本發(fā)明涉及一種利用微通道反應器制備7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５姆椒?，屬于藥物合成領域。

背景技術：

紫杉醇類藥物作為歷史上銷量最大的抗癌藥物，被廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及kaposi’s肉瘤的治療。由于紫杉醇提取的有限，半合成紫杉醇類藥物原料藥顯得尤為重要，以多西紫杉醇為代表因其高效低毒特性和抗癌廣譜性，已占據(jù)目前大部分的市場。

目前，合成多西紫杉醇的方法主要是以10-dabiii(10-去乙?；涂ㄍあ?或者漿果赤霉素iii為原料，對7，10位羥基的保護反應生成7,10-ditroc-10-dabⅲ中間體，然后側鏈耦合，脫保護反應后獲得。其中7,10-ditroc-10-dabⅲ中間體的收率純度決定工藝路線的整體收益。

專利cn101012210a提出了以10-dabⅲ原料，吡啶為溶劑，冰水浴條件滴加2,2,2-三氯乙氧羰基氯，室溫進行選擇性酯化反應合成7,10-ditroc-10-dabⅲ。然后通過分液、萃取、洗滌、干燥，粗品進行柱層析純化，收率91％。

專利cn101088994a發(fā)布了一種在反應釜中制備7,10-ditroc-10-dabⅲ的方法，在冰浴冷卻條件下，在10-dabⅲ的二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸三氯乙酯，反應5h后，去離子水洗滌，然后萃取、干燥、過濾，真空干燥得到7,10-ditroc-10-dabⅲ產(chǎn)物。此方法所得7,10-ditroc-10-dabⅲ收率相似，為91.5％。

這些制備7,10-ditroc-10-dabⅲ的方法，反應時間長，操作繁瑣，過程存在安全隱患，同時反應釜的工藝難以穩(wěn)定，反應得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ純度和收率均易產(chǎn)生偏差，難以達到工業(yè)標準。生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生廢水污染環(huán)境，不利于現(xiàn)在倡導的“節(jié)能環(huán)保”可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略。

技術實現(xiàn)要素：

(一)要解決的技術問題

本發(fā)明的目的是提供一種利用微通道反應器制備7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５姆椒?，解決了現(xiàn)有的7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的制備方法反應時間長，操作繁瑣的缺陷。

(二)技術方案

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供的一種利用微通道反應器制備7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５姆椒?，在帶有至少兩個進口和至少一個出口的微通道反應器中進行選擇性酯化反應，包括以下步驟：

s1、配制10-去乙?；涂ㄍあＴ匆汉吐燃姿?2,2,2-三氯乙酯源液，所述10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液由10-去乙?；涂ㄍあＥc吡啶和二氯甲烷混合制得；所述10-去乙?；涂ㄍあＴ匆褐?，10-去乙?；涂ㄍあ５臐舛葹?.2-0.5mol/l，所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的濃度為0.5～1.2mol/l；

s2、將10-去乙?；涂ㄍあＴ匆?、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液經(jīng)由輸送泵輸送至微通道反應器的兩個進口中，調控10-去乙?；涂ㄍあＴ匆?、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的體積流量比為1：(0.9～1.3)；

s3、兩股源液依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊，進行選擇性酯化反應，其中，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為25～50℃，停留時間為30～120.6s，反應液經(jīng)過出口流出。

可選的，步驟s1中所述10-去乙?；涂ㄍあＴ匆褐?，10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的濃度優(yōu)選為0.25-0.35mol/l。

可選的，步驟s1所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的濃度優(yōu)選為0.6～1.0mol/l。

可選的，步驟s2中所述的10-去乙?；涂ㄍあＴ匆?、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的體積流量比優(yōu)選為1:1。

可選的，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的溫度優(yōu)選為50℃。

可選的，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的停留時間優(yōu)選為100s。

可選的，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的反應壓力為0-20bar。

可選的，所述微通道反應器包括至少兩個溫度探測針孔，并控制微通道反應器的溫度變化范圍為±0.5℃。

可選的，所述微通道反應器采用planrixmr260系列或labtrixstart系列。

(三)有益效果

本發(fā)明提供的一種利用微通道反應器制備7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法，其具有以下優(yōu)點：

本發(fā)明提供的7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的制備方法中反應時間短，將反應釜長達3h的反應縮短120秒以內，甚至是十幾秒。反應過程中得益于微通道反應器的傳熱傳質效果良好，控溫準確，適合對溫度敏感的選擇性選擇性酯化反應。微通道反應器模塊的選擇靈活性好、安全性能高，反應對原料的轉化率100％，7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５氖章式?jīng)為95-98％。

另外，本制備方法的重復性優(yōu)，產(chǎn)量隨泵流通量、微反應器體積的增大而增大，產(chǎn)量放大過程中無放大效應，planrixmr260系列產(chǎn)量最大可以達到噸級/年，具有極大地工業(yè)化生產(chǎn)潛在價值。

附圖說明

圖1為本發(fā)明微通道反應器結構示意圖；

圖2為本發(fā)明planrixmr260系列微通道反應器反應路線圖；

圖3為本發(fā)明labtrixstart系列微通道反應器反應路線圖；

圖4為本發(fā)明7,10-ditroc-10-dabⅲ的高效液相譜圖；

圖5為本發(fā)明7,10-ditroc-10-dabⅲ的紅外譜圖；

圖6為本發(fā)明7,10-ditroc-10-dabⅲ的核磁譜圖；

圖7為本發(fā)明7,10-ditroc-10-dabⅲ的質譜譜圖。

1、10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝?a)；2、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐(b)；3、微通道反應器；4、7,10-ditroc-10-dabⅲ儲罐，5、輸送泵。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

本發(fā)明中10-去乙?；涂ㄍあ５暮喎Q為10-dabⅲ，7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５暮喎Q7,10-ditroc-10-dabⅲ。

氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的簡稱為troccl。氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液為氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的二氯甲烷混合液。

本發(fā)明的化學反應式為：

本發(fā)明中的7,10-ditroc-10-dabⅲ的物化性能為：

7,10-ditroc-10-dabⅲ的熔點數(shù)據(jù)如下：m.p.:229～230℃。

本發(fā)明中的7,10-ditroc-10-dabⅲ的液相檢測圖譜見附圖4。

7,10-ditroc-10-dabⅲ的紅外數(shù)據(jù)(見附圖5)如下：

ir(kbr)υ:3488,2957,1766,1729,1450cm^-1。

所述7,10-ditroc-10-dabⅲ的核磁數(shù)據(jù)(見附圖6)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(dd,j＝8.3,1.2hz,2h),7.68-7.60(m,1h),7.50(dd,j＝13.4,5.8hz,2h),6.28(s,1h),5.66(d,j＝7.0hz,1h),5.62(dd,j＝10.7,7.2hz,1h),5.00(d,j＝8.0hz,1h),4.93(d,j＝8.2hz,1h),4.87(s,1h),4.79(q,j＝11.8hz,2h),4.62(d,j＝11.8hz,1h),4.35(d,j＝8.4hz,1h),4.17(d,j＝8.7hz,1h),4.00(d,j＝6.9hz,1h),2.66(ddd,j＝14.4,9.5,7.2hz,1h),2.33(s,1h),2.32(d,j＝2.9hz,4h),2.18(dd,j＝4.9,3.2hz,4h),2.06(ddd,j＝12.3,10.8,1.9hz,1h),1.86(s,3h),1.66(s,1h),1.17(s,3h),1.14(s,3h)。

所述7,10-ditroc-10-dabⅲ的質譜數(shù)據(jù)(見附圖7)如下：hrms(esi)calcdforc35h38cl6o14894；found917.2[m+na]⁺。

本發(fā)明提供的一種利用微通道反應器制備7,10-雙三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙?；涂ㄍあ５姆椒?，在帶有至少兩個進口和至少一個出口的微通道反應器中進行選擇性酯化反應(見附圖1)，包括以下步驟：

s1、配制10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，所述10-去乙?；涂ㄍあＴ匆河?0-去乙?；涂ㄍあＥc吡啶和二氯甲烷混合制得；所述10-去乙?；涂ㄍあＴ匆褐?，10-去乙?；涂ㄍあ５臐舛葹?.2-0.5mol/l，所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的濃度為0.5～1.2mol/l；

s2、將10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液經(jīng)由輸送泵輸送至微通道反應器的兩個進口中，調控10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的體積流量比為1：(0.9～1.3)；

s3、兩股源液依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊，進行選擇性酯化反應，其中，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為25～50℃，停留時間為30～120.6s，反應液經(jīng)過出口流出。

其中，步驟s1中所述10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液中，10-去乙?；涂ㄍあ５臐舛葍?yōu)選為0.25-0.35mol/l。

其中，步驟s1所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的濃度優(yōu)選為0.6～1.0mol/l。

其中，步驟s2中所述的10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的體積流量比優(yōu)選為1:1。

其中，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的溫度優(yōu)選為50℃。

其中，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的停留時間優(yōu)選為100s。

其中，步驟s3中在混合模塊、反應模塊的反應壓力為0-20bar。

其中，所述微通道反應器包括至少兩個溫度探測針孔，并控制微通道反應器的溫度變化范圍為±0.5℃。

其中，所述微通道反應器采用planrixmr260系列或labtrixstart系列。

本發(fā)明中所述的planrixmr260系列微通道反應器包括：微通道混合模塊、微通道反應模塊i、微通道反應模塊ii，所述的微通道混合模塊、微通道反應模塊依次串聯(lián)。其中，所述的微通道混合模塊、微通道反應模塊的通道結構為矩形通道，尺寸為2.0*2.0mm，體積分別為2.9ml，16.8ml和31.5ml。

本發(fā)明中所使用的planrixmr260系列微通道反應器的各部件型號為：

微通道混合模塊為mrx(sic材質)，購于chemtrixbv，型號為mrx260。

微通道反應模塊為mrhi、mrhii(sic材質)，優(yōu)選mrhi，購于荷蘭chemtrixbv，型號為mrh260i、mrh260ii。

本發(fā)明中所述的labtrixstart系列微通道反應器為3023型t混合器微反應器，帶有3個輸入口和一個輸出口，通道寬度、深度分別為300μm、60μm，反應器體積為1.5μl。

以下實施例中所使用的labtrixstart系列微通道反應器的型號為：

微通道混合器微反應器為3023型t混合器微反應器(硼硅酸鹽耐熱玻璃材質)，購于chemtrixbv，型號為3023型。

planrixmr260系列微通道反應器的各個模塊均為sic材質，采用集成換熱、無焊接密封技術，具有出色的傳熱傳質性能和耐腐性，配置靈活，占用面積小，可執(zhí)行極端反應條件下的化學合成反應。

labtrixstart系列微通道反應器的各個模板均為硼硅酸鹽耐熱玻璃材質，標準化設計，即插即用，具有優(yōu)良的耐腐性和耐高壓性，反應執(zhí)行高效靈活，確保安全性和重現(xiàn)性。

下面通過實施例進行具體說明

實施例1：

應用planrixmr260系列微通道(見附圖2)，在10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝夼渲?0-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.200mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：0.5mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:0.9通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為25℃，停留時間為30s、反應壓力為0bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為95.6％；純度為99.1％；反應對原料的轉化率100％。

實施例2：

應用labtrixstart系列微通道(見附圖3)，在10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液儲罐配置10-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.500mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：1.200mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:1.3通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為50℃，停留時間為120.6s、反應壓力為20bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為96.6％；純度為99.2％；反應對原料的轉化率100％。

實施例3：

應用labtrixstart系列微通道，在10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝夼渲?0-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.350mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：0.850mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:1.1通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為37.5℃，停留時間為75s、反應壓力為10bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為98.3％；純度為99.4％；反應對原料的轉化率100％。

實施例4：

應用planrixmr260系列微通道，在10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液儲罐配置10-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.250mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：0.600mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:1通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為50℃，停留時間為100s、反應壓力為10bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為96.2％；純度為99.0％；反應對原料的轉化率100％。

實施例5：

應用planrixmr260系列微通道，在10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝夼渲?0-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.350mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：1.000mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:1通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為50℃，停留時間為100s、反應壓力為10bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為98.4％；純度為99.4％；反應對原料的轉化率100％。

對比例1：

應用planrixmr260系列微通道，在10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝夼渲?0-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.1mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：0.400mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:0.8通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為15℃，停留時間為29s、反應壓力為21bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為92.4％；純度為98.6％。

對比例2：

應用planrixmr260系列微通道，在10-去乙?；涂ㄍあＴ匆簝夼渲?0-dabiii源液，將10-dabiii溶于500ml吡啶中，濃度為：0.600mol/l。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液儲罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，將氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500ml，濃度為：1.300mol/l，等待泵入微通道反應模塊中反應。

將兩種源液按體積比為1:1.4通過輸送泵按照流速均為12.5ml/min同時泵入planrixmr260系列微通道反應器中，并依次經(jīng)過混合模塊、反應模塊中進行混合、反應，控制在混合模塊、反應模塊的溫度為51℃，停留時間為121s、反應壓力為21bar。取微通道反應器mrh-ii出來的反應液檢測。流出的反應液滴入到5mol/l的稀鹽酸中淬滅。得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率為92.7％；純度為98.1％。

綜上所述，通過實施例1、2、3可以看出，采取10-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液中10-去乙?；涂ㄍあＴ匆旱臐舛葹?.2-0.5mol/l，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯未0.5-1.2mol/l，并控制在混合模塊、反應模塊的溫度為25-50℃，停留時間為30-120.6s、反應壓力為0-20bar，得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ收率大于95％，純度大于99％，且其反應時間大高于121s。其收率大大高于現(xiàn)有技術的得到的7,10-ditroc-10-dabⅲ的收率91％-92％，其反應時長大大小于現(xiàn)有技術的反應時長(30min以上)。

通過實施例4、5可以看出，采取10-去乙?；涂ㄍあＴ匆褐?0-去乙酰基巴卡亭ⅲ源液的濃度為0.25-0.35mol/l，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯未0.6-1.0mol/l，并控制在混合模塊、反應模塊的溫度為50℃，停留時間為100s，其收率超過98％。

通過對比例1、2，可以看出，超出實施例1、2、3的工藝范圍后，其反應收率更低低于93％，純度也會降低，低于99％。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并非因此即限制本發(fā)明的專利保護范圍，凡是運用本發(fā)明說明書及附圖內容所作的等效結構變換，直接或間接運用在其他相關的技術領域，均同理包括在本發(fā)明的保護范圍內。