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發(fā)明背景

本發(fā)明背景的下列討論僅用于幫助讀者理解本發(fā)明，并且不被承認(rèn)其描述或構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

維生素d是指負(fù)責(zé)促進(jìn)鈣、鐵、鎂、磷酸鹽和鋅的腸吸收的一組脂溶性開環(huán)甾類化合物。在人體內(nèi)，該組中最重要的化合物為維生素d3(膽鈣化醇)和維生素d2(麥角鈣化醇)。維生素d天然存在于某些食物中，被添加到其它食物內(nèi)，并且可作為膳食補(bǔ)充劑食用。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供用于生產(chǎn)維生素d的方法，其產(chǎn)生提高的產(chǎn)率和減少的副產(chǎn)物污染。在各方面，這些方法提供使用麥角固醇作為維生素d2原或其二羥基衍生物作為起始材料的維生素d2的生產(chǎn)，或使用7-脫氫膽固醇作為維生素d3原或其二羥基衍生物作為起始材料的維生素d3的生產(chǎn)。本文所述的方法包括在含有有機(jī)或無機(jī)堿的溶液中用波長(zhǎng)在245-360納米(nm)范圍內(nèi)的光照射所述起始材料以獲得含有維生素d2前體或維生素d3前體的產(chǎn)物，以及加熱所述產(chǎn)物以將所得維生素d2前體或維生素d3前體轉(zhuǎn)化為維生素d2或維生素d3。在各個(gè)實(shí)施方案中，這些方法還包括從該反應(yīng)中回收維生素d2或維生素d3作為純化產(chǎn)物。

維生素d3是維生素d在人體內(nèi)的主要形式，通過對(duì)它的維生素原7-脫氫膽固醇進(jìn)行紫外光照射(uv)產(chǎn)生。人體皮膚形成維生素d3并向人體供應(yīng)約90％的維生素d。將7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素d3的轉(zhuǎn)變分兩個(gè)步驟發(fā)生。首先，7-脫氫膽固醇在6-電子順旋開環(huán)電環(huán)化反應(yīng)中被紫外光光解；產(chǎn)物為維生素d3前體。其次，維生素d3前體自發(fā)異構(gòu)化為維生素d3(膽鈣化醇)。在室溫下，維生素d3前體到維生素d3的轉(zhuǎn)變?cè)谟袡C(jī)溶劑中耗時(shí)約12天完成。維生素d3前體到維生素d3的轉(zhuǎn)化在皮膚內(nèi)比在有機(jī)溶劑中快約10倍。維生素d2是麥角固醇的衍生物，是不能通過人體產(chǎn)生的一類分子。因此，所有維生素d2必須通過飲食提供。維生素d2由某些種類的浮游植物、無脊椎動(dòng)物、酵母和真菌產(chǎn)生，并且以類似于產(chǎn)生維生素d3的方式通過對(duì)其維生素原進(jìn)行uv照射來產(chǎn)生。維生素d2和d3的轉(zhuǎn)化的一般方案繪示于圖4中。

麥角固醇和7-脫氫膽固醇到維生素d2和d3的轉(zhuǎn)化涉及通過共軛二烯的紫外線(uv)激活使固醇的b環(huán)開環(huán)。uv能量的吸收激活該分子，并且π→π*激發(fā)(吸收，250–310nm；λmax＝291nm，ε＝12,000)引起9,10鍵合的打開以及(z)-己二烯、維生素d2前體或維生素d3前體的形成。7-脫氫膽固醇或麥角固醇的uv激活導(dǎo)致維生素原濃度的穩(wěn)定降低，最初主要產(chǎn)生維生素d前體。當(dāng)維生素原水平下降到低于大約10％時(shí)維生素前體水平達(dá)到最高。之后維生素前體的濃度隨著它被轉(zhuǎn)化為維生素d、速固醇和光固醇而下降，這三者的濃度隨著持續(xù)的照射而增加。溫度、光頻率、照射時(shí)間，以及底物濃度都影響產(chǎn)物的比率。維生素d前體在≤80℃的溫度下通過熱異構(gòu)化產(chǎn)生順式維生素(麥角鈣化醇)或膽鈣化醇的轉(zhuǎn)化涉及一種平衡，如圖3所繪示。tian和holick,j.biol.chem.270:8706-11,1995；hirsch,2000,vitamind.inkirk-othmerencyclopediaofchemicaltechnology,doi:10.1002/0471238961.2209200108091819.a01

如本文所用，術(shù)語“約”在數(shù)量方面是指加或減10％。例如，“約3％”將涵蓋2.7-3.3％并且“約10％”將涵蓋9-11％。此外，在“約”在本文中結(jié)合數(shù)量術(shù)語使用的情況下，應(yīng)理解，除數(shù)值加或減10％之外，數(shù)量術(shù)語的精確值也被預(yù)期和描述。例如，術(shù)語“約3％”清楚地預(yù)期、描述并精確地包含3％。

附圖簡(jiǎn)述

圖1a繪示了在282nm波長(zhǎng)下記錄的hplc用于檢測(cè)和定量7-脫氫膽固醇(1)、速固醇(8)和光固醇(7)，而1b繪示了在265nm波長(zhǎng)下記錄的hplc用于在根據(jù)本發(fā)明的方法產(chǎn)生維生素d3的實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)和定量維生素d3(4)和維生素d3前體(6)。

圖2a繪示了在282nm波長(zhǎng)下記錄的hplc用于檢測(cè)和定量7-脫氫膽固醇、速固醇和光固醇，而2b繪示了在265nm波長(zhǎng)下記錄的hplc用于在堿不存在的情況下產(chǎn)生維生素d3的對(duì)照中檢測(cè)和定量維生素d3和維生素d3前體。

圖3繪示了維生素d從其前體光轉(zhuǎn)化和熱異構(gòu)化的一般方案。

圖4繪示了維生素d2和d3及其前體的結(jié)構(gòu)。

發(fā)明詳述

如本文所述，可在堿存在的情況下通過照射維生素原7-脫氫膽固醇或麥角固醇，并使在照射中形成的維生素d前體異構(gòu)化來以生產(chǎn)規(guī)模制備維生素d。在本發(fā)明的照射方法中，除維生素前體外有其它副產(chǎn)物形成，特別是光固醇和速固醇。

如上所述，所述照射步驟在無機(jī)或有機(jī)堿存在的情況下發(fā)生。在無機(jī)堿的情況下，此類堿可選自堿式碳酸鎂、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鎂、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鎂鋁(magnesium-aluminahydroxide)、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、鋁酸鎂、硅鋁酸鎂(magnesiummetasilicate-aluminate)、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和合成水滑石，或其組合。這個(gè)列舉并不意味著是限制性的。

在有機(jī)堿的情況下，此類堿可選自脂肪胺或芳香胺；且在某些實(shí)施方案中可選自甲胺、乙胺和異丙胺、苯胺(phenylamine)(又名苯胺(aniline))、咪唑、苯并咪唑、組氨酸、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二環(huán)己基甲胺、二環(huán)己基胺、n,n'-二芐基乙二胺和n-甲基吡咯烷，或其組合。這個(gè)列舉并不意味著是限制性的。

為了在包含有機(jī)或無機(jī)堿的溶液中用如本文所述在所需波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光有效地照射所述起始材料，所述溶液優(yōu)選地包括對(duì)在所需波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光基本透明的溶劑。術(shù)語“基本透明”是指溶劑允許足夠的光到達(dá)所述起始材料，以在120分鐘內(nèi)將所述起始材料的至少10％，更優(yōu)選至少25％，另外更優(yōu)選至少35％，且最優(yōu)選地45％轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)分析方法諸如hplc在反相c18柱上和uv吸光度檢測(cè)來監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)化。參見，例如，kaushik等人,foodchemistry151:225-30,2014。

在某些實(shí)施方案中，所述溶液包含選自醇、烯烴、極性溶劑、環(huán)烷烴、醚、羧酸酯和芳族溶劑或其混合物的溶劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶液包含選自以下的溶劑：乙腈、甲苯、吡啶、三氯乙烯、丙酮、1,2-乙二醇、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二乙胺、氯仿、苯甲醚、苯、1-丁醇、氯仿、環(huán)己烷、乙酸丁酯、己烷、2-丙醇、1-己烯、萘、四氫呋喃、間二甲苯、對(duì)二甲苯、鄰二甲苯、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-丁二烯和十六烷，或其混合物。這個(gè)列舉并不意味著是限制性的。堿的選擇可基于在所需溶劑中的混溶性。

堿：溶劑的相對(duì)比例可為1：99至100：0。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以所述堿和溶劑的飽和或未摻水溶液的體積比計(jì)，所述相對(duì)比例為5：95至100：0，且更優(yōu)選地10：90至100：0。舉例來說，三乙胺可作為>99％未摻水溶液使用；二芐基乙二胺作為97％溶液使用；氫氧化銨作為30％溶液使用。

每當(dāng)在本說明書和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語“烷烴”是指飽和烴化合物?？墒褂闷渌鼧?biāo)識(shí)來表明烷烴中特定基團(tuán)的存在(例如，鹵代烷烴表明存在一個(gè)或多個(gè)鹵原子替代烷烴中相等數(shù)量的氫原子)。術(shù)語“烷基”在本文中依照iupac規(guī)定的定義使用：通過從烷烴中去除一個(gè)氫原子形成的單價(jià)基團(tuán)。相似地，“亞烷基”是指通過從烷烴中去除兩個(gè)氫原子形成的基團(tuán)(從一個(gè)碳原子上去除兩個(gè)氫原子或者從兩個(gè)不同碳原子各去除一個(gè)氫原子)?！巴闊N基團(tuán)”是指通過從烷烴中去除一個(gè)或多個(gè)氫原子(如特定基團(tuán)所需要)形成的基團(tuán)的通用術(shù)語。除非另外指明，否則“烷基”、“亞烷基”和“烷烴基團(tuán)”可為非環(huán)狀或環(huán)狀和/或直鏈或支鏈。通過從烷烴的伯碳原子、仲碳原子和叔碳原子分別去除一個(gè)氫原子得到伯烷基、仲烷基和叔烷基。通過從直鏈烷烴的末端碳原子去除一個(gè)氫原子可得到正烷基。rci3/4(r≠h)、r2ch(r≠h)和r3c(r≠h)基團(tuán)分別為伯烷基、仲烷基和叔烷基。

環(huán)烷烴為具有或不具有側(cè)鏈的飽和環(huán)狀烴，例如，環(huán)丁烷?？墒褂闷渌鼧?biāo)識(shí)來表明環(huán)烷烴中特定基團(tuán)的存在(例如，鹵代環(huán)烷烴表明存在一個(gè)或多個(gè)鹵原子替代環(huán)烷烴中相等數(shù)量的氫原子)。具有一個(gè)內(nèi)環(huán)雙鍵或一個(gè)三鍵的不飽和環(huán)狀烴分別稱為環(huán)烯烴和環(huán)炔烴。具有多于一個(gè)此類重鍵的那些為環(huán)二烯烴、環(huán)三烯烴等?？墒褂闷渌鼧?biāo)識(shí)來表明環(huán)烯烴、環(huán)二烯烴、環(huán)三烯烴等中特定基團(tuán)的存在。

“環(huán)烷基”是通過從環(huán)烷烴的環(huán)碳原子去除一個(gè)氫原子得到的單價(jià)基團(tuán)。

相似地，“亞環(huán)烷基”是指通過從環(huán)烷烴中去除兩個(gè)氫原子得到的基團(tuán)，其中至少一個(gè)是環(huán)碳。因此，“亞環(huán)烷基”包括從其中兩個(gè)氫原子從同一環(huán)碳形式上去除的環(huán)烷烴得到的基團(tuán)，從其中兩個(gè)氫原子從兩個(gè)不同的環(huán)碳形式上去除的環(huán)烷烴得到的基團(tuán)，和從其中第一氫原子從環(huán)碳形式上去除且第二氫原子從不是環(huán)碳的碳原子形式上去除的環(huán)烷烴得到的基團(tuán)?！碍h(huán)烷烴基團(tuán)”是指通過從環(huán)烷烴中去除一個(gè)或多個(gè)氫原子(如特定基團(tuán)所需要且其中至少一個(gè)為環(huán)碳)形成的廣義基團(tuán)。

每當(dāng)在本說明書和權(quán)利要求中使用時(shí)，術(shù)語“烯烴”是指具有一個(gè)碳-碳雙鍵和通式cnh2n的直鏈或支鏈烯烴。二烯烴是指具有兩個(gè)碳-碳雙鍵和通式cnh2n-2的直鏈或支鏈烯烴，且三烯烴是指具有三個(gè)碳-碳和通式cnh2n-4的直鏈或支鏈烯烴。烯烴、二烯烴和三烯烴可進(jìn)一步通過碳-碳雙鍵的位置鑒別?？墒褂闷渌鼧?biāo)識(shí)來表明烯烴、二烯烴和三烯烴內(nèi)特定基團(tuán)的存在或不存在。例如，鹵代烯烴是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵原子取代的烯烴。

“烯基”是從烯烴通過從其任何的碳原子去除一個(gè)氫原子得到的單價(jià)基團(tuán)。因此，“烯基”包括其中氫原子從sp²雜化(烯烴)碳原子形式上去除的基團(tuán)和其中氫原子從任何其它碳原子形式上去除的基團(tuán)。例如且除非另外指明，否則術(shù)語“烯基”涵蓋1-丙烯基(-ch＝chch3)、2-丙烯基(-ch2ch＝ch2)和3-丁烯基(-ch2ch2ch＝ch2)。相似地，“亞烯基”是指通過從烯烴中形式上去除兩個(gè)氫原子形成的基團(tuán)，從一個(gè)碳原子去除兩個(gè)氫原子或從兩個(gè)不同的碳原子各去除一個(gè)氫原子。“烯烴基團(tuán)”是指通過從烯烴中去除一個(gè)或多個(gè)氫原子(如特定基團(tuán)所需要)形成的廣義基團(tuán)。當(dāng)氫原子從參與碳-碳雙鍵的碳原子去除時(shí)，氫原子被去除的碳原子的區(qū)域選擇性和碳-碳雙鍵的區(qū)域選擇性均可被指定。可使用其它標(biāo)識(shí)來表明烯烴基團(tuán)內(nèi)特定基團(tuán)的存在或不存在。烯烴基團(tuán)還可進(jìn)一步通過碳-碳雙鍵的位置來鑒別。

芳烴是具有或不具有側(cè)鏈的芳香烴(例如，苯、甲苯或二甲苯等)?！胺蓟笔菑姆紵N的芳環(huán)碳形式上去除氫原子得到的基團(tuán)。應(yīng)指出芳烴可包含單一芳香烴環(huán)(例如，苯或甲苯)，包含稠合芳環(huán)(例如，萘或蒽)，且包含一個(gè)或多個(gè)通過鍵共價(jià)連接的孤立芳環(huán)(例如，聯(lián)苯)或非芳香烴基團(tuán)(例如，二苯基甲烷)?！胺蓟钡囊粋€(gè)例子是鄰甲苯基(ortho-tolyl)(鄰甲苯基(o-tolyl))，其于本文示出。

“醚”是其中兩個(gè)烴基團(tuán)通過一個(gè)氧原子連接的一類有機(jī)化合物中的任一種。

如本文所用，術(shù)語“極性溶劑”意指具有大于9的氫鍵溶解度參數(shù)的那些溶劑。氫鍵溶解度參數(shù)的定義參見“hansensolubilityparameters”,charlesm.hansen,isbn0-8493-7248-8。

如本文所用，術(shù)語“非極性溶劑”是指與離子液體不混溶的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“非極性溶劑”是指具有在20℃和根據(jù)astmd924-92的大氣壓力下測(cè)定的不超過5，優(yōu)選地不超過3.0，更優(yōu)選地不超過2.5的介電常數(shù)的溶劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語“非極性溶劑”是指環(huán)狀和非環(huán)狀脂肪烴，且特別是環(huán)狀和非環(huán)狀飽和脂肪烴，即烷烴和環(huán)烷烴，諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和環(huán)己烷等。所述非極性脂肪烴可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，但優(yōu)選為未取代的。

如本文所用，術(shù)語“羧酸酯”是指羧酸的單酯或二酯，分別具有下式：

r1c(o)or2或r2o(o)cr1c(o)or2

其中r1為獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基的c1至c6烴基；所述烴基任選地被至少一個(gè)羥基取代且r2為c1至c4(1至4個(gè)碳原子)直鏈或支鏈烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，r2為乙醇或甲醇。如本文所用，術(shù)語“羧酸”將用于指具有下式的羧酸：

r1c(o)oh或ho(o)cr1c(o)oh

其中r1為獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基和芳基的c1至c6烴基；所述烴基任選地被至少一個(gè)羥基取代。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所選溶劑還用作用于反應(yīng)的堿。舉例來說，三乙胺用作溶劑以及還提供易于通過精餾和共沸蒸餾除去的附加優(yōu)勢(shì)的堿。

適合的照射條件包括將7-脫氫膽固醇或麥角固醇濃度介于約0.5和10g/l之間的溶液置于uv-透明反應(yīng)器中，諸如由石英、聚乙烯、聚丙烯等制成的反應(yīng)器，并將所述溶液暴露于uv光?；蛘?，可使用裝有潛式石英井的持有uv燈的反應(yīng)器。針對(duì)所用每個(gè)設(shè)備配置對(duì)uv暴露時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化。在本發(fā)明的方法中，任何異構(gòu)體的損失被抑制且所述反應(yīng)可達(dá)到對(duì)照射時(shí)間不敏感的平衡。通過不斷地向反應(yīng)添加7-脫氫膽固醇或麥角固醇起始材料來以其在光化學(xué)反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化速率補(bǔ)充7-脫氫膽固醇或麥角固醇，可獲得濃度介于約10g/l至約80g/l之間或更多的反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選地，獲得20g/l至40g/l或更多的反應(yīng)產(chǎn)物用于接下來可能的熱異構(gòu)化步驟。所述熱異構(gòu)化步驟可在與所述照射步驟相同的溶液或在不同溶液中進(jìn)行。最優(yōu)選地所述熱異構(gòu)化步驟在與所述照射步驟相同的溶液中進(jìn)行。

典型的光源包括低壓汞燈、中壓汞燈、發(fā)光二極管(led)、在337nm下作用的氮激光器、或在353nm下作用的yag激光器、在350nm下作用的xef激光器、拉曼頻移xecl激光器和xecl泵送的寬頻染料激光器或krf準(zhǔn)分子激光器，最后兩個(gè)根據(jù)需要可調(diào)的在330-360nm范圍內(nèi)操作。照射期間的溶液溫度可保持在0℃-10℃范圍內(nèi)，或在根據(jù)需要的范圍內(nèi)；

維生素d的uv轉(zhuǎn)化的峰值波長(zhǎng)值出現(xiàn)在約295nm，具有寬光譜提供來自約245-360nm的有用光。優(yōu)選的波長(zhǎng)介于約250nm和約320nm之間，且更優(yōu)選地介于約270nm和約300nm之間。參見，例如，olds等人，niwauvworkshop,poster53,queenstown，2010年4月7日至9日。如果需要，所述照射可逐步進(jìn)行，例如，第一次照射在245-260nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)，隨后第二次照射在300-350nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)。

雖然加熱不是絕對(duì)需要，轉(zhuǎn)化成維生素d的前體的轉(zhuǎn)化率隨溫度增加。yates等人,vitamind:molecular,cellularandclinicalendocrinology.proceedingsoftheseventhworkshoponvitamind,ranchomirage,california,usa,1988年4月,第83-92頁(yè)。因此，優(yōu)選在所述照射步驟之后，將產(chǎn)物加熱至約50℃至約150℃，持續(xù)至少2小時(shí)，引發(fā)稱為“熱異構(gòu)化”的過程以作用于維生素d2前體或維生素d3前體到維生素d2或維生素d3的轉(zhuǎn)化。在某些實(shí)施方案中，所述產(chǎn)物被加熱至約40℃至約120℃，且另外更優(yōu)選地至約75℃至約90℃，持續(xù)3小時(shí)至16小時(shí)。

通常，從所述起始材料產(chǎn)生產(chǎn)率為至少10％，更優(yōu)選地至少25％，另外更優(yōu)選地至少35％且最優(yōu)選地45％或更高的維生素d2或維生素d3。在某些實(shí)施方案中，產(chǎn)生顯著濃度的光固醇和速固醇?！帮@著濃度”意指產(chǎn)自所述方法的至少10％的產(chǎn)物包含光固醇和速固醇中的一種或兩種，條件是光固醇和速固醇的總產(chǎn)率小于維生素d2或維生素d3的產(chǎn)率。

本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的是，本發(fā)明非常適合于實(shí)現(xiàn)所述目的并獲得上述目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)，以及其中固有的那些。本文提供的實(shí)施例表示優(yōu)選的實(shí)施方案，是示例性的，并且不旨在作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。

實(shí)施例1.

在乙醇中制備7-脫氫膽固醇的溶液(4.86mg/ml)。轉(zhuǎn)移1毫升所述7-脫氫膽固醇溶液至石英試管。加入有機(jī)堿(三乙胺，0.2ml)。將試管密封。

作為對(duì)照，轉(zhuǎn)移1毫升所述7-脫氫膽固醇溶液至石英試管。加入乙醇(0.2ml)替代所述有機(jī)堿。將試管密封。

將兩試管并排附連至浸入式石英井并降入到水浴中，保持其溫度在5–10℃。將hanoviauv燈(型號(hào)608a036)打開后放置于所述井中15min。將兩種溶液照射3小時(shí)。

隨后將含三乙胺的溶液以及對(duì)照加熱至85℃，持續(xù)2.5小時(shí)。通過hplc分析兩種溶液，如圖1a和b(基礎(chǔ))和2a和b(對(duì)照)所繪示。圖1a和b的圖例：7-脫氫膽固醇(1)、維生素d3前體(6)、光固醇(7)、維生素d3(4)和速固醇(8)。所得產(chǎn)率如下：

當(dāng)該程序在堿存在的情況下進(jìn)行時(shí)，除更高的維生素d3產(chǎn)率和較高的7-脫氫膽固醇?xì)堅(jiān)厥章手猓瑯悠分羞€存在顯著濃度的三種主要異構(gòu)體–維生素d前體、光固醇和速固醇，而在對(duì)照中三者均檢測(cè)不到。對(duì)照中剩余的低濃度的維生素d3以及僅痕量的維生素d3原(7-脫氫膽固醇)與樣品中高濃度的相應(yīng)的組分截然相反，證實(shí)了三乙胺不存在的情況下顯著的光化學(xué)降解和三乙胺存在的情況下的顯著改善。

實(shí)施例2.

在甲基叔丁基醚中以29.05g/l的濃度制備維生素d3原(7-脫氫膽固醇)溶液。將溶液分成兩個(gè)相等體積。將0.1體積的堿(dibed＝二芐基乙二胺)加入其中一份，為使兩者體積相等，將0.1體積的mtbe加入對(duì)照。

轉(zhuǎn)移1毫升的各溶液至石英試管。將試管密封。將兩試管并排附連至浸入式石英井并降入到水浴中，保持其溫度在5–10℃。將hanoviauv燈(型號(hào)608a036)打開后放置于所述井中15min。將兩種溶液照射3小時(shí)。

隨后將含二芐基乙二胺的溶液以及對(duì)照加熱至85℃，持續(xù)2.5小時(shí)。通過hplc分析兩種溶液。

來自該實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化結(jié)果示于下表：

盡管對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本發(fā)明已經(jīng)被足夠詳細(xì)地描述并舉例以能夠制造和使用它，但是各種替換、修改和改進(jìn)應(yīng)該顯然不偏離本發(fā)明的精神和范圍。本文提供的實(shí)施例表示優(yōu)選的實(shí)施方案，是示例性的，并且不旨在作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。其中的修改和其它用途將被本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到。這些修改都涵蓋在本發(fā)明的精神內(nèi)并且由權(quán)利要求的范圍限定。

對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，可在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下對(duì)本文所公開的發(fā)明做出不同的替換和修改。

本說明書中所提到的所有專利和出版物指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員水平。本文所有專利和出版物以引用的方式并入，其程度如同每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地被指示為以引用的方式并入。

本文適當(dāng)?shù)卣f明性描述的發(fā)明可以在缺少本文未具體公開的任何一個(gè)或多個(gè)要素、一種或多種限制的情況下實(shí)施。因此，例如，在本文每一種情況下，術(shù)語“包括”、“基本上由……組成”和“由……組成”中的任一者可以被替換為其它兩個(gè)術(shù)語中的任一者。已采用的術(shù)語和表達(dá)用作描述而非限制的術(shù)語，并且不旨在使用此類排除任何所示和描述的特征的等同物或其部分的術(shù)語和表達(dá)，但是可認(rèn)識(shí)到，各種修改可能在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。因此應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征具體公開，但此公開的構(gòu)思的修改和變化可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用，并且此類修改和變化被認(rèn)為屬于本發(fā)明由所附權(quán)利要求所定義的范圍內(nèi)。

其它實(shí)施方案在以下權(quán)利要求內(nèi)示出。