本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)藥中間體占噸-9-甲酸的合成方法。

背景技術(shù)：

占噸-9-甲酸(xanthene-9-carboxylicacid)是消化性潰瘍的m膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林的重要中間體，也可以作為感光材料的合成，因此有著較為廣泛用途。溴丙胺太林主要用于消化性潰瘍的輔助治療以及胃炎、胰腺炎、腸痙攣、多汗和妊娠嘔吐等。

目前占噸-9-甲酸的合成方法主要有以下幾種方法：具體的為以下方法：

(一)以占噸酮為原料，采用鋅粉堿性條件還原得到占噸醇，然后再經(jīng)氰化、水解、中和反應(yīng)得到占噸-9-甲酸，其合成路線如下：

但該工藝路線中需要在醋酸體系中使用大量氰化鈉，大規(guī)模生產(chǎn)中需要嚴(yán)格控制ph，否則會(huì)產(chǎn)生劇毒氫氰酸，存在嚴(yán)重安全隱患。同時(shí)，若想要獲得高純度占噸-9-甲酸，需要采用丙酮反復(fù)重結(jié)晶，操作繁瑣，丙酮消耗量大，增加了生產(chǎn)成本。

(二)以占噸酮為原料，采用黃鳴龍還原法合成占噸，然后采用正丁基鋰低溫反應(yīng)成鹽、co2反應(yīng)得到占噸-甲酸鹽，然后經(jīng)中和反應(yīng)制備得到占噸-9-甲酸。具體合成路線如下：

但該工藝路線中需要使用正丁基鋰做強(qiáng)堿試劑，需要以無(wú)水四氫呋喃為溶劑-78℃反應(yīng)成鋰鹽，然后于-78℃～-70℃通入co2形成羧酸鋰，兩步反應(yīng)條件苛刻，若大量生產(chǎn)則需要使用超低溫反應(yīng)設(shè)備，嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧反應(yīng)，故而限制其應(yīng)用。

(三)以占噸為原料與金屬鈉反應(yīng)成鈉鹽、然后低溫下與co2反應(yīng)得到占噸-甲酸鈉鹽，然后經(jīng)中和反應(yīng)制備得到占噸-9-甲酸。具體合成路線如下：

該工藝中使用占噸為原料，價(jià)格昂貴，而且在制備占噸鈉鹽過程中需要大量金屬鈉回流操作，然后低溫與co2反應(yīng)，淬滅反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生大量h2，且金屬鈉極易著火，使用存在安全隱患，故而該路線不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決上述技術(shù)難點(diǎn)，提供了一種反應(yīng)條件溫和、操作安全、不需要超低溫反應(yīng)裝置、后處理方便、不需要精制即可直接制備合格產(chǎn)品占噸-9-甲酸的易于工業(yè)化的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種占噸-9-甲酸的合成方法，該方法包括以下步驟：

(1)在堿性條件下，占噸酮經(jīng)還原反應(yīng)，得到占噸醇；

(2)步驟(1)所述的占噸醇經(jīng)鹵代反應(yīng)，得到鹵代占噸；

(3)步驟(2)所述的鹵代占噸經(jīng)氰化反應(yīng)，得到9-氰基占噸；

(4)步驟(3)所述的9-氰基占噸經(jīng)水解反應(yīng)，得到占噸-9-甲酸鹽溶液；

(5)步驟(4)所述的占噸-9-甲酸鹽溶液經(jīng)有機(jī)溶劑提取雜質(zhì)，水層采用鹽酸中和，之后過濾得占噸-9-甲酸。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(1)還原反應(yīng)所用還原劑為zn；還原反應(yīng)的溫度為40～120℃，優(yōu)選還原反應(yīng)的溫度為40～100℃。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(1)還原反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間為2～16h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3～6h。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(2)鹵代反應(yīng)所選取的鹵代試劑為氯化氫、氯化亞砜、pcl3、pcl5、溴化鈉、pbr3、48％氫溴酸醋酸溶液的任意一種；步驟(2)鹵代反應(yīng)溫度為0～120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為25～80℃。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(2)鹵代反應(yīng)所選取的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和醋酸的一種或幾種。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(3)氰化反應(yīng)選取的溶劑為dmf、dmac、dmso和n-甲基吡咯烷酮的一種或幾種。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(3)氰化反應(yīng)選取催化劑為cui、nai和ki的一種或幾種。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(3)氰化反應(yīng)溫度為30～120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60～90℃。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(4)水解反應(yīng)溫度為30～120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60～100℃；水解反應(yīng)時(shí)間為6～12h。

本發(fā)明技術(shù)方案中：步驟(5)選取的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸異丙酯、乙二醇單甲醚和乙二醇二甲醚的一種或幾種。

本發(fā)明技術(shù)方案中：中和反應(yīng)調(diào)節(jié)ph＝1～2。

本發(fā)明技術(shù)方案中：中和反應(yīng)采用稀鹽酸濃度為2mol/l～6mol/l。

有益效果：本法具有反應(yīng)條件溫和，操作安全、不需要超低溫設(shè)備裝置、后處理方便、不需精制即可得到合格產(chǎn)品的特點(diǎn)，是一種成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的有效方法。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。

實(shí)施例1

占噸醇合成

將占噸酮(157g，0.8mol，1.0eq)、乙醇(1200ml)加入到2l的四口燒瓶中，室溫?cái)嚢枞芙猓缓蠹尤霘溲趸c固體(160g，4.0mol，5.0eq)、然后升溫至50℃，分批加入還原zn粉(97.5g，1.2mol，1.5eq)，加入完畢后，繼續(xù)保溫反應(yīng)6h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝5：1)，反應(yīng)完成后，趁熱過濾除去固體，然后減壓濃縮除去大部分乙醇，殘余物加入6mol/l稀鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，固體析出，過濾，50℃真空干燥，得占噸醇135g，收率85.1％，測(cè)定m.p:122～123℃。

9-氯占噸合成

將占噸醇(49.6g，0.25mol，1.0eq)溶解在dcm(200ml)，冰水冷卻至0～5℃，然后向其中滴加socl2(44.7g，0.375mol，1.5eq)，滴加約1h，然后室溫反應(yīng)4h，反應(yīng)完成后，減壓濃縮至干，即得淡黃色固體9-氯占噸43.7g，收率為81％，測(cè)定m.p:71～73℃。

9-氰基占噸合成

將nacn(10.8g，0.22mol，1.1eq)溶解在干燥的dmf(50ml)，加入碘化亞銅(1.9g，10.0mmol，0.05eq)，升溫至50℃，然后向其中滴加9-氯占噸(43.7g，0.20mol，1.0eq)的dmf(100ml)溶液，滴加約1h，滴畢升溫至80℃反應(yīng)8h，tlc監(jiān)控原料基本消失(vpe/ea＝3：2)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，將濾液倒入至300ml冰水中，析出固體，過濾，40℃真空干燥，得灰白色固體9-氰基占噸36.1g，收率87％，測(cè)定m.p:95～97℃。

占噸-9-甲酸合成

將naoh(64g，1.6mol，2.0eq)溶解在150ml水中，然后加入9-氰基占噸(165.6g，0.8mol，1.0eq)攪拌形成懸浮物，然后升溫至80℃，反應(yīng)體系逐漸變?yōu)槌吻迦芤?，繼續(xù)保溫反應(yīng)12h，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入醋酸異丙酯(300ml*2)萃取，保留水相占噸-9-甲酸鈉水溶液，將水溶液冷卻至0～5℃，然后攪拌下加2mol/l稀鹽酸調(diào)節(jié)ph＝1～2，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌1h，過濾，50℃真空干燥，得白色固體占噸-9-甲酸167g，收率92.2％。測(cè)定m.p:221～223℃，hplc純度99.6％。

實(shí)施例2

占噸醇合成

將占噸酮(294.3g，1.5mol，1.0eq)、乙醇(1800ml)加入到3l的四口燒瓶中，室溫?cái)嚢枞芙猓缓蠹尤霘溲趸c固體(480g，12.0mol，8.0eq)、然后升溫至50℃，分批加入還原zn粉(195g，3.0mol，2.0eq)，加入完畢后，升溫回流反應(yīng)4h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝5：1)，反應(yīng)完成后，趁熱過濾除去固體，然后減壓濃縮除去大部分乙醇，殘余物加入6mol/l稀鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，固體析出，過濾，50℃真空干燥，得占噸醇279g，收率94％，測(cè)定m.p:122～123℃。

9-溴占噸合成

將占噸醇(158.6g，0.80mol，1.0eq)溶解在冰醋酸(500ml)中，加入48％hbr醋酸溶液(162g，0.96mol，1.2eq)，升溫至50℃反應(yīng)3h，反應(yīng)完成后，減壓濃縮至干，即得橘黃色固體9-溴占噸186g，收率為89％，測(cè)定m.p:87～90℃。

9-氰基占噸合成

將nacn(35.3g，0.72mol，1.2eq)溶解在干燥的dmso(80ml)，加入碘化鉀(3.0g，10.0mmol，0.03eq)，升溫至50℃，然后向其中滴加9-氯占噸(156.7g，0.60mol，1.0eq)的dmso(220ml)溶液，滴加約1h，滴畢，升溫至80℃反應(yīng)8h，tlc監(jiān)控原料基本消失(vpe/ea＝3：2)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，將濾液倒入至500ml冰水中，析出固體，過濾，40℃真空干燥，得灰白色固體9-氰基占噸113g，收率91％，測(cè)定m.p:96～97℃。

占噸-9-甲酸合成

將naoh(50g，1.25mol，2.5eq)溶解在120ml水中，然后加入9-氰基占噸(103.5g，0.5mol，1.0eq)攪拌形成懸浮物，然后升溫至100℃回流，反應(yīng)體系逐漸變?yōu)槌吻迦芤海^續(xù)回流反應(yīng)8h，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入乙二醇二甲醚(200ml*2)萃取，保留水相占噸-9-甲酸鈉水溶液，將水溶液冷卻至0～5℃，然后攪拌下加6mol/l稀鹽酸調(diào)節(jié)ph＝1～2，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌1h，過濾，50℃真空干燥，得灰白色固體占噸-9-甲酸107.8g，收率95.3％。測(cè)定m.p:223～224℃，hplc純度99.7％。