本發(fā)明涉及一種高純度伊馬替尼堿(i)的純化制備方法，特別是降低其中基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的方法。
背景技術：
：甲磺酸伊馬替尼（imatinibmesylate）是一種用于治療費城染色體（bcr-abl）陽性的慢性骨髓性白血病(簡稱cml)的口服藥物，由瑞士諾華(novartis)公司開發(fā)，商品名為格列衛(wèi)(gleevec)，2001年5月fda批準上市。2002年2月fda批準用于治療胃腸道間質瘤(gist)。伊馬替尼堿是甲磺酸伊馬替尼的自由堿形式，如式(i)所示，是制備甲磺酸伊馬替尼的前一步原料。2003年10月諾華在瑞士藥監(jiān)局刊物《swissmedic》發(fā)表了題名為“impurities-issuesinregardtoqualityandsafety”的文章，提到n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（如式(ii)所示）具有基因毒性，并確定其最低限度為20ppm。在2013年4月歐洲藥典論壇《pharmeuropa25.2》征詢稿中將甲磺酸伊馬替尼中的基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的控制限度調整為2ppm，檢測方法為lc-ms。報道甲磺酸伊馬替尼的合成文獻很多，主要方法如式1所示。先合成酸片段4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(iii)和胺片段n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)，然后將這兩個片段縮合，得到伊馬替尼堿(i)，最后與甲磺酸成鹽即可得到原料藥甲磺酸伊馬替尼。式1報道甲磺酸伊馬替尼的純化文獻也很多，但提到基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的精制效果和限度的文獻卻很少。一種方法是將粗品伊馬替尼堿(i)與甲磺酸成鹽，得到甲磺酸伊馬替尼后重結晶，再游離得到伊馬替尼堿(i)，再與與甲磺酸成鹽重結晶得到n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)含量為2ppm以下的產品，代表文獻有專利wo2011157450和cn104072477。專利wo2011157450中最好的實施例結果n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量只可降低到1.8ppm左右，但是大多數(shù)實施例結果仍然超過2ppm；cn104072477只有一個實施例，得到伊馬替尼堿(i)中n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量為4.3ppm，甲磺酸伊馬替尼中基因毒性雜質(ii)的含量為1.1ppm。該方法需要反復成鹽、結晶、游離，操作復雜。專利cn104974134中的方法是將粗品伊馬替尼堿(i)（n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)含量為168ppm）與酸片段4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(iii)再反應一次，再在異丙醇中與甲磺酸成鹽重結晶，得到甲磺酸伊馬替尼中基因毒性雜質(ii)的含量均小于1.0ppm。該方法雖然得到產品中基因毒性雜質(ii)的含量低，但需要重新將粗品與4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(iii)反應，造成化合物(iii)的浪費和純化的不便。技術實現(xiàn)要素：鑒于上述方法中操作繁瑣，純化不便，本發(fā)明提供一種高純度伊馬替尼堿(i)的純化制備方法，以降低其中基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量到2ppm以下。該方法將n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量為40~60ppm的伊馬替尼堿(i)，通過在醇類溶劑中熱打漿的方法，可以得到基因毒性雜質(ii)低于2ppm的伊馬替尼堿(i)。本發(fā)明的操作過程包括以下步驟：將n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量為40~60ppm的伊馬替尼堿(i)，通過在醇類溶劑中熱打漿的方法，得到基因毒性雜質(ii)低于2ppm的伊馬替尼堿(i)。操作中，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量為40~60ppm的伊馬替尼堿(i)的化學純度應大于99.80%，單雜小于0.10%；該原料可以由化學純度大于99.00%，單雜小于0.30%，基因毒性雜質(ii)的含量為500ppm以下的伊馬替尼堿(i)通過在dmf和異丙醇的混合溶劑中重結晶得到。操作中，在醇類溶劑中熱打漿的方法是指將伊馬替尼堿(i)加入一定量的醇中加熱回流，再冷卻到室溫，最后過濾、烘干得到純化后的伊馬替尼堿(i)。較佳的，醇類溶劑選用甲醇、乙醇、異丙醇。較佳的，加熱回流的時間為1~2小時，冷卻到室溫的時間為1~2小時。操作中，打漿所用的醇的質量為伊馬替尼堿(i)的質量的8~15倍。操作中，在醇類溶劑中熱打漿的次數(shù)包括1~3次。通過以上操作，可以將基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量在伊馬替尼堿(i)這里就控制在2ppm以下，化學純度大于99.93%，單雜小于0.06%，為得到達到歐洲藥典新標準的高純度的甲磺酸伊馬替尼提供了保障。本發(fā)明提供的純化方法操作簡單，對設備要求低，母液可回收再利用，很方便的達到了原料藥的標準，適合工業(yè)化生產。本發(fā)明的有益效果具體在于：提供了本發(fā)明提供一種高純度伊馬替尼堿(i)的純化制備方法，將其中基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)的含量到降到2ppm以下。該方法將基因毒性雜質(ii)的含量為40~60ppm的伊馬替尼堿(i)，通過簡單的在醇類溶劑中熱打漿的方法，就可以可以得到基因毒性雜質(ii)低于2ppm的伊馬替尼堿(i)。該方法操作簡單，適合工業(yè)化生產。具體實施方式為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術內容，特舉以下實施例詳細說明。實施例1：取伊馬替尼堿500g（化學純度99.00%，最大單雜0.28%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量500ppm），室溫下加入7.5升dmf，原料基本溶清，再往體系中加入7.5升異丙醇，加熱回流1小時，慢慢冷卻至室溫，冷卻時間2小時，析出的晶體通過過濾、異丙醇洗滌，烘干得伊馬替尼堿430g，化學純度99.88%，最大單雜0.09%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量53ppm。純化收率86.0%，母液回收。以化學純度99.00%，最大單雜0.28%，基因毒性雜質n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(ii)含量500ppm為原料，幾次平行實驗的結果如下表：投料產出收率化學純度單雜產品中(ii)含量1500g430g86.0%99.88%0.09%53ppm250g45g90.0%99.81%0.10%59ppm350g40g80.0%99.93%0.08%42ppm450g42g84.0%99.90%0.09%50ppm550g38g76.0%99.92%0.07%40ppm實施例2：取伊馬替尼堿50g（化學純度99.88%，最大單雜0.09%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量53ppm），室溫下加入500g甲醇，加熱回流1小時，慢慢冷卻至室溫，冷卻時間2小時，析出的晶體通過過濾、甲醇洗滌；所得的固體重復上述打漿過程一次，烘干得伊馬替尼堿38g，化學純度99.93%，最大單雜0.06%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量1.8ppm。純化收率76.0%，母液回收。考察不同條件下伊馬替尼堿在甲醇中的打漿效果，幾次平行實驗的結果如下表：投料原料中(ii)含量加入甲醇量打漿次數(shù)回流時間冷卻時間收率化學純度單雜產品中(ii)含量150g53ppm500g21h2h76.0%99.93%0.06%1.8ppm250g53ppm400g21h2h80.0%99.91%0.06%2.0ppm350g53ppm750g21h2h72.0%99.95%0.05%1.3ppm450g53ppm500g11h2h84.0%99.90%0.08%4.2ppm550g53ppm500g31h2h69.0%99.96%0.04%1.0ppm650g53ppm500g22h2h77.0%99.93%0.06%1.8ppm750g53ppm500g21h1h80.0%99.90%0.07%1.9ppm850g59ppm500g21h2h75.0%99.93%0.06%1.9ppm950g40ppm500g21h2h76.0%99.94%0.05%1.6ppm實施例3：取伊馬替尼堿50g（化學純度99.88%，最大單雜0.09%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量53ppm），室溫下加入500g乙醇，加熱回流1小時，慢慢冷卻至室溫，冷卻時間2小時，析出的晶體通過過濾、乙醇洗滌；所得的固體重復上述打漿過程一次，烘干得伊馬替尼堿40g，化學純度99.92%，最大單雜0.06%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量2.0ppm。純化收率80.0%，母液回收?？疾觳煌瑮l件下伊馬替尼堿在乙醇中的打漿效果，幾次平行實驗的結果如下表：投料原料中(ii)含量加入乙醇量打漿次數(shù)回流時間冷卻時間收率化學純度單雜產品中(ii)含量150g53ppm500g21h2h80.0%99.92%0.06%2.0ppm250g53ppm500g11h2h85.0%99.90%0.07%4.8ppm350g53ppm500g31h2h71.0%99.95%0.04%1.6ppm450g40ppm500g21h2h79.0%99.93%0.06%1.7ppm實施例4：取伊馬替尼堿50g（化學純度99.88%，最大單雜0.09%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量53ppm），室溫下加入500g異丙醇，加熱回流1小時，慢慢冷卻至室溫，冷卻時間2小時，析出的晶體通過過濾、異丙醇洗滌；所得的固體重復上述打漿過程兩次，烘干得伊馬替尼堿36.5g，化學純度99.96%，最大單雜0.03%，n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量1.8ppm。純化收率73.0%，母液回收?？疾觳煌瑮l件下伊馬替尼堿在異丙醇中的打漿效果，幾次平行實驗的結果如下表：投料原料中(ii)含量加入異丙醇量打漿次數(shù)回流時間冷卻時間收率化學純度單雜產品中(ii)含量150g53ppm500g21h2h80.0%99.92%0.06%2.4ppm250g53ppm500g31h2h73.0%99.96%0.03%1.8ppm350g40ppm500g31h2h69.0%99.96%0.02%1.5ppm在此說明書中，本發(fā)明已參照其特定的實施例作了描述。但是，很顯然仍可以作出各種修改和變換而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，說明書應被認為是說明性的而非限制性的。當前第1頁12