專利名稱：：新穎化合物及它們對(duì)進(jìn)食行為的影響的制作方法新穎化合物及它們對(duì)進(jìn)食行為的影響
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及試劑在控制食欲、進(jìn)食、食物攝入、能量消耗和熱量攝入、治療超重、肥胖中的用途以及在預(yù)防和治療肥胖共病中的用途。
背景技術(shù)：
：根據(jù)世界健康組織(WHO)的報(bào)告，肥胖癥是全球流行病，超過十億的成人超重，其中至少3億的成人是臨床肥胖。此外，WHO估計(jì)在歐洲每年有250,000例的死亡與肥胖有關(guān)，在世界范圍內(nèi)則每年有超過2,500,000例的死亡與肥胖有關(guān)(世界健康組織，GlobalStrategyonDiet,PhysicalActivityandHealth,2004)。肥胖的原因是復(fù)雜的和多因素的。日益增加的證據(jù)表明肥胖不是一個(gè)自我控制的簡(jiǎn)單的問題，而是涉及食欲調(diào)控和能量代謝的復(fù)雜的機(jī)能障礙。此外，肥胖與各種導(dǎo)致人類日益增加的發(fā)病率和死亡率的疾病相關(guān)。雖然還沒有最后確定肥胖的病源學(xué)，但人們相信遺傳性的、新陳代謝的、生物化學(xué)的、文化的和社會(huì)心理的因素有助于引起肥胖。通常，將肥胖描述為其中過多的體內(nèi)脂肪使個(gè)體處于健康風(fēng)險(xiǎn)的疾病。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明肥胖與日益增加的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。疾病風(fēng)險(xiǎn)，比如心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和2型糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)，隨體重指數(shù)(BMD的增加而獨(dú)立地增加。實(shí)際上，該風(fēng)險(xiǎn)已被量化BMI每高于24.9—個(gè)點(diǎn)，對(duì)女性來說就增加5%的患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)男性來說就增加7%的患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)(參見Kenchaiah等，N.Engl.J.Med.，347:305，2002;Massie，N.EnglJ.Med.，347:358，2002)。此外，有實(shí)據(jù)表明胖人或超重的人的體重的減輕能降低重要疾病的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。超重成人和肥胖成人初始體重的10%的減輕，與比如高血壓、高血脂、以及高血糖的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的降低相關(guān)。雖然飲食和鍛煉是降低體重增加和促進(jìn)減重的簡(jiǎn)單方法，但超重的個(gè)體和肥胖個(gè)體通常不能充分地控制這些因素以有效減輕體重。可以使用藥物療法；幾種減輕體重的藥物經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)能用作綜合減重計(jì)劃中的一部分。然而，這些藥物中的許多有嚴(yán)重的不良副作用。廣泛使用的食欲抑制劑的一個(gè)例子是西布曲明(參見McNeely,W等，Drugs,1998，56(6)，1093-1124)。西布曲明的主要代謝產(chǎn)物和次要代謝產(chǎn)物是藥理學(xué)活性的，于是人們認(rèn)為它們通過抑制血清素和去甲基腎上腺素的再攝取來誘導(dǎo)飽腹感和生熱的增強(qiáng)。當(dāng)較少侵入性方法已經(jīng)失敗，并且病人因與發(fā)病率或死亡率相關(guān)的肥胖而處于高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，精選的具有嚴(yán)重的臨床肥胖癥的病人可以選用減重的外科手術(shù)。然而，這些治療具有高風(fēng)險(xiǎn)，并且僅適用于有限數(shù)量的病人(Wolfe和Morton等，JAMA,2005，294，1960-1963)。不是僅有胖人希望減輕體重。體重在推薦范圍內(nèi)，比如在推薦范圍頂部的人，可能希望降低他們的體重以使其更接近于理想體重。胃泌酸調(diào)節(jié)素(以下簡(jiǎn)稱為oxm)是胰高血糖素家族中的具有37個(gè)氨基酸的多肽成員(Sherwood等，EndocrineReviews,2000，21(6):619-670)，包括胰高血糖素中的總共29個(gè)氨基酸序列、和8個(gè)氨基酸羧基末端突出，其通過對(duì)大腦和腸道中的胰高血糖素原前體進(jìn)行組織特異性處理而產(chǎn)生(Hoist，AimRevPhysiol,1997，59:257-271)。通過腦室內(nèi)接種和注入室旁及下丘腦弓狀核將oxm給藥于老鼠，可以抑制禁食后的重新進(jìn)食(Dakin等，Endocrinology,2001，142:4244-4250;Dakin等，Endocrinology,2004,145:2687-2695)。導(dǎo)致體重增加下降的慢性中樞給藥與食物攝入的減少相一致(Dakin等，AmJPhysiolEndocrinolMetab，2002，283:E1173-E1177)。每日兩次的外部注射也導(dǎo)致體重增加的下降和肥胖的下降(Dakin等，Endocrinology,2004，145:2687-2695)。WO03/022304公開了使用天然形式的oxm及其類似物作為藥劑用于控制食欲、進(jìn)食、食物攝入、能量消耗和熱量攝入的用途，尤其用于肥胖領(lǐng)域。對(duì)人類的研究表明靜脈注入的oxm是一種有效的食欲抑制劑(Cohen等，J.Clin.EndocrinolMetab，2003,88(10):4696-4701)。在oxm對(duì)人類體重減輕的效果研究中，發(fā)現(xiàn)每日三次(飯前30分鐘)將1.8mg(約為400nmol)的oxm皮下注射到人類志愿者內(nèi)，持續(xù)28天，導(dǎo)致體重的明顯減少。多肽被廣泛用于醫(yī)療實(shí)踐中，雖然在將天然多肽或其類似物用于治療中時(shí)，通常發(fā)現(xiàn)它們具有較高的清除率和/或易于降解。特別地，在希望長(zhǎng)期保持較高的血藥水平的情況下，治療劑較高的清除率或快速降解是不利的，因?yàn)檫@將需要重復(fù)給藥，從而相應(yīng)地降低病人的依從性并增加治療的成本。用于a陽拉特羅毒素(a-latrotoxin)(—種從黑寡婦蜘蛛(Larotfecmy^e^c/wgi/"af^s，間斑寇蛛)的毒液中分離出的突觸前神經(jīng)毒素)的受體與GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體家族具有明顯的初始氨基酸序列同源性，該GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體家族包括用于胰高血糖素家族的受體，該胰高血糖素家族包括胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-2、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、生長(zhǎng)釋放激素(GRF)、組氨酸-蛋氨酸多肽(PHM)、PACAP、分泌素、和腸血管活性肽(VIP)。將a-拉特羅毒素和醋酸艾塞那肽exendin-4(以下簡(jiǎn)稱exendin)中的初始氨基酸序列相比較，結(jié)果顯示出了保守序列，該保守序列在激素類中胰高血糖素家族的成員(胰高血糖素、GLP-1、VIP、oxm)和神經(jīng)肽(PACAP)中也顯示為保守序列，其中醋酸艾塞那肽是從Gila巨蜥(說/Mm^m5^rfww，希拉毒蜥)的唾液腺中分離出的具有39個(gè)氨基酸的多肽。人們認(rèn)為這些氨基酸序列可以賦予有用的治療性(HoIz和Habener，CompBiochemPhysiol，1998，PartB121:177-184)。人們始終需要能用于對(duì)超重的人和胖人的減重有效的試劑、和/或?qū)哂信c超重相關(guān)的其他癥狀比如糖尿病和飲食紊亂的病人進(jìn)行治療的試劑。尤其需要結(jié)構(gòu)上與oxm類似的試劑，其比天然的oxm具有更大的效力、和/或延長(zhǎng)的或更有用的治療作用、和/或更低的清除率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的化合物是新穎的oxm的多肽類似物(以下簡(jiǎn)稱"oxm類似物")，其中oxm序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸或部分已被一個(gè)或多個(gè)特定的取代氨基酸或序列所取代。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將oxm中的第1524位氨基酸變成a-拉特羅毒素多肽(及其變體)中的第968977位氨基酸或exendin-4(和其變體)中的第1524位氨基酸、或者這些區(qū)域中的序列組合，并且/或者將oxm中的第2733位氨基酸變成exendin-4(和其變體)中的第2733位氨基酸，并且/或者將氨基酸添加到多肽的C端，會(huì)產(chǎn)生一系列oxm的類似物，這些類似物顯示出類似于oxm的降低食物攝入的活性，并且在某些實(shí)施方式中具有更強(qiáng)的降低食物攝入的能力。前述多肽激素中的這些區(qū)域先前與這些性能均不相關(guān)。人們認(rèn)為，對(duì)oxm的這些區(qū)域的改變有利地改變了多肽中的a-螺旋狀二級(jí)結(jié)構(gòu)的剛性，從而賦予這些類似物增強(qiáng)的穩(wěn)定性并且/或者提高了它們的生物功能。a-拉特羅毒素的全長(zhǎng)序列記錄在GenBankrecord1616226A中。然而，應(yīng)當(dāng)注意，上述上述編號(hào)殘基對(duì)應(yīng)于Holz和Habener(同上)中所用的殘基編號(hào)，而不是GenBankrecord中所用的殘基編號(hào)。本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，通過改變oxm的N端序列，尤其是將其變?yōu)镈-HisAlaAsp或D-ffisAlaGlu，使其序列更類似于GLP-1的序列，從而使其可能更易于被DPPIV降解，并增強(qiáng)了oxm的厭食效果。此外還描述了產(chǎn)生有益效果的在這些區(qū)域內(nèi)的氨基酸變化，以及派生出其他化學(xué)部分比如?；?、白蛋白和PEG物質(zhì)的類似序列。由試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以推定，該增強(qiáng)的厭食效果表現(xiàn)為增加的效力，這是由于(1)實(shí)現(xiàn)等效的(或更大的)食物攝入的降低需要明顯更少的劑量；和(2)增加抗降解活性，這是因?yàn)轭愃莆锏膮捠承Ч鄬?duì)于天然oxm的厭食效果明顯延長(zhǎng)。本發(fā)明提供通式(I)所示的化合物Z-X—SI(I)其中X是oxm第414位(根據(jù)此處使用的名稱是指包括在oxm序列中第414位殘基)，并且Z是有三個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列，其中S1是對(duì)應(yīng)于下表A行的氨基酸序列；或是對(duì)應(yīng)于下列A行的氨基酸序列，其中所述A行中的m個(gè)氨基酸被B行中的第1537位殘基中相應(yīng)的m個(gè)氨基酸取代，并且A行中的另外t個(gè)氨基酸殘基被R行中的第1524位殘基中相應(yīng)的t個(gè)氨基酸殘基所取代，其中A行(SEQIDNO:1)、B行(SEQIDNO:2)和R行(SEQIDNO:145)如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>該化合物視需要還可包含連接到第37位氨基酸上的擴(kuò)展部分，該可選的擴(kuò)展部分包括一個(gè)或多個(gè)氨基酸；m是不小于l的整數(shù)；以及t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。其變體或衍生物；或具備如下條件的其鹽或溶劑合物如果S1與A行相同，那么Z不是ffisSerGln。在第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如下通式(II)所示的化合物Z-X-S2-Y(II)其中對(duì)X和Z的限定如上述化學(xué)式(I)所述；Y是oxm第2537位；并且其中S2是對(duì)應(yīng)于C行(SEQIDNO:3)的氨基酸序列，其中所述C行中的n個(gè)氨基酸被D行(SEQIDNO:4)中相應(yīng)的n個(gè)氨基酸取代，并且C行中的另外u個(gè)氨基酸被S行(SEQIDNO:145)中的相應(yīng)的u個(gè)氨基酸取代，其中C行、D行和S行如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>n是不小于l的整數(shù)；u是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。其變體或衍生物；其鹽或溶劑合物。在第二個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供化學(xué)式(III)所示的化合物Z-X'國(guó)S3-Y'(III)其中X'是oxm第426位；對(duì)Z的限定如上述示(I)所述；Y'是oxm第3437位；并且其中S3是對(duì)應(yīng)于E行的氨基酸序列，其中所述E行中的p個(gè)氨基酸被F行中的p個(gè)相應(yīng)的氨基酸取代，其中E行(SEQIDNO:5)和F行(SEQIDNO:6)如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>并且p是不小于l的整數(shù)；其變體或衍生物；或其鹽或溶劑合物。根據(jù)第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明提供如上述化學(xué)式(I)所示的化合物，其中對(duì)X的限定如上述示(I)所述；Sl對(duì)應(yīng)于如示(I)所述的A行中的至少一個(gè)序列，并且至少具有6個(gè)氨基酸；并且Z是A1-A3-,其中A1是非L-組氨酸的氨基酸；Aa是L-丙氨酸或L-絲氨酸；并且A3是L-天冬氨酸或L-谷氨酸或L-谷氨酰胺。本發(fā)明還提供通式(VI)所示的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnYAsnAsnlieAla-X(VI，SEQIDNO:7)其中Y是精氨酸或賴氨酸，X是至少一個(gè)氨基酸，其變體或衍生物、或其鹽或溶劑合物。根據(jù)上述原理已產(chǎn)生了超過160種的一系列oxm類似物，其中大多數(shù)是比天然oxm更有效的食物攝入抑制劑。圖la、lb、lc、ld、le和lf所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的三種化合物對(duì)小鼠的食欲抑制效果與天然的人類胃泌酸調(diào)節(jié)素和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖2a、2b和2c所示為一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖3a、3b、3c、3d和3e所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的三種化合物的食欲抑制效果與exendin-4、和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖4a、4b、4c和4d所示為根據(jù)圖3a3c中所列數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖5a、5b、5c、5d和5e所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的兩種化合物對(duì)小鼠的食欲抑制效果與等量的人源oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖6a、6b、6c和6d所示為由圖5a5e中的數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖7a、7b和7c所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的一種化合物對(duì)小鼠的食欲抑制效果與人源oxm、豬oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖8a、8b、8c和8d所示為一段時(shí)間后的累積食物攝入與如圖7a7c所示的化合物的關(guān)系。圖9a、9b和9c所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的三種化合物的食欲抑制效果與人源oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖10a和10b所示為由圖9a9c中所列數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖lla、llb、llc和lld所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的兩種化合物的食欲抑制效果與人源oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖12a、12b和12c所示為由圖11alld中所列數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的累積食物攝入。圖13a、13b、13c、13d和13e所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將更低劑量的如圖11allb所示的本發(fā)明的兩種化合物的食欲抑制效果與人源oxm、exendin4和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖14a、14b、14c和14d所示為根據(jù)圖13a13e中所列數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖15a、15b、15c和15d所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的四種化合物的食欲抑制效果與exendin4和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖16a、16b和16c所示為由圖15a15d中所列數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的一段時(shí)間后的累積食物攝入。圖17a、17b、17c、17d和17e所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中用不同劑量的本發(fā)明的5種化合物對(duì)小鼠給藥，將其食欲抑制效果與人源oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖18a和18b所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，將本發(fā)明的一種化合物的食欲抑制效果與人源oxm和生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖19a19e所示為試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，對(duì)本發(fā)明的四種化合物的食欲抑制效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并將其與生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。圖20116所示為其他的試驗(yàn)結(jié)果，其中在每隔一段時(shí)間進(jìn)行規(guī)定注射后，對(duì)本發(fā)明的化合物的食欲抑制效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并將其與生理鹽水的食欲抑制效果進(jìn)行比較。定義為便于評(píng)估本公開中的各種實(shí)施方式，對(duì)專用術(shù)語提供如下說明-動(dòng)物活的多細(xì)胞脊椎生物，其種類包括，比如，哺乳動(dòng)物和鳥。術(shù)語哺乳動(dòng)物包括人類和非人類哺乳動(dòng)物。類似地，術(shù)語"主體"包括人類和包括獸類的非人類。食欲對(duì)食品自然的渴望，或渴望。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過調(diào)査確定食欲以評(píng)估對(duì)食品的渴望。食欲增加通常導(dǎo)致進(jìn)食行為的增加。食欲抑制劑降低對(duì)食品的渴望的化合物?？少?gòu)買的食欲抑制劑包括，但不限于，安非拉酮(二乙胺苯丙酮)、芬特明、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班和氟西汀。體重指數(shù)(BMI):用于測(cè)定體重的數(shù)學(xué)公式，有時(shí)也稱為克托萊指數(shù)(Quetelet指數(shù))。通過用重量(kg)除以身高的平方(m2)計(jì)算BMI。由鑒定、評(píng)估和治療成人中的超重和肥胖的專家組采用并由健康專家組織推薦的常用的人的BMI分級(jí)如下所示低于重量標(biāo)準(zhǔn)<18.5kg/m2;正常重量18.524.9kg/m2;超重2529.9kg/m2;肥胖(1級(jí))3034.9kg/m2;肥胖(2級(jí))3539.9kg/m2;極胖(3級(jí))>40kg/m2(用以鑒定、評(píng)估、和治療成人中的超重和肥胖的實(shí)用指導(dǎo)，研究肥胖的北美州協(xié)會(huì)(NAASO)以及國(guó)家心臟、肺、和血液協(xié)會(huì)(NHLBI)2000)。在一個(gè)實(shí)施方式中，高于25kg/m"的BMI能用于簽定某一主體因超重或肥胖需要治療。理想體重基于身高、體型、骨骼構(gòu)造、和性別而在物種和主體中不同。保守性取代在多肽中某一氨基酸殘基被另一種類似的氨基酸取代。典型的但不限定的保守性取代是脂肪族氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸間的彼此取代；包含羥基的殘基絲氨酸和蘇氨酸間的互換、酸性殘基天冬氨酸和谷氨酸間的互換、包含酰胺的殘基天冬酰胺和谷氨酰胺間的互換、堿性殘基賴氨酸和精氨酸間的互換、芳香族的殘基苯丙氨酸和酪氨酸間的互換、以及小分子的氨基酸丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和甘氨酸間的互換。非保守性取代在多肽中某一氨基酸殘基被另一生物不相似的殘基取代。比如，某一氨基酸殘基被另一種具有基本不同的電荷、基本不同的疏水性或基本不同的空間構(gòu)型的殘基取代。權(quán)利要求書中所用的術(shù)語"可替換的氨基酸"包括作為保守性取代和非保守性取代的產(chǎn)物的可替換的氨基酸。除了在自然界常見的多肽中典型地發(fā)現(xiàn)的這二十種常見的氨基酸之外，稀有氨基酸比如刀豆氨酸、鳥氨酸和5-羥色氨酸、以及人工合成氨基酸(也就是通常未在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的氨基酸)比如叔丁基甘氨酸也可以用作符合本發(fā)明的"可替換的氨基酸"。可以使用任何手性形式的氨基酸。糖尿病細(xì)胞未能成功運(yùn)送穿越其膜的內(nèi)生葡萄糖，這是因?yàn)閮?nèi)生胰島素不足和/或胰島素敏感度的缺陷造成的。糖尿病是因胰島素分泌不充足或靶組織的胰島素抗性而削弱碳水化合物、蛋白質(zhì)、以及脂肪的代謝的慢性綜合癥。糖尿病存在兩種主要形式胰島素依賴型糖尿病(IDDM，I型)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，II型)，它們?cè)诓∫驅(qū)W、病理學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)作期、以及治療上是不同的。這兩種主要形式的糖尿病均具有如下特征，即不能以控制葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡所需的量和準(zhǔn)確的時(shí)間間隔來傳送胰島素。I型糖尿病、或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)起因于(3細(xì)胞的破壞導(dǎo)致內(nèi)生胰島素的量不足。II型糖尿病、或非胰島素依賴型糖尿病起因于身體對(duì)胰島素的敏感度、和胰島素制造的相對(duì)不足這兩個(gè)缺點(diǎn)。食物攝入被主體消耗的食品的量。食物攝入可以用體積或重量測(cè)定。例如，食物攝入可以是被主體消耗的食品的總量。或者，食物攝入可以是主體中的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、膽固醇、維生素、礦物或任何其它的食品組分的量。"蛋白質(zhì)攝入"是指被個(gè)體消耗的蛋白質(zhì)的量。類似地，"脂肪攝入"、"碳水化合物攝入"、"膽固醇攝入"、"維生素?cái)z入"，和"礦物攝入"是指分別被個(gè)體消耗的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、膽固醇、維生素、或礦物的量。超極化細(xì)胞的膜電位的降低。通過超極化，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)可以抑制神經(jīng)脈沖的傳遞。該超極化被稱作抑制性突觸后電位(IPSP)。雖然細(xì)胞的閾電壓未改變，但超極化細(xì)胞需要更強(qiáng)的刺激性激源以達(dá)到閾值。日常飲食給定物種個(gè)體的平均食物攝入。日常飲食可以用熱量攝入、蛋白質(zhì)攝入、碳水化合物攝入、和域脂肪攝入表示。人類的日常飲食包括如下約2,000、約2，400、或約2,800到明顯更多的卡路里。'此外，人類的日常飲食一般包括12g約45g的蛋白質(zhì)、約120g約610g的碳水化合物、以及約11g約90g的脂肪。低熱量飲食是指?jìng)€(gè)人通常的熱量攝入不超過約85%，優(yōu)選不超過約70%。在動(dòng)物中，熱量和營(yíng)養(yǎng)物的需求量依賴于動(dòng)物的種類和大小而改變。例如，在貓?bào)w內(nèi)，每磅重所需攝入的總熱量、以及蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的百分比分布隨貓的年齡和生殖狀態(tài)而改變。然而，對(duì)貓的通常指標(biāo)是40卡/磅/天(18.2卡/公斤/天)。約30%約40%應(yīng)是蛋白質(zhì)，約7%約10%應(yīng)是碳水化合物，以及約50%約62.5%應(yīng)來源于脂肪攝入。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能較容易地識(shí)別任何物種個(gè)體的日常飲食。肥胖過多的體脂肪可使人處入健康風(fēng)險(xiǎn)的狀態(tài)(見Baxlow和Dietz，PWa,Ww，102:E29，1998;國(guó)家衛(wèi)生研究所，國(guó)家心、肺和血液協(xié)會(huì)(NHLBI)，M6(suppl.2):51S-209S，1998)。過多的身體脂肪是能量攝取和能量消耗不平衡的結(jié)果。例如，體重指數(shù)(BMI)可用于評(píng)估肥胖。在一個(gè)通常使用的慣例中，25.0kg/m229.9kg/m2的BMI是超重，30kg/m2或以上的BMI是肥胖。在另一慣例中，腰圍被用于評(píng)估肥胖。過多的腹部脂肪是一種重要的、單獨(dú)的與肥胖或超重相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。腰圍測(cè)定尤其適用于病人，據(jù)此將他們分成正?；虺亍Ｍǔ２恍枰獙?duì)BMI〉35kg/n^的個(gè)體進(jìn)行腰圍測(cè)定，這是因?yàn)樵摐y(cè)定級(jí)的預(yù)測(cè)功效。腰圍大于40英寸(102cm)的男性、和腰圍大于35英寸(90cm)的女性因?yàn)檫^多的腹部脂肪而有更高的風(fēng)險(xiǎn)患上糖尿病、異脂血癥、高血壓、和心血管疾病。腰圍大于這些值的個(gè)體應(yīng)處于由他們的BMI所確定的一個(gè)危險(xiǎn)級(jí)別中。強(qiáng)有力證據(jù)表明肥胖影響個(gè)體的發(fā)病率和死亡率。例如，超重或肥胖的個(gè)體有更高的風(fēng)險(xiǎn)患上心臟病、非胰島素依賴型(2型)糖尿病、高血壓、中風(fēng)、癌癥(比如子宮內(nèi)膜癌、乳房癌、前列腺癌、和結(jié)腸癌)、異脂血癥、膽囊病、睡眠窒息、生育力降低、以及骨關(guān)節(jié)炎、其他的疾病(見Lyznicki等，Am.Fam.Phys.，63:2185，2001)。超重體重超過他們的理想體重的個(gè)體。超重個(gè)體可以較胖，但不一定是肥胖。比如，超重個(gè)體是任何希望減輕他們的重量的個(gè)體。在一個(gè)慣例中，超重個(gè)體是具有25.0kg/m229.9kg/m2的個(gè)體。聚乙二醇化使與聚(垸撐二醇)、優(yōu)選為活性聚(垸撐二醇)發(fā)生反應(yīng)以形成共價(jià)鍵的工藝?？梢允褂么龠M(jìn)劑，比如氨基酸，例如賴氨酸。雖然"聚乙二醇化"經(jīng)常使用聚(乙二醇)或其衍生物，比如甲氧基聚(乙二醇)而進(jìn)行，但此處的該術(shù)語不限于使用甲氧基聚(乙二醇)而且包括使用任何其它有用的聚(垸撐二醇)，比如聚(丙二醇)。聚乙二醇化物質(zhì)據(jù)此被定義。外周給藥從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外部給藥。外周給藥不包括直接給藥到腦中。外周給藥包括，但不限于經(jīng)血管、肌肉、皮下、吸入、口服、直腸、經(jīng)皮吸收、口腔、舌下或鼻腔的給藥。多肽一種聚合物，其中聚合單體是通過酰胺鍵連接在一起的氨基酸殘基。當(dāng)氨基酸是a-氨基酸時(shí)，可以使用L-旋光異構(gòu)體或D-旋光異構(gòu)體，優(yōu)選L-異構(gòu)體。在此使用的術(shù)語"多肽"或"蛋白質(zhì)"包括任何氨基酸序列并包括修飾后的序列比如糖蛋白。術(shù)語"多肽"包括天然蛋白質(zhì)，以及那些重組或合成產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。術(shù)語"多肽片段"是指多肽的一部分，比如在結(jié)合受體中顯示出至少一個(gè)有用序列的片段。術(shù)語"多肽的功能片段"是指保持多肽活性的多肽中的所有片段。生物功能多肽還可以包括融合蛋白，其中目標(biāo)多肽己被融合于另一多肽。有效治療量足以抑制病情發(fā)展、或?qū)е聶C(jī)能障礙減弱、或能減輕機(jī)能障礙的征兆或癥狀、或能獲得預(yù)期結(jié)果的劑量。在幾個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物的有效治療量是足以抑制或中止體重增加的量、或足以降低食欲的量、或足以降低熱量攝入或食物攝入或增加能量消耗的量、或足以降低體重的量、或足以降低與機(jī)能障礙相關(guān)疾病的死亡率或發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)的量。關(guān)于命名法的說明此處所述的oxm的類似物使用如下方式命名，它們的氨基酸序列可以來自它們的名稱，"oxm"是指人源oxm的野生型序列。其內(nèi)oxm序列已被相應(yīng)的exendin-4序列取代的區(qū)域被稱為"oxm(ex15-27)方式"，在其實(shí)施例中，oxm的第1527位殘基己被exendin-4的相應(yīng)位置殘基所取代。此外，氨基酸取代體或末端擴(kuò)展例如在被稱為"Ser3-oxm方式"的實(shí)施例中，oxm中的第三個(gè)氨基酸已被絲氨酸取代。這兩種常用的命名法可以合并為"leul8-oxm(ex15-27)"方式。應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)兩個(gè)慣例一起使用時(shí)，具體命名的殘基具有優(yōu)先權(quán)，于是在"Leul8-oxm(exl5-27)"的實(shí)施例中，殘基18是亮氨酸而不是作為exendin第18位殘基的丙氨酸。具體實(shí)施方式發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的oxm類似物是有效的食欲抑制劑，并且/或者具有比天然oxm對(duì)食物攝入更持久的抑制效果、并且/或者具有比天然oxm對(duì)食物攝入更有效的抑制效果。與oxm相比，它們還具有更長(zhǎng)的半衰期或清除時(shí)間或增強(qiáng)的抗降解性。增加抑制食欲的持續(xù)時(shí)間對(duì)避免被稱為"逃脫"的效應(yīng)尤其重要。短時(shí)期的食欲抑制劑可以在一餐的時(shí)間內(nèi)降低食欲，在那一餐時(shí)，主體典型地?cái)z入更少的食物。然而，如果食欲抑制劑具有較短的半衰期或快速的清除時(shí)間、或者接著發(fā)生代謝或以別的方式從主體循環(huán)中被排除，那么到下次進(jìn)餐時(shí)間時(shí)，主體能恢復(fù)其"正常"食欲?？紤]到主體在上次進(jìn)餐時(shí)吃了較少的食物，那么主體在隨后的進(jìn)餐時(shí)實(shí)際上可能具有增加的食欲。如果主體滿足了食欲，那么其在兩餐中總共攝入的食物可能不低于沒有使用食欲抑制劑時(shí)攝入的食物。也就是說，主體可能從食欲抑制劑的影響中逃出。通過使用附加劑量的食欲抑制劑、或通過使用具有更長(zhǎng)持續(xù)作用時(shí)間的食欲抑制劑能降低"逃脫"。如果主體長(zhǎng)時(shí)間具有降低的食欲，那么當(dāng)在特定的一餐中食物的總量存在實(shí)際限制時(shí)，在下次進(jìn)餐中彌補(bǔ)在上一餐中所缺少的食品的程度被降低。在一段時(shí)間內(nèi)重復(fù)或連續(xù)地給藥某一化合物，比如給藥幾天或幾周將導(dǎo)致連續(xù)的食欲抑制，從而降低從食欲抑制效果中逃脫的可能。oxm類似物相對(duì)于oxm的提高的活性和/或作用持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生了各種優(yōu)點(diǎn)。例如，可以以更低的劑量有效地抑制食欲(具有更低的劑量和/或更低的峰值水平，從而具有降低副作用(包括惡心)和降低治療成本的前景)、或者相對(duì)較高的用量將被病人更好地忍受從而能更快和/或更大程度地減重。人們認(rèn)為oxm的食欲抑制效果和誘發(fā)的惡心將由于不同的路徑而起作用，這些路徑可以是單獨(dú)的路徑?；谏鲜銮疤幔藗冋J(rèn)為通過在oxm分子中選擇合適的氨基酸取代體，由此獲得的oxm類似物可能具有較好的食欲抑制活性，其可以完全或部分地免除一些主體在使用比如高度令人惡心的食欲抑制劑exendin時(shí)通常經(jīng)歷的、或者最近注意到的在使用較高劑量oxm時(shí)產(chǎn)生的惡心癥狀。在此用于實(shí)施例的本發(fā)明的特定化合物表現(xiàn)出"平緩的血液曲線"的食欲抑制方式，也就是說，它們比oxm具有更漸進(jìn)的食欲抑制活性作用，從而可以避免初始尖銳峰(可以與惡心相關(guān))和具有更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。對(duì)于本發(fā)明的化合物，優(yōu)選此處所述的oxm或oxm片段、尤其是化學(xué)式(I)、(II)和(III)所示的片段X、X'、Y和Y'是人源oxm或人源oxm片段。根據(jù)另一實(shí)施方式，他們可以是豬oxm或豬oxm片段。人源全長(zhǎng)oxm序列(與大鼠和田鼠相同)如SEQIDN0:7所示。人源oxm1-14如SEQIDNO:8所示，并且對(duì)應(yīng)于沒有第1537位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxm1-26如SEQIDNO:9所示，并且對(duì)應(yīng)于沒有第2737位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxm1537(SEQIDNO:1)對(duì)應(yīng)于在N端沒有第114位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxml524(SEQIDNO:3)對(duì)應(yīng)于在N端沒有第114位殘基和在C端沒有第2537位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxm2733(SEQIDNO:5)對(duì)應(yīng)于在N端沒有第126位殘基和在C端沒有第3437位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxm3437如SEQIDNO:10所示，并且對(duì)應(yīng)于在N端沒有第l33位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。人源oxm337如SEQIDNO:11所示，并且對(duì)應(yīng)于在N端處沒有第1和2位殘基的人源全長(zhǎng)oxm。這些數(shù)字是指在全長(zhǎng)oxm分子上從N端開始的位置。類似的編號(hào)方式被用于此處描述的oxm的其他片段和變體。說明書第13/108頁表l:oxm和某些oxm片段的序列<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>f見Uesaka等，"從鰻魚腸中分離的類胰高血糖素多肽對(duì)心房脈搏的影響"，JournalofExperimentalBiology,204，3019—3026(2001)。本發(fā)明的分子中的oxm片段可以是，或可以與除人類之外的物種的oxm相關(guān)。結(jié)合實(shí)施例將豬的oxm序列(與牛的相同)和鰻魚的oxm序列歸入表1(分別為SEQIDNO:12和SEQIDNO:13)。本發(fā)明的分子中的oxm片段也可以采用那些序列中的任何一個(gè)。本發(fā)明尤其包括如化學(xué)式I所示的化合物，其中第1537位殘基被限定為A行，所不同的只是被限定為A行第1537位殘基中的一個(gè)或多個(gè)被B行中相應(yīng)編號(hào)的殘基所取代，并且A行中第1524位中的任選的一個(gè)或多個(gè)附加的殘基被R行中相應(yīng)編號(hào)的殘基所取代。其中存在的擴(kuò)展部分可以包括16個(gè)氨基酸，優(yōu)選是14個(gè)氨基酸，尤其是兩個(gè)氨基酸。在第一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的oxra類似物可以具有相當(dāng)于天然oxm的N端片段的第一片段、相當(dāng)于天然oxm的C端片段的第二片段、在第一片段和第二片段之間使它們互連的具有oxml524序列(SEQIDNO:3)的中間體片斷，所不同的只是一個(gè)或多個(gè)氨基酸或氨基酸組被相應(yīng)編號(hào)的取自如下序列的氨基酸所取代位置15161718192021222324氨基酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸丙氨酸纈氨酸精氨酸亮氨酸苯丙氨酸異亮氨酸谷氨酸(SEQIDNO:4)其中在oxml524中的相應(yīng)編號(hào)位置處進(jìn)行任何所述的替換。優(yōu)選第一片段包括oxm1x，其中x是范圍在1423內(nèi)的整數(shù)，比如在1421內(nèi)，優(yōu)選在1420內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選在1418內(nèi)、并且尤其是14。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，oxm類似物是oxml-14subl5-24oxm25-37，其中subl5-24表明位置在1524處的所有氨基酸被SEQIDNO:4的整個(gè)序列所取代。某些優(yōu)選的化合物具有全長(zhǎng)oxm的序列，所不同的只是在oxm分子的位置1524處或之間的310個(gè)氨基酸被從SEQIDNO:4中N端開始的310個(gè)依序的殘基所取代。4個(gè)殘基的取代，比如oxm1518被SEQIDNO:4中的第14位殘基取代可以獲得比生理鹽水對(duì)照樣和oxm增加和/或延長(zhǎng)的食物攝入抑制。超過4個(gè)殘基的取代，比如5個(gè)、優(yōu)選6個(gè)、優(yōu)選為7個(gè)殘基，使化合物具有更強(qiáng)的食欲抑制活性。尤其當(dāng)從oxml5開始的包括710個(gè)殘基被SEQIDNO:4中的相應(yīng)編號(hào)的710個(gè)依序的殘基所取代時(shí)，觀察到對(duì)食欲抑制活性有益的性能。至于化學(xué)式II中的部分S2，D行中的完整序列(SEQIDNO:4)對(duì)應(yīng)于exendin4中的第1524位殘基。如上所述，己知exendin4具有食欲抑制活性，但它的使用因在使用時(shí)具有惡心的副作用而受到限制(Buse等，DiabetesCare，27(11),2628~2635，2004)。人們相信本發(fā)明的oxm類似物具有與oxm相同的某些特性(包括相比于exendin沒有或減小的惡心)；同時(shí)如此處所述，它們可以具有比天然oxm延長(zhǎng)的活性。此夕卜，對(duì)oxm的厭食性能具有有益影響的exendin區(qū)域此前與該效果無關(guān)。至于此處任一化學(xué)式中的部分Z，Z可以是后面為谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸的任何兩個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列，最優(yōu)選Z是后面為谷氨酰胺的任何兩個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列。至于化學(xué)式(II)中的部分S2，優(yōu)選是C行中將被D行中相應(yīng)編號(hào)氨基酸所取代的至少3個(gè)氨基酸，比如至少四個(gè)氨基酸，優(yōu)選為至少6個(gè)氨基酸，尤其優(yōu)選710個(gè)氨基酸。優(yōu)選被替換的氨基酸至少包括一個(gè)由兩個(gè)或多個(gè)氨基酸組成的序列組，優(yōu)選包括至少一個(gè)由至少4個(gè)氨基酸組成的序列組。優(yōu)選被替換的氨基酸包括由不超過10個(gè)氨基酸組成的序列組。被替換的序列組可以具有510個(gè)氨基酸，比如610個(gè)氨基酸，優(yōu)選為710個(gè)氨基酸，最優(yōu)選為810個(gè)氨基酸，尤其是9個(gè)或10個(gè)氨基酸。本發(fā)明的oxm類似物視需要還可以包括另外的氨基酸殘基取代基，其中位置1524中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸或氨基酸組可以被取自如下序列的相應(yīng)編號(hào)的氨基酸所取代<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>(SEQIDNO:145)至于化學(xué)式(II)中的部分S2，優(yōu)選是A行中被R行中相應(yīng)編號(hào)氨基酸所取代的至少3個(gè)氨基酸，比如至少4個(gè)氨基酸，優(yōu)選為至少6個(gè)氨基酸，尤其優(yōu)選710個(gè)氨基酸。優(yōu)選被替換的氨基酸包括至少一個(gè)由兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸組成的序列組，優(yōu)選包括至少一個(gè)由至少4個(gè)氨基酸組成的序列組。優(yōu)選被替換的氨基酸包括不超過10個(gè)氨基酸的序列組。被替換的序列組可以具有510個(gè)氨基酸，比如610個(gè)氨基酸，優(yōu)選為710個(gè)氨基酸，最優(yōu)選為810個(gè)氨基酸，尤其是9個(gè)或10個(gè)氨基酸。優(yōu)選所述的本發(fā)明的第一優(yōu)選實(shí)施方式中的化合物包括HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:14)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:15)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGlu丁rpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:16)。在第二優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的oxm類似物可以具有相當(dāng)于天然oxm的N端片段的第一片段、相當(dāng)于天然oxm的C端片段的第二片段、在第一片段和第二片段之間使它們互連的具有oxm2733序列(SEQIDN0:5)的中間片斷，所不同的只是一個(gè)或多個(gè)氨基酸或氨基酸組被相應(yīng)編號(hào)的取自如下序列的氨基酸所取代位置27282930313233氨基酸賴氨酸天冬酰胺甘氨酸甘氨酸脯氨酸絲氨酸絲氨酸(SEQIDNO:6)其中在oxm2733中的相應(yīng)的編號(hào)位置處進(jìn)行任何所述的替換。優(yōu)選第一片段包括oxml~y,其中y是范圍在2632內(nèi)的整數(shù)，優(yōu)選在2630內(nèi)，尤其為26或30。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，oxm類似物是oxml-26sub27-33oxm34-37，其中sub27-33表明在2733位置處的所有氨基酸被SEQIDNO:6中的相應(yīng)編號(hào)的氨基酸所取代。某些優(yōu)選的化合物具有oxm的序列，所不同的只是在oxm分子的2733位置處或之間的47個(gè)氨基酸被從SEQIDNO:6中的N端開始的47個(gè)依序的殘基所取代。4個(gè)殘基的取代，比如oxm2730被SEQIDNO:6中的第2730位殘基取代可以獲得比生理鹽水對(duì)照樣和oxm增加和/或延長(zhǎng)的食物攝入抑制。超過4個(gè)殘基的取代，比如5個(gè)，優(yōu)選6個(gè)，優(yōu)選為7個(gè)殘基，可以使化合物具有更強(qiáng)的食欲抑制活性。尤其優(yōu)選當(dāng)從包括oxm27開始的7個(gè)依序的殘基被SEQIDNO:6中的相應(yīng)編號(hào)的7個(gè)依序的殘基所取代時(shí)，觀察到對(duì)食欲抑制活性有益的性能。至于化學(xué)式(III)中的部分S3，F(xiàn)行中的完整序列對(duì)應(yīng)于exendin4中的第2733位殘基。如上所述，已知exendin4具有食欲抑制活性，但它的使用因在使用時(shí)具有惡心的副作用而受到限制(Buse等，DiabetesCare，27(11)，26282635，2004)。此外，對(duì)oxm的厭食性能具有有益影響的exendin區(qū)域此前與該效果無關(guān)。因此，至于化學(xué)式(II)中的部分S3，優(yōu)選是E行中的將被F行中相應(yīng)編號(hào)的氨基酸所取代的至少3個(gè)氨基酸，比如至少4個(gè)氨基酸，優(yōu)選為至少6個(gè)氨基酸，尤其優(yōu)選7個(gè)氨基酸。優(yōu)選被替換的氨基酸包括至少一個(gè)由兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸組成的序列組，優(yōu)選包括至少一個(gè)由至少4個(gè)氨基酸組成的序列組。優(yōu)選被替換的氨基酸包括由不超過7個(gè)氨基酸組成的序列組。被替換的序列組可以具有37個(gè)氨基酸，比如47個(gè)氨基酸，比如4個(gè)氨基酸、5個(gè)氨基酸、6個(gè)氨基酸、最優(yōu)選7個(gè)氨基酸。變體可以參照第一實(shí)施方式進(jìn)行限定。優(yōu)選所述的本發(fā)明的第二個(gè)方面的化合物包括如下序列的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:17)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:18)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:19)。在本發(fā)明的第三優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物由式A^A、oxm4-r構(gòu)成，其中r為1537，A1是除組氨酸(優(yōu)選D-組氨酸)之外的氮基酸，A"是丙氨酸或絲氨酸，AS是谷氨酸、天冬氨酸或谷氨酰胺。在本說明書中，如果"組氨酸"沒有用前綴"D-"表明其為D-組氨酸，則應(yīng)將其理解為L(zhǎng)-組氨酸。優(yōu)選A^AS-代表D-組氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-、D-組氨酸-絲氨酸-天冬氨酸-、D-組氨酸-AIa-谷氨酸-、D-組氨酸-絲氨酸-谷氨酸-、D-組氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-、或D-組氨酸-絲氨酸-谷氨酰胺。在本發(fā)明的某些尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，oxm類似物可以包括如下所示的兩個(gè)或更多個(gè)(i)在如化學(xué)式(II)所限定的oxm中1524位置處或之間的一種或多種取代物；(i)在如化學(xué)式(III)所限定的oxm中2733位置處或之間的一種或多種取代物；(iii)Z代表D-組氨酸-絲氨酸-天冬氨酸-、D-組氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-、組氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-、D-組氨酸-丙氨酸-谷氨酸-、D-組氨酸-絲氨酸-谷氨酸-、D-組氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-、或D-組氨酸-絲氨酸-谷氨酰胺；(iv)在18位置處的L-亮氨酸；和(V)在38位置前面包括15個(gè)氨基酸、比如兩個(gè)氨基酸的擴(kuò)展部分。例如，第一優(yōu)選組的oxm類似物具有上述(i)和上述(iii)。第二優(yōu)選組的oxm類似物具有上述(ii)和上述(m)。尤其優(yōu)選的優(yōu)選組的oxm類似物具有(i)和(iii)或上述(i)、(ii)和(iii)。于是，某些優(yōu)選的類似物如式(iv)所示Z-X-S2陽Trp-Leu-S3-Y'(IV)其中Z和X如式(I)所述，S2如式(II)所述，并且S3和Y'如任何優(yōu)選與Z具有一致性的化學(xué)式(m)所述，由化學(xué)式(i)、(n)和(m)所述的S2和S3類似地適用于上述標(biāo)明的式中。'然而，尤其優(yōu)選的本發(fā)明的oxm類似物，尤其上述任一優(yōu)選實(shí)施方式中的類似物還可以優(yōu)選包括優(yōu)選在38和39位置處的兩個(gè)氨基酸的擴(kuò)展部分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，擴(kuò)展部分是-Pro-Ser。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，擴(kuò)展部分是-Ala-Ala。其他的優(yōu)選實(shí)施方式包括-Ala-Ala-Lys、和-Ala-Ala-Glu-Glu-Lys。本發(fā)明的化合物可以將擴(kuò)展部分與實(shí)施方式(i)和/或(ii)和/或(iii)、尤其與所有的(i)(iii)組合而成為特征。人們認(rèn)為擴(kuò)展部分的存在可以避免降解。從而降低降解率和提高類似物的半衰期。在本發(fā)明的第四實(shí)施方式中，化學(xué)式(I)所示的oxm類似物包括作為N端片段的oxnil26、和被上述B行中相應(yīng)編號(hào)第2737位氨基酸所取代的oxm第2737位殘基。為免除疑惑，其中替換在第22和/或28位置處發(fā)生，至少一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)以上另外的氨基酸也被取代。本發(fā)明還提供如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中X是oxm4-14;Z是有3個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列，比如任何與上述通式I中Z具有一致性的氨基酸殘基-,S4代表一個(gè)有10個(gè)氨基酸的序列，該序列包括序列AspSerArgArgAlaGinAspPheValGin(SEQIDNO:35)中010個(gè)相應(yīng)位置處的氨基酸、序列GluGluGluAlaValArgLeuPhelieGlu(SEQIDNO:4)中110個(gè)相應(yīng)位置處的氨基酸、可選的序列ArglieGlulieValLysTyrPhelieGly(SEQIDNO:145)中09個(gè)相應(yīng)位置處的氨基酸、以及與SEQIDNO:4和SEQIDNO:35中相應(yīng)位置處的氨基酸不一致的05個(gè)氨基酸。S5代表oxm2537或代表oxm2537，其中至少一個(gè)在2733位置處的殘基已被序列Lys(27)Asn(28)Gly(29)Gly(30)Pro(31)Ser(32)Ser(33)(SEQIDNO:24)中一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)編號(hào)的殘基取代；并且E代表可選的擴(kuò)展部分，包括一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基，比如作為通式I中優(yōu)選擴(kuò)展部分所指出的任何擴(kuò)展部分；其變體或衍生物；或者其鹽或溶劑合物。在式V中，S4優(yōu)選包括至少三個(gè)SEQIDNO:4中的相應(yīng)位置處的氨基酸，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，S4包括至少一個(gè)與SEQIDNO:4和SEQIDNO:35中的相應(yīng)編號(hào)的氨基酸不一致的氨基酸。優(yōu)選S4包括至少6個(gè)SEQIDNO:4中的相應(yīng)位置處的氨基酸和至少一個(gè)與SEQIDNO:4和SEQIDNO:35中的相應(yīng)編號(hào)的氨基酸不一致的氨基酸。進(jìn)一步優(yōu)選S4包括9個(gè)SEQIDNO:4中的相應(yīng)位置處的氨基酸和至少一個(gè)與SEQIDNO:4和SEQIDNO:35中的相應(yīng)編號(hào)的氨基酸不一致的氨基酸。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與本發(fā)明的其他化合物(SEQIDNO:16和SEQIDN0:17)相比，該化合物中的許多表現(xiàn)出延遲發(fā)生的食欲抑制活性，這特別具有下列優(yōu)點(diǎn)，即可以相比于比如oxm本身使用更大劑量的那些化合物進(jìn)行給藥(因此有更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間)，從而降低所謂的"突發(fā)惡心"--也就是與初始給藥后與活性肽高血液濃度相關(guān)的初始惡心的可能性，并且/或者允許具有更快減重的更強(qiáng)效果。將根據(jù)本發(fā)明的該方面的化合物表示為HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsn丁hrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:31)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgHePhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:32)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:33)禾口HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlalieArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:34)多肽SEQIDNO:31和SEQIDNO:34尤其表現(xiàn)出潛在的如上所述有益的延遲發(fā)生。根據(jù)式VI所示的本發(fā)明的實(shí)施方式，X可以是l、2、3、4或5個(gè)氨基酸或超過5個(gè)，比如510個(gè)或520個(gè)氨基酸。X可以是Ala-Y，其中Y是任何一個(gè)或多個(gè)氨基酸或缺失。本發(fā)明的化合物的例子還包括HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValLysLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluAspAlaValArgLeuPhelieGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieAspTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluGinValArgLeuPhelieGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaHeArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheLysGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThiSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluAlaValArgLeuPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgliePheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla;D-ffisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAlaAla:HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProAsnSerAsnAsnHeAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyArgAsnArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPh—eValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProAsnArgAsnAsnHeAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerArgAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuArgAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnThrGlyProSerSerAsnAsnlieAla;D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValHeArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGinGinVallieArgliePhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys;D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla;D-ffisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-lauroylAsnAsnHeAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValVal-palmitoylArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-palmitoyl;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-palmitoyl;D隱HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-lauroyl;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-palmitoyl;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl;D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLys-palmitoylAsnAsnlieAlaAlaAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaLys;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaAlaAlaAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaTyr;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLys-dodecylArgAsnArgAsnAsnHeAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-dodecylAsnAsnlieAla;HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla。本發(fā)明還包括結(jié)合了在附后的實(shí)施例和/或圖中公開的序列的實(shí)施方式。變體此處所述的oxm包括oxm的變體。本發(fā)明的oxm類似物結(jié)合了一個(gè)或多個(gè)oxm片段，包括特定的但不限于選自于由oxml14、oxml26、oxm337、oxm437、oxrn3437和oxm2537所構(gòu)成的組的片段。oxm或oxm片段可以是天然oxm的變體或天然oxm片段的變體，比如天然的人源oxm或天然的人源oxm片段、或天然的豬的oxm或天然的豬的oxm片段的變體。變體包括經(jīng)缺失、插入、倒置、重復(fù)和取代的oxm分子或片段，(比如，保守性取代和非保守性取代；比如見下表2)當(dāng)其處于本發(fā)明分子中時(shí)，至少保留一些相應(yīng)的非變異oxm分子或片段的活性。一個(gè)以上的氨基酸(比如2、3或4個(gè))可用另一氨基酸取代。優(yōu)選化學(xué)式(I)、(II)和(III)中任一所述的oxm片段中至少70。/。，比如至少80%，尤其至少90%的氨基酸，尤其是X、X'、Y和Y'對(duì)應(yīng)于天然oxm片段的氨基酸。優(yōu)選天然oxm中C端的4個(gè)氨基酸都存在于本發(fā)明的分子中。第337位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個(gè)氨基酸可以被可選擇的氨基酸所取代。典型的保守性取代是脂肪族氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸間的彼此取代；包含羥基殘基的絲氨酸和蘇氨酸間的互換、酸性殘基的天冬氨酸和谷氨酸間的互換、酰胺殘基的天冬酰胺和谷氨酰胺之間的互換、堿性殘基的賴氨酸和精氨酸間的互換、芳香族殘基的苯丙氨酸和酪氨酸間的互換、以及小分子的氨基酸丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和甘氨酸間的互換。在Bowie等在Science247:1306-1310，1990中提供了關(guān)于如何進(jìn)行表型沉默的氨基酸取代，即不改變表達(dá)表型的取代的指導(dǎo)方法。表2:氨基酸保守性取代的非限定的例子初始?xì)埢Ｊ匦匀〈彼峤z氨酸精氨酸賴氨酸天冬酰胺谷氨酰胺，組氨酸天冬氨酸谷氨酸半胱氨酸絲氨酸谷氨酰胺天冬酰胺谷氨酸天冬氨酸組氨酸天冬酰胺，谷氨酰胺異亮氨酸亮氨酸，纈氨酸亮氨酸異亮氨酸，纈氨酸賴氨酸精氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸蛋氨酸亮氨酸，異亮氨酸苯丙氨酸蛋氨酸，亮氨酸，酪氨酸絲氨酸蘇氨酸蘇氨酸絲氨酸色氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸，苯丙氨酸纈氨酸異亮氨酸，亮氨酸oxm或oxm片段的變體還包括這樣一種變體，其中一個(gè)物種的oxm中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸(比如2、3、4、5、6、7或8個(gè))被存在于來自不同物種的oxm中相當(dāng)位置的氨基酸所取代。人的和豬的oxm的序列被歸入上述表1中。特別地，人的或豬的oxm的變體包括這樣一種變體，其中人的或豬的oxm中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸(比如2、3或4個(gè))被存在于來自不同物種的oxm中相當(dāng)位置的氨基酸所取代。在本部分中已結(jié)合天然人源oxm對(duì)變體進(jìn)行了說明。變體還可以存在于并非主要來自oxm序列的分子一部分中。該變體可以存在于所述oxm變體的類似物方式中。此處所述的氨基酸優(yōu)選是天然氨基酸，但此處所述的序列或片段可以視需要包括一個(gè)或多個(gè)非天然氨基酸。為免除疑惑，此后在說明書中提到參照化學(xué)式(I)包括參照式(II)或式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)，以及符合如上所述的任何其他優(yōu)選實(shí)施方式的化合物。優(yōu)選變體化合物至少保留一些相應(yīng)的非變體化合物的活性。進(jìn)一步優(yōu)選變體化合物相對(duì)于相應(yīng)的非變體化合物顯示出增強(qiáng)的食欲抑制活性。衍生物本發(fā)明的化合物可以包括用眾所周知的工藝修飾的化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)，這些工藝包括酰胺化、糖基化、氨甲?；?、垸基化、?；热缫阴；?、硫化、磷化、環(huán)化、脂化、蛋白(比如白蛋白)結(jié)合和聚乙二醇化?；瘜W(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)可以在分子內(nèi)的任意位置處、或在分子內(nèi)的預(yù)定位置處被修飾，并且可以包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或以上的附著的化合物部分。本發(fā)明的化合物可以是融合蛋白，通過使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的重組方法，將化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)融合于另一種蛋白或多肽(融合伴侶)。可選地，該融合蛋白可以用任何已知的方法合成。該融合蛋白包括化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)。任何合適的多肽或蛋白可用作融合伴侶(比如，血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、單鏈抗體、抗體、抗體片段或硫氧還蛋白等)。例如，如WO05/118642所述，本發(fā)明的化合物可以融合于免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域?qū)ρ灏椎鞍拙哂薪Y(jié)合特異性。優(yōu)選融合伴侶在體內(nèi)沒有相反的生物活性?？梢酝ㄟ^將融合伴侶的羧基端附著在化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)中的氨基端上連接來制備該融合蛋白，反之亦然?？蛇x地，可分裂的連接體可用于將化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)連接至融合伴侶上。制得的可分裂的融合蛋白可以在體內(nèi)分裂，從而釋放出本發(fā)明的活性形式的化合物。該可分裂的連接體的例子包括，但不限于，連接體D-D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L，它們分別能被腸激酶、凝血酶、泛素和腎素分解(見美國(guó)專利號(hào)6,410,707)?？蛇x地，本發(fā)明的化合物可以是融合蛋白，經(jīng)由二硫鍵將化學(xué)式(I)的結(jié)構(gòu)融合于融合伴侶上，從而在本發(fā)明的化合物中的至少一個(gè)半胱氨酸殘基與融合伴侶中的至少一個(gè)半胱氨酸殘基之間形成共價(jià)鍵。在蛋白質(zhì)用作融合伴侶時(shí)，優(yōu)選該蛋白選擇為不顯示出不希望有的抗原性。通過選擇與將該化合物施用于其的動(dòng)物異源的蛋白，可避免不希望有的抗原性。本發(fā)明的化合物可以是化學(xué)式(I)結(jié)構(gòu)的生理學(xué)功能衍生物。在此使用術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"是指化學(xué)式(I)所示化合物的化學(xué)衍生物，其具有與相應(yīng)的未改性的式(I)所示的化合物相同的生理學(xué)功能。比如，生理學(xué)功能衍生物可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)所示的化合物。根據(jù)本發(fā)明，生理學(xué)功能衍生物的例子包括酯、酰胺、和氨基甲酸酯；優(yōu)選酯和酰胺。藥學(xué)可接受的本發(fā)明的化合物中的酯和酰胺可以包括Cw烷基、C5.1()芳基、C5.1()芳基-d.6烷基、或附著在合適位點(diǎn)比如在酸基處的氨基酸-酯或氨基酸-酰胺。?；鶄?cè)鏈可以是有益的，比如，通過它們的親油性使分子的某部分與白蛋白連接，從而導(dǎo)致主體的清除率極大地降低，如此會(huì)增加作用的半衰期和持續(xù)時(shí)間。同時(shí)?；鶄?cè)鏈可以使較低級(jí)?；热?，d-C9?；绕涫荂l6酖基，故這些化合物優(yōu)選是C44。，特別是C8.25?；衔?，尤其是Q6或d8酰基化合物。尤其優(yōu)選棕櫚?；鳛轷；鶄?cè)鏈，如月桂酰一樣?？梢栽诙嚯闹麈溕系娜魏挝恢锰幪砑吁；鶄?cè)鏈。酰基取代基可以通過?；〈械聂然鶊F(tuán)與氨基酸殘基中的氨基基團(tuán)形成酰胺鍵的方法而附著在氨基酸殘基上?？蛇x地，?；〈梢酝ㄟ^酰基取代基中的氨基基團(tuán)與氨基酸殘基中的羧基基團(tuán)形成酰胺鍵的方法而附著在氨基酸殘基上。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種oxm衍生物，其中?；〈ㄟ^間隔物附著在母體多肽上。比如，酰基取代基可以通過間隔物中的羧基基團(tuán)與oxm部分中的氨基基團(tuán)形成酰胺鍵的方法而通過間隔物附著到oxm部分上。尤其優(yōu)選在多肽主鏈中賴氨酸殘基的位置處添加?；鶄?cè)鏈(可選擇經(jīng)由間隔物)。這是因?yàn)榫哂性趕-氨基處終止的四個(gè)碳原子側(cè)鏈的賴氨酸特別適于方便地添加?；鶄?cè)鏈。為形成用于添加酰基側(cè)鏈的便利位置，需要在序列內(nèi)單獨(dú)地引入賴氨酸殘基?？蛇x地，可以在進(jìn)行多肽合成之前將?；鶄?cè)鏈添加到賴氨酸殘基上，于是其在相關(guān)合成步驟中的結(jié)合將直接導(dǎo)致酰化。如果多肽序列包含一種以上的賴氨酸殘基，那么該方法是有益的，這是因?yàn)槠洳恍枰褂脙H?；囟ǖ哪繕?biāo)賴氨酸的選擇性條件。優(yōu)選多肽衍生物具有3個(gè)酰基側(cè)鏈取代基，更優(yōu)選為2個(gè)，最優(yōu)選為1個(gè)。酰基(及其它親油性取代基)的例子、將其附著到多肽上的方法和特定的合成方法(使用和不使用間隔物)如美國(guó)專利號(hào)6,268,343、和美國(guó)專利號(hào)6,458,924中所述。根據(jù)某些優(yōu)選實(shí)施方式，可以在多肽主鏈中的第30和/或33位置和/或39和/或40位置處添加?；鶄?cè)鏈。藥學(xué)可接受的式(I)所示化合物的酰胺和碳酸酯可以包括cl6烷基、Cs.k)芳基、Cs.h)芳基-C"垸基、或者氨基酸-酯或-酰胺、或附著在合適的位置處比如在氨基處的氨基酸-氨基甲酸酯。美國(guó)專利號(hào)5,936,092、美國(guó)專利號(hào)6,093,692、和美國(guó)專利號(hào)6,225,445中公開了用于脂化具有脂肪酸衍生物的含硫氫基化合物的方法。經(jīng)由二硫鍵連接到脂肪酸上的包含本發(fā)明化合物的本發(fā)明化合物脂肪酸衍生物可以用于將本發(fā)明的化合物傳送到神經(jīng)元細(xì)胞和組織中。相對(duì)于相應(yīng)的未脂化化合物的吸收率，脂化明顯增加了化合物的吸收，以及延長(zhǎng)了化合物在血液和組織中的保持。此外，在脂化衍生物中的二硫鍵在細(xì)胞中是相對(duì)不穩(wěn)定的，從而便于脂肪酸部分中的分子在細(xì)胞內(nèi)釋放。適合的包含脂類的分子部分是具有426個(gè)碳原子、優(yōu)選為519個(gè)碳原子的疏水性取代基。合適的脂類基團(tuán)包括，但不限于如下棕櫚基(Ci5HM)、油基(C15H29)、硬脂基(C17H35)、膽酸鹽、和去氧膽酸鹽。技術(shù)人員來將評(píng)估到，特定的氨基酸殘基可以被引入到oxm序列中以促進(jìn)此處所述的一種或多種修飾。環(huán)化方法包括使用環(huán)化樹脂形成二硫橋鍵和頭尾環(huán)化的環(huán)化作用。經(jīng)環(huán)化的多肽可以增強(qiáng)穩(wěn)定性，包括由于它們的結(jié)構(gòu)約束性而增加抗酶催化降解性。特別適宜于在包括N端半胱氨酸基的未環(huán)化多肽處進(jìn)行環(huán)化。合適的環(huán)化多肽包括單體的和二聚物的頭尾環(huán)化結(jié)構(gòu)。環(huán)化多肽可以包括一種或多種附加的殘基，尤其是為形成二硫鍵而結(jié)合的附加的半胱氨酸或?yàn)闃渲h(huán)化而結(jié)合的側(cè)鏈。本發(fā)明的化合物可以是化學(xué)式(I)的聚乙二醇化結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的聚乙二醇化化合物可以提供附加的優(yōu)點(diǎn)，比如增加多肽的溶解度、穩(wěn)定性和循環(huán)時(shí)間、或降低免疫原性(見美國(guó)專利號(hào)4,179,337)。本發(fā)明化合物的衍生物中的化合物部分也可以選自于水溶性聚合物比如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇等。用于本發(fā)明化合物的衍生物的聚合物部分可以是任何分子量、并且可以是分枝的或不分枝的結(jié)構(gòu)。為便于操作和制造，用于本發(fā)明化合物的衍生物的聚乙二醇的分子量?jī)?yōu)選為約1kDa約100kDa，術(shù)語"約"表示在制備的聚乙二醇中，有些分子比說明的分子量更大，有些分子比說明的分子量更小。根據(jù)預(yù)期的治療方案，比如預(yù)期的緩釋的持續(xù)時(shí)間、效果，是否有生物活性、容易操作、抗原性的程度或缺少、以及聚乙二醇對(duì)治療性蛋白或類似物的其他已知的效果，可以使用其他分子量的聚合物。比如，聚乙二醇可以具有如下平均分子量約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、IO，OOO、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35，00O、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100,000kDa。適用于藥劑的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑合物是其中反荷離子或聯(lián)合溶劑是藥學(xué)可接受的那些。然而，具有非藥學(xué)可接受的反荷離子或聯(lián)合溶劑的鹽和溶劑合物在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，比如，其在式(I)所示的化合物和藥學(xué)可接受的它們的鹽或溶劑合物的制備中用作中間體。根據(jù)本發(fā)明的合適的鹽包括用有機(jī)酸或無機(jī)酸或堿基形成的那些鹽。藥學(xué)可接受的添加酸的鹽包括用鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘二磺酸、苯磺酸、和羥乙磺酸形成的那些鹽。其他的酸比如草酸，雖然它們本身是非藥學(xué)可接受的，但可以在獲得本發(fā)明化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽中用作中間體。藥學(xué)可接受的具有堿基的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽比如鉀鹽和鈉鹽、堿土金屬鹽比如鈣鹽和鎂鹽、以及具有有機(jī)堿的鹽，比如二環(huán)己胺和N-甲基D-立克糖。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員將評(píng)估到，許多有機(jī)化合物能與它們?cè)谄渲邪l(fā)生反應(yīng)或從其中沉淀或結(jié)晶出來的溶劑形成復(fù)合物。該復(fù)合物被稱為"溶劑合物"。比如，具有水的復(fù)合物被稱為"水合物"。本發(fā)明提供本發(fā)明化合物的溶劑合物。本發(fā)明的多肽可以用任何用于制備多肽的合適技術(shù)制備，包括但不限于傳統(tǒng)的方法，比如單個(gè)氨基酸的合成，尤其是使用自動(dòng)化多肽合成器的逐步合成、天然多肽的修飾、或重組制造技術(shù)。疾病本發(fā)明還提供一種用于控制食欲、進(jìn)食、食物攝入、能量消耗和熱量攝入的藥物組合物，該組合物包括有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。尤為特別地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，用于治療肥胖、飲食紊亂、或用于治療糖尿病或糖尿病的癥狀、或用于治療或預(yù)防與肥胖或超重相關(guān)的共病。此外，本發(fā)明提供降低超重比如cosmetic超重的方法，包括對(duì)希望減重的病人給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明提供治療選自于肥胖、飲食紊亂和糖尿病的疾病的方法，包括對(duì)因?yàn)樗黾膊⌒枰委煹闹黧w給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥劑制造中的應(yīng)用，該藥劑用于治療選自于肥胖、飲食紊亂、糖尿病、心臟病、高血壓、血脂病、腸胃運(yùn)動(dòng)以及腸和腸內(nèi)功能其他方面(比如水吸收性和流體處理、或包括內(nèi)分泌胰腺的胰功能)的紊亂、或肝膽功能的紊亂的疾病、或預(yù)防癌癥。此外，本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的化合物在制造用于控制食欲、進(jìn)食、食物攝入、能量消耗和熱量攝入中的一種或多種藥劑中的應(yīng)用。被給藥化合物的主體可以是超重的，比如肥胖?？蛇x地、或此外，主體可以患糖尿病，例如具有胰島素抗性或葡萄糖不耐性，或者兩者皆有。主體可以患有糖尿病，例如主體患有II型糖尿病。主體可以超重，例如，肥胖并患有糖尿病，例如II型糖尿病。此外，或可選地，主體可以患有紊亂、或具有患上紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，其中肥胖或超重是風(fēng)險(xiǎn)因素。這樣的紊亂包括但不限于心血管疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭和血脂異常；中風(fēng)；.膽囊疾??；骨關(guān)節(jié)炎；睡眠呼吸暫停；生殖紊亂如多室卵巢綜合癥；癌如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和食道癌；靜脈曲張；黑棘皮?。粷裾?；運(yùn)動(dòng)不耐性；胰島素抗性；高血壓；高膽固醇血癥；膽總管結(jié)石；骨關(guān)節(jié)炎；整形外科損傷；胰島素抗性如2型糖尿病和并發(fā)癥X;新陳代謝綜合癥；以及血栓栓塞性疾病(參見Kopelman(2000)，Nature404:635-43;Rissanen等，BritishMed.J.301,835,1990)。其它與肥胖有關(guān)的紊亂包括抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、偏頭痛、PMS、慢性疼痛態(tài)、纖維肌痛、失眠、沖動(dòng)、強(qiáng)迫性紊亂、過敏性腸綜合征(IBS)、和肌陣攣。此外，肥胖是公認(rèn)的使全身麻醉并發(fā)癥發(fā)生率升高的風(fēng)險(xiǎn)因素(參見例如，Kopelman，Nature404:635-43，2000)。通常，肥胖降低壽命并帶來例如上述疾病的共病的極大風(fēng)險(xiǎn)。其它與肥胖相關(guān)的疾病或紊亂有先天缺陷，與升高的神經(jīng)管缺陷發(fā)生率相關(guān)的母體性肥胖癥，腕管綜合征(CTS);慢性靜脈機(jī)能不全(CVI);日間嗜睡；深靜脈血栓形成(DVT);末期腎病(ESRD);痛風(fēng)；熱紊亂；免疫反應(yīng)損傷；呼吸機(jī)能損傷；不育癥；肝病；下腰痛；產(chǎn)科和婦科并發(fā)癥；胰腺炎；以及腹疝；黑棘皮病；內(nèi)分泌失調(diào)；慢性低氧血和高碳酸血癥；皮膚病學(xué)效應(yīng)；象皮??；胃食管倒流；踵骨刺；下肢浮腫；mammegaly，其會(huì)導(dǎo)致大量問題，如胸罩勒痛、表皮損傷、頸部疼痛、胸部下側(cè)皮膚褶襞中的慢性異味和感染等；較大的前腹壁塊，例如帶有頻繁脂膜炎的腹脂膜炎、阻礙行走、導(dǎo)致頻繁感染、異味、著衣困難、下腰痛；肌骨胳疾??；假性腦瘤(或良性顱內(nèi)高壓)，以及滑動(dòng)裂孔疝。本發(fā)明還提供一種用以提高主體內(nèi)能量消耗的方法。該方法包括，例如，對(duì)主體從外部給藥有效治療量的本發(fā)明的化合物，從而改變能量消耗。能量在所有的生理學(xué)過程中燃燒掉。通過調(diào)整這些過程的效力或改變進(jìn)行中的過程的數(shù)量和性質(zhì)，身體能夠直接改變能量消耗率。例如，在消化期間，身體消耗能量使食品在腸道內(nèi)移動(dòng)，同時(shí)消化食物，在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞代謝效率能夠被改變以制造更多或更少的熱量。一方面，本發(fā)明的方法涉及操縱弓形回路，其能夠協(xié)調(diào)地改變食物攝入并相應(yīng)地改變能量消耗。能量消耗是細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)合成、代謝速度和熱量利用的結(jié)果。因此，就本發(fā)明的這一方面而言，給藥式(I)所示的化合物能夠增加能量消耗、降低熱量利用率。本發(fā)明還提供一種用以改善主體內(nèi)脂類分布的方法。本發(fā)明還提供一種通過降低養(yǎng)分利用率來減輕癥狀或紊亂的方法。食欲能夠通過任何本
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內(nèi)已知的方法來測(cè)定。例如，可以通過心理學(xué)評(píng)估來評(píng)定降低的食欲。例如，給藥本發(fā)明的化合物能導(dǎo)致感知饑餓、飽感、和域飽的變化。饑餓能夠通過任何業(yè)內(nèi)已知的方法來評(píng)估。例如，使用心理學(xué)試驗(yàn)評(píng)定饑餓，比如通過使用問巻調(diào)查表，例如(但不限于)視覺模擬評(píng)分(VAS)調(diào)查表，來評(píng)估饑餓感和感官知覺。在一個(gè)特定的但非限制性的例子中，通過回答有關(guān)對(duì)渴望食物、飲料、預(yù)期的食物消耗、惡心、和有關(guān)氣味或味道感知的問題來評(píng)定饑餓。本發(fā)明的化合物可用于體重控制和治療，例如肥胖的降低或預(yù)防，尤其是用于下列^f壬何一個(gè)或多個(gè)用途防止和減少體重增加；誘導(dǎo)和促進(jìn)減重；以及降低用體重指數(shù)測(cè)定的肥胖。本發(fā)明的化合物可用于控制食欲、飽感和饑餓中的任何一種或多種，尤其是下列的一種或多種降低、抑制和壓制食欲；誘導(dǎo)、增加、提高和促進(jìn)飽感和對(duì)飽感的感知；以及降低、抑制和壓制饑餓和對(duì)饑餓的感知。本發(fā)明的化合物可用于維持期望體重、期望體重指數(shù)、期望體形和良好健康狀態(tài)中的任何一種或多種。主體可以是希望減重的主體，例如希望其體形改觀的男性和女性。主體可以是希望減少饑餓感的主體，例如主體可以是一個(gè)擔(dān)任要求長(zhǎng)時(shí)間高度集中任務(wù)的人，例如現(xiàn)役軍人、空中交通管制員或長(zhǎng)途線路上的貨車駕駛員等。本發(fā)明還可用于治療、預(yù)防、改善或減輕由較高養(yǎng)分吸收率引起的、并發(fā)的或加重的癥狀或紊亂。此處使用的術(shù)語"能通過降低熱量(或養(yǎng)分)吸收率來減輕癥狀或紊亂"是指主體的如下任何癥狀或紊亂，其是因較高的養(yǎng)分吸收導(dǎo)致的、并發(fā)的或是加重的癥狀或紊亂，或者是能夠通過降低養(yǎng)分吸收例如減少食物攝入而減輕的癥狀或紊亂。具有胰島素抗性的、葡萄糖不耐性的主體，或是具有任何糖尿病形式如I型、II型或妊娠期糖尿病的主體，均能受益于根據(jù)本發(fā)明的方法。與高熱量攝入相關(guān)的癥狀或紊亂包括但不限于胰島素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖、糖尿病(包括2型糖尿病)、飲食紊亂、抗胰島素綜合癥、和阿爾茨海默氏病。根據(jù)本發(fā)明，式(I)所示的化合物優(yōu)選用于治療人類。然而，除了本發(fā)明的化合物典型地用于治療人類主體外，它們還可以用于治療其他脊椎動(dòng)物類似的或相同的癥狀，比如其它靈長(zhǎng)類、家畜如豬、牛和家禽、運(yùn)動(dòng)型動(dòng)物如馬類、伴侶型動(dòng)物如狗和貓。組合物當(dāng)能夠用活性成分單獨(dú)給藥時(shí)，優(yōu)選該活性成分以藥物劑型或藥物組合物的形式存在。因此，本發(fā)明提供一種藥物劑型，其包括如上所述的式(I)所示的化合物、或其變體或衍生物、或其鹽或溶劑合物、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可以采用如下所述的藥物化合物。盡管大部分適宜的給藥途徑依賴于比如服藥者的身體狀況和癥狀，但根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型包括適合于口服、非腸道(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、吸入(包括利用各種形式的計(jì)量并加壓的霧化器、噴霧器或吹藥器產(chǎn)生的細(xì)粉劑或薄霧劑)、直腸和局部(包括皮膚、透皮、經(jīng)粘膜、口腔、舌下和眼內(nèi))給藥的化合物。這些劑型可以方便地以單位劑量形式存在，并且可以通過任何藥學(xué)領(lǐng)域的熟知方法制備。所有的方法都包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助劑的藥物載體相結(jié)合的步驟。通常，這些劑型通過將活性成分同液體載體或細(xì)碎分散的固體載體或兩者均勻地緊密地結(jié)合、然后視需要將產(chǎn)品成形為預(yù)期劑型而制成。適于口服給藥的本發(fā)明的劑型可以是離散單位，例如包含預(yù)設(shè)量活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒；在水溶液或非7jC溶液中的溶液或懸浮液；或水包油型的乳劑或油包水型的乳劑?；钚猿煞忠部梢砸酝鑴⑺幪莿┗蚝齽┑男问酱嬖?。各種藥學(xué)上可接受的載體及其劑型在標(biāo)準(zhǔn)劑型論文中有記載，例如《雷明頓藥物學(xué)》(E.W.Martin)，《非腸道科學(xué)與技術(shù)》(Wang,Y.J.和HansonM.A.，技術(shù)報(bào)告No.10,增刊42:2S，1988)。片劑可以通過可選擇地與一種或多種輔助劑一起壓片或模壓制得。壓制片可以通過將呈諸如粉末或顆粒等可自由流動(dòng)形式的活性成分可選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑，在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中混合壓片制得。模壓片可以通過將被惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模壓制得。片劑可以選擇性地被包衣或刻痕以及可以被制型，從而使其內(nèi)的活性成分緩釋或控釋。本化合物可以，比如以適合于速釋或緩釋的形式給藥。速釋或緩釋可以通過利用適當(dāng)?shù)暮斜净衔锏乃幬锝M合物實(shí)現(xiàn)，或者，尤其是對(duì)于緩釋的情形，通過利用例如皮下植入或滲透泵的裝置來實(shí)現(xiàn)。為進(jìn)行口服給藥，可以將化合物與釋放劑或載體制成某劑型，所述釋放劑或載體可以促進(jìn)治療劑大分子和高荷電化合物穿越細(xì)胞膜，尤其在小腸內(nèi)。該釋放劑或載體還可以抑制多肽在經(jīng)過胃腸(GI)通道期間的酶催化降解，并且/或者該劑型可以包括抑制該降解的附加的保護(hù)性試劑。本化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。用于口服給藥的組合物例子包括懸浮液，該懸浮液可以包含，例如，賦予體積的微晶纖維素、作為助懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為增粘劑的甲基纖維素、和本領(lǐng)域熟知的甜味劑或調(diào)味劑；和速釋片，該速釋片可以包含，例如，微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其他的賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑等本領(lǐng)域熟知的那些添加劑。式(I)所示的化合物也可以通過舌下和/或口腔給藥而經(jīng)由口腔釋放。模壓片、壓制片或凍干片是可以使用的典型形式。典型的組合物包括那些將本化合物和速溶稀釋劑比如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精形成劑型的組合物。該劑型中還可以包括高分子量的賦形劑比如纖維素(微晶纖維素)或聚乙二醇(PEG)。該劑型還可以包括有助于提高粘膜附著力的賦形齊U,比如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(例如Gantrez);和用以控制釋放的試劑，比如聚丙烯酸共聚物(比如Carbopol934)。為了便于制造和使用，還可以添加潤(rùn)滑劑、助流劑、增香劑、著色劑和穩(wěn)定劑。用于非腸道給藥的劑型包括含水的和無水的無菌注射液，該注射液可以包含抗氧化劑、緩沖液、殺菌劑和使該劑型與目標(biāo)服藥者的血液等滲的溶質(zhì)；以及含水的和無水的無菌懸浮液，該懸浮液可以包括助懸劑和增稠劑。該劑型可以存在于單位劑量或多劑量的容器例如密封的安瓶和小瓶中，也可以在冷凍干燥(凍干)條件下儲(chǔ)存，該凍干劑只需在臨使用前添加無菌液體載體比如注射用生理鹽水或水等即可。即用的注射液和懸浮液可以用前述的無菌粉末、顆粒和片劑來制備。腸胃外給藥的典型組合物包括注射液或懸浮液，該注射液或懸浮液可以包含例如，適當(dāng)?shù)臒o毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏(Ringer)溶液、等滲的氯化鈉溶液、或其他適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和助懸劑，包括合成的單甘油酯或二甘油酯、和脂肪酸，包括油酸或紫杉醇。含水載體可以是，比如pH約為3.08.0的等滲緩沖液，優(yōu)選pH約為3.57.4，例如pH為3.56.0，比如3.5約5.0?？捎玫木彌_液包括檸檬酸鈉-檸檬酸和磷酸鈉-磷酸、以及醋酸鈉/醋酸緩沖液。優(yōu)選組合物不包含氧化劑和已知對(duì)oxm和oxm激動(dòng)劑有害的其他化合物。賦形劑可以包括，例如，其他的蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白或血漿制品。藥物組合物還可以視需要包含少量的無毒輔助劑，比如濕潤(rùn)劑或乳化劑、防腐劑、和pH緩沖劑等，例如醋酸鈉或單月桂酸山梨醇酐酯(sorbitanmonolaurate)。用于鼻腔的氣霧劑或吸入劑給藥的典型組合物包括生理鹽水溶液，該生理鹽水溶液包含，比如苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用率的吸收促進(jìn)劑、和/或其他的增溶劑或分散劑等本
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中已知的那些添加劑。在用于鼻腔的氣霧劑或吸入劑給藥的組合物中，本發(fā)明的化合物在適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑的作用下從加壓的包裝或噴霧器中以氣霧劑噴霧的形式被方便地給藥，所述推進(jìn)劑有例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。就加壓的氣霧劑而言，劑量單位可以由能夠傳遞計(jì)量的閥門來確定?？梢詫⒃谖肫骰虼邓幤髦惺褂玫睦缒z質(zhì)膠囊和筒體制成劑型，以容納化合物的粉末混合物和合適的粉末基質(zhì)，比如乳糖或淀粉。在一個(gè)特定的、非限制性的例子中，通過氣霧劑接合器(也稱為調(diào)節(jié)器)將本發(fā)明的化合物作為氣霧劑從計(jì)量閥給藥?？蛇x地，還可以包括穩(wěn)定劑、和/或用于向肺部深處傳遞的多孔微粒(例如，參見美國(guó)專利號(hào)6,447,743)。鼻腔給藥劑型可以包括傳送劑，用于反向鼻孔開口的密閉接頭，從而提高藥物滲透性(例如，參見美國(guó)專利申請(qǐng)10/322,266)。用于直腸給藥的劑型可以是含有常用的載體比如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇的保留灌腸劑或栓劑。該載體在常溫下一般為固體，但在直腸腔道中液化和/或溶解從而釋放出藥物。用于在口腔內(nèi)(例如頰側(cè)或舌下)局部給藥的劑型包括在調(diào)味基質(zhì)(例如蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)中含有活性成分的糖錠、和在基質(zhì)比如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的錠劑。用于局部給藥的典型組合物包括局部的載體，例如Plastibase(礦物油和聚乙烯一起膠化)。優(yōu)選單位劑量劑型是含有有效劑量、或合適比例活性成分的如前所述的那些劑型。應(yīng)當(dāng)理解，除以上特別提到的成分外，本發(fā)明的劑型還可以包括針對(duì)某一劑型類型而在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的其他試劑，比如適用于口服給藥的那些劑型可以包括調(diào)味劑。本發(fā)明的化合物也適宜于作為緩釋系統(tǒng)給藥。本發(fā)明的緩釋系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)睦影ㄟm當(dāng)?shù)木酆喜牧?，例如呈制品形式的半滲透性聚合物基塊，例如膜、或微囊；適當(dāng)?shù)氖杷圆牧?，例如在可接受的油中作為乳化劑；或離子交換樹脂；和本發(fā)明的化合物的微溶性衍生物，例如，微溶性鹽。緩釋系統(tǒng)可以口服給藥、直腸給藥、非腸道給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、局部給藥例如作為粉末、油膏、凝膠、滴劑或透皮貼劑、頰側(cè)、或者作為口腔或鼻腔噴霧劑的給藥。用于給藥的制品可以制成合適的劑型，從而控釋本發(fā)明的化合物。例如，藥物組合物可以是顆粒的形式，該顆粒包括一種或多種可生物降解的聚合物、多糖膠體化和/或生物附著性聚合物、兩性聚合物、能夠改變式(I)所示化合物粒子界面性能的試劑。這些組合物顯示出允許活性物質(zhì)控釋的生物相容性特征(參見美國(guó)專利號(hào)5,700,486)。本發(fā)明的化合物可以通過泵(見Langer，Science249:15271533，1990;Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201,1987;Buchwald等，Surgery88:507,1980;Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574,1989)或通過連續(xù)皮下輸液，例如使用微型泵，來進(jìn)行釋放。也可以使用靜脈注射的袋裝溶液。選擇合適劑量的關(guān)鍵因素是通過測(cè)量總體重的降低或脂肪質(zhì)量減少率所獲得的結(jié)果，或通過其他的從業(yè)人員所認(rèn)可的用于測(cè)量控制或預(yù)防肥胖或預(yù)防與肥胖相關(guān)癥狀的標(biāo)準(zhǔn)所獲得的結(jié)果。其他的控釋系統(tǒng)如Langer，supra的綜述中所述。在另一方面的公開中，本發(fā)明的化合物通過例如在美國(guó)專利號(hào)6,436,091、美國(guó)專利號(hào)5，939，380、美國(guó)專利號(hào)5,993,414中所述的植入泵進(jìn)行釋放。可植入的藥物灌輸裝置用于向患者恒定、長(zhǎng)期地提供一定劑量的藥物或輸液或任何其他的治療劑。該裝置實(shí)質(zhì)上可以分為主動(dòng)型或被動(dòng)型。本發(fā)明的化合物可以被制成儲(chǔ)存品劑型。該長(zhǎng)效儲(chǔ)庫型制劑可以通過植入方式比如皮下或肌肉內(nèi)植入、或通過肌肉注射給藥。因此，例如，將該化合物可以與適當(dāng)?shù)木酆喜牧匣蚴杷牧弦黄鹬瞥蓜┬?，例如作為在可接受的油中的乳化劑、或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物，例如作為微溶性鹽。本發(fā)明的化合物的有效治療量可以作為單脈沖劑量、作為丸藥劑量、或作為一段時(shí)間給藥的脈沖劑量而進(jìn)行給藥。因此，在脈沖劑量中，首先提供本發(fā)明的化合物的丸劑給藥，然后經(jīng)過一個(gè)時(shí)間段，在這期間向主體給藥本發(fā)明的化合物，接下來進(jìn)行第二次丸劑給藥。在特定的、但非限制性的例子中，在一天、一周、或一個(gè)月的療程內(nèi)給藥各脈沖劑量的本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，將有效治療量的本發(fā)明的化合物與有效治療量的另一試劑比如附加的食欲抑制劑、食物攝入減少劑、降血糖劑或血脂調(diào)節(jié)劑一起給藥。附加的食欲抑制劑的特定的、但非限制性的例子包括安非拉酮(二乙胺苯丙酮)、芬特明、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班、和氟西汀。本發(fā)明的化合物可以與附加的食欲抑制劑同時(shí)給藥，或者也可以順序給藥。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明的化合物與食欲抑制劑一起做成制劑而作為單一劑量進(jìn)行給藥。在另一實(shí)施方式中，將有效治療量的本發(fā)明的化合物與有效治療量的另一試劑組合給藥，用于治療除肥胖之外的疾病，比如糖尿病，其中附加的治療劑的特定但非限制性的例子是GLP-I或其類似物、多肽艾塞那肽(exenatide)、和普蘭林肽(pramlintide)。只要希望產(chǎn)生諸如抑制食欲、減少食物攝入或減少熱量攝入的效果，就可以給藥本發(fā)明的化合物。或者略在希望產(chǎn)生上述效果之前，比如但不限于在預(yù)期產(chǎn)生效果之前的約IO分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘、約4小時(shí)、約8小時(shí)、或約12小時(shí)，就可以給藥本發(fā)明的化合物。只要希望產(chǎn)生諸如抑制食欲、減少食物攝入或減少熱量攝入的效果，就可以組合給藥本發(fā)明的化合物，或略在希望產(chǎn)生上述效果之前，比如但不限于在預(yù)期產(chǎn)生效果之前的約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約120分鐘、約4小時(shí)、約8小時(shí)、或約12小時(shí)，就可以組合給藥本發(fā)明的化合物。200680020237.X說明書第36/108頁劑量本發(fā)明的化合物的有效治療量取決于使用的分子、治療主體、痛苦的嚴(yán)重度和類型，以及給藥的方式和路徑。例如，本發(fā)明的化合物的有效治療量可以從約O.Olpg/每公斤(kg)體重變化到約lg/每公斤(kg)體重，例如從約lfig/每公斤體重變化到約5mg/每公斤體重，或從約5pg/每公斤體重變化到約1mg/每公斤體重?？梢韵蛑黧w給藥0.5200皮摩爾(pmol)/每公斤體重、或約20pmol/每公斤體重的本發(fā)明的化合物。在一個(gè)特定的、非限制性的例子中，給藥約lnmol以上、2nmol以上、或5nmol以上劑量的本發(fā)明的化合物。在該例子中，本發(fā)明的化合物的劑量通常不超過lOOnmol，例如，劑量為90nmo1以下、80nmo1以下、70nmo1以下、60nmo1以下、50nmo1以下、40nmo1以下、30證o1以下、20nmo1以下、或lOnmol以下。例如，劑量的范圍可以包含任何特定的劑量下限與任何特定的劑量上限的任何組合。因此，本發(fā)明的化合物的非限制性劑量范圍的例子是1100nrno1、190nrno1、180nmo1。在一個(gè)特定的非限制性的例子中，給藥了約0.5約50nmol的本發(fā)明的化合物，例如，約l約20nmo1，例如給藥約2nmo1進(jìn)行皮下注射?；谑褂玫奶囟ɑ衔锏男Я?、主體的年齡、體重、性別和生理狀況，本領(lǐng)域的技術(shù)人員較易確定精確的劑量。在另一特定的非限制性的例子中，向主體給藥劑量為約0.005mg約2mg/每劑的本發(fā)明化合物，每天給藥約l次、約2次、約3次、或約4次。本發(fā)明的化合物的合適劑量還包括導(dǎo)致熱量攝入減少、食物攝入減少、或食欲降低、或者能量消耗增加的那些劑量，該劑量與在男性體內(nèi)中觀察到的由oxm水平引起的熱量攝入減少、食物攝入減少、食欲降低、或者能量消耗增加相當(dāng)。劑量的例子包括，但不限于所產(chǎn)生的效果相當(dāng)于血清中oxm水平為約800pM約1300pM、或約900pM約1000pM、或約950pM時(shí)所產(chǎn)生的效果。本發(fā)明的化合物的合適劑量還包括下述劑量相當(dāng)于主體正患有與食欲降低相關(guān)的可觀察的癥狀、比如空回腸旁路時(shí)的oxm水平(Sarson等，IntJObes，1981，5:471-480;Hoist等，ScandJGastroenterol,1979'14:205-207)。在胃泌酸調(diào)節(jié)素對(duì)人的食欲抑制和食物攝入減少效果的研究中(Cohen等，丄Clin.Endocrinol.Metab.，2003，88(10)，4696-4701)，發(fā)現(xiàn)向志愿者注射3.0pmol/kg.min的胃泌酸調(diào)節(jié)素90分鐘，會(huì)隨意導(dǎo)致能量攝入的顯著降低。注入的總的胃泌酸調(diào)節(jié)素為270pmol/公斤體重。在注入期間，觀察到的主體血液中的類胃泌酸調(diào)節(jié)素的免疫反應(yīng)性增加到約800pmol/L。54在胃泌酸調(diào)節(jié)素對(duì)人的減重效果的研究中(Wynne等，Diabetes,2005，54(Aug)，2390-2395)，發(fā)現(xiàn)向志愿者皮下注射胃泌酸調(diào)節(jié)素導(dǎo)致體重明顯降低。在28天的研究期間，相比于對(duì)照組中的減重0.5士0.5kg，實(shí)驗(yàn)組的體重減少了2.3士0.4kg(PO.0106)。每天飯前30分鐘時(shí)給藥3次1.8mg(約400nmol)的胃泌酸調(diào)節(jié)素。試驗(yàn)組平均每周額外減重0.45kg。在不改變主觀的食品可口性前提下，試驗(yàn)組在28天的研究周期內(nèi)的初始進(jìn)餐中顯著減少了170+37kcal(25+5%)的能量攝入(P±0.0007)，在28天的研究周期內(nèi)的最后進(jìn)餐中減少了250±63kcal(35+9%)的能量攝入(P±0.0023)。胃泌酸調(diào)節(jié)素治療導(dǎo)致體重下降以及脂肪激素水平的變化，這與脂肪組織的減少一致。厭食效果保持了4周以上。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在用于人類研究中比天然的胃泌酸調(diào)節(jié)素更有活性和/或持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng)(Cohen等(2003)和Wynne等(2005)，Diabetes,54(Aug)，2390-2395)。主體需要的本發(fā)明的化合物的劑量可以略低于需要的天然胃泌酸調(diào)節(jié)素的劑量。如實(shí)施例部分中所述，此處所述的作為SEQIDNO:25、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:19和SEQIDNO:29的多肽的效力分別是胃泌酸調(diào)節(jié)素的效力的2.5倍、200倍、400倍和14000倍，于是在人身上觀察到效果所需的SEQIDNO:25、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:19和SEQIDNO:29的劑量下降預(yù)期是與該數(shù)量級(jí)降低相似，比如比天然胃泌酸調(diào)節(jié)素低2.5倍、200倍、400倍、和14000倍。與天然胃泌酸調(diào)節(jié)素多肽相比，本發(fā)明的多肽的效力的大小也可以使得給藥本發(fā)明化合物的頻率低于給藥天然胃泌酸調(diào)節(jié)素所需的頻率。通過如下非限制性實(shí)施例對(duì)本公開內(nèi)容進(jìn)行說明。實(shí)施例材料和方法動(dòng)物所有的動(dòng)物程序經(jīng)theBritishHomeOfficeAnimals(科學(xué)程序)Act1986(項(xiàng)目許可證編號(hào)70/5516.)批準(zhǔn)。雄性C57BL/6小鼠和雄性Wistar大鼠飼養(yǎng)在可任意獲取標(biāo)準(zhǔn)食物(RM1飲食，SDS有限公司，W他am，埃塞克斯郡，英國(guó))和水、并進(jìn)行溫度控制(2123°C)下的單個(gè)鼠籠中。照明周期是14小時(shí)照明和IO小時(shí)黑暗，7:00時(shí)微光，7:30充分照明，21:00時(shí)微暗，21:30關(guān)燈。按動(dòng)物習(xí)性固定這些時(shí)間。在第一次研究之前，幾乎每天對(duì)所有的動(dòng)物進(jìn)行上述操作，平均持續(xù)9天。在適應(yīng)期間，各個(gè)動(dòng)物至少每隔兩天接受兩次鹽水注射，以進(jìn)一步適應(yīng)日后研究的過程。腹膜內(nèi)(IP)注射IP注射是通過帶有29號(hào)刻度針(最大注射體積0.1ml)的0.5ml的注射器對(duì)小鼠給藥。IP給藥的最大體積是O.lml。皮下(SC)注射SC注射是通過帶有29號(hào)刻度針(最大注射體積O.lml)的0.5ml的注射器對(duì)大鼠給藥。SC給藥的最大體積是O.lml。研究方案對(duì)在禁食20h后的C57BL/6小鼠(2035g)注射待研究的多肽。對(duì)在禁食24小時(shí)后的Wistar大鼠進(jìn)行注射。在注射后即刻提供預(yù)稱重的食物。每隔固定的時(shí)間間隔(比如在注射后的l、2、3、4、6、8、24和48小時(shí)處)測(cè)定剩佘的食物并計(jì)算食物攝入。代謝籠研究方案在24°C、12小時(shí)照明12小時(shí)黑暗的周期下飼養(yǎng)動(dòng)物(光照期07:00-19:00)。在禁食過夜后或在黑暗期開始之前的夜晚進(jìn)行生理鹽水或多肽的注射。用0.1ml的最大容積對(duì)小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)(IP)注射，用0.5ml對(duì)大鼠進(jìn)行IP注射或用O.lml對(duì)大鼠進(jìn)行皮下(SC)注射。在注射開始前，將所有的小鼠或大鼠放到它們的代謝籠中適應(yīng)一天或兩天。分別將大鼠/小鼠放入特定的可隨意獲取水的樹脂玻璃籠(ColumbusInstruments公司)中。大鼠/小鼠可隨意獲取放置在附于各個(gè)鼠籠上的側(cè)面進(jìn)料器中的粉碎食品(RMl飲食，SDS有限公司，Witham，英國(guó))。放在天平上的側(cè)面進(jìn)料器直接與測(cè)定單個(gè)鼠籠中的食物攝入(FI)的電腦相連。將其設(shè)定為對(duì)食品重量每分鐘測(cè)定一次或每30分鐘測(cè)定一次。累積的FI被自動(dòng)計(jì)算。通過OptoM3技術(shù)(ColumbusInstruments公司)使用光束技術(shù)對(duì)各個(gè)分別飼養(yǎng)的動(dòng)物的動(dòng)態(tài)活性進(jìn)行評(píng)估。每30分鐘同時(shí)記錄沿x軸和z軸累積的活性值，并用該值分別確定水平(XAMB)運(yùn)動(dòng)和站立(ZTOT)運(yùn)動(dòng)。多肽合成多肽的合成通過使用FmocN-末端保護(hù)策略的固相逐步合成技術(shù)(SPSS)制備多肽。在AppliedBiosystems431、433或Pioneer自動(dòng)合成儀上進(jìn)行肽鏈組配。將固相樹脂和批量預(yù)載C-端的氨基酸或和酰胺連接體一起按適當(dāng)比例使用。使用如下側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)天冬酰胺(Trt)、谷氨酰胺(Trt)、半胱氨酸(Trt)、組氨酸(Trt)、天冬氨酸(tBu)、谷氨酸(tBu)、絲氨酸(tBu)、蘇氨酸(tBu)、酪氨酸(tBu)、精氨酸(Pbf)、賴氨酸(Boc)、色氨酸(Boc)。有時(shí)候，在預(yù)期合成較困難情況下，用預(yù)制的惡唑垸二肽代替各個(gè)單體。所有的化學(xué)制劑(來自各個(gè)供應(yīng)商，包括AppliedBiosystems、MerckBiosciences和AGCT)為合成品級(jí)。在所有的裝置上采用反饋監(jiān)控以優(yōu)化合成。多肽的回收在合成后，從固相樹脂載體和脫保護(hù)的完整側(cè)鏈中分解出多肽。通過用含有4%的水和2.5%的三異丙基硅烷的三氟乙酸(TFA)處理2小時(shí)以清除側(cè)鏈保護(hù)基，從而實(shí)現(xiàn)多肽回收。從樹脂中濾出多肽-TFA溶液，接著用甲基叔丁基醚(MTBE)沉淀多肽。用離心法分離多肽，接著在MTBE中清洗并在真空中干燥。多肽的分析和純化將多肽和需要時(shí)添加的乙酸一起溶于去離子水中。在分析和純化之前，通過離心或過濾(WhatmanGD/X注射器過濾)澄清多肽溶液。在使用BrownleeAquaporeRP300C8或PhenomenexSynergiHydroC18分析柱的AppliedBiosystemsBioCad儀器上，通過反相高壓液相色譜(HPLC)分析所有的多肽制品。通過使用上述型號(hào)的制備柱的反向高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行純化。乙腈-水柱梯度液(用TFA作為反離子)用于產(chǎn)物洗脫。使用HewlettPackard3DCE儀器對(duì)粗多肽和純化多肽進(jìn)行毛細(xì)管區(qū)帶電泳(CZE)。在MicromassMALDI-R質(zhì)譜儀上進(jìn)行分子量測(cè)定。在藥品級(jí)玻璃小瓶(Adelphi小瓶)中將純化的多肽凍干，接著在真空下密封。在如下實(shí)施例中，"xx"或"ex"是指在標(biāo)明的位置處插入氨基酸以代替相應(yīng)編號(hào)的殘基。衍生的側(cè)鏈用標(biāo)準(zhǔn)方法制備具有用酰基或烷基衍生的側(cè)鏈的多肽。白蛋白結(jié)合按如上所述方法合成出與白蛋白結(jié)合的類似物，于是典型地，將0.5p摩爾的多肽溶于50nl的二甲亞砜和450nl的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,pH7.4)中，將0.25^1摩爾的小鼠白蛋白(即，所使用的多肽摩爾數(shù)的一半)溶于500pl的PBS中。合并白蛋白和多肽溶液，接著逐滴添加1ml、2%(V/V)的戊二醛溶液，同時(shí)在4。C下攪拌2小時(shí)。通過添加200W、10mg/ml的NaBh4，并在4'C下攪拌1小時(shí)以停止反應(yīng)。在4°C下通過3次更換過量的PBS(0.02%NaN3)將制得的溶液透析24小時(shí)，接著凍干多肽-白蛋白結(jié)合物，并在-20'C下保存。衍生多肽的溶解衍生多肽應(yīng)在給藥前完全溶解。為實(shí)現(xiàn)溶解，需要用少量的稀釋堿(比如50^1的0.01NaOH)溶解多肽，接著用生理鹽水稀釋溶解的多肽。實(shí)施例1:其中中心區(qū)內(nèi)的410個(gè)氨基酸己被取代序列所取代的oxm類似物對(duì)喂食三種分別結(jié)合了4個(gè)、7個(gè)、10個(gè)殘基取代基的oxm類似物的進(jìn)食效果進(jìn)行了研究。這三種化合物對(duì)應(yīng)于全長(zhǎng)的人源胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列(SEQIDN0:7)，所不同的只是可變長(zhǎng)度(410個(gè)氨基酸)已按如下所述被取代oxm(xxl5-18):具有被序列GluGluGluAla(SEQIDNO:20)取代第1518位殘基的oxm(SEQIDNO:7)oxm(xx15-21)具有被序列GluGluGluAlaValArgLeu(SEQIDNO:21)取代第1521位殘基的oxm(SEQIDNO:7)oxm(xx15-24):具有被序列GluGluGluAlaValArgLeuPheHeGlu(SEQIDNO:4)取代第1524位殘基的oxm(SEQIDNO:7)上述序列落在oxm分子的中間部分，從而不侵占C端八肽。完整的序列如下所示oxm(xx15-18)SEOIDNO:14HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaOxm(xx15-21)SEOIDNO:15HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAlaOxm(xxl5-24)SEOIDNO:16HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla通過以2700nmol/kg的劑量(己知為人源oxm的有效劑量)作為抑制食欲效果的"篩子"向有910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述多肽。另外的組用oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、824小時(shí)、和2432小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖lalf所示。圖2a2c所示為注射后2、4和8小時(shí)各組的累積食物攝入。結(jié)果表明，與生理鹽水和oxm相比，即使4個(gè)氨基酸oxm(xxl5-18)的取代也導(dǎo)致增強(qiáng)和延長(zhǎng)的食物攝入抑制(尤其參見與8小時(shí)以上食物攝入相關(guān)的圖ld和2c)。雖然統(tǒng)計(jì)上并不明顯，但oxm(xxl5-21)和oxm(xx15-24)趨于具有更強(qiáng)和更長(zhǎng)的食欲抑制效果。實(shí)施例2:低劑量研究通過以300nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥根據(jù)本發(fā)明的三種多肽。另外的組用相同劑量的exendin4(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖3a3e所示。圖4a4d所示為注射后2、4和24小時(shí)各組的累積食物攝入。于是，測(cè)定的多肽是oxm(xx15-24):IO個(gè)氨基酸取代(SEQIDN0:16，見實(shí)施例l)oxm(xx27-33):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAla(SEQIDNO:19)Exendin4(SEQIDNO:22):HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGinMetGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGuTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSeroxm(xx15-39):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer如實(shí)施例l所示，oxm(xx15-24)對(duì)進(jìn)食具有比oxm更有效的影響。由圖3a3c中可知，oxm(xx15-24)和oxm(xx15-39)在4小時(shí)時(shí)具有與exendin相似的效力。Exendin在48小時(shí)內(nèi)對(duì)食物攝入具有更強(qiáng)的影響，但圖4c中的累積數(shù)據(jù)表明在oxm(xx15-24)注射后的第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)的食物攝入降低僅略小于exendin。由圖3a3d可知，在初始期限內(nèi)，oxm(xx27-33)的效力類似與exendin的效力。實(shí)施例3:其中在非終端區(qū)域內(nèi)的氨基酸序列已被替換序列取代的oxm類似物。對(duì)兩種結(jié)合了不同的4個(gè)殘基取代基的oxm類似物的進(jìn)食效果進(jìn)行了研究。這三種化合物對(duì)應(yīng)于胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列(SEQIDNO:1)，所不同的只是4個(gè)依序長(zhǎng)度序列已按如下方式被取代oxm(xx30-33):具有被序列GlyProSerSer(SEQIDNO:23)取代第3033位殘基的人源oxm(SEQIDNO:7)。oxm(xx27-33):具有被序列LysAsnGlyProSerSer(SEQIDNO:24)取代第2733位殘基的oxm(SEQIDNO:7)。上述定義的序列落在oxm分子的中間部分，從而不侵占C端四肽。完整的序列如下所示:oxm(xx30-33》HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrGlyProSerSerAsnAsnHeAla(SEQIDNO:17)oxm(xx27-33》HisSerGinGlyThxPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:19)通過以2700nmol/kg的劑量(已知為人源oxm的有效劑量)作為抑制食欲效果的"篩子"向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述多肽。另外的組用相同劑量的oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖5a5e所示。圖6a6d所示為注射后2、4、8和24小時(shí)各組的累積食物攝入。結(jié)果表明，與生理鹽水和oxm相比，4個(gè)氨基酸的取代，尤其是oxm(xx27-33)會(huì)導(dǎo)致提高和延長(zhǎng)的食物攝入抑制。實(shí)施例4:D-氨基-組氨酸-oxm用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)由910個(gè)禁食小鼠組成的小鼠組進(jìn)行注射l-D-氨基-組氨酸-oxm(第1位置處組氨酸被D-組氨酸取代的全長(zhǎng)人源oxm)生理鹽水(對(duì)照)豬oxm(對(duì)比)人源oxm(對(duì)比)給藥的多肽劑量是2700nmol/kg。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖7a7c所示。在4小時(shí)后進(jìn)行的測(cè)定中沒有獲得重要的結(jié)果。圖8a8d所示為注射后2、4、8、和24小時(shí)各組的累積食物攝入。由這些圖可以推斷，D-氨基-組氨酸-oxm與天然的人源oxm效力相同，并且其對(duì)食物攝入的抑制比用未修飾的人源oxm所觀察到的效果(對(duì)02小時(shí)和04小時(shí)為pO.05)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。實(shí)施例5:第2位置處殘基被用或未用D-氨基-組氨酸修飾的第1位置處丙氨酸殘基所取代用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)有910個(gè)禁食小鼠的組進(jìn)行注射第2位置處絲氨酸殘基被丙氨酸取代的oxm("Ala2-oxm")具有第1位置處D-組氨酸殘基和2-Ala取代基的oxm("D-His-Ala2-oxm")具有第l位置處D-組氨酸殘基并且不含2-Ala取代基的oxm(對(duì)比)生理鹽水(對(duì)照)D-His-Ala2-oxm的序列如下所示D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaSEQIDNO:25給藥的多肽劑量是2700nmol/kg。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖9a9c所示。圖10a和10b所示為注射后2小時(shí)和4小時(shí)各組的累積食物攝入。oxm如預(yù)期地降低了食物攝入。在該研究中，D-His-oxm確實(shí)降低了食物攝入，但結(jié)果并不能證實(shí)其相對(duì)于天然oxm有什么優(yōu)勢(shì)。與生理鹽水相比，Ala2-oxm確實(shí)沒有顯著降低食物攝入(其效果統(tǒng)計(jì)上明顯不同于天然oxm的效果)。Ala2修飾多肽從而更類似于GLP-I，于是人們相信這使多肽對(duì)二肽基肽酶IV(DPPIV)降解更敏感。D-His-Ala2-oxm在降低食物攝入方面比Ala2oxm更有效，這可能是因?yàn)榈?位置處的D-氨基酸很可能提供了DPPIV保護(hù)。令人驚奇的是，D-His-Ala2-oxm在降低食物攝入方面比天然oxm、或者在本實(shí)施例中比D-Hisoxm更有效。人們認(rèn)為這可能因?yàn)锳la2修飾有助于結(jié)合，并且D-組氨酸進(jìn)一步為受體提供了假定的DPPIV保護(hù)活性。實(shí)施例6:在oxm27-39和oxm15-39處具有取代基的oxm類似物對(duì)具有如下序列的兩種oxm類似物的進(jìn)食影響進(jìn)行了研究HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:26)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:27)上述類似物SEQIDNO:26包括具有與附著在C端末端的exendin4第2739位氨基酸(即SEQIDNO:22中的第2739位氨基酸)相當(dāng)?shù)奈膊康膐xml-26。SEQIDNO:27包括具有與exendin4第1539位氨基酸相當(dāng)?shù)奈膊康膐xml-14。通過以2700nmol/kg的劑量(已知為人源oxm的有效劑量)作為抑制食欲效果的"篩子"向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述多肽。另外的組用相同劑量的天然的人源oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)、和48的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖11alld所示。圖12a12c所示為注射后2小時(shí)和4小時(shí)各組的累積食物攝入。結(jié)果表明，oxm26ex(SEQIDNO:26)和oxml4ex(SEQIDNO:27)對(duì)食物攝入具有有效的和持久的影響。先前已知在GLP1受體處的exendin比GLP1本身更有效，很大程度上是因?yàn)槿笔Я肃徑麼端末端的第2位置處丙氨酸殘基，可以假設(shè)這是exendin抗DPPIV的原因。令人驚奇的是，該實(shí)施例表明，由于exendin部分來自于C端末端，故存在另一種效果。人們認(rèn)為oxm26ex和oxml4ex的強(qiáng)活性可能是因?yàn)樗鼈兙哂休^強(qiáng)的肽鏈內(nèi)切酶抗性。實(shí)施例7:低劑量研究通過以1000nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥oxm26ex(SEQIDNO:26)和oxml4ex(SEQIDNO:27)。另外的組用相同劑量的天然的人源oxm、GLP-1或exendin4(用于比較)、或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖13a13e所示。圖14a14d所示為注射后2、4、8、和24小時(shí)各組的累積食物攝入。在該實(shí)施例中，1000nmol/kg的oxm的進(jìn)食效果完全沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。Exendin-4抑制了食物攝入。不出所料，Exendin比該劑量的GLP-1更有效。與生理鹽水對(duì)照樣和oxm處理的組相比，oxm26ex和oxml4ex明顯抑制進(jìn)食，但oxm26ex的效果不如exendin的效果持久實(shí)施例8:具有一個(gè)以上替換序列的oxm類似物對(duì)如下oxm類似物的進(jìn)食影響進(jìn)行了研究。這三種化合物對(duì)應(yīng)于胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列(SEQIDNO:7)，所不同的只是依序長(zhǎng)度序列已按如下方式被取代Oxml4ex(SEQIDNO:27，見實(shí)施例6)oxm(xxl5-24):見實(shí)施例1中SEQIDNO:16oxm(xx15-24)(xx27-33):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAla(SEQIDNO:28)D-Hisl-Ala2-oxm(xxl5-24)(xx27-33):D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAla(SEQIDNO:29)通過以100nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述試驗(yàn)多肽。另外的組用相同劑量的exendin4(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖15a15d所示。圖16a16c所示為注射后2、4、和8小時(shí)各組的累積食物攝入。結(jié)果表明，所有的試驗(yàn)多肽都比生理鹽水有效。圖15d和15e表明oxm(xxl5-24)(xx27-33)可能比oxm(xxl5-24)更有效。D-Hisl-Ala2-oxm(xxl5-24)(xx27-33)類似物尤其作用持久。實(shí)際上，圖16c表明該類似物甚至可能比exendin4作用更持久。實(shí)施例9:劑量研究對(duì)如下oxm類似物的進(jìn)食影響進(jìn)行了研究，以確定合適的劑量D-His-Ala2-oxm:見實(shí)施例5中SEQIDNO:25oxm(xxl5-21):見實(shí)施例1中SEQIDNO:15oxm(xxl5-24):見實(shí)施例1中SEQIDNO:16oxm(xx27-33):見實(shí)施例3中SEQIDNO:19D-Hisl-Ala2-oxm(xxl5-24)(xx27-33):見實(shí)施例8中SEQIDNO:29。如下表所示，通過以各種劑量(nmol/kg)向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述試驗(yàn)多肽。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>另外的組用1400ranol/kg劑量的oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)測(cè)定的各組的食物攝入如圖17a17e所示。如下表格概括了各個(gè)試驗(yàn)多肽相對(duì)于oxm的活性。多種食物抑制劑oxmOxm(D-HislAla2)Oxm(xxl5-21)Oxm(xxl5-24)Oxm(xx27-33)Oxm(D-HisAla2)(xx15-24)(xx27鄰因子12.52004007100-4000根據(jù)相同的方法計(jì)算，食欲抑制劑Exendin4具有約2000的效力。實(shí)施例10:在oxm的C端末端添加AIa-Ala擴(kuò)展部分對(duì)如下oxm類似物的進(jìn)食影響進(jìn)行了研究。這些類似物對(duì)應(yīng)于胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列(SEQIDNO:l)，所不同的只是在C端，也就是在第38和39位置處包含兩個(gè)附加的丙氨酸部分HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:30)通過以1400nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述試驗(yàn)多肽。另外的組用相同劑量的全長(zhǎng)人源oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后的01小時(shí)和12小時(shí)內(nèi)測(cè)定的各組食物攝入分別如圖18a和18b所示。圖18a表明，與天然oxm相比，添加兩個(gè)Ala殘基增強(qiáng)了食物攝入的降低。實(shí)施例11:其中在第1524位置處的10個(gè)氨基酸已被取代序列取代的oxm衍生物對(duì)各自結(jié)合了lO個(gè)殘基取代基的四種oxm類似物的進(jìn)食影響進(jìn)行了研究。這4種化合物對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:7，所不同的只是在各個(gè)情況中，被替換的序列中的單個(gè)氨基酸已按如下方式被取代(i)第18位置處的丙氨酸殘基被纈氨酸取代Val18-oxm(xx15-24):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:31)(ii)第21位置處的亮氨酸殘基被異亮氨酸取代Ue21-oxm(xxl5-24):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgliePhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:32)(iii)第23位置處的異亮氨酸殘基被亮氨酸取代Leu23-oxm(xxl5-24):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGuAlaValArgLeuPheLeuGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:33)通過以100nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥上述多肽。另外的組用oxm(xxl5-24)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖19a19e所示。圖19a19e中的結(jié)果表明，變體18Val-oxm(xxl5國(guó)24)、2111e-oxrn(xxl5-24)和leu23-oxm(xxl5-24)具有與oxm(xxl5-24)相似的效力。此外，就18Val-oxm(xxl5-24)而言，存在比oxm(xxl5-24)延遲發(fā)揮的活性，同時(shí)其活性更持久(見圖19a19d，尤其參照?qǐng)D19a和19d)。圖中顯示的延遲發(fā)揮具有獲得較平緩血液曲線的可能，這可以允許相對(duì)較大劑量的給藥而沒有不可接受的初始惡心，并且因給藥后的效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)而降低逃脫的可能性。在使用如下類似物Ilel9-oxm(xxl5-24):HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlalieArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:34)的類似狀況下的試驗(yàn)表明，該類似物與oxm(xxl5-24)等效或比oxm(xxl5-24)略微更有效，并且與oxm(xxl5-24)相比，該類似物具有潛在的延遲作用的益處。實(shí)施例12:關(guān)于第2位置處殘基被用或未用D-氨基-組氨酸修飾的丙氨酸取代的進(jìn)一步數(shù)據(jù)用一種試驗(yàn)化合物對(duì)各個(gè)有910個(gè)禁食小鼠的組進(jìn)行注射。對(duì)具有第一位氨基酸(Hisl)取代基的兩種oxm類似物進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試的化合物是Des-His-oxmD-His-oxm豬oxm(對(duì)比)人源oxm(對(duì)照)給藥的多肽劑量是2700nmol/kg。在注射后0~1小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖20a20c所示。Des-His-oxm和D-His-oxm也降低了食物攝入。這些變體化合物顯示出比天然的oxm更持續(xù)的作用。實(shí)施例13:oxm衍生物用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm26ex(SEQIDNO:26)D-His-oxm26exD-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:36)oxml4ex(SEQIDNO:27)D-His-oxml4exD-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:57)通過以1000nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥化合物。另外的組用相同劑量的exendin4(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖21a21c所示。圖21d所示為累積數(shù)據(jù)，其中D-His-oxm26ex顯示出相對(duì)于oxm26ex而減少的食物攝入，并且所有的類似物顯示出相對(duì)于生理鹽水對(duì)照樣而減少的食物攝入。實(shí)施例14:oxm和乙酰基oxm的比較用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射胃泌酸調(diào)節(jié)素乙?；该谒嵴{(diào)節(jié)素CH3-CO-NH-CRH-CO-SerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(其中R是組氨酸的側(cè)基)。通過以1400nmol/kg的劑量向910個(gè)小鼠的組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后的01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖22a22c所示。數(shù)據(jù)證明了對(duì)這兩種化合物的活性。乙?；该谒嵴{(diào)節(jié)素的厭食效應(yīng)比胃泌酸調(diào)節(jié)素的厭食效應(yīng)發(fā)生更晚。實(shí)施例15:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Val23-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:37)Alal9-Val23-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:38)通過以100nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖23a23e所示。結(jié)果顯示04小時(shí)內(nèi)食物攝入的降低。實(shí)施例16:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射VaH8-oxm(ex15-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheVaGin丁rpLeuMetAsn丁hrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:40)D陽Hisl-Ala2-Vall8陽oxm(exl5-21)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:41)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖24a24e所示。圖24f所示為累積數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，用Vall8-oxm(exl5-21)的組在02小時(shí)內(nèi)食物攝入降低，用D-His-Ala2-Vall8-oxm(exl5-21)的組在0~8小時(shí)內(nèi)食物攝入降低。實(shí)施例17:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Arg27陽oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuArgAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:42)Thr29-oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnThrGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:43)通過以300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水給藥(對(duì)照)。在注射后的01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖25a25c所示。結(jié)果顯示用Arg27-oxm(ex27-33)的組在01小時(shí)內(nèi)食物攝入降低。實(shí)施例18:C端擴(kuò)展的oxm用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm-Ala38HisSerGinGyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAla(SEQIDNO:44)oxm-Ala38，39HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:45)oxm-Ala38-42HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaAlaAlaAla(SEQIDNO:46)oxm-Lys33-Ala38HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAla(SEQIDNO:47)通過以1400nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥天然的人源oxm(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖26a26e所示。圖26f所示為累積數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示用所有化合物的組均在01小時(shí)內(nèi)食物攝入降低。Ala38，39修飾顯示出比天然oxm更強(qiáng)的效力。實(shí)施例19:另外的C端擴(kuò)展的oxm用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm-Ala38，39HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:48)oxm-Ala38,39,Lys40HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:49)oxm陽Ala38,39,oxm-Ala38,39，Tyr40HisSerGinGlyThrpheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaTyr(SEQIDNO:50)通過以1400nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥天然的鰻魚oxm(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖27a27e所示。末端Lys40和較小量的Tyr40的添加降低了oxm-Ala28,39對(duì)食物攝入的影響。實(shí)施例20:Ala3839對(duì)替代的oxm的影響用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D陽Hisl-Ala2-oxm(exl5-24)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:51)D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39D-HisAiaGinGiyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:52)通過以0.5、l或2nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖28a28e所示。C端擴(kuò)展降低了多肽'的初始效力，但延長(zhǎng)了其效果。實(shí)施例21:附加的羧基末端擴(kuò)展用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39HisseruinuiyInrfheInrSerAsplyrSerJLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla(SEQIDNO:53)oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39-Glu40，41-Lys42HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnUeAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:54)oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-十六酰HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl(SEQIDNO:55)通過以100或400nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥exendin-4(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖29a29e所示。所有的化合物導(dǎo)致在第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)食物攝入降低。實(shí)施例22:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:56)oxm(ex27-30)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:57)oxm(ex27-31)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:58)通過以300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥exendin-4(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖30a30e所示。圖30f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例23:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:59)oxm(ex16-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:60)oxm(ex27陽33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:61)oxm(ex28-32)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:62)通過以30或300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖31a31e所示。圖31f和31g所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物導(dǎo)致累積食物攝入至少在某些時(shí)間點(diǎn)處降低。實(shí)施例24:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:61)oxm(ex29-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:62)通過以300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖32a32e所示。所有的化合物導(dǎo)致食物攝入至少在某些時(shí)間點(diǎn)處降低。實(shí)施例2S:oxm變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex15-23)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:63)oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:59)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01、12、24、48和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖33a33e所示。圖33f所示為累積數(shù)據(jù)。兩種化合物以近似相等的量在4小時(shí)(累積)內(nèi)降低了食物攝入。實(shí)施例26:單個(gè)氨基酸修飾的oxm(exl5-24)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:59)Alal9國(guó)oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:64)Val23-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:68)通過以100nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥exendin-4(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。Alal9和Val23修飾導(dǎo)致序列更接近于修飾前的oxm序列。在注射后的01小時(shí)、12小時(shí)、和24小時(shí)內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖34a34c所示。圖34d所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物導(dǎo)致食物攝入至少在某些時(shí)間點(diǎn)處降低。單個(gè)氨基酸修飾導(dǎo)致活性降低。實(shí)施例27:單個(gè)氨基酸修飾的oxm(exl5-24)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(exl5-24)HisSerGhiThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:59)Asp24-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeAspTrpLeuMetAsnThxLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:65)Aspl7-oxm(ex15-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluAspAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:66)Lys20-oxm(exl5隱24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValLysLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:67)通過以100nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、1~2小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖35a35d所示。圖35e所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均降低食物攝入，但oxm(exl5-24)是最有效的。實(shí)施例28:氨基酸修飾的oxm(exl5-24)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Val23-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:146)Alal9,Val23-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:38)通過以100nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組給藥天然oxm(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖36a36e所示。兩種化合物均降低了累積食物攝入。實(shí)施例29:氨基酸修飾的oxm(exl5-24)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex15-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:63)Vall8-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:68)Glnl8-oxm(ex15-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluGinValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:69)Ilel9-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlalieArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:70)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖37a37e所示。圖37f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均降低了累積食物攝入。實(shí)施例30:氨基酸修飾的oxm(ex27-33)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射-OxmHisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:7)Ala38-Ala39-oxmHisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:45)oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:56)Arg27-oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuArgAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAla(SEQIDNO:147)Thr29-oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnThrGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:148)通過以1400或300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后的01小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖38a38c所示。圖38d所示為累積數(shù)據(jù)。Arg27和Thr29的單個(gè)氨基酸以與oxm(exl5-24)中單個(gè)氨基酸取代相類似的方式變化為降低了oxm(ex27-33)對(duì)食物攝入的影響。實(shí)施例31:氨基酸修飾的oxm(ex27-33)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:56)Asn32-oxm(ex27陽33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProAsnSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:71)通過以300nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖39a39e所示。Asn32單個(gè)氨基酸變化為降低了oxm(ex27-33)對(duì)食物攝入的影響。實(shí)施例32:氨基酸修飾的oxm(exl5-21)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex15-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:15)Glnl5-oxm(exl5-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:73)Glnl6-oxm(exl5陽21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:74)Vall8-oxm(ex15-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:40)Vall8,Ilel9陽oxm(exl5陽21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:75)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖40a40e所示。圖40f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物在8小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致累積食物攝入降低。實(shí)施例33:oxm(exl5-21)變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex15-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:15)D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:76)D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-21)-Lys33-Ala38,39D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:77)Vall8-oxm(exl5-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnUeAla(SEQIDNO:40)Vail8,Ala19-oxm(exl5-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValAlaArgLeuPheValGinTipLeuMetAsn丁hrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:7"通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖41a41e所示。圖41f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均降低了累積食物攝入。N端修飾延長(zhǎng)了生物活性。實(shí)施例34:oxm(exl5-24)變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(ex15-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:63)Vall8-oxm(ex15-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:68)Glnl8-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluGinValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:69)Ilel9-oxm(exl5-24)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlalieArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:70)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖42a42e所示。所有的化合物顯示出生物活性。特別地，與oxm(eX15-24)相比，Vall8-oxm(exl5-24)和Uel9-oxm(exl5-24)顯示出相似的在4小時(shí)內(nèi)食物攝入降低。實(shí)施例35:多重取代用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2-oxm(exl5-24,27-33)(在圖中標(biāo)示為"combi")D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:51)oxm(exl5-23,27-33)(在圖中標(biāo)示為"xplesubs")D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGinGinVallieArgHePheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:79)通過以10nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖43a43e所示。兩種化合物均顯示出有效和延長(zhǎng)的減少食物攝入的效果。實(shí)施例36:多重取代用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl，Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40隱oxm(exl5-23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGluGluAaValArgLeuPheValGin丁rpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:80)D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPneThtrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:81)通過以3nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用天然oxm(對(duì)比)、exendin4(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)比)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖44a44e所示。兩種化合物顯示出比天然oxm更有效和更長(zhǎng)的生物活性。實(shí)施例37:多重取代用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:81)D-Hisl，Ala2,Glnl6，Vall8,Ala38,Ala39陽oxm(exl5國(guó)23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:82)D-Hisl,Ala2，Glnl6,Val18'Ilel9，AIa38，Ala39-omx(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:83)D-Hisl,Ala2,Glnl6,Vall8,Ilel9，Leu23，Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D隱HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:84)通過以3nmol/kg或100nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)給藥3nmol/kg的各組測(cè)定的食物攝入如圖45所示，對(duì)給藥100nmol/kg的各組測(cè)定的食物攝入如圖46所示。圖45a45e和圖46b46e分別顯示在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的結(jié)果。所有的化合物均在8小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例38:多重取代-中間量用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl，Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:81)D-His1,Ala2,Glnl6,Val18,Ala38，Ala39-oxm(ex15-23，27-33)D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla(SEQIDNO:82)D-Hisl，Ala2，Glnl6,Vall8,Ilel9,Ala38，Ala39-omx(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValHeArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:83)D-Hisl,Ala2，Glnl6,Vall8,Ilel9，Leu23，Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:84)通過以50nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)和exendin4(對(duì)比)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖47a47e所示。圖47f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均降低了累積食物攝入。實(shí)施例39:Lys33和Lys40對(duì)有效的oxm類似物的影響用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl，Ala2，Lys33,Ala38,AIa39,Lys40-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:85)D-Hisl,Ala2,Ala38，Ala39，Lys40-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:86)D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38，Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGiuGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:81)通過以3nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水給藥(對(duì)照)。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、2~4小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖48a48e所示。圖48f所示為累積數(shù)據(jù)。具有Lys40的所有化合物顯示出降低了累積食物攝入，尤其顯示出對(duì)活性耐久性的有益效果。實(shí)施例40:多重取代用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D陽Hisl，Ala2,AIa38，Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:86)D-Hisl，Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:87)D-Hisl,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D誦HisSerAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:88)Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23，27-33)HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:89)Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(exl5-23，27-33)D-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla(SEQIDNO:149)通過以7nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖49a49f所示。圖49g所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均顯示出降低食物攝入的效果。實(shí)施例41:第1~3位殘基的替換用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23，27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:86)Tyrl，Ala2,Glu3,Ala38,Ala39，oxm(exl5-23,27-33)TyrAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAla(SEQIDNO:91)D-His1，Ala2,Gln3，Asn9,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAsnTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheIeGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:92)D-Hisl,Ala2,Glu3，Glu24,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:93)D-Hisl,Ala2,Glu3,Glu24，Asp35,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsplieAlaAlaAla(SEQIDNO:94)通過以7nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水給藥(對(duì)照)。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、4~6小時(shí)、68小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖50a50f所示。圖50g所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均顯示出降低食物攝入的效果。實(shí)施例42:進(jìn)一步的第13位殘基的替換用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33;)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:86)D-Hisl,Ala2,GIu3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:87)D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23,27-33)D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:93)D-Hisl,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(exl5-23，27陽33)D-HisSerAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaVaJArgLeuPheGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:88)通過以5nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用exendin-4(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖51a51f所示。圖51g和51h所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均顯示出降低食物攝入的活性，某些情況下該活性比exendin4的活性更長(zhǎng)。實(shí)施例43:劑量反應(yīng)用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxmHisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:7)D-His-Ala2-oxmD-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:95)通過以各種劑量(在圖52中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后0~1小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖52a52d所示。D-His-Ala2-oxm顯示出比oxm更有效。D-His-Ala2-Oxm的最小有效劑量為約250nmol/kg，該劑量使食物攝入在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)降低到84.3%。劑量為500nmol/kg的D-His-Ala2-Oxm具有與1400nmol/kg的更高劑量的天然oxm類似的食物攝入降低效果。實(shí)施例44:添加側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Lys30-hexadecanoate-oxm(在圖中表示為"Lys30")HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLys-hexadecanoateArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:97)Lys33-hexadecanoate-oxm(在圖中表示為"Lys33")HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-hexadecanoateAsnAsnlieAla(SEQIDNO:98)通過以各種劑量(在圖53中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用oxm(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖53a53e所示。圖53f所示為累積數(shù)據(jù)。側(cè)鏈的添加幾乎沒有降低化合物的生物活性。實(shí)施例45:十六酰側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Lys33-palmitoyl-oxm(在圖中表示為"palm33")HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla(SEQIDNO:99)通過以各種劑量(在圖54中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用oxm(對(duì)比)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖54a54e所示。圖54f所示為累積數(shù)據(jù)。側(cè)鏈的添加將類似物的活性延長(zhǎng)為12小時(shí)。實(shí)施例46:十六酰側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射-D-Hisl,Ala2，Lys33-palmitoyl-oxm(exl5-21)(在圖中表示為"combipahn33，，)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla(SEQIDNO:100)Lys33-palmitoyl-oxm(在圖中表示為"palm33")HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla(SEQIDNO:100)通過以各種劑量(在圖55中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖55a55e所示。圖55f所示為累積數(shù)據(jù)。側(cè)鏈的添加幾乎沒有降低化合物的生物活性。側(cè)鏈的添加將食物攝入的降低延長(zhǎng)為48小時(shí)。實(shí)施例47:十六酰側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Lys33-palmitoyl-oxm(在圖中表示為"palm33")HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla(SEQIDNO:99)D-His，Ala2-oxm(exl5隱21)Lys33-palmitoyl(在圖中表示為"combipalm33")D-HisAla(GinGlyThrPheThiSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla(SEQIDNO:100)D-His,Ala2,Vall8-oxm(exl5-21)Lys33-palmitoyl(在圖中表示為"Vall8combipalm33")D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnHeAla(SEQIDNO:101)通過以各種劑量(在圖56中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后的01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、和48內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖56a56d所示。圖56e所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入至少在某些時(shí)間點(diǎn)降低。圖57a和57f所示為使用不同劑量的相同多肽在相似但獨(dú)立的試驗(yàn)中的結(jié)果。圖57a57e所示為01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)內(nèi)的食物攝入。圖57f所示為累積數(shù)據(jù)。實(shí)施例48:Lys40上的月桂酰側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39，Lys40-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:85)D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:105)使用50(il、0.01M的NaOH和50pl、0.1M的NaOH形成最終體積為1.56ml的溶液(用生理鹽水補(bǔ)足)，可以較易溶解月桂酰衍生物。通過以各種劑量(在圖58中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、4~8小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖58a58e所示。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例49:Lys33或Lys40上的十六酰側(cè)鏈用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm-Lys33-palmitoylHisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla(SEQIDNO:99)D-Hisl，Ala2,Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla(SEQIDNO:100)D-Hisl，Ala2,Lys33-palmitoyl，Ala38,39-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLys-palmitoylAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:103)D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-palmitoyl(SEQIDNO:104)通過以各種劑量(在圖59中用nmol/kg表示)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖59a59e所示。圖59f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均導(dǎo)致累積食物攝入降低。十六酰衍生物顯示出延長(zhǎng)的活性。實(shí)施例50:十六酰側(cè)鏈和月桂酰側(cè)鏈間的比較用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Lys33-palmitoyl，Ala38,39-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLys-palmitoylAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:103)D-Hisl,Ala2,Ala38，39,Lys40-lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:105)D-Hisl，Ala2,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-palmitoyl(SEQIDNO:106)通過以lOOnmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖60a60e所示。圖60f所示為累積數(shù)據(jù)。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。賴氨酸40衍生物比賴氨酸33衍生物更有效。十六酰衍生物在較早的時(shí)間點(diǎn)顯得更有效，而月桂酰在48小時(shí)內(nèi)顯示出更大的效力。實(shí)施例51:復(fù)合體變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:107)Ala38,Ala39，Lys40,Lys41,Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLysLysLys(SEQIDNO::108)Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLysLysLys-palmitoyl(SEQIDNO:109)D陽Hisl，Ala2，Ala38，Ala39,Glu40,Glu41,LysLys42隱palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl(SEQIDNO:110)通過以100或400nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖61a61e所示。所有化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例52:以不同劑量測(cè)試的復(fù)合體變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Ala38，Ala39，Glu40,Glu41，Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:107)Ala38，Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-lauroyI(SEQIDNO:111)Ala38,Ala39,Glu40，Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl(SEQIDNO:112)通過以20或50nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖62a62e所示。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例53:以另外的劑量測(cè)試的復(fù)合體變體用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射-Ala38,Ala39,Glu40,Glu41，Lys42-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:107)Ala38，Ala39,Glu40,Ghi41,Lys42-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-lauroyI(SEQIDNO:111)Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuFhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl(SEQIDNO:112)通過以5或10nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)、810小時(shí)、1012小時(shí)和1224小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖63a63h所示。圖63i所示為累積食物攝入的數(shù)據(jù)。所有的化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例54:?；鶄?cè)鏈對(duì)比用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D陽Hisl,Ala2,Lys33,Ala38，Ala39,Lys40-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:85)D-Hisl，Ala2,Lys33,Ala38，Ala39,Lys40-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:104)D-Hisl,Ala2,Ala38，Ala39,Lys40-palmitoyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D國(guó)HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-palmitoyl(SEQIDNO:106)D-Hisl，Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:105)Ala38,Ala39,Glu40,41,Lys42-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-lauroyl(SEQIDNO:111)通過以10nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)、810小時(shí)和1024小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖64a64g所示。圖64h所示為累積數(shù)據(jù)。所有化合物(除預(yù)先已被證明起作用的D-Hisl，Ala2，Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-Lauroyl-oxm(exl5-21)(ex27-33)之外)均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例55:?；鶄?cè)鏈對(duì)比用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys(SEQIDNO:85)D-Hisl,Ala2,Lys33，Ala38,Ala39,Lys40-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:104)D陽HisI,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-Lauroyl-oxm(exl5-23)(ex27-33)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl(SEQIDNO:105)通過以3、7或10nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖65a65e所示。圖65f所示為累積數(shù)據(jù)。所有化合物均導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例56:酰基側(cè)鏈和PEG側(cè)鏈對(duì)比用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl，Ala2陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33,Ala38,Ala39，Glu40，Glu41-Lys42D隱HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:113)D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPheIkGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:114)D-Hisl，Ala2,Asp3,Glnl6，Vail8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33，Ala38,Ala39,Glu40,Glu41，Lys42-OctanoylD-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaGluGluLys-Octanoyl(SEQIDNO:115)D-Hisl,Ala2,Asp3,Glnl6，Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41，Lys42-PEGD陽HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaGluGluLys-PEG(SEQIDNO:116)通過以6或20nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、23小時(shí)、34小時(shí)、46小時(shí)、6~8小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖66a66g所示。圖66h所示為累積數(shù)據(jù)。與生理鹽水對(duì)照樣相比，所有化合物均導(dǎo)致累積食物攝入降低。實(shí)施例57:?；鶄?cè)鏈對(duì)比用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl，Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40，Glu41,Lys42D陽HisSerAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:117)D-Hisl，Ser2，Asp3，Vall8-oxm(exl5-23)(ex27陽33)Lys33，Ala38,Ala39，Glu40,Glu41,Lys42D-HisSerAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys(SEQIDNO:118)D-Hisl,Ser2,Asp3,Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33，Ala38,Ala39，Glu40，Glu41，Lys42-LauroylD-HisSerAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys陽Lauroyl(SEQIDNO:119)D-Hisl,Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33，Ala38，Ala39,Glu40，Glu41,Lys42-LauroylD-SerAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-Lauroyl(SEQIDNO:120)通過以6或20nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、23小時(shí)、34小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖67a67g所示。圖67h所示為累積數(shù)據(jù)。所有化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。特別地，與生理鹽水對(duì)照樣相比，D-Hisl,Ser2,Asp3,Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-Lauroyl和D-Hisl，Ser2,Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys33,Ala38，Ala39,Glu40，Glu41，Lys42-Lauroyl類似物導(dǎo)致明顯的累積食物攝入降低。實(shí)施例58用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Hisl,Ala2-oxmD-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsn丁hrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:2"D-Hisl，Val2-oxmD-HisValGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:121)通過以1400nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組分別用生理鹽水和人源oxm給藥以作為陰性對(duì)照和陽性對(duì)照。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖68a68d所示。圖68e所示為累積數(shù)據(jù)。兩種化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例59用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射D-Ala37-oxmHisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysIyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieD-AIaCSEQIDNO:122)通過以2700nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組分別用生理鹽水和人源oxm給藥以作為陰性對(duì)照和陽性對(duì)照。在注射后的01小時(shí)和02小時(shí)內(nèi)測(cè)定的各組食物攝入分別如圖69a和69b所示。與生理鹽水對(duì)照樣相比，D-Ala37-oxm導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例60用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射oxm(xxl5-39)="oxl4ex":HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValGluLeuPheHeGIuTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:123)Glu20-oxm(xx27-39)="ox26ex，，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGluAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:124)通過以2700nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用相同劑量的人源oxm(用于比較)或生理鹽水(對(duì)照)給藥。與生理鹽水和人源胃泌酸調(diào)節(jié)素實(shí)驗(yàn)相比，上述兩種化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖70a70e所示。實(shí)施例61用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射Oxm(xxl5棚21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:15)D-His1,Ala2-oxm(xx15-21)D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:76)D-Hisl,Ala2-oxm(l5-21)-Lys33，Ala38,Ala39D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAlaAla(SEQIDNO:77)Val18-oxm(xx15-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:40)Vall8,Alal9-oxm(xxl5-21)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValAlaArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:75)通過以30nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖71a71e所示。圖71f所示為累積數(shù)據(jù)。與生理鹽水對(duì)照樣相比，所有化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例62用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射1/4Exendin-4(SEQIDNO:22)24/40D-Hisl-Ala2隱oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/82D-Hisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:87)24/203D-Hisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)-Glu24-(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:93)24/84D-Hisl-Ser2-Asp3oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:88)通過以5nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。在注射后01小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、46小時(shí)、68小時(shí)和824小時(shí)的間隔內(nèi)對(duì)各組測(cè)定的食物攝入分別如圖72a72f所示。圖72g和72h所示為累積數(shù)據(jù)。與生理鹽水對(duì)照樣相比，所有化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。與在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)更有效但效用很快減弱的exendin-4相比，本發(fā)明的多肽具有有益的效果。實(shí)施例63用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/40D陽Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/44D-Hisl陽Ala2-oxm(exl5-23)-Arg27-(ex27-33)陽Ala38，39(SEQIDNO:125)24/41D-Hisl-Ala2陽Glnl7-oxm(exl5-23)(ex27-33)國(guó)Ala38,39(SEQIDNO:120)通過以6nmol/kg的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖73所示。與生理鹽水對(duì)照樣相比，所有化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例64用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/40D陽Hisl陽Ala2-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/42D-Hisl-Ala2-Serl8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:127)24/43D-Hisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:128)通過以6nmol/kg的劑量(如圖74中所表示的)向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖74所示。與生理鹽水對(duì)照樣相比，所有化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。實(shí)施例65用如下所述物質(zhì)中的一種對(duì)各個(gè)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/40D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/43D-Hisl-Ala2陽Leul8-oxm(exl5-23)(ex27陽33)-Ala38，39(SEQIDNO:128)24/82D-Hisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala,38,39(SEQIDNO:87)24/84D陽Hisl-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala，38，39(SEQIDNO:88)通過以如圖75所示的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖75所示。與生理鹽水對(duì)照樣相比，兩種化合物均在某些時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)致食物攝入降低。Leul8的取代對(duì)進(jìn)食行為具有有益的影響，從而是某些實(shí)施方式中的優(yōu)選特征。實(shí)施例66用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射-24/110D國(guó)His-Ser2-Glu3-Vall8-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42(SEQIDNO:110)23/102D-Hisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl(SEQIDNO:129)通過以如圖76所示的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖76所示。數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了主體對(duì)D-Hisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl的劑量反應(yīng)。實(shí)施例67用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射1/4:Exendin4(3nmol/kg)(SEQIDNO:22)24/76:D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40，41國(guó)Lys42(SEQIDNO:113)23/77:D-Hisl-Ala2陽oxm(exl5陽23)(ex27隱33)隱Lys33-Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Lauroyl(SEQIDNO:132)23/79:D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Palmitoyl(SEQIDNO:110)通過以如圖76所示的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖77所示。?；缦惹坝^察的一樣調(diào)節(jié)了反應(yīng)狀況。實(shí)施例68用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射23/77D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl(SEQIDNO:132)23〃9D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)國(guó)Ala38，39-Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQIDNO:110)通過以如圖78所示的劑量向小鼠組注射來給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖78所示。結(jié)果證明在月桂酰修飾和十六酰修飾之間沒有明顯差異。實(shí)施例69用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24〃6D-Hisl-Ala2-oxm(exl5陽23)(ex27隱33)-Lys33-Ala38'39-Glu40,41-Lys42(3nmol/kg)(SEQIDNO:113)24/102D國(guó)Hisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33隱Ala38，39-Glu40,41國(guó)Lys42(1禾口3nmol/kg)(SEQIDNO:133)23/102D-Hisl-Ser2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33國(guó)Ala38,39隱Glu40,41陽Lys42隱Lauroyl(3證ol/kg)(SEQIDNO:129)24/40D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(作為比較因素)(3nmol/kg)(SEQIDNO:86)24/44D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39(3nmol/kg)(SEQIDNO:125)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖79所示。實(shí)施例70用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/76D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40，41-Lys42(SEQIDNO:113)24/102具有與24/76相同的主鏈但具有D-Hisl-Ser2-Glu3(SEQIDNO:133)24/104具有與24/7相同的主鏈但具有D-Hisl-Ser2-Asp3(SEQIDNO:117)24/110除了具有附加的Vall8之外與24/102(D-Hisl-Ser2-Glu3)相同(SEQIDNO:134)23/104具有與24/104(D-Hisl-Ser3-Asp3)相同的主鏈但在賴氨酸42上具有附加的月桂酰基(SEQIDNO:120)以如圖80所示的劑量給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖80所示。用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/40D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/43D-Hisl-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:128)24/82D陽Hisl-Ala2-Glu3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:87)24/84D-Hisl-Ser2隱Asp3陽oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:88)以如圖81所示的劑量給藥化合物。另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖81所示。實(shí)施例72用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/104D-Hisl-Ser2陽Asp3-oxm(exl5隱23)(ex27匿33)隱Lys33-Ala38,39-Glu40，41-Lys42(6nmol/kg)(SEQIDNO:117)24/112具有與24/104相同的主鏈但具有VaI18(6nmoI/kg)(SEQIDNO:118)23/112是在賴氨酸42上具有月桂酰側(cè)鏈的24/112(6和20nmol/kg)(SEQIDNO:119)23/104是具有賴氨酸42-月桂酰的24/104(20nmol/kg)(SEQIDNO:120)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖82所示。實(shí)施例73用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24/104D-Hisl-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33隱Ala38,39-Glu40,41陽Lys42(SEQIDNO:117)24/210D-Hisl-Ala2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40,41-Lys42(SEQIDNO:114)24/114D-Hisl-Ser2-Asp3-Glnl6，Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42(SEQIDNO:135)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。B^f有化合物均以6nmol/kg的劑量給藥。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖83所示。實(shí)施例74用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射15/1D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-24)(ex27-33)(SEQIDNO:51)24/40D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/29D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27陽33)-Ala38,39陽Lys40(SEQIDNO:85)24〃5D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42(SEQIDNO:137)23/36D-msl-Ala2-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40陽Lauroyl(SEQIDNO:105)23/75D-Hisl陽Ala2-oxm(exl5誦23)(ex27-33)-Ala38,39陽Lys40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQIDNO:131)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。以如圖84所示的劑量注射化合物。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖84所示。實(shí)施例75用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射25/1Met，Asn，Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:138)25/2Met,Asn,Glu,Asp，Lys，Arg-D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:139)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。以如圖85所示的劑量注射化合物。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖85所示(在本實(shí)施例中未提及的其他數(shù)據(jù)也如圖85所示)。實(shí)施例76用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl(SEQIDNO:105)28〃5D-Hisl-Ala2隱oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Mousealbumin(白蛋白-結(jié)合體之比是20:1)(SEQIDNO:140)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。.以如圖86所示的劑量注射化合物。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖86所示。實(shí)施例77用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射24〃6D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)陽Lys33-Ala38,39-Glu40，41陽Lys42(SEQIDNO:113)24/210D-Hisl陽Ala2-Asp3陽Glnl6，Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42(SEQIDNO:114)23/210D-Hisl-Ala2-Asp3-Glnl6,Val18-oxm(ex15隱23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40,41-Lys42-Octanoyl(SEQIDNO:115)27/210D-Hisl-Ala2-Asp3-Glnl6，Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-PEG(白蛋白-結(jié)合體之比是20:1)(SEQIDNO:116)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。以如圖87所示的劑量注射化合物。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖87所示。實(shí)施例78用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射23/36D隱Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39陽Lys40-Lauroyl(SEQIDNO:105)28〃6D-Hisl-Ala2-oxm(exl5國(guó)23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40，41-Lys42-MouseAlbumin(SEQIDNO:140)(白蛋白-結(jié)合體之比是2:l)另外的組用生理鹽水(對(duì)照)給藥。以如圖88所示的劑量注射化合物。對(duì)各組測(cè)定的食物攝入如圖88所示。實(shí)施例79用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水exendin-4(SEQIDNO:22)23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala38，39-Lys40-Lauroyl.(SEQIDNO:105)頭7天每日注射一次，接著每日兩次注射直到第10天。以如圖89所示的劑量注射化合物。圖89a所示為在第I天到第7天的研究期間，每天注射一次(在黑暗期)的小鼠相對(duì)初始體重的重量變化。圖89b所示為在第7天到第IO天的研究期間，每天注射兩次(在黑暗期)的小鼠相對(duì)初始體重的重量變化。圖89c所示為在第7天到第10天的研究期間，每天注射兩次(在黑暗期)的小鼠相對(duì)初始體重的重量變化。圖89d所示為在第1天到第7天的研究期間，小鼠24小時(shí)的食物攝入。圖89e所示為在第7天到第10天的研究期間，小鼠24小時(shí)的食物攝入。圖89f所示為第1天到第10天研究期間的夜晚注射后緊接著的2小時(shí)內(nèi)的食物攝入。實(shí)施例80用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl(SEQIDNO:105)劑量如圖90所示。在頭3天，每天夜晚進(jìn)行一次皮下注射，然后進(jìn)行食物攝入72小時(shí)。數(shù)據(jù)如圖90所示。實(shí)施例81用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食的較大的大鼠組(最大體重-420g)進(jìn)行腹膜內(nèi)或皮下注射生理鹽水23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl(SEQIDNO:105)劑量是10nmol/kg。數(shù)據(jù)如圖91所示。實(shí)施例82用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl以10nmol/kg腹膜內(nèi)注射(SEQIDNO:120)23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-AIa38，39-Glu40，41.Lys42-Lauroyl以5、10或30nmol/kg皮下注射(SEQIDNO:120)食物攝入數(shù)據(jù)如圖92所示。由圖中可知，通過腹膜內(nèi)注射釋放的多肽活性優(yōu)于通過皮下注射釋放的多肽。實(shí)施例83用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水23/104D-His2-Ser2-Asp3-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-AIa38，39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl(SEQIDNO:120)劑量和給藥途徑(腹膜內(nèi)或皮下注射)如圖93所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖93所示。由圖中可知，在通過任一途徑釋放多肽時(shí)，多肽均顯示出生物活性。實(shí)施例84用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39-Lys40陽Lauroyl(SEQIDNO:105)劑量和給藥途徑(腹膜內(nèi)或皮下注射)如圖94所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖94所示。由圖中可知，在通過任一途徑釋放多肽時(shí)，多肽均顯示出生物活性。實(shí)施例85用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/40D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39(SEQIDNO:86)24/43D陽Hisl-Ala2-Leul8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:128)劑量和給藥途徑(腹膜內(nèi)或皮下注射)如圖95所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖95所示。由圖中可知，在通過任一途徑釋放多肽時(shí)，多肽均顯示出生物活性。實(shí)施例86用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行皮下注射生理鹽水24/29D-Hisl-Ala2-oxm(exl5隱23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40(SEQIDNO:85)23/36D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl(SEQIDNO:105)劑量如圖96所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖96所示。實(shí)施例87用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行皮下注射生理鹽水24〃8D-Hisl-Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38，39-Glu40,41-Lys42(SEQIDNO:113)23/79D-Hisl陽Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33陽Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Palmitoyl(SEQIDNO:110)劑量如圖97所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖97所示。實(shí)施例88用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行皮下注射生理鹽水23/36D-Hisl陽Ala2-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40隱Lauroyl(SEQIDNO:105)23/79D-Hisl-Ala2陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39陽Glu40，41-Lys42-Palmitoyl(SEQIDNO:110)劑量如圖98所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖98所示。實(shí)施例89用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/43D隱His-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27陽33)-Ala38,39(SEQIDNO:128)24/314D-Hisl-Ser2-Asp3-Alal8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:141)24/316D-Hisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:142)24/318D-Hisl-Ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:143)24/322D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-Alal9-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:144)劑量如圖99所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖99所示。實(shí)施例90用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/43D-His-Ala2-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Ala38，39(SEQIDNO:128)24/300D-Hisl-Ser2-Asp3陽Vall8-oxm(exl5陽23)(ex27-33)-Lys33(SEQIDNO:150)24/301D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5陽23)(ex27-33)陽Lys33-Asn34,35陽Stop(SEQIDNO:151)24/302D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Lys36-Stop(SEQIDNO:152)24/303D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40，41陽Lys42(SEQIDNO:153)劑量如圖100所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖100所示。實(shí)施例91用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/300D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33(SEQIDNO:150)24/314D陽Hisl-Ser2-Asp3-Alal8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:141)24/316D-Hisl陽Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5隱23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:142)24/320D-Hisl國(guó)Ser2-Asp3-Glnl6-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33隱Lys38(SEQIDNO:154)24/324D-Hisl-Ser2-Asp3-Alal6-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:155)劑量如圖101所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖101所示。數(shù)據(jù)證實(shí)了上述觀察，即包含亮氨酸18的多肽具有有益和優(yōu)選的活性，從而是優(yōu)選的。實(shí)施例92用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/318D-Hisl-Ser2-Asp3-Ilel8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:143)劑量如圖102所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖102所示。數(shù)據(jù)證實(shí)了主體對(duì)注射的化合物的劑量反應(yīng)狀況。實(shí)施例93用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/316D-Hisl-Ser2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:142)24/330D-Hisl-Ala2-Glu3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:156)24/331D-Hisl-Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:157)24/337D-Hisl陽Ala2-Asp3-Leul8-oxm(exl5-24)(ex27隱33)-Lys33隱Asp35陽Lys38(SEQIDNO:158)24/327D-Hisl隱Ala2-Asp3陽Ilel8陽Lys20-Tyr21陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33隱Lys38(SEQIDNO:159)劑量如圖103所示。食物攝入數(shù)據(jù)如風(fēng)103所示。實(shí)施例94用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/310D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38(SEQIDNO:114)23/310D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5陽23)(ex27隱33)-Lys33-Lys38-Octanoyl(SEQIDNO:160)23/311D-Hisl-Ser2-Asp3隱Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Lauroyl(SEQIDNO:161)23/312D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoyl(SEQIDNO:162)27/310D-Hisl-Ser2-Asp3-Vall8-oxm(exl5-23)(ex27-33)-Lys33陽Lys38-PEG(SEQIDNO:163)劑量如圖104所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖104所示。實(shí)施例95用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水Z-OI。K^A01磁雖戦殺Y鵬鬆,。&:^AOl函雖鯛尿(z寸t:ONdIa3s)8￡s、T￡￡sycl(￡￡.5x3x￡s-s〖x3)sxo-8In31-￡dsv-3J3s-TSS-a91￡/寸〖"蹤坊t塌叫SY^濂，PK瞎鬆浪皮i雖氏卜6泰輯械。^皮901S雖戦毅Y鵬暴啦。Kg92函雖鵬累(§(SI:ONdlI^nISI。d-8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-/.3x3)(s-gIX。)UIXO-8IFA-￡dsv-z.5s-Ism-CIn。、￡s(191(091:ONaiDws)^2sso-8￡sicl-e￡sxl(￡￡-/^x3)(￡s-SIX3)sxo-8IFA-￡dsv-N.SS-ISS-CIol￡、s(寸ll:ONaib3s)8￡sxl-￡￡sxl(￡￡,5x3)(3-nx3)u!xo-8l3A-￡dsv-e:.ss-3H.a0K、寸s"蹤坊t塌頃鵬，『、啦賺友輝鬆浪皮i忌,96f私輯械。^igSOI函雖瞎薪Y(jié)鵬鬆啦。^^501函忌鯛尿(z寸t6Nalbws)8￡sxl-^sxl-(￡￡-^x3)(￡2-gIX3)UIXO-8lsl-￡dsv-。.ss-lsIH-a91￡7寸。(寸u6Kaltss)8￡sxl-￡eshl-(￡￡-zxx3)(￡"slx3)sxo-8lIBA-￡dsv-rBIV-lss-a0K/寸s(ASI:ONQIb3s)8esxl-SSXTKee-卜3x3.x寸2-SIX3)日xo-8In31-edsv-3GIV-〖s一H-aIs/寸s(9SI:ONCIIbws)8￡sxl-￡￡sx7-(￡￡-/-3x3)(s-nx9)mxo-8Isl-￡nIO-gIV-3H-aos/寸z(寸916Naia3s)8￡S^I-￡￡S^T(￡￡-ax3)(s-SIX3)UIXO-I^CJ;0NS/CTSSI-￡dsv-。3s-3H-azz2^801(091(寸ll:ONstss)8￡sxl-￡￡sxl-(￡￡-/^5B)(￡z"IS)mxo-8lpA-￡dsv-z.ss-3H-a01￡/寸2(g:§QIa3s)寸ipsx3寸、1"寂知fcftfs夂啦鏃灰輝蓉浪皮i雖^。^乾62磁雖瞎敘Y鵬鬆啦。^皮601函爲(wèi)瞷尿(SI自。1a3s)lMid-8SSAl-￡￡sxl(￡￡-/,s(￡slx3)§。-8l￡dsv-&5s-IsyH-a§￡2(191:ONQIaws)Ff2§I-8￡S^I-￡￡sycl(￡￡-^x3)(￡"gIX3)§0-8IIBA-￡dsv-s.ss-ISIH-CIU￡/￡2(091(寸n:。Ndla3s)8￡5-e￡SAl(￡￡-/,PG)(esIX3)§。-iA-￡dsv-&BS-i-。01§"為坊t塌域^Y啦雜.px^蓉浪皮i爲(wèi)旺66f冬輯械。KM801函雖瞎毅Y鵬鬆啦。^乾80I函雖瞷展(271:ONCIIaws)8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-/2x3)(s-SIX3)lss-8I3n-￡dsv-s.ss-IS!H-a81￡/寸2(寸u:§01aws)8￡sxl-￡￡sxl(§。x3)(￡SIX3)sx。-8IIBA-￡dsv-!-3H-。01§(l寸l6Nala3s)8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-/,3x3)(K-SIX3)mxo-83v-￡dsv-3ss-IS!H-a寸K/寸Z興鄰翻別"寂坊^想1鵬￥^嫌^輝鬆浪^卜雖昍86f私輯械M80I/06城Jt浮每X.Z-SSS08900S劑量如圖110所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖110所示。實(shí)施例101用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水1/4Exendin-4(SEQIDNO:165)240/10D陽Hisl-Leul8-Exendin-4(SEQIDNO:165)24/340D-Hisl-Ser2陽Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27國(guó)33)Ala37陽NH2(SEQIDNO:166)24/342D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala37-NH2(SEQIDNO:167)24/344D-Hisl-Ala2陽Glnl6,Leul8陽oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQIDNO:168)劑量如圖lll所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖lll所示。實(shí)施例102用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水1/4Exendin-4(SEQIDNO:22)24/342D-Hisl-Ala2-Glnl6,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Ala37陽NH2(SEQIDNO:167)24/344D-Hisl陽Ala2-Gln16,Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQIDNO:168)23/344D-Hisl-Ala2-Glnl6，Leul8-oxm(exl5誦23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl(SEQIDNO:169)劑量如圖112所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖112所示。實(shí)施例103用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食小鼠組進(jìn)行注射生理鹽水24/344D陽Hisl-Ala2-Gln3-Gln16，Leul8-oxm(exl5-23)(ex27-33)Lys38-NH2(SEQIDNO:168)24/331D-His1-Ala2-Asp3,Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)Lys33陽Lys38(SEQIDNO:157)23/344D-Hisl-Ala2-Gln3-Glnl6,Leul8隱oxm(exl5-23)(ex27隱33)Lys38陽Lauroyl(SEQIDNO:169)on。^皮nl函雖瞎毅Y鵬鬆啦。W皮SII函雖鵬展(s6Ndla3s)I、01IS!M-8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-/^x3)(￡2"lx9)lss-8Itsl-￡dsv-rGIV-lss-a(￡:ON。1bws)、§ST8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-/,3x3)(￡s〖x3)sxo-8ln91-￡dsv-3v-ISS-au§aia3s)l、2IGS0-8￡sxl-￡￡sxl(￡￡-5x3)(￡"slx3)ISS-8ln91-￡dsv-gIV-ISS-CIoz,￡/s(SZ,I:ONsaHS)8￡SAl-￡￡sxl(￡。-5x3)(ez-glx3)UIXO-8ln31-￡dsv-3rtlv-ISIH-aoz^/寸s(s:ON。It>3s)8￡s/cl-￡￡sxl(￡sx3xt^-slx3)UIX。-8ln31-￡dsv.3v-ISIH-。l￡§=寂知^輯崩鵬，『、啦條友輝鬆浪皮卜雖昍SOIf私輯械。&皮寸n函雖瞎薪Y(jié)鵬鬆啦。w^寸n函雖鵬累(s6Na5ws)8￡sxl(￡n:2SItss)8s5-￡￡sxl-(￡￡-/^x3)(￡s-glx3)Ixo-I^C,l-ossxl-8I3n-9I3II-SISJV..￡dsv-srtlv-IS!H-。6寸￡/寸2(al:ONQIaws)8esxl-口sxl-(3-卜2x3)(3-nx3)lss-e3IBA-t^^l-ossxl-8l3n-edsv-glv-ISS-a8寸e/寸N(UI:0Nala3s)8〔sxl-￡￡SXTK￡￡-^xs)(￡3-gIX3)sxo-I2.Ixl-0^cl-8I3II-9Iqo-￡dsv-rqv-ISIH-a卜寸￡/寸。(oz-l:ONsa3s)8￡S^K￡sxl-(￡￡-z2x3)(3-slx3)UIX0-8PII-￡cisv-gIV-ISS-a￡寸￡/寸2=寂劃fc;銀崩^1,「、啦^友輝蓉浪iigdLS^。^皮nl函雖戦毅Y鵬鬆扭。K皮nl函雖瞷累實(shí)施例106用如下所述物質(zhì)對(duì)禁食大鼠組進(jìn)行注射生理鹽水'1/4Exendin-4(SEQIDNO:22)24/331D-Hisl陽Ala2-Asp3,Leul8-oxm(exl5-24)(ex27-33)Lys33-Lys38(SEQIDNO:157)劑量如圖U6所示。食物攝入數(shù)據(jù)如圖116所示。另外的實(shí)施例序列落在本發(fā)明范圍內(nèi)的另外的實(shí)施例序列用單個(gè)字母的氨基酸代碼表示如下。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不僅包括如下所示的序列，而且包括此處所述序列的變體和衍生物。應(yīng)當(dāng)注意，在如下所示的序列中，在序列中的第一位置處的氨基酸代碼"H"代表"D-組氨酸"HADGTFTSDYSKYLRIELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFIGWL認(rèn)GGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFVEWL認(rèn)GGPSKNMAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYF正WLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKYFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLF正WLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKLFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVRLFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLF正WLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIEWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVKYFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFVEWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRYFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKYFVEWLMNTKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFIGWL廳TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFVEWL函TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYF正WL廳TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFVGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFIGWL廳TBCRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFVGWL應(yīng)TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWL廳TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFVEWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKYFIEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYF正WL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFIGWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFIEWL顧TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFIGWL廳TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFIEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIGWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYF正WL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKLFIEWL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLF正WL畫TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFIEWL麗TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLF正WL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYF正WLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFIEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLF正WLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFIGWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYF正WL認(rèn)GGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLF正WLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLF正WLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFIEWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLF正WLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLR正LVKYFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFyGWL廳TKRNKNMAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVGWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFIEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFIGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRLFVGWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFIGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFIGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFIEWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFIGWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFIGWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYF正WL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFIGWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVEWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIEWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFIGWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRLFIGWL薩TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVRLFVEWLMNTKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFIGWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLF正WL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFIGWL讓TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYF正WL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFIEWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFIEWL畫TKRNKNNIA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>HADGTFTSDYSKYLEIELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRYFVqWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKLFV()WLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLE正LVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLREELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLEEELVRLFIQWLKNGGPSKNNIAHADGTFTSDYSKYLRIELVKYFVQWL薩TKRNKNNIAHADGTFTSDYSKYLEIELVKYFV(5WL顧TKRNKNNIA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>HAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFIQWLKNGGPSKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVQWLKNGGPSKNNIA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>HAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFVQWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVKLFIQWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKYFVqWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIQWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRlELVRYFiqWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFV(5WL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKYFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSt)YSKYLEEELVKLFVQWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKYFVQWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFIQWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLE正LVKYFIQWLMNTKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFIQWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVKYFIQWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFVQWL麗TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVKLFIQWL應(yīng)TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVqWL固TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFIQWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFIQWL廳TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFVQWL顧TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFV(JWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLRIELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFVQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRYFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVKLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEIELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLREELVRLFIQWL畫TKRNKNNIAHAEGTFTSDYSKYLEEELVRLFIQWL顧TKRNKNNIA權(quán)利要求1.一種具有下述通式(I)的化合物Z-X-S1(I)其中X是oxm第4-14位；并且Z是3個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列；其中S1是對(duì)應(yīng)于如下A行(SEQIDNO1)的氨基酸序列；或者是對(duì)應(yīng)于A行的氨基酸序列，其中所述A行中的m個(gè)氨基酸被B行(SEQIDNO2)中第15～37位殘基中的相應(yīng)的m個(gè)氨基酸取代，并且A行中的另外t個(gè)氨基酸殘基被R行中第15～24位殘基中的相應(yīng)的t個(gè)氨基酸殘基取代，其中，所述A行、B行和R行(SEQIDNO145)如下所示<table-cwuid="table1"><tablewidth="885"><tgroupcols="11"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p>A行</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>絲氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酰胺</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>苯丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>纈氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酰胺</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p></p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>15</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>16</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>17</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>18</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>19</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>20</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>21</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>22</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>23</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>24</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p>B行</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>纈氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>苯丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>異亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酸</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p>R行</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>異亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>谷氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>異亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="8%"morerows="1"morelines="1"><p>纈氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>賴氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>酪氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>苯丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>異亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="10%"morerows="1"morelines="1"><p>甘氨酸</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu><table-cwuid="table2"><tablewidth="883"><tgroupcols="11"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p>A行</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>色氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>蛋氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬酰胺</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>蘇氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>賴氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬酰胺</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>精氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬酰胺</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p></p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>25</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>26</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>27</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>28</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>29</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>30</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>31</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>32</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>33</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>34</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="6%"morerows="1"morelines="1"><p>B行</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>色氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>賴氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬酰胺</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>甘氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>甘氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>脯氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>絲氨酸</p></entry><entrycolwidth="9%"morerows="1"morelines="1"><p>絲氨酸</p></entry><entrycolwidth="11%"morerows="1"morelines="1"><p>甘氨酸</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu><table-cwuid="table3"><tablewidth="288"><tgroupcols="4"><thead></column></row><row><column><entrycolwidth="18%"morerows="1"morelines="1"><p>A行</p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>天冬酰胺</p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>異亮氨酸</p></entry><entrycolwidth="24%"morerows="1"morelines="1"><p>丙氨酸</p></entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrycolwidth="18%"morerows="1"morelines="1"><p></p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>35</p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>36</p></entry><entrycolwidth="24%"morerows="1"morelines="1"><p>37</p></entry></column></row></column></row><row><column><entrycolwidth="18%"morerows="1"morelines="1"><p>B行</p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>丙氨酸</p></entry><entrycolwidth="29%"morerows="1"morelines="1"><p>脯氨酸</p></entry><entrycolwidth="24%"morerows="1"morelines="1"><p>脯氨酸</p></entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></table-cwu>所述化合物可選地進(jìn)一步包含連接到第37位氨基酸上的擴(kuò)展部分，所述可選的擴(kuò)展部分包括一個(gè)或多個(gè)氨基酸，m是不小于1的整數(shù)；t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，其變體或衍生物；或具備如下條件的其鹽或溶劑合物如果S1與A行相同，那么Z不是HisSerGln。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，t=0。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，t-5或以上。4.如權(quán)利要求l、2或3所述的化合物，其特征在于，Z是其后為Gln、Asp或Glu的有兩個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列。5.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，B行中氨基酸取代體包括至少一個(gè)由至少3個(gè)氨基酸組成的序列組。6.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述被取代的氨基酸包括由不超過12個(gè)氨基酸組成的序列組。7.如權(quán)利要求16中任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自于如下序列組的化學(xué)式HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer(SEQIDNO:26);HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer;以及D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrlieArgGluGluHeValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla;D-HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由下述通式(II)表示Z-X-S2-Y(II)其中X和Z如權(quán)利要求l或權(quán)利要求4所述；Y是oxm第2537位；并且其中S2是對(duì)應(yīng)于C行(SEQIDNO:3)的氨基酸序列，其中C行中的n個(gè)氨基酸被D行(SEQIDNO:4)中相應(yīng)的n個(gè)氨基酸取代，并且，C行中的另外u個(gè)氨基酸被S行(SEQIDNO:145)中相應(yīng)的u個(gè)氨基酸所取代，其中C行、D行和S行如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>其變體或衍生物；或其鹽或溶劑合物。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，u=0。10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，u-5或以上。11.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，D行中氨基酸取代體包括至少三個(gè)氨基酸。12.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，D行中氨基酸取代體包括至少一個(gè)由兩個(gè)以上氨基酸組成的序列組。13.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，D行中氨基酸取代體包括由至少4個(gè)氨基酸組成的序列組。14.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，D行中氨基酸取代體包括由不超過10個(gè)氨基酸組成的序列組。15.如權(quán)利要求13或權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有510個(gè)氨基酸。16.如權(quán)利要求1315中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有610個(gè)氨基酸。17.如權(quán)利要求1316中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有710個(gè)氨基酸。18.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，S行中氨基酸取代體包括至少三個(gè)氨基酸。19.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，S行中氨基酸取代體包括至少一個(gè)由兩個(gè)以上氨基酸組成的序列組。20.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，S行中氨基酸取代體包括由至少4個(gè)氨基酸組成的序列組。21.如權(quán)利要求8、9或10所述的化合物，其特征在于，S行中氨基酸取代體包括由不超過10個(gè)氨基酸組成的序列組。22.如權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有510個(gè)氨基酸。23.如權(quán)利要求2022中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有610個(gè)氨基酸。24.如權(quán)利要求2023中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有710個(gè)氨基酸。25.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有如下序列的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGuGuGIuAlaAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:14)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla0EQIDNO:15),HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO::〗6).HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGluGluAlaValArgLeuPhelieGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla,HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaAlaArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrHeArgGluGluLeuValLysTyrPheValGlyTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGuGluAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrHeArglieGluLeuValLysLeuPheValGlyTipLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAla,HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGlu—GluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValLysLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluAspAlaValArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieAspTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluGinValArgLeuPheIeGluTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlalieArgLeuPhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheLysGhiTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGluGluAlaValArgLeuPheVa〗GinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAia，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValHeArgLeuPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluVallieArgHePheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluValValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla,D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheIkGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnHeAla，或D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLysAsnAsnlieAlaAlaAla。26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物由下述通式(in)表示Z-X'-S3-Y'(m)其中X'是oxm第4-26位；Z如權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述；Y'是oxm第3437位；并且其中S3是對(duì)應(yīng)于E行(SEQIDNO:5)的氨基酸序列，其中E行中的p個(gè)氨基酸被F行(SEQIDNO:6)中的p個(gè)相應(yīng)的氨基酸取代，其中E行和所述F行如下所示E行蛋氨酸天冬酰胺蘇氨酸賴氨酸精氨酸天冬酰胺精氨酸27282930313233F行賴氨酸天冬酰胺甘氨酸甘氨酸脯氨酸絲氨酸絲氨酸并且p是不小于l的整數(shù);其變體或衍生物；或其鹽或溶劑合物。27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，所述被取代的氨基酸包括至少3個(gè)氨基酸。28.如權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，所述被取代的氨基酸包括至少一個(gè)由兩個(gè)以上氨基酸組成的序列組。29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，所述被取代的氨基酸包括由至少3個(gè)氨基酸組成的序列組。30.如權(quán)利要求2629中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述被取代的氨基酸包括由不超過7個(gè)氨基酸組成的序列組。31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有37個(gè)氨基酸。32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有4個(gè)氨基酸。33.如權(quán)利要求2830中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述序列組具有47個(gè)34.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有如下序列的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGin丁卬LeuMetAsnThrGlyProSerSerAsnAsnIkAla(SEQIDNO:17)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:18)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla(SEQIDNO:19)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProAsnSerAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyArgAsnArgAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlytilyProAsnArgAsnAsnHeAIa，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerArgAsnAsnlieAla,HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuArgAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnHeAla，或HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnThrGlyProSerSerAsnAsnHeAla。35.—種由下述通式(IV)表示的化合物Z-X-S2-Trp-Leu-S3-Y'(IV)其中Z、X如權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述，S2如權(quán)利要求824中任一項(xiàng)所述；并且S3和Y'如權(quán)利要求2633中任一項(xiàng)所述。36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有選自于如下序列組的序列的化合物D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluValValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla,D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGinGluVallieArgLeuPheLeuGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAla,HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGinGinGinVallieArgliePhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla，D-HisAlaGinGlyThrPheTThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys，D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnUeAlaAlaAlaLys，D-HisAlaAspGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGlulieValArgTyrPheValGlyTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAlaLys，D-ffisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla，禾口PhelieGlyTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla，D陽HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaAlaAla。37.—種由下述通式(V)表示的化合物Z陽X-S4-S5隱E(V)其中X是oxm第4-14位，Z如權(quán)利要求1或權(quán)利要求4所述，S4代表一個(gè)10個(gè)氨基酸的序列，包括序列AspSerArgArgAlaGinAspPheValGin(SEQIDNO:35)中的010個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸、序列GluGluGluAlaValArgLeuPhelieGlu(SEQIDNO:4)中的110個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸、序列ArglieGlulieValLysTyrPhelieGly(SEQIDNO:145)中的010個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸、可選的序列ArgHeGlulieValLysTyrPhelieGly(SEQIDNO:145)中的09個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸、以及05個(gè)與SEQIDNO:4、SEQIDNO:145和SEQIDNO:35中的相應(yīng)位置氨基酸不一致的氨基酸，S5代表oxm第25-37位或代表其中在第2733位置處的至少一個(gè)殘基已被序列Lys(27)Asn(28)Gly(29)Gly(30)Pro(31)Ser(32)Ser(33)(SEQIDNO:24)中一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)編號(hào)的殘基取代的oxm第25-37位，并且E代表可選的包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的擴(kuò)展部分；其變體或衍生物；或者其鹽或溶劑合物。38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，S4包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:145中的至少三個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸。39.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，S4包括至少一個(gè)與SEQIDNO:4、SEQIDNO:145和SEQIDNO:35中的相應(yīng)位置氨基酸不一致的氨基酸。40.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，S4包含SEQIDN0:4或SEQIDNO:145中的至少6個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸，和至少一個(gè)與SEQIDNO:4、SEQIDNO:145和SEQIDNO:35中的相應(yīng)位置氨基酸不一致的氨基酸。41.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，S4包含SEQIDNO:4或SEQIDNO:145中的9個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸，和至少一個(gè)與SEQIDNO:4、SEQIDNO:145和SEQIDNO:35中的相應(yīng)位置氨基酸不一致的氨基酸。42.如權(quán)利要求3741中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，S5代表-Trp_Leu-S3-Y,其中Y'如權(quán)利要求26所述，S3如權(quán)利要求2633中任一項(xiàng)所述。43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下序列中的一個(gè)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGIuValValArgLeuPhelieGlu丁rpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:31)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgliePhelieGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAla(SEQIDNO:32)，HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluHeGluLeuValArgTyrPheValGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnlieAlaLys，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheLeuGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:33)，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaHeArgLeuPheHeGluTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAla(SEQIDNO:34)，D-HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluLeuValLysLeuPheHeGluTipLeuLysAsnGlyGlyProSerLysAsnAsnHeAla，D國(guó)HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer，或HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer。44.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Z代表His-Ser-Gln。45.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Z代表A-B-C部分，其中A是除L-組氨酸之外的氨基酸，B是L-丙氨酸或L-絲氨酸，C是L-天冬氨酸、L-谷氨酸或L-谷氨酰胺。46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其特征在于，Z代表D-His-Ala-Gln、D-His-Ala-Glu、D-His-Ala-Asp、D-His-Ser-Gln、D-His-Ser-Glu、或D曙His-Ser隱Asp。47.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X如權(quán)利要求1所述；Sl對(duì)應(yīng)于至少一個(gè)如權(quán)利要求1所述的A行中的序列，并且具有至少六個(gè)氨基酸；并且Z是A^a2-A3-;其中A1是除L-組氨酸之外的氨基酸；A2是Ala或Ser;A3是Gln、Glu或Asp。48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其特征在于，V是D-氨基酸。49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其特征在于，D-氨基酸是D-組氨酸。50.如權(quán)利要求47所述的化合物，其特征在于，V是D-組氨酸，A"是L-丙氨酸，A3是L-谷氨酸或L-天冬氨酸。51.如權(quán)利要求4750中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，S1包括整個(gè)A行。52.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述末端殘基是酰胺基。53.如權(quán)利要求151中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有由至少兩個(gè)氨基酸組成的擴(kuò)展部分。54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下擴(kuò)展部分之一-Ala(38)-Ala(39);隱Lys(38);-Ala(38)-Ala(39)-Lys(40);-Ala(38)-Ala(39)-Lys(40)-Lys(41);-Ala(38)-Ala(39)-GIu(40)-GIu(41)-Lys(42)。55.如權(quán)利要求53所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有擴(kuò)展部分-Pro(38)-Ser(39)。56.—種化學(xué)式為oxm-Ala(38)Ak(39)的化合物。57.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，至少一個(gè)所述氨基酸殘基具有烷基或?；鶄?cè)鏈。58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其特征在于，所述垸基或?；鶄?cè)鏈或側(cè)鏈選自于由十六烷基、十二烷基、十六酰和十二酰所構(gòu)成的組。59.如權(quán)利要求57或權(quán)利要求58所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有連接到第30、33、38、40和42位中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基上的酰基側(cè)鏈。60.如權(quán)利要求57所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自于如下序列組中的化學(xué)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>D-HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheHeGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaLys-lauroyl，D隱HisAlaGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerLys-palmitoylAsnAsnlieAlaAlaAla，禾口HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuGluGluGluAlaValArgLeuPhelieGinTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerAsnAsnlieAlaAlaAlaGluGluLys-palmitoyl。61.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的一個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。62.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的兩個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。63.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的3個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。64.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的4個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。65.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的5個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。66.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的6個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。67.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的7個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。68.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的8個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。69.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的9個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。70.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，獨(dú)立于如上述第A、B、C、D、E、F、R和S行所述的序列取代體，另外還有第437位置處的IO個(gè)或更多個(gè)氨基酸被備選的氨基酸所取代。71.如權(quán)利要求6170中任一項(xiàng)所述的化合物的變體，其特征在于，所述變體化合物至少保留一些相應(yīng)的非變體化合物的活性。72.如權(quán)利要求6170中任一項(xiàng)所述的化合物的變體，其特征在于，與相應(yīng)的非變體化合物相比，所述化合物的變體或者表現(xiàn)出增強(qiáng)的食欲抑制活性、更強(qiáng)的效力、更有用的治療性，或者表現(xiàn)出更低的清除率。73.如權(quán)利要求6170中任一項(xiàng)所述的化合物的變體，其特征在于，所述氨基酸取代基中的至少一種是如下表所示的保守性氨基酸取代基初始?xì)埢Ｊ匦匀〈彼峤z氨酸精氨酸賴氨酸天冬酰胺谷氨酰胺，組氨酸天冬氨酸谷氨酸半胱氨酸絲氨酸谷氨酰胺天冬酰胺谷氨酸天冬氨酸組氨酸天冬酰胺，谷氨酰胺異亮氨酸亮氨酸，纈氨酸亮氨酸異亮氨酸，纈氨酸賴氨酸精氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸蛋氨酸亮氨酸，異亮氨酸苯丙氨酸蛋氨酸，亮氨酸，酪氨酸絲氨酸蘇氨酸蘇氨酸絲氨酸色氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸，苯丙氨酸纈氨酸異亮氨酸，亮氨酸74.如權(quán)利要求73所述的變體化合物，其特征在于，所有的所述另外的氨基酸取代基均是如權(quán)利要求66中的表中所述的保守性氨基酸取代基。75.—種具有下述通式(VI)的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAIa-X(VI)其中，X是胺基或至少一個(gè)氨基酸、其變體或衍生物；或其鹽或溶劑合物。76.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是一個(gè)氨基酸。77.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是兩個(gè)氨基酸。78.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是3個(gè)氨基酸。79.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是4個(gè)氨基酸。80.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是5個(gè)氨基酸。81.如權(quán)利要求75所述的化合物，其特征在于，X是Ala-Y，其中Y是任何一個(gè)或多個(gè)氨基酸或缺失。82.如權(quán)利要求7581中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自于如下序列組中的序列HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMet'AsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAla,HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAlaAlaAlaLys，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAlaAlaAlaAlaAlaAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnHeAlaAlaAlaTyr，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLys-dodecylArgAsnArgAsnAsnHeAla，HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-dodecylAsnAsnlieAla，禾口HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGinTipLeuMetAsnThrLysArgAsnLys-palmitoylAsnAsnlieAla。83.—種具有下述通式(VII)的化合物HisSerGinGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGinAspPheValGnTrpLeuMetAsnThrLysArgAsnArgAsnAsnlieAa(VII)或一種其中第30位氨基酸殘基是賴氨酸的通式(I)(VI)所示的化合物，其中i)Lys(30)是?；騊EG銜生的Lys;或ii)所述化合物是變體化合物，其中第137位置處的任一氨基酸被其上衍生了?；騊EG側(cè)鏈的賴氨酸所取代。84.—種藥物組合物，其包括如上所述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。85.—種治療或預(yù)防主體肥胖或糖尿病或其他肥胖共病所需的方法，包括向主體給藥如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物。86.—種降低主體的食欲、降低主體的食物攝入、或降低主體的熱量攝入、降低主體的體重、降低主體的體重增加、或增加主體的能量消耗的方法，包括向主體給藥如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物。87.如權(quán)利要求85或權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述主體超重。88.如權(quán)利要求85或權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述主體肥胖。89.如權(quán)利要求85或權(quán)利要求86的方法，其特征在于，所述主體是糖尿病患者。90.如權(quán)利要求8589中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物從外周給藥。91.如權(quán)利要求8589中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述化合物通過皮下、靜脈、肌肉、鼻腔、經(jīng)皮吸收、經(jīng)粘膜、口服或下舌給藥。92.如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療肥胖或糖尿病的藥劑中的用途。93.如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于降低主體的食欲、用于降低主體的食物攝入、用于降低主體的熱量攝入、降低主體的體重、降低主體的體重增加、或增加主體的能量消耗的藥劑中的用途。94.如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物用作藥劑的應(yīng)用。95.如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用以治療或預(yù)防肥胖或糖尿病或其他肥胖共病的藥劑的應(yīng)用。96.如權(quán)利要求183中任一項(xiàng)所述的化合物作為用于降低主體的食欲、或用于降低主體的食物攝入、或用于降低主體的熱量攝入、降低主體的體重、降低主體的體重增加、或增加主體的的能量消耗的藥劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明的化合物是新穎的胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxm)的多肽類似物，其中oxm序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸發(fā)生了改變。將oxm中的第15～24位氨基酸變成α-拉特羅毒素多肽(和其變體)中的第968～977位氨基酸或exendin-4(和其變體)中的第15～24位氨基酸、或來自這些來源的序列組合、以及/或者將oxm中的第27～33位氨基酸變?yōu)閑xendin-4中的第27～33位氨基酸、以及/或者將氨基酸添加到多肽的C端，會(huì)得到一系列oxm的類似物，這些類似物顯示出與oxm相似的降低食物攝入的活性，并且在某些實(shí)施方式中具有更強(qiáng)的降低食物攝入的能力。文檔編號(hào)C07K14/605GK101213209SQ200680020237公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年6月13日優(yōu)先權(quán)日2005年6月13日發(fā)明者斯蒂芬·羅伯特·布盧姆,穆罕默德·阿里·加特申請(qǐng)人:皇家創(chuàng)新有限公司