本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及帕潘立酮三水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療精神分裂癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：帕潘立酮在臨床上用于精神分裂癥的治療。帕潘立酮中間體英文化學名為4-（6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl）-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine1-oxide，分子式為c23h27fn4o4。由美國強生公司開發(fā)，2006年12月經(jīng)美國fda批準上市。研究顯示其可有效延遲精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，能夠用于精神分裂癥急性短期和長期維持性治療減輕病癥長期使用可有效穩(wěn)定患者病情。臨床實驗證明，其對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有療效。帕潘立酮在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實際生產(chǎn)過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，帕潘立酮制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護和有一定的吸濕增重等問題。本發(fā)明人在大量實驗的基礎(chǔ)上得到的帕潘立酮三水合物晶體，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的，公開了一種帕潘立酮三水合物。本發(fā)明的另一個目的，公開了帕潘立酮三水合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的，公開了包含帕潘立酮三水合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了帕潘立酮三水合物在制備治療精神分裂癥的藥物中應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。本發(fā)明提供了一種帕潘立酮三水合物（式ⅰ所示），（式i）卡爾費休法（karlfischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學方法中，對水最為專一、最為準確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結(jié)果可靠。批次水分（%）批次水分（%）110.98611.97210.68710.74311.52811.15411.89911.23511.021011.37經(jīng)10個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在10.68%—11.97%(重量百分比)之間。帕潘立酮三水合物中水的理論含量為11.24%，可以認定發(fā)明化合物為半水合物。該帕潘立酮三水合物晶體，采用d/max-2500.9161型x-射線衍射儀測定，測定條件：cuka靶，管電壓40kv，管電流100ma。x射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相對強度如下，no.2θd（?）i/i015.93318.632726.55316.8751336.65316.623646.77916.315356.98515.836267.09215.597177.35315.048287.49014.773397.86214.078121108.05613.7425118.40413.1762128.67812.7641139.60411.543301410.37410.69411511.4009.74321612.8598.653111713.9048.01441815.1077.38921916.1056.94252020.1965.57842122.7394.98212235.6763.30222341.3832.91332446.3602.6611本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另外一個目的，公開了帕潘立酮三水合物晶體的制備方法，通過將帕潘立酮在丁酮—dmso—乙醇溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。具體包括下列步驟：帕潘立酮加入5-6倍重量—體積比的異丙醇—石油醚—水=2.8-4.3：7.8-9.1：5.3-7.7的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至20℃-25℃，再靜置保溫12-18小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。大量的實驗證明：石油醚的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時間對得到本發(fā)明帕潘立酮三水合物晶體至關(guān)重要。本發(fā)明的又一個目的，提供了包含帕潘立酮三水合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體組成的帕潘立酮三水合物的組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～50％（重量）。本發(fā)明還提供了帕潘立酮三水合物在治療精神分裂癥的中應(yīng)用。穩(wěn)定性試驗發(fā)明人對本發(fā)明的晶型的化學穩(wěn)定性進行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強光照射（4500lx±500lx），高濕（92.5%,rh）考察指標為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果：在強光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的1l反應(yīng)釜中，加入10克帕潘立酮和175ml異丙醇，410ml石油醚，305ml水，開動攪拌，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫4小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到帕潘立酮三水合物白色結(jié)晶7.8克,含量99.87%，單一雜質(zhì)小于0.04%。經(jīng)熱重分析法測定，含有11.67%(重量百分比)的水分。使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例2含有帕潘立酮三水合物的片劑處方：帕潘立酮三水合物4克，乳糖120g，倍他環(huán)糊精80g，羧甲淀粉鈉15g，硬脂酸鎂0.5克，2.5克聚維酮k30，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15克，蒸餾水適量，制成1000片。當前第1頁12