本發(fā)明涉及一種烯酸氯內(nèi)酯化的制備方法。
氯內(nèi)酯化反應(yīng)指的是烯酸類化合物在含氯素試劑的作用下，發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到氯內(nèi)酯類化合物。在這個(gè)反應(yīng)過程中，涉及反應(yīng)的烯鍵一步即產(chǎn)生兩個(gè)新的碳雜(o-c-c-cl)單鍵。對(duì)于同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)手性中心的烯酸底物，氯內(nèi)酯化反應(yīng)表現(xiàn)出立體專一性。該反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)以來就在有機(jī)合成化學(xué)中占據(jù)著重要的地位，廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成研究中，可以作為重要的醫(yī)藥中間體。
受合成方法的限制，對(duì)于氯內(nèi)酯化反應(yīng)的研究少于碘內(nèi)酯化反應(yīng)和溴內(nèi)酯化反應(yīng)，主要原因是氯內(nèi)酯化反應(yīng)用到的是氯氣，屬于劇毒，室溫條件下是氣體，不易操作。于是越來越多的研究在傳統(tǒng)方法上進(jìn)行改進(jìn)，尋找可替代氯氣的氯代試劑。目前主要的合成方法有以下三種：(1)烯酸在n-氯代丁二酰亞胺(ncs)及其類似物作用下的氯內(nèi)酯化；(2)烯酸在氧化劑和金屬氯化物作用下的氯內(nèi)酯化；(3)烯酸在氯胺t(chloramine-t)作用下的氯內(nèi)酯化。這些改進(jìn)方法為氯內(nèi)酯化反應(yīng)提供了豐富的安全的可選擇途徑，但存在不同的缺陷：試劑價(jià)格昂貴，產(chǎn)率不高，區(qū)域選擇性不好。
本發(fā)明的目的是提供一種新的烯酸氯內(nèi)酯化的制備方法。其特征是以烯酸(3-烯酸，4-烯酸，5-烯酸)為原料，以二氯甲烷為溶劑，在二苯亞砜/草酰氯組合試劑的作用下，得到相應(yīng)的氯內(nèi)酯化產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法具有試劑價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高、選擇性好的優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)式如下：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下所示的烯酸氯內(nèi)酯化的制備方法：
其主要過程是：在-78℃先將二苯亞砜(1.5eq)的二氯甲烷溶液滴加至草酰氯(1.5eq)的二氯甲烷溶液中，再滴加原料烯酸，然后回室溫反應(yīng)，得到相應(yīng)的氯內(nèi)酯化產(chǎn)物，3-烯酸及4-烯酸得到γ-內(nèi)酯產(chǎn)物，5-烯酸則得到δ-內(nèi)酯產(chǎn)物，產(chǎn)率在50～90％。
本發(fā)明方法中制備的烯酸氯內(nèi)酯化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都通過核磁共振進(jìn)行了確認(rèn)。分析結(jié)果附在實(shí)施例后。
具體實(shí)施方式
(1)(4r*，5s*)-4-氯-5-苯基-二氫呋喃-2(3h)-酮的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)，在裝有溫度計(jì)的100ml三口燒瓶中，加入草酰氯(7.5mmol，0.65ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加(e)-4-苯基-3-丁烯酸(5mmol，810mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，然后回室溫反應(yīng)2h。冰浴0℃下，加入30ml碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，得到(4r*，5s*)-4-氯-5-苯基-二氫呋喃-2(3h)-酮860mg，產(chǎn)率為88％。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.43-7.32(m，5h)，5.54(d，j＝4.4hz，1h)，4.42(ddd，j＝7.2，5.6，4.4hz，1h)，3.13(dd，j＝18.0，7.2hz，1h)，2.84(dd，j＝18.0，5.7hz，1h)。13cnmr(75mhz，cdcl3)δ172.85，135.86，129.33，129.10，125.30，87.53，57.82，38.16。
(2)5-(氯甲基)-3，3-二甲基-二氫呋喃-2(3h)-酮的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)，在裝有溫度計(jì)的100ml三口燒瓶中，加入草酰氯(7.5mmol，0.65ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加2，2-二甲基-4-戊烯酸(5mmol，640mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，然后回室溫反應(yīng)2h。冰浴0℃下，加入30ml碳酸氫鈉水溶液(5％)，分液，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到5-(氯甲基)-3，3-二甲基-二氫呋喃-2(3h)-酮740mg，產(chǎn)率為91％。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ4.67-4.58(m，1h)，3.66(dd，j＝11.7，5.4hz，1h)，3.65(dd，j＝11.8，4.8hz，1h)，2.19(dd，j＝12.9，6.3hz，1h)，1.95(dd，j＝12.9，9.6hz，1h)，1.26(s，3h)，1.24(s，3h)。13cnmr(75mhz，cdcl3)δ180.98，75.02，45.64，40.38，40.30，24.91，24.85。
(3)6-(氯甲基)-四氫吡喃-2-酮的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)，在裝有溫度計(jì)的100ml三口燒瓶中，加入草酰氯(7.5mmol，0.65ml，1.5eq)和無水二氯甲烷(10ml)。液氮-乙醇浴-78℃下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加二苯亞砜(7.5mmol，1.52g，1.5eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，再滴加5-己烯酸(5mmol，570mg，1.0eq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。滴加完畢后，-78℃下繼續(xù)攪拌10min，加入碳酸鉀(25mmol，3.45g，5.0eq)和18-冠醚-6(0.25mmol，66mg，0.05eq)，然后回室溫反應(yīng)5h。抽濾，濾液中加入30ml蒸餾水，分液，取有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋蒸除去溶劑得粗品，經(jīng)柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到6-(氯甲基)-四氫吡喃-2-酮380mg，產(chǎn)率為51％。1hnmr(600mhz，cdcl3)δ4.55-4.50(m，1h)，3.67(dd，j＝11.4，4.8hz，1h)，3.63(dd，j＝11.4，6.0hz，1h)，2.62(dddd，j＝18.0，6.6，4.8，1.2hz，1h)，2.48(ddd，j＝18.0，9.6，7.2hz，1h)，2.10-2.05(m，1h)，1.99(ddq，j＝13.8，7.2，4.8hz，1h)，1.92-1.83(m，1h)，1.73(dtd，j＝13.8，10.8，4.8hz，1h)。13cnmr(150mhz，cdcl3)δ170.45，79.06，45.89，29.63，25.43，18.30。