1.81(m，10H)。
化合物15的合成路線
化合物15-b的合成
將商購的化合物15-c(2.28g，8.55mmol)，N-甲氧基-甲胺(1.67g，17.11mmol)，HOBt(1.15g，8.55mmol)，三乙胺(5.96mL，51.3mmol)，EDCI.HCl(3.28g，17.11mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷(100mL)稀釋。將混合物用水(80mL×2)洗滌，分出有機(jī)相。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得化合物15-b(2.2g，83.0％)。LC-MS(ESI)：m/z＝312.0[M+H]+。
化合物15-a的合成
將化合物15-b(2.28g，8.55mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻到-78℃，慢慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(2.5mol/L，3.12mL，7.81mmol)，將反應(yīng)液在-78℃下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)液中慢慢加入飽和的氯化銨溶液(60mL)。將混合液用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得化合物15-a(1.1g，90.9％)。LC-MS(ESI)：m/z＝171.1[M+H]+。
化合物15的合成
將化合物15-a(627mg，3.69mmol)的乙醇(15mL)溶液冷卻到0℃，慢慢加入硼氫化鈉(280mg，7.38mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后加入水50mL，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2)純化，得化合物15(538mg，84.8％)。LC-MS(ESI)：m/z＝173.0[M+H]+。
化合物16的合成路線
化合物16-a的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物15(100mg，0.58mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中慢慢加入氯化亞砜(0.21mL，2.91mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮，得到化合物16-a(100mg，91％)，為黃色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝192.0[M+H]+。
化合物16的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物16-a(50mg，0.26mmol)和三乙胺(0.4mL，2.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯胺(169mg，1.16mmol)。將反應(yīng)混合液升至室溫并攪拌過夜。用二氯甲烷(40mL)稀釋。將有機(jī)層用水(30mL×2)洗滌，分出有機(jī)相。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物16(10mg，12.9％)。LC-MS(ESI)：m/z＝300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41-7.45(2H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.01-7.07(2H，m)，6.84-6.86(1H，m)，6.62-6.66(1H，m)，5.67(1H，d，J＝10.0Hz)，3.96(1H，d，J＝10.0Hz)。
化合物17的合成路線
化合物17的合成
將化合物15(38mg，0.22mmol)，對氰基苯異氰酸酯(48mg，0.33mmol)，三乙胺(67mg，0.66mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，濾餅經(jīng)甲醇回流1小時(shí)，過濾，得到化合物17(35mg，50％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝317.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.44(s，1H)，8.35(s，1H)，7.80-7.66(m，6H)，7.57-7.52(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.12(s，1H)，6.68(s，1H)。
化合物18的合成路線
化合物18的合成
將化合物16-a(50mg，0.26mmol)，芐醇(142mg，1.32mmol)，三乙胺(80mg，0.79mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物回流2小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物18(35mg，51％)。LC-MS(ESI)：m/z＝263.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.26(m，8H)，7.17(s，1H)，5.76(s，1H)，4.55(d，J＝1.6Hz，2H)。
化合物19的合成路線
化合物19的合成
按照制備化合物18的方法制備，使用環(huán)己基甲醇，獲得化合物19(18mg，27％)，為油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝269.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.17(s，1H)，5.64(s，1H)，3.29-3.21(m，2H)，1.78-0.87(m，11H)。
化合物20的合成路線
化合物20-b的合成
在冰水浴冷卻和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往化合物15-a(50mg，0.29mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加芐基氯化鎂(1mL，0.88mmol)。將反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)，然后加入飽和氯化銨溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。將有機(jī)相合并，依次用水(10mL×3)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物20-b(40mg，52％)。LC-MS(ESI)：m/z＝263.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.09(m，10H)，6.48-6.42(m，1H)，3.43(d，J＝13.6Hz，1H)，3.08(d，J＝13.2Hz，1H)。
化合物20-a的合成
將化合物20-b(60mg，0.23mmol)，一水合對甲基苯磺酸(72mg，0.38mmol)和甲苯(15mL)的混合物回流1小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物20-a(50mg，89％)。LC-MS(ESI)：m/z＝245.1[M+H]+。
化合物20的合成
將化合物20-a(50mg，0.20mmol)，二氧化鉑(10mg)，乙醇(15mL)的混合物在氮?dú)夥諊惺覝財(cái)嚢?6小時(shí)，然后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物20(35mg，70％)，為無色液體。LC-MS(ESI)：m/z＝247.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.40-7.17(m，9H)，7.42-7.34(m，1H)，6.53(d，J＝0.4Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)。
化合物21的合成路線
化合物21的合成
按照制備化合物9的方法制備，使用環(huán)己醇，獲得化合物21(30mg，20％)，為油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝312.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.62(d，J＝7.6，1H)，7.52(d，J＝7.6，1H)，7.43(t，J＝7.6，1H)，7.33(t，J＝7.6，1H)，7.16(s，1H)，5.38-5.42(m，1H)，4.55-4.57(m，1H)，3.85-3.90(dd，J1＝14.4，J2＝4.4，1H)，3.41-3.46(dd，J1＝14.4，J2＝6.8，1H)，1.28-1.74(m，10H)。
化合物22的合成路線
化合物22的合成
室溫下，往化合物10(50mg，0.27mmol)，環(huán)己酮(40mg，0.405mmol)和甲醇(10mL)的混合物中滴加數(shù)滴醋酸。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后，加入氰基硼氫化鈉(34mg，0.54mmol)，攪拌過夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)，分出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物22(20mg，28％)。LC-MS(ESI)：m/z＝268.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.52(d，J＝7.6，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.32(t，J＝7.6，1H)，7.15(s，1H)，5.28(dd，J1＝8.4，J2＝4.4，1H)，3.39(dd，J1＝12.8，J2＝4.4，1H)，2.84(dd，J1＝12.8，J2＝8.4，1H)，2.44-2.48(m，1H)，1.87-1.93(m，2H)，1.72-1.77(m，2H)，1.61-1.64(m，1H)，1.06-1.32(m，5H)。
化合物23的合成路線
化合物23-d的合成
將二異丁基氫化鋁(1.0M，6.4mL，6.4mmoL)于-10℃下滴加到化合物15-b(1.00g，3.2mmoL)的干燥四氫呋喃(20mL)溶液中，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。撤去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物自然升至室溫。向反應(yīng)混合物中加入10毫升乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，然后加入20毫升飽和酒石酸鉀水溶液。將混合物攪拌30分鐘，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。將有機(jī)相合并，經(jīng)水洗(40mL×1)，飽和食鹽水洗(40mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得化合物23-d(768mg，95％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝251.0[M+H]+。
化合物23-c的合成
將化合物23-d(753mg，3.0mmoL)，鹽酸羥胺(417mg，6.0mmoL)，乙酸鈉(576mg，8.0mmoL)和乙醇(10mL)的應(yīng)混合物于60℃下攪拌3小時(shí)。將混合物減壓濃縮，向殘留物中加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將有機(jī)層合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得化合物23-c(770mg，96％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝264[M+H]+。
化合物23-b的合成
將化合物23-c(740mg，2.8mmoL)，CDI(1.36g，8.4mmoL)和干燥四氫呋喃(20mL)的混合物于60℃下攪拌3小時(shí)。將混合物減壓濃縮，向殘留物中加入20毫升水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將有機(jī)層合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)純化，得化合物23-b(620mg，89％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝248[M+H]+。
化合物23-a的合成
在-78℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將正丁基鋰溶液(2.5M，1.0mL，2.5mmoL)滴加到化合物23-b(500mg，2.0mmoL)的干燥四氫呋喃(20mL)溶液中，繼續(xù)于-78℃下攪拌1小時(shí)。向混合物中加入10毫升氯化銨水溶液，經(jīng)乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將有機(jī)層合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝80/1)純化，得化合物23-a(200mg，59％)，為褐色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝170[M+H]+。
化合物23的合成
將化合物23-a(50mg，0.30mmoL)，對氰基苯基異氰酸酯(52mg，0.36mmoL)和四氫呋喃(40mL)的混合物于室溫下攪拌10小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入硼氫化鈉(23mg，0.60mmoL)和甲醇(3mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，用飽和的氯化銨(50mL)稀釋，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物23(40mg，43％)。LC-MS(ESI)：m/z＝315.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，8.30(1H，s)，7.70-7.73(3H，m)，7.59-7.67(3H，m)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.01(1H，s)，5.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
化合物24的合成路線
化合物24的合成
按照制備化合物23的方法制備，使用環(huán)己基異氰酸酯，獲得化合物24(12mg，13.7％)。LC-MS(ESI)：m/z＝296.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.07(1H，s)，6.11(1H，d，J＝8.8Hz)，4.74(1H，d，J＝8.4Hz)，4.50(1H，d，J＝8.0Hz)，3.56-3.58(1H，m)，1.95-1.99(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.09-1.41(6H，m)。
化合物25，26的合成路線
化合物25-a的合成
將商購的化合物25-b(0.95g，5.0mmoL)，三苯基膦(2.62g，10.0mmoL)和甲苯(25mL)的混合物加熱回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物過濾，將所得固體用乙酸乙酯洗滌，真空抽干，得到化合物25-a(1.50g，66％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝373[M+H]+。
化合物25的合成
于-78℃下，將正丁基鋰溶液(2.5M in hexane，0.8mL，2.0mmoL)滴加到化合物25-a(906mg，2.0mmoL)和四氫呋喃(30mL)混合物中，然后將反應(yīng)混合物自然升溫至0℃，于0℃下再反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物重新冷至-78℃，加入化合物15-a(170mg，1.0mmoL)。加畢，將混合物自然升溫至室溫并反應(yīng)16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。將有機(jī)層合并，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1/1)純化，得到25(220mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝265[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.22(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，6.47(t，J＝8.0Hz，1H)，2.45(t，J＝7.6Hz，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.71-1.77(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.25-1.34(m，3H)，1.02-1.12(m，2H)。
化合物26的合成
將化合物25(53mg，0.2mmoL)，甲醇(10mL)和10％鈀炭(20mg)的混合物于氫氣氛(氫氣球)下反應(yīng)16小時(shí)，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1/1)純化，得到26(35mg，66％)。LC-MS(ESI)：m/z＝267[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.97(s，1H)，3.98-4.01(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，1.54-1.67(m，5H)，1.34-1.40(m，2H)，1.11-1.20(m，6H)。
化合物27，28的合成路線
化合物27-a的合成
按照制備化合物25-a的方法制備，使用商購的化合物27-b，獲得化合物27-a(980mg，79％)。LC-MS(ESI)：m/z＝375[M+H]+。
化合物27的合成
按照制備化合物25的方法制備，使用化合物27-a，獲得化合物27(210mg，80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝267[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.23(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，6.45(t，J＝8.0Hz，1H)，3.97-4.00(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.71-1.74(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)。
化合物28的合成
按照制備化合物26的方法制備，使用化合物27，獲得化合物28(30mg，58％)。LC-MS(ESI)：m/z＝269[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.21(s，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，6.97(s，1H)，4.13-4.17(m，1H)，3.87-3.92(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，2.03-2.220(m，2H)，1.55-1.72(m，4H)，1.07-1.23(m，3H)。
化合物29，30，31的合成路線
化合物29-d的合成
將化合物5-e(540mg，1.30mmol)，化合物29-e(參照專利：WO2012142237方法制備)(400mg，1.37mmol)，碳酸鉀(360mg，2.60mmol)和乙醇(20mL)的混合物回流反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(20mL×3)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用石油醚和乙酸乙酯將殘余物重結(jié)晶，得到化合物29-d(590mg，78％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝581.2[M+H]+。
化合物29-c的合成
將化合物29-d(590mg，1.02mmol)，甲醇(25mL)和醋酸(8mL)的混合物回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入二氯甲烷(80mL)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得到29-c(286mg，83％)，為淡黃色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝339.2[M+H]+。
化合物29-b的合成
將化合物29-c(286mg，0.85mmol)的四氫呋喃(20mL)和甲醇(10mL)溶液降溫至0℃，分批加入硼氫化鈉(42mg，1.1mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加1N HCl淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，加入二氯甲烷(50mL)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得到29-b(257mg，90％)，為淡黃色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝341.2[M+H]+。
化合物29-a的合成
按照制備化合物2-a的方法制備，使用化合物29-b，獲得化合物29-a(333mg，94％)，為淡黃色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝419.2[M+H]+。
化合物29的合成
按照制備化合物2的方法制備，使用化合物29-a，獲得化合物29(55mg，64％)。LC-MS(ESI)：m/z＝325.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.22(m，3H)，7.18(s，1H)，5.16(t，J＝5.6Hz，1H)，3.93-3.88(m，4H)，2.18-2.10(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.72-1.64(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)，1.25-1.13(m，5H)。
化合物30的合成
將化合物29(45mg，0.14mmol)，一水合對甲苯磺酸(6mg，0.03mmol)，丙酮(20mL)和水(1mL)的混合物在60℃下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到化合物30(37mg，95％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝281.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.20(s，1H)，5.23(t，J＝5.2Hz，1H)，2.35-2.17(m，5H)，2.10-1.96(m，3H)，1.68-1.62(m，1H)，1.37-1.18(m，4H)。
化合物31的合成
將化合物30(27mg，0.10mmol)的四氫呋喃(10mL)和甲醇(5mL)溶液降溫至0℃，加入硼氫化鈉(8mg，0.19mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加1N HCl淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得到化合物31(15mg，56％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝283.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.22(m，3H)，7.17(s，1H)，5.16(t，J＝5.6Hz，1H)，3.52-3.47(m，1H)，2.16-2.11(m，3H)，1.98-1.92(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.25-1.05(m，4H)，0.95-0.70(m，2H)。
化合物32的合成路線
化合物32-b的合成
于0℃下，將NBS(71mg，0.4mmoL)加入到化合物27-a(106mg，0.4mmoL)，THF(20mL)和水(4mL)的混合物中，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。向反應(yīng)物中加入20毫升水，將混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將有機(jī)層合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝30/1)純化，得到化合物32-b(80mg，55％)。LC-MS(ESI)：m/z＝361[M+H]+。
化合物32-a的合成
于0℃下，將叔丁醇鉀(37mg，0.33mmoL)加入到化合物32-b(80mg，0.22mmoL)的四氫呋喃(2mL)溶液中，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮，將殘余物用30毫升乙酸乙酯稀釋后，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物32-a(51mg，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝281[M+H]+。
化合物32的合成
將10％鈀炭(20mg)加入到化合物32-a(51mg，0.18mmoL)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，于氫氣氛(氫氣球)下反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得到化合物32(12mg，23％)。LC-MS(ESI)：m/z＝283[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.36-7.343(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.02(s，1H)，4.14-4.19(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，1.60-1.72(m，5H)，1.34-1.54(m，2H)，1.08-1.28(m，6H)。
化合物33的合成路線
化合物33-a的合成
于0℃下，將三乙胺(0.13mL，0.92mmol)，4-二甲氨基吡啶(7.5mg，0.06mmol)及甲烷磺酰氯(84.1mg，0.73mmol)先后加入到化合物5-a(180mg，0.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得化合物33-a(150mg，78％)。LC-MS(ESI)：m/z＝312.8[M+H]+。
化合物33的合成
在室溫下，將Pd(OH)2(6.7mg，0.048mmol)，氧化鉑(11mg，0.048mmol)和碳酸鉀(265mg，1.92mmol)加入到化合物33-a(150mg，0.48mmol)的乙醇(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在氫氣的氛圍下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，乙醇淋洗，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物33(60mg，45％)。LC-MS(ESI)：m/z＝278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.63(d，J＝7.6，1H)，7.51(d，J＝7.6，1H)，7.43(t，J＝7.6，1H)，7.34(t，J＝7.6，1H)，7.18(s，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.92-6.97(m，2H)，5.42-5.44(m，1H)，2.53-2.57(m，1H)，2.33-2.44(m，3H)。
化合物34，35的合成路線
化合物34-e的合成
將4-甲氧基苯甲酸甲酯(2g，12.04mmol)和甲基膦酸二甲酯(1.64g，13.24mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-5℃。滴加入LDA(2M in THF，18.05mL，36.1mmol)，保持反應(yīng)體系低于0℃。加畢，反應(yīng)物在0℃下攪拌4小時(shí)。用5M HCl小心淬滅反應(yīng)至pH＝4。將混合物以乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有機(jī)相分別用水(10mL×1)和飽和食鹽水(10mL×l)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓濃縮，得化合物34-e(2.2g，71％)為微黃油狀物。LC-MS(ESI)：m/z＝259.1[M+H]+。
化合物34-d的合成
按照制備化合物29-d的方法制備，使用化合物34-e，獲得化合物34-d(1.8g，91％)。LC-MS(ESI)：m/z＝547.0[M+H]+。
化合物34-c的合成
按照制備化合物29-c的方法制備，使用化合物34-d，獲得化合物34-c(0.9g，99％)。LC-MS(ESI)：m/z＝305.1[M+H]+。
化合物34-b的合成
按照制備化合物29-b的方法制備，使用化合物34-c，獲得化合物34-b(900mg，89％)。LC-MS(ESI)：m/z＝307.1[M+H]+。
化合物34-a的合成
于0℃下，將三乙胺(0.61mL，4.41mmol)，4-二甲氨基吡啶(36mg，0.29mmol)及甲烷磺酰氯(0.27mL，3.53mmol)先后加入到化合物34-b(900mg，2.94mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用水(10mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取水層。將有機(jī)層合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得化合物34-a(200mg，24％)。LC-MS(ESI)：m/z＝288.8[M+H]+。
化合物34的合成
在室溫下，將Pd(OH)2(9.7mg，0.069mmol)，氧化鉑(15.8mg，0.069mmol)和碳酸鉀(383.4mg，2.77mmol)加入到化合物34-a(200mg，0.69mmol)的乙醇(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合液在氫氣的氛圍下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，乙醇淋洗，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物34(120mg，60％)。LC-MS(ESI)：m/z＝291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.48(d，J＝7.6，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.32(t，J＝7.6，1H)，7.16(s，1H)，7.01(d，J＝8.4.2H)，6.79(d，J＝8.4，2H)，5.36(t，J＝4.8，1H)，3.74(s，3H)，2.16-2.50(m，4H)。
化合物35的合成
在-78℃時(shí)，向化合物34(60mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入BBr3(103.5mg，0.41mmol。加完后將混合物逐漸升至室溫，攪拌2小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將有機(jī)層合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得化合物35(30mg，52％)。LC-MS(ESI)：m/z＝277.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.64(d，J＝7.6，1H)，7.52(d，J＝7.6，1H)，7.43(t，J＝7.6，1H)，7.35(t，J＝7.6，1H)，7.19(s，1H)，6.94(d，J＝8.8，2H)，6.67(d，J＝8.8，2H)，5.41(m，1H)，2.26-2.57(m，4H)。
化合物36的合成路線
化合物36的合成
將化合物10(100mg，0.54mmol)，對氟苯腈(78.5mg，0.65mmol)，二異丙基乙基胺(0.28mL，1.62mmol)和DMSO(2mL)的混合物在120℃下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，分出有機(jī)相層。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物36(15mg，10％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.66(d，J＝7.2，1H)，7.62(d，J＝7.2，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.34(t，J＝7.6，1H)，7.20(s，1H)，6.82(d，J＝8.8，2H)，5.55(dd，J1＝8，J2＝4.8，1H)，3.94(dd，J1＝14.4，J2＝4.8，1H)，3.50(dd，J1＝14.4，J2＝8.4，1H)。
化合物37的合成路線
化合物37-a的合成
按照制備化合物2-a的方法制備，使用化合物37-b(參照專利：WO2012142237方法制備)，獲得化合物37-a(200mg，78％)。LC-MS(ESI)：m/z＝263.1[M+H]+。
化合物37的合成
按照制備化合物2的方法制備，使用化合物37-a，獲得化合物37(15mg，41％)。LC-MS(ESI)：m/z＝269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.61(d，J＝7.2，1H)，7.48(d，J＝7.2，1H)，7.41(t，J＝7.2，1H)，7.33(t，J＝7.2，1H)，7.16(s，1H)，5.39(t，J＝5.2，1H)，3.85-3.89(m，2H)，3.35-3.38(m，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.06-2.15(m，1H)，1.55-1.59(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，1.07-1.20(m，2H)，0.95-1.05(m，2H)。
化合物38的合成路線
化合物38-a的合成
按照制備化合物2-a的方法制備，使用化合物38-b(參照專利：WO2012142237方法制備)，獲得化合物38-a(190mg，49.5％)，為黃色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H]+。
化合物38的合成
按照制備化合物2的方法制備，使用化合物38-a，獲得化合物38(40mg，54.2％)。LC-MS(ESI)：m/z＝262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.6Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.42(m，4H)，7.00(d，J＝5.6Hz，2H)，5.30-5.31(m，1H)，2.31-2.53(m，4H)。
化合物39，40的合成路線
化合物39的合成
將醋酸銨(138mg，1.79mmol)和化合物30(50mg，0.18mmol)的甲醇溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(57mg，0.89mmol)，室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后往殘余物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(20mL×3)和飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物39(15mg，30％)，黃色油狀液體。LC-MS(ESI)：m/z＝282.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.22(m，3H)，7.17(s，1H)，5.16(t，J＝5.6Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.83-1.61(m，5H)，1.13-0.86(m，6H)。
化合物40的合成
在0℃下，將甲磺酰氯(37mg，0.32mmol)逐滴加入化合物39(70mg，0.25mmol)，三乙胺(50mg，0.50mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物40(40mg，45％)，黃色油狀液體。LC-MS(ESI)：m/z＝360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.67(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.17(s，1H)，5.20-5.15(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.96-2.93(m，3H)，2.18-1.92(m，3H)，1.79-1.53(m，5H)，1.24-0.86(m，5H)。
化合物41的合成路線
化合物41-a的合成
按照制備化合物2-a的方法制備，使用化合物41-b(參照專利：WO2012142237方法制備)，獲得化合物41-a(201mg，79％)。LC-MS(ESI)：m/z＝375.2[M+H]+。
化合物41的合成
按照制備化合物2的方法制備，使用化合物41-a，獲得化合物41(30mg，20％)。LC-MS(ESI)：m/z＝281.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.46(d，J＝7.6，1H)，7.41(t，J＝7.6，1H)，7.33(t，J＝7.6，1H)，7.16(s，1H)，5.37(t，J-5.2，1H)，2.17-2.20(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.59-1.68(m，5H)，1.08-1.23(m，8H)，0.79-0.84(m，2H)。
化合物42的合成路線
化合物42的合成
將化合物10(100mg，0.54mmol)，對氟間氯苯硼酸(188mg，1.08mmol)二氯甲烷(10mL)，醋酸銅(10mg，0.054mmol)和4A分子篩(100mg)的混合物在氧氣氛圍中于室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物42(25mg，14.8％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝313.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.71(m，1H)，6.49-6.53(m，1H)，5.37-5.40(m，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)。
化合物43，44的合成路線
化合物43-b的合成
向溶有商購的對氰基苯乙炔(254mg，2.0mmoL)的10毫升干燥四氫呋喃溶液中，于-78℃下滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.6mL，1.5mmoL)。加畢，于-78℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入化合物15-a(150mg，0.88mmoL)。1小時(shí)后，向反應(yīng)混合中加入10毫升飽和氯化銨溶液。乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將有機(jī)相合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，于減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝50/1)純化，得化合物43-b(230mg，88％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝298[M+H]+。
化合物43-a的合成
向化合物43-b(230mg，0.77mmoL)的15毫升甲醇溶液中加入10％鈀炭(40mg)，于氫氣氛(氫氣球)下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓濃縮，得到化合物43-a(220mg，95％)。LC-MS(ESI)：m/z＝302[M+H]+。
化合物43的合成
向化合物43-a(170mg，0.56mmoL)的20毫升甲苯懸浮液中加入三氟乙酸(0.5mL)，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)5小時(shí)，減壓濃縮。將殘留物用二氯甲烷(20mL)稀釋，依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得化合物43(102mg，64％)。LC-MS(ESI)：m/z＝284[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，7.29-7.33(m，1H)，6.70(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01(d，J＝8.0Hz，2H)。
化合物44的合成
向化合物43(56mg，0.2mmoL)的10毫升甲醇溶液中加入10％鈀炭(20mg)，于氫氣氛(氫氣球)下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得化合物44(20mg，36％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.05(s，1H)，4.19-4.22(m，1H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.42-2.50(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)。
化合物45的合成路線
化合物45的合成
將化合物30(40mg，0.14mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液降溫至-20℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，逐滴加入二乙胺基三氟化硫(115mg，0.71mmol)，逐漸升至室溫，攪拌16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液攪拌半小時(shí)，依次用水(20mL×3)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物45(20mg，46％)，為淡黃色油狀液體。LC-MS(ESI)：m/z＝303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.23(m，3H)，7.19(s，1H)，5.19(t，J＝5.2Hz，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.06-1.95(m，3H)，1.71-1.56(m，3H)，1.25-1.10(m，6H)。
化合物46的合成路線
化合物46-c的合成
常溫下，分別將NBS(4.64g，26.08mmol)，過氧化苯甲酰(527mg，2.17mmol)加入到商購的化合物46-d(6g，21.73mmol)的四氯化碳(100mL)溶液中。反應(yīng)液在80℃下攪拌過夜，冷卻，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)純化，得化合物46-c(5.8g，75％)，為無色液體。
化合物46-b的合成
將化合物46-c(5.8g，16.34mmol)和咪唑(1.67g，24.53mmol)溶于丙酮(50mL)中。反應(yīng)液在80℃下攪拌過夜，冷卻，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝50/1)純化，得化合物46-b(2.46g，44％)，為無色液體。
化合物46-a的合成
在冰水浴下，將硼氫化鈉(750mg，19.83mmol)加入到化合物46-b(1.63g，4.76mmol)的四氫呋喃(18mL)和乙醇(27mL)溶液中。反應(yīng)液在常溫?cái)嚢柽^夜。加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝40/1)純化，得化合物46-a(1.27g，85％)，為無色液體。LC-MS(ESI)：m/z＝314.9[M+H]+。
化合物46的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物46-a(1.27g，4.04mmol)，醋酸鈀(135mg，0.60mmol)，三苯基磷(315mg，1.20mmol)和二環(huán)己基甲胺(1.25g，6.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(75mL)溶液置于95℃下攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加水(10mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物46(135mg，18％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝187.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(1H，s)，7.50-7.58(1H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.22-7.31(1H，m)，7.13(1H，s)，5.26(1H，dd，J＝4.0，8.0Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.011.6Hz)，3.72(1H，dd，J＝11.6，8.0Hz)。
化合物47的合成路線
化合物47的合成
將化合物31(100mg，0.35mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(246mg，1.77mmol)，氧化銀(411mg，1.77mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物回流反應(yīng)5天。
將反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物通過制備HPLC純化，得到化合物47(12.5mg，10％)，為淡黃色油狀液體。LC-MS(ESI)：m/z＝341.0[M+H]+。
化合物47，48的合成路線
化合物48-b的合成
按照制備化合物43-b的方法制備，使用4-氟-3-氯-苯乙炔，獲得化合物48-b(248mg，93％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝325[M+H]+。
化合物48-a的合成
按照制備化合物43-a的方法制備，使用化合物48-b，獲得化合物48-a(230mg，95％)。LC-MS(ESI)：m/z＝329[M+H]+。
化合物48的合成
按照制備化合物43的方法制備，使用化合物48-a，獲得化合物48(186mg，90％)。LC-MS(ESI)：m/z＝311[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.39(s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，6.66-6.71(m，1H)，3.92(d，J＝8.0Hz，2H)。
化合物49的合成
按照制備化合物44的方法制備，使用化合物48，獲得化合物49(36mg，56％)。LC-MS(ESI)：m/z＝313[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.02(s，1H)，4.13-4.17(m，1H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35-2.44(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)。
化合物50的合成路線
化合物50-g的合成
將氫化鈉(1.2g，30mmol)加入到商購的化合物50-h(2.02g，10mmol)的四氫呋喃(40mL)和DMF(40mL)的混合溶液中，攪拌1小時(shí)。然后將將卞基溴(5.12g，30mmol)加入到反應(yīng)混合液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合液用飽和的氯化銨水溶液(300mL)萃滅，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝40/1)純化，得化合物50-g(2.9g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，10H)，4.50(s，4H)，3.92(s，4H)，3.41(s，4H)，1.59(m，8H)。
化合物50-f的合成
將化合物50-g(1.9g，5mmol)的四氫呋喃(40mL)和濃鹽酸(10mL)溶液冷卻至0℃，攪拌15分鐘，后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得化合物50-f(1.2g，71％)。LC-MS(ESI)：m/z＝339[M+H]+。
化合物50-e的合成
將乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(6mL，6mmol)加入到化合物50-f(1.0g，3mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合液用飽和的氯化銨水溶液(30mL)萃滅，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將石油醚(30mL)和二氯甲烷(3mL)加入殘余物中，于0℃下攪拌，將氫溴酸(5mL)加入到反應(yīng)液中，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，減壓濃縮。將殘余物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)純化，得化合物50-e(0.43g，33.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，10H)，5.50(t，J＝8.0Hz，1H)，4.50(s，4H)，4.0(d，J＝8.0Hz，2H)，3.39(s，4H)，2.20(m，4H)，1.60(m，4H)。
化合物50-c的合成
將咪唑(2.04g，30mmoL)，碳酸銫(13.0g，40mmoL)加入到商購的化合物50-c(4.46g，20mmoL)的乙腈溶液(80mL)中，于50℃下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入150毫升水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將有機(jī)相合并，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)純化，得化合物50-c(4.10g，80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝255[M+H]+。
化合物50-b的合成
向100毫升單口瓶中加入化合物50-c(4.00g，15.7mmoL)，雙(三苯基膦)氯化鈀(800mg，1.14mmoL)，碳酸鉀(4.33g，31.4mmoL)以及30毫升干燥二甲基亞砜。反應(yīng)混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下于150℃反應(yīng)3小時(shí)。冷至室溫，加水80毫升稀釋。乙酸乙酯萃取(40mL×3)，將有機(jī)相合并，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL×1)洗，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝60/1)得到化合物50-b(1.80g，66％)。LC-MS(ESI)：m/z＝175[M+H]+。
化合物50-a的合成
將化合物50-b(0.36g，2mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.4mL，1.0mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。將化合物50-e(0.43g，1.0mmol)加入到反應(yīng)液中，在攪拌下將反應(yīng)液自然升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨水溶液(20ml)萃滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將有機(jī)相合并，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫體系：石油醚烷/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物50-a(0.26g，50％)。LC-MS(ESI)：m/z＝523[M+H]+。
化合物50的合成
在1atm氫氣下，將化合物50-a(0.26g，0.5mmol)，甲醇(5mL)，稀鹽酸(1mL，1.0mmol)和Pd(OH)2/C(0.015g)的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，過濾，將濾液濃縮，用乙酸乙酯洗滌，得到化合物50(116mg，67％)，為白色固體。LC-MS(ESI)：m/z＝345[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.95(s，1H)，7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.09(m，1H)，5.65(t，J＝4Hz，1H)，4.24(t，J＝4Hz，1H)，4.17(t，J＝4Hz，1H)，3.25(d，J＝4Hz，1H)，3.10(d，J＝4Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.03(m，1H)，1.40(m，4H)，1.0(m，2H)，0.78(m，4H)。
化合物51，52的合成路線
化合物51-c的合成
按照制備化合物2-a的方法制備，使用化合物51-d(參照專利：WO2012142237方法制備)，獲得化合物51-c(200mg，91％)。LC-MS(ESI)：m/z＝436.9[M+H]+。
化合物51-b的合成
按照制備化合物2的方法制備，使用化合物51-c，獲得化合物51-b(150mg，90％)。LC-MS(ESI)：m/z＝343.0[M+H]+。
化合物51-a的合成
按照制備化合物30的方法制備，使用化合物51-b，獲得化合物51-a(100mg，77％)。LC-MS(ESI)：m/z＝299.0[M+H]+。
化合物51的合成
按照制備化合物31的方法制備，使用化合物51-a，獲得化合物51(10mg，33％)。LC-MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.93(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.20(s，1H)，7.03-7.07(m，1H)，5.61(t，J＝4.4，1H)，3.37-3.45(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，1.87-1.90(m，2H)，1.68-1.70(m，2H)，1.06-1.23(m，3H)，0.79-0.93(m，4H)。
化合物52-a的合成
按照制備化合物39的方法制備，使用化合物51-a，獲得化合物52-a(20mg，28％)。LC-MS(ESI)：m/z＝300.1[M+H]+。
化合物52的合成
按照制備化合物40的方法制備，使用化合物52-a，獲得化合物52(5mg，20％)。LC-MS(ESI)：m/z＝378.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94(s，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.20(s，1H)，7.04-7.08(m，1H)，5.63(t，J＝4.4，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.92(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，1.95-1.99(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，1.19-1.28(m，2H)，1.06-1.11(m，1H)，0.84-0.98(m，4H)。
化合物53，54，55的合成路線
化合物53-c的合成
按照制備化合物50-a的方法制備，使用商購的溴乙醛縮二乙醇，獲得化合物53-c(700mg，60％)。LC-MS(ESI)：m/z＝291[M+H]+。
化合物53-b的合成
將4毫升3M的鹽酸加入到化合物53-c(700mg，2.41mmoL)的四氫呋喃(16mL)溶液中，于40℃攪拌2小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液將PH值調(diào)至堿性。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。將有機(jī)相合并，依次經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物53-b(530mg，100％)。LC-MS(ESI)：m/z＝217[M+H]+。
化合物53-a的合成
向化合物53-b(477mg，2.20mmoL)，1，3-環(huán)己二酮(247mg，2.20mmoL)以及1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(1.11g，4.40mmoL)的30毫升二氯甲烷溶液中，加入L-脯氨酸(25mg，0.22mmoL)，于25℃反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝1∶2，然后用二氯甲烷/甲醇＝25∶1)得化合物53-a(286mg，42％)。LC-MS(ESI)：m/z＝313[M+H]+。
化合物53，54，55的合成
向化合物53-a(146mg，0.47mmoL)的10毫升四氫呋喃溶液中，加入5毫升甲醇，氯化鎂(133mg，1.41mmoL)，硼氫化鈉(54mg，1.41mmoL)，于50℃反應(yīng)6小時(shí)，減壓濃縮。將殘留物用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。將有機(jī)相合并，依次用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜分離純化，得到化合物53，54和55。53：LC-MS(ESI)：m/z＝317[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.78(s，1H)，7.30～7.38(m，2H)，7.19(s，1H)，6.94(t，J＝8.8Hz，1H)，5.42(t，J＝5.2Hz，1H)，3.40-3.46(m，2H)，2.43-2.49(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，1.75-1.78(m，3H)，1.24-1.47(m，6H)。54：LC-MS(ESI)：m/z＝317[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.80(s，1H)，7.28～7.35(m，2H)，7.09～7.13(m，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，5.35-5.40(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，3.56-3.67(m，1H)，2.35-2.48(m，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.57-1.71(m，4H)，1.24-1.41(m，4H)。55：LC-MS(ESI)：m/z＝317[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.71(s，1H)，7.29～7.37(m，2H)，7.10(s，1H)，6.95(t，J＝8.8Hz，1H)，5.40-5.43(m，1H)，3.93～3.98(m，1H)，3.87～3.89(m，1H)，2.35-2.44(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，1.95～2.17(m，1H)，1.88～1.96(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.40-1.47(m，3H)，1.28～1.32(m，1H)。
化合物56的合成路線
化合物56-b的合成
將4-碘吡唑(970mg，5.0mmoL)，三苯基膦(1.83g，7.0mmoL)，以及環(huán)己醇(800mg，8.0mmoL)的20毫升四氫呋喃溶液冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(1.41g，7.0mmoL)。加畢，反應(yīng)混合物自然升溫至室溫，攪拌18小時(shí)，減壓濃縮。向殘留物中加入60毫升水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。將有機(jī)相合并，經(jīng)水洗(20mL×1)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝75∶1)，得到白色固體產(chǎn)物56-b(600mg，43％)。LC-MS(ESI)：m/z＝277[M+H]+。
化合物56-a的合成
向化合物56-b(270mg，1.0mmoL)的10毫升四氫呋喃溶液中于-78℃慢慢滴加正丁基鋰(0.4mL，1.0mmoL)。加畢，于-78℃繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加入15-a(120mg，0.7mmoL)，然后在0℃至室溫下反應(yīng)2小時(shí)。加入10毫升氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。將混合液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇＝80∶1)，得到白色固體產(chǎn)物56-a(40mg，18％)。LC-MS(ESI)：m/z＝321[M+H]+。
化合物56的合成
向化合物56-a(40mg，0.12mmoL)的15毫升甲醇浮液中加入高氯酸(0.5mL，70％水溶液)，10％鈀炭(15mg，0.12mmoL)。于氫氣氛(氫氣球)下反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮，殘留物用水(10mL)稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至弱堿性，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將有機(jī)相依次經(jīng)水(20mL×1)，飽和食鹽水(20mL×1)洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物56(4mg，11％)。LC-MS(ESI)：m/z＝305[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.69～7.70(m，1H)，7.61(s，1H)，7.42～7.48(m，2H)，7.41(s，1H)，7.28～7.32(m，1H)，6.97(s，1H)，5.36(s，1H)，4.06～4.14(m，1H)，2.04～2.08(m，2H)，1.87～1.90(m，2H)，1.71～1.75(m，2H)，1.46～1.51(m，2H)，1.27～1.33(m，2H)。
化合物57的合成路線
化合物57-e的合成
將商購的化合物57-g(5.0g，26.3mmol)和2-氧代乙酸乙酯(5.5mL，26.3mmol)的乙醇(70mL)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)形成57-f，然后加入1-(異氰基甲基磺?；?-4-甲基苯(6.2g，31.6mmol)和碳酸鉀(7.2g，52.6mmol)。將混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物用水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將有機(jī)相合并，依次用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得黃色固體57-e(5.3g，65％)。LC-MS(ESI)：m/z＝313.0[M+H]+。
化合物57-d的合成
將LiOH.H2O(8.5g，202mmol)加入到化合物57-e(15.8g，50.5mmol)，甲醇(50mL)，四氫呋喃(50mL)和水(100mL)的混合物中，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮。將殘留物用正丁醇提取(100mL×2)。將有機(jī)相合并，依次用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色固體57-d(14.3g，99％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286.0[M+H]+。
化合物57-c的合成
將化合物57-d(14.25g，50mmol)和SOCl2(100mL)的混合物加熱回流過夜，冷卻，減壓濃縮。向殘留物中加入預(yù)冷到0℃的N-甲氧基-甲胺鹽酸鹽(24.4g，250mmol)，三乙胺(70mL，500mmol)和二氯甲烷(300mL)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)過夜，用水(100mL)稀釋。分出有機(jī)相，依次用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色固體57-c(15.3g，93％)。LC-MS(ESI)：m/z＝328.0[M+H]+。
化合物57-b的合成
將化合物57-c(15.3g，46.8mmol)的四氫呋喃(120mL)溶液冷卻到-78℃，慢慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(2.5mol/L，28mL，70mmol)，將反應(yīng)液在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后慢慢升溫并在室溫下攪拌過夜。往反應(yīng)液中慢慢加入飽和的氯化銨溶液(200mL)。將混合液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離純化，得化合物57-b(4.2g，48％)。LC-MS(ESI)：m/z＝189.0[M+H]+。
化合物57-a的合成
向4-溴-1-三苯基甲基-1H-吡唑(2.78g，6.38mmol)的25毫升四氫呋喃溶液中于-78℃慢慢滴加正丁基鋰(4.2mL，10.6mmol)。加畢，于-78℃繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中滴加入化合物57-b(1.0g，5.32mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液，然后慢慢升溫并在室溫下攪拌過夜。往反應(yīng)液中慢慢加入飽和的氯化銨溶液(100mL)。將混合液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離純化，得化合物57-a(755mg，28.5％)。LC-MS(ESI)：m/z＝499.3[M+H]+。
化合物57的合成
將Et3SiH(5mL)加入到化合物57-a(755mg，1.5mmol)，CF3CO2H(25mL)和CH2Cl2(50mL)的混合液中，在40℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘留物用石油醚洗滌，經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物57(120mg，33％)。LC-MS(ESI)：m/z＝241.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.58(1H，s)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.09(1H，t，J＝4.8Hz)，7.37(1H，s)，7.48-7.53(1H，m)，7.61-7.64(2H，m)，8.34(1H，s)，12.78(1H，brs)。
化合物58的合成路線
化合物58-a的合成
按照制備化合物57-a的方法制備，使用商購的4-溴-1-甲基-1H-吡唑，獲得化合物58-a(70mg，59％)。LC-MS(ESI)：m/z＝271[M+H]+。
化合物58的合成
按照制備化合物57的方法制備，使用化合物58-a，獲得化合物58(15mg，22％)。LC-MS(ESI)：m/z＝255.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.54(1H，s)，6.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.33(1H，s)，7.48-7.55(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)。
化合物59的合成路線
化合物59-b的合成
按照制備化合物57-a的方法制備，使用化合物59-c，獲得化合物59-b(120mg，28％)。LC-MS(ESI)：m/z＝455.2[M+H]+。
化合物59-a的合成
按照制備化合物57的方法制備，使用化合物59-b，獲得化合物59-a(115mg，95％)。LC-MS(ESI)：m/z＝429.3[M+H]+。
化合物59的合成
將化合物59-a(38mg，0.09mmol)，甲醇(20mL)和Pd/C(10％，50mg)的混合物在請氣氛(1atm)下室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物59(17mg，56％)。LC-MS(ESI)：m/z＝339.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24-2.07(8H，m)，3.32-3.78(1H，m)，4.02-4.08(1H，m)，4.41-4.62(1H，m)，5.51-5.53(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.30(1H，s)，7.46-7.51(1H，m)，7.57-7.61(2H，m)，8.32(1H，s)。
化合物60的合成路線
化合物60-b的合成
按照制備化合物57-a的方法制備，使用化合物60-c，獲得化合物60-b(70mg，15％)。LC-MS(ESI)：m/z＝456.2[M+H]+。
化合物60-a的合成
將Et3SiH(2.5mL)加入到化合物60-b(70mg，0.15mmol)，CF3CO2H(5mL)和CH2ClCH2Cl(10mL)的混合液中，在80℃下攪拌兩天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘留物用石油醚洗滌，得到化合物60-a的粗產(chǎn)物(67mg，99％)。
化合物60的合成
按照制備化合物59的方法制備，使用上述化合物60-a的粗產(chǎn)物，獲得化合物60(12mg，23％)。LC-MS(ESI)：m/z＝350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36-1.45(2H，m)，1.74-1.78(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.43-3.47(2H，m)，3.54-3.59(1H，m)，4.64(1H，d，J＝4.0Hz)，5.47(1H，s)，6.78-6.84(3H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.50(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，8.32(1H，s)。
化合物61的合成路線
化合物61-a的合成
將化合物57-b的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至0℃，滴加入環(huán)己基溴化鎂(2.5mL，2.5mmol，1.0M in THF)，然后慢慢升溫并在室溫下3小時(shí)。往反應(yīng)液中慢慢加入飽和的氯化銨溶液(20mL)。將混合液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得化合物57-a的粗產(chǎn)物(290mg，99％)。LC-MS(ESI)：m/z＝273.2[M+H]+。
化合物61的合成
按照制備化合物57的方法制備，使用上述化合物61-a的粗產(chǎn)物，獲得化合物61(50mg，37％)。LC-MS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.45-0.49(1H，m)，0.93-1.11(3H，m)，1.29-1.41(2H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.78(1H，d，J＝13.2Hz)，1.91(1H，d，J＝9.0Hz)，2.12-2.18(1H，m)，4.34(1H，d，J＝3.2Hz)，6.96(1H，s)，7.10(1H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.50(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.34(1H，s)。
化合物62的合成路線
化合物62的合成
將化合物50-b(0.18g，1mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.4mL，1.0mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。將商購的化合物62-a(0.37g，1.0mmol)加入到反應(yīng)液中，在攪拌下將反應(yīng)液自然升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用稀鹽酸(8mL，4mmol)溶液(30mL)萃滅，攪拌1小時(shí)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將有機(jī)相合并，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物62(0.031g，11.5％)。LC-MS(ESI)：m/z＝271[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(s，1H)，7.53(m，2H)，7.35(s，1H)，7.11(m，1H)，5.81(t，J＝4Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.67(m，3H)。
化合物63的合成路線
化合物63-b的合成
將1-氟-3-碘苯(2.0g，9.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入LDA的四氫呋喃溶液(2.0M，6.75mL，13.5mmol)，在-78℃下攪拌0.5小時(shí)，將商購的化合物63-c(1.01g，9.0mmol)加入到反應(yīng)液中，在-78℃下攪拌5小時(shí)。在攪拌下將反應(yīng)液自然升溫至室溫，將反應(yīng)混合物用水(20mL)萃滅，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將有機(jī)相合并，經(jīng)水洗(20mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL×1)，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得到黃色固體產(chǎn)物63-b(2.03g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10-1.27(6H，m)，1.66(2H，d，J＝4.8Hz)，1.81(1H，dd，J＝12.8，2.8Hz)，1.94-1.97(1H，m)，2.20(1H，d，J＝12.8Hz)，2.29(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，4.68(1H，t，J＝8.8Hz)，6.89-6.94(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)。
化合物63-a的合成
將N，N’-羰基二咪唑(CDI)(3.64g，22.5mmol)加入到化合物63-b(1.50g，4.5mmol)的乙腈(20mL)溶液中。將混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。將有機(jī)相合并，依次用水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固體63-a(0.9g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15-1.32(6H，m)，1.67-1.72(2H，m)，1.82(1H，d，J＝12.4Hz)，2.07(1H，d，J＝12.4Hz)，2.35-2.38(1H，m)，6.02(1H，t，J＝10.0Hz)，6.97-7.11(3H，m)，7.46(1H，s)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，8.19(1H，s)。
化合物63的合成
將化合物63-a(300mg，0.78mmol)，二環(huán)己基甲基胺(102mg，1.17mmol)，三苯基膦(102mg，0.39mmol)，Pd(OAc)2(mg，0.15mmol)以及DMF(5mL)的混合物于氮?dú)獗Ｗo(hù)下于95℃反應(yīng)5小時(shí)。冷至室溫，加水40毫升稀釋。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，將有機(jī)相合并，依次用水(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL×1)洗，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物63(37mg，18％。LC-MS(ESI)：m/z＝257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.44-0.54(1H，m)，0.98-1.17(3H，m)，1.23-1.34(2H，m)，1.58(2H，t，J＝7.2Hz)，1.74(2H，t，J＝7.2Hz)，2.20(1H，t，J＝11.2Hz)，5.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.19(1H，s)，7.41-7.47(2H，m)，7.93(1H，s)。
化合物64的合成路線
化合物64的合成
將化合物50-b(105mg，0.6mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至-78℃，滴加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.3mL，0.75mmol)，在-78℃下攪拌1小時(shí)。將商購的化合物64-a(234mg，0.75mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到反應(yīng)液中，在攪拌下將反應(yīng)液自然升溫至室溫。加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。將有機(jī)相合并，減壓濃縮。將殘留物溶于10毫升甲醇，然后加入1毫升3M鹽酸。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，減壓濃縮，將殘留液體加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，將有機(jī)相合并，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物64(30mg)。LC-MS(ESI)：m/z＝269[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86(s，1H)，7.33～7.35(m，2H)，7.19～7.20(m，2H)，7.10(s，1H)，6.90～6.95(m，1H)，5.53(t，J＝4.4Hz，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.14-2.20(m，2H)。
化合物65的合成路線
化合物65-a的合成
按照制備化合物64的方法制備，使用商購的化合物65-b，獲得化合物65-a(110mg，40％)。LC-MS(ESI)：m/z＝286[M+H]+。
化合物65的合成
向化合物65-a(57mg，0.2mmoL)的10毫升二氯甲烷溶液中加入三甲基硅基異氰酸酯(46mg，0.4mmoL)，二異丙基乙胺(129mg，1.0mmoL)。將混合物在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)制備高效液相色譜純化，得到化合物65(10mg)。LC-MS(ESI)：m/z＝329[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.40～7.43(m，2H)，7.19(s，1H)，7.01～7.03(m，1H)，5.63～5.65(m，1H)，3.95～3.98(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，2.46～2.53(m，1H)，2.32～2.37(m，1H)，1.65～1.69(m，2H)，1.40～1.45(m，1H)，1.00～1.04(m，4H)。
效果實(shí)施例1 IDO酶活性抑制IC50評價(jià)實(shí)驗(yàn)
1.化合物在100％DMSO中配置成濃度梯度，加入96孔板，最終DMSO濃度為1％。
2.人類IDO酶用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50potassium phosphate，pH 6.5。轉(zhuǎn)移到96孔板中，與化合物孵育一定時(shí)間。
3.底物用緩沖液(50mM potassium phosphate，pH 6.5)稀釋成最佳濃度：L-tryptophan 0.2mM，Ascorbate 20mM，Methylene blue 20uM，Catalase 0.2mg/ml。加入96孔板起始反應(yīng)，在室溫下用SpectraMax實(shí)時(shí)讀取OD321。
4.20-30分鐘后計(jì)算斜率，并用斜率計(jì)算出抑制率。
表1顯示了對于選擇的本發(fā)明的化合物對IDO活性的IC50值：
表1本發(fā)明的化合物對IDO活性的IC50值表
效果實(shí)施例2 TDO酶活性抑制IC50評價(jià)實(shí)驗(yàn)
1.化合物在100％DMSO中配置成濃度梯度，加入96孔板，最終DMSO濃度為1％
2.人類TDO酶用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50potassium phosphate，pH 6.5。Catalse配置終濃度0.2mg/ml。轉(zhuǎn)移到96孔板中，與化合物孵育一定時(shí)間。
3.底物用緩沖液(50mM potassium phosphate，pH 6.5)稀釋成最佳濃度：L-tryptophan 0.3mM，Ascorbate 20mM，Methylene blue 20uM。加入96孔板起始反應(yīng)，在室溫下用SpectraMax實(shí)時(shí)讀取OD321。
4.20-30分鐘后計(jì)算斜率，并用斜率計(jì)算出抑制率。
表2顯示了對于選擇的本發(fā)明的化合物對TDO活性的IC50值：
表2本發(fā)明的化合物對TDO活性的IC50值表
其中，Reference-1(CAS號(hào)：1402836-58-1)，Reference-2(CAS號(hào)：1402836-77-4)和Reference-3(CAS號(hào)：1402836-86-5)是已知的IDO和/或TDO抑制劑，其結(jié)構(gòu)如下：
由上述試驗(yàn)的結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明的化合物對IDO和/或TDO的活性具有明顯的抑制作用。