相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)依據(jù)35u.s.c.§119(e)要求2014年12月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/093,564、2015年2月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/115,223及2015年6月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/180,222的權(quán)益。前述申請(qǐng)各自的完整內(nèi)容以引用的方式整體并入本文中。領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療各種病癥，特別是包括癌癥在內(nèi)的細(xì)胞增殖病癥和炎癥性病癥的化合物、組合物及方法。確切地說，本發(fā)明提供了抑制脾酪氨酸激酶(syk)活性的稠合雜芳族吡咯烷酮化合物。背景脾酪氨酸激酶(syk)是一種72kda的非受體胞質(zhì)酪氨酸激酶。syk的一級(jí)氨基酸序列類似于ζ相關(guān)蛋白-70(zap-70)的一級(jí)序列并且涉及到受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。syk的n末端結(jié)構(gòu)域含有兩個(gè)src同源區(qū)2(sh2)結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域結(jié)合至在許多免疫受體復(fù)合物的胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域中所見的二磷酸化的免疫受體酪氨酸活化基序(itam)。c末端含有催化結(jié)構(gòu)域，并且包括若干個(gè)催化環(huán)自體磷酸化位點(diǎn)，這些位點(diǎn)負(fù)責(zé)受體誘導(dǎo)的syk活化及隨后的下游信號(hào)傳播。syk在適應(yīng)性免疫和先天性免疫所涉及的許多細(xì)胞類型中表達(dá)，包括淋巴細(xì)胞(b細(xì)胞、t細(xì)胞及nk細(xì)胞)、粒細(xì)胞(嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及肥大細(xì)胞。syk在其它細(xì)胞類型中也有表達(dá)，包括上呼吸系統(tǒng)中的氣道上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。參見例如，martinturner等人,immunologytoday(2000)21(3):148-54；及michaelp.sanderson等人,inflammation&allergy--drugtargets(2009)8:87-95。syk在itam依賴性信號(hào)傳導(dǎo)中的作用及其在許多細(xì)胞類型中的表達(dá)表明，抑制syk活性的化合物可用于治療涉及免疫系統(tǒng)的病癥和炎癥。此類病癥包括i型過敏反應(yīng)(過敏性鼻炎、過敏性哮喘及特應(yīng)性皮炎)；自身免疫性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、銀屑病及免疫性血小板減少性紫癜)；及肺部炎癥(慢性阻塞性肺病)。參見例如，brianr.wong等人,expertopin.investig.drugs(2004)13(7):743-62；sanderson等人(2009)；janedenyer&vipulpatel,drugnewsperspective(2009)22(3):146-50；estebans.masuda&jochenschmitz,pulmonarypharmacology&therapeutics(2008)21:461-67；malinibajpai等人,expertopin.investig.drugs(2008)17(5):641-59；及annapodolanczuk等人,blood(2009)113:3154-60。其它病癥包括惡性血液病，如急性髓性白血病、b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病、b細(xì)胞淋巴瘤(例如套細(xì)胞淋巴瘤)及t細(xì)胞淋巴瘤(例如外周t細(xì)胞淋巴瘤)；以及上皮癌，如肺癌、胰腺癌及結(jié)腸癌。參見例如，cynthiak.hahn等人,cancercell(2009)16:281-294；d.h.chu等人,immunol.rev.(1998)165:167-180；a.l.feldman等人,leukemia(2008)22:1139-43；a.rinaldi等人,br.j.haematol.(2006)132:303-316；b.streubel等人,leukemia(2006)20:313-18；maikebuchner等人,cancerresearch(2009)69(13):5424-32；a.d.baudot等人,oncogene(2009)28:3261-73；及anuragsingh等人,cancercell(2009)15:489-500。發(fā)明概述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮的化學(xué)實(shí)體及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮的化學(xué)實(shí)體的固態(tài)形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽的固態(tài)形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向癌癥患者施用包含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，所述方法包括向癌癥患者施用6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示結(jié)晶形式1的高分辨率x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖2顯示結(jié)晶形式1的差示掃描量熱法(dsc)熱譜圖。圖3顯示結(jié)晶形式1的熱重分析(tga)熱譜圖。圖4顯示結(jié)晶形式1的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。圖5顯示非晶形式2的高分辨率xrpd圖。圖6顯示非晶形式2的dsc熱譜圖。圖7顯示非晶形式2的tga熱譜圖。圖8顯示非晶形式2的gvs等溫曲線。圖9顯示結(jié)晶形式3的高分辨率xrpd圖。圖10顯示結(jié)晶形式3的dsc熱譜圖。圖11顯示結(jié)晶形式3的tga熱譜圖。圖12顯示結(jié)晶形式3的gvs等溫曲線。圖13顯示結(jié)晶形式4的高分辨率xrpd圖。圖14顯示結(jié)晶形式4的dsc熱譜圖。圖15顯示結(jié)晶形式4的tga熱譜圖。圖16顯示結(jié)晶形式4的gvs等溫曲線。圖17顯示結(jié)晶形式5的高分辨率xrpd圖。圖18顯示結(jié)晶形式5的dsc熱譜圖。圖19顯示結(jié)晶形式5的tga熱譜圖。圖20顯示結(jié)晶形式5的gvs等溫曲線。圖21顯示非晶形式6的高分辨率xrpd圖。圖22顯示非晶形式6的dsc熱譜圖。圖23顯示非晶形式6的tga熱譜圖。圖24顯示非晶形式6的gvs等溫曲線。圖25顯示結(jié)晶形式7的低分辨率xrpd圖。圖26顯示結(jié)晶形式7的dsc熱譜圖。圖27顯示結(jié)晶形式7的tga熱譜圖。圖28顯示結(jié)晶形式7的gvs等溫曲線。圖29顯示結(jié)晶形式8的高分辨率xrpd圖。圖30顯示結(jié)晶形式8的dsc熱譜圖。圖31顯示結(jié)晶形式8的tga熱譜圖。圖32顯示結(jié)晶形式8的gvs等溫曲線。圖33顯示結(jié)晶形式9的高分辨率xrpd圖。圖34顯示結(jié)晶形式9的dsc熱譜圖。圖35顯示結(jié)晶形式9的tga熱譜圖。圖36顯示結(jié)晶形式10的低分辨率xrpd圖。圖37顯示結(jié)晶形式10的dsc熱譜圖。圖38顯示結(jié)晶形式10的tga熱譜圖。圖39顯示結(jié)晶形式11的低分辨率xrpd圖。圖40顯示結(jié)晶形式11的dsc熱譜圖。圖41顯示結(jié)晶形式11的tga熱譜圖。圖42顯示結(jié)晶形式12的xrpd圖。圖43顯示結(jié)晶形式12的dsc熱譜圖。圖44顯示結(jié)晶形式12的tga熱譜圖。圖45顯示結(jié)晶形式12的gvs等溫曲線。圖46顯示結(jié)晶形式13的xrpd圖。圖47顯示結(jié)晶形式13的dsc熱譜圖。圖48顯示結(jié)晶形式13的tga熱譜圖。圖49顯示結(jié)晶形式13的gvs等溫曲線。圖50顯示結(jié)晶形式14的xrpd圖。圖51顯示結(jié)晶形式14的dsc熱譜圖。圖52顯示結(jié)晶形式14的tga熱譜圖。圖53顯示結(jié)晶形式14的gvs等溫曲線。圖54顯示結(jié)晶形式15的xrpd圖。圖55顯示結(jié)晶形式15的dsc熱譜圖。圖56顯示結(jié)晶形式15的tga熱譜圖。圖57顯示結(jié)晶形式15的gvs等溫曲線。圖58顯示結(jié)晶形式16的xrpd圖。圖59顯示結(jié)晶形式16的dsc熱譜圖。圖60顯示結(jié)晶形式16的tga熱譜圖。圖61顯示結(jié)晶形式16的gvs等溫曲線。圖62顯示結(jié)晶形式17的xrpd圖。圖63顯示結(jié)晶形式17的dsc熱譜圖。圖64顯示結(jié)晶形式17的tga熱譜圖。圖65顯示結(jié)晶形式17的gvs等溫曲線。圖66顯示化合物1鹽酸鹽形式之間的相互轉(zhuǎn)化。發(fā)明詳述在某些實(shí)施方案中，本文公開了有效作為脾酪氨酸激酶(syk)抑制劑的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本文所公開的化學(xué)實(shí)體在體外和體內(nèi)有效作為syk活性抑制劑，并且可用于治療細(xì)胞增殖病癥(例如癌癥)。在某些實(shí)施方案中，這些化學(xué)實(shí)體包含美國(guó)專利號(hào)8,440,689中公開的化合物中的一種或多種，該案以引用的方式并入本文中。確切地說，美國(guó)專利號(hào)8,440,689公開了稠合雜芳族吡咯烷酮，如吡咯并嘧啶酮(例如6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-c]嘧啶-5-酮)和吡咯并吡啶酮(例如1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮)化合物，這些以引用的方式并入本文中。在某些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體包含6-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(“化合物1”)：及非共價(jià)連接的分子實(shí)體。因此，包含化合物1的化學(xué)實(shí)體包括例如游離堿；化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽、化合物1的藥學(xué)上可接受的溶劑化物；化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是化合物1的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是化合物1的游離堿的溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)“約”在本文中用于指近似地、在……左右、大略地或大約。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”與數(shù)字范圍結(jié)合使用時(shí)，通過擴(kuò)大所陳述的數(shù)字范圍的上下限值來對(duì)該范圍進(jìn)行修飾。除非另外說明，否則術(shù)語(yǔ)“約”在本文中用于以10％方差的數(shù)字值修飾所陳述的值的上限和下限。除非另外說明，否則術(shù)語(yǔ)“包括(include/including)”等意圖作為非限制性的。舉例來說，除非另作指示，否則“包括”意指包括但不限于。在限定了相對(duì)立體化學(xué)的本文所描述的化合物中，此類化合物的非對(duì)映異構(gòu)體純度可以是至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體純度”是指以占存在的所有非對(duì)映異構(gòu)體總量的百分含量表示的具有所描繪的相對(duì)立體化學(xué)的化合物的量。在本文所描述的某些實(shí)施方案中，化合物的對(duì)映異構(gòu)體純度可以是至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體純度”是指以占的所描繪的化合物和其對(duì)映異構(gòu)體的總量的百分含量表示的具有所描繪的絕對(duì)立體化學(xué)的化合物的量。本領(lǐng)域中眾所周知用于測(cè)定非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體純度的方法。非對(duì)映異構(gòu)體純度可以通過能夠定量區(qū)別化合物與其非對(duì)映異構(gòu)體的任何分析方法測(cè)定。適合分析方法的實(shí)例包括但不限于，核磁共振波譜法(nmr)、氣相色譜法(gc)及高效液相色譜法(hplc)。類似地，對(duì)映異構(gòu)體純度可以通過能夠定量區(qū)別化合物與其對(duì)映異構(gòu)體的任何分析方法測(cè)定。適合分析方法的實(shí)例包括但不限于，使用手性色譜柱填充材料進(jìn)行的gc或hplc。如果先用光學(xué)增濃的衍生化試劑，例如mosher酸衍生化，則也可以利用nmr區(qū)別對(duì)映異構(gòu)體。如本文所使用，“結(jié)晶”是指組成原子、分子或離子以規(guī)則有序的重復(fù)三維模式填充并具有高度規(guī)則的化學(xué)結(jié)構(gòu)的固體。確切地說，制造的結(jié)晶化學(xué)實(shí)體(例如藥學(xué)上可接受的鹽)可以呈一種或多種結(jié)晶形式。出于本申請(qǐng)的目的，術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶形式”與“多晶型物”同義；這些術(shù)語(yǔ)區(qū)別具有不同特性(例如不同xrpd圖和/或不同dsc掃描結(jié)果)的晶體。假多晶型物典型地是一種材料的不同溶劑化物，并因此其特性彼此不同。因此，每一不同的多晶型物和假多晶型物在本文中被認(rèn)為是不同的結(jié)晶形式。“基本上結(jié)晶”是指化學(xué)實(shí)體是至少特定重量百分比的結(jié)晶。特定重量百分含量包括50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％及99.9％。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶是指化學(xué)實(shí)體是至少70％的結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶是指化學(xué)實(shí)體是至少80％的結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶是指化學(xué)實(shí)體是至少85％的結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶是指化學(xué)實(shí)體是至少至少90％的結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，基本上結(jié)晶是指化學(xué)實(shí)體是至少95％的結(jié)晶。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物或溶劑化”意指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。此物理締合包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)將一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑化物將能夠分離?！叭軇┗铩被颉叭軇┗焙w溶液相與可分離溶劑化物。代表性溶劑化物包括但不限于，水合物、乙醇化物及甲醇化物。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水并且以確定的化學(xué)計(jì)算量存在的溶劑化物，并且包括例如半水合物、單水合物、二水合物及三水合物。術(shù)語(yǔ)“混合物”是指混合物中組合的組分，不管該組合的相態(tài)如何(例如，液體或液體/結(jié)晶)。術(shù)語(yǔ)“接晶種”是指將結(jié)晶材料添加至溶液或混合物中以起始結(jié)晶。在某些實(shí)施方案中，包含如本文所述的結(jié)晶形式的化學(xué)實(shí)體基本上不含該化學(xué)實(shí)體的非晶形式，其中以重量計(jì)至少特定百分含量的化學(xué)實(shí)體是結(jié)晶。在某些此類實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％結(jié)晶。當(dāng)以重量計(jì)特定百分含量的化學(xué)實(shí)體是結(jié)晶時(shí)，該化學(xué)實(shí)體的其余部分是非晶形材料。在某些實(shí)施方案中，包含如本文所述的結(jié)晶形式的化學(xué)實(shí)體基本上不含該化學(xué)實(shí)體的其它化學(xué)實(shí)體(例如其它多晶型物或非晶形材料)，其中該化學(xué)實(shí)體是以重量計(jì)至少特定百分含量的特定結(jié)晶形式。在某些此類實(shí)施方案中，化學(xué)實(shí)體包含至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％的特定結(jié)晶形式。當(dāng)以重量計(jì)特定百分含量的化學(xué)實(shí)體是指定結(jié)晶形式時(shí)，該化學(xué)實(shí)體的其余部分可以是非晶形材料與該化學(xué)實(shí)體的除該特定結(jié)晶形式以外的一種或多種其它結(jié)晶形式的某種組合。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是以重量計(jì)至少90％的特定結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是以重量計(jì)至少95％的特定結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是以重量計(jì)至少85％的特定結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)實(shí)體是以重量計(jì)至少80％的特定結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，如本文所描述的包含結(jié)晶形式的化學(xué)實(shí)體不具有吸濕性或是非吸濕的。在某些此類實(shí)施方案中，如重量法蒸氣吸附(gravimetricvaporsorption，gvs)等溫曲線所示，在90％相對(duì)濕度(rh)下的水吸附量小于約0.5％，小于約0.4％，小于約0.3％，或小于約0.2％。在某些此類實(shí)施方案中，當(dāng)rh從約0％增加至約90％時(shí)，如重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線所示，包含如本文所述的結(jié)晶形式的化學(xué)實(shí)體展現(xiàn)的質(zhì)量增加小于約0.5％，小于約0.4％，小于約0.3％，或小于約0.2％。在某些實(shí)施方案中，包含如本文所述的結(jié)晶形式的化學(xué)實(shí)體的xrpd圖在水分吸附分析之后基本上不變。除非另外說明，否則當(dāng)使用以2θ角度提供的一個(gè)或多個(gè)xrpd峰來鑒別化學(xué)實(shí)體的特定結(jié)晶形式時(shí)，這些2θ值各自應(yīng)理解為指給定值±0.2度。在說明書和權(quán)利要求書通篇，當(dāng)使用dsc特征曲線中的一個(gè)或多個(gè)溫度(例如，吸熱轉(zhuǎn)換起始溫度、熔融溫度等)鑒別化學(xué)實(shí)體的結(jié)晶形式時(shí)，所述溫度值各自應(yīng)理解為指給定值±2℃。固態(tài)形式形式1本文提供了用于描述化合物1檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(“形式1”)的特征信息匯集。圖1顯示了使用cukα輻射獲得的形式1的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖1中標(biāo)識(shí)的峰包括表1中所列的那些。表1在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于在9.4°、16.6°、17.4°、18.9°及19.2°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于在9.4°、16.6°、17.4°、18.9°、19.2°及20.7°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于在4.7°、9.4°、16.6°、17.4°、18.9°、19.2°、20.7°及23.0°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于在4.7°、9.4°、13.0°、13.8°、14.1°、16.6°、17.4°、18.4°、18.9°、19.2°、20.7°、23.0°、23.3°、23.6°及25.0°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于基本上如圖1中所示的xrpd圖。圖2顯示形式1的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖2顯示了起始溫度是約233.4℃的吸熱事件及在約242.2℃的峰。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于基本上如圖2中所示的dsc特征曲線。圖3顯示了形式1的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖3顯示在樣品加熱期間無顯著重量損失，表明形式1未溶劑化。圖3還顯示形式1的分解起始溫度在約226.9℃。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于基本上如圖3中所示的tga特征曲線。圖4顯示形式1的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示小于0.3％w/w的變化，表明形式1在濕度條件下不具有吸濕性。在一些實(shí)施方案中，形式1的特征在于基本上如圖4中所示的gvs特征曲線。在某些實(shí)施方案中，形式1是單斜晶型。在某些實(shí)施方案中，形式1屬于空間群p21。在某些實(shí)施方案中，形式1具有以下晶胞尺寸：α＝90°,β＝92.90°,γ＝90°。形式2本文提供了用于描述化合物1檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(“形式2”)的特征信息匯集。圖5顯示了使用cukα輻射獲得的形式2的x射線粉末衍射(xrpd)圖。在一些實(shí)施方案中，形式2的特征在于基本上如圖5中所示的xrpd圖。圖6顯示形式2的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。在一些實(shí)施方案中，形式2的特征在于基本上如圖6中所示的dsc特征曲線。圖7顯示了形式2的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖7顯示，形式2含有約3.3％的水。在一些實(shí)施方案中，形式2的特征在于基本上如圖7中所示的tga特征曲線。圖8顯示形式2的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，形式2在40-80％相對(duì)濕度(rh)范圍內(nèi)吸附水分并在超過80％rh下經(jīng)歷結(jié)晶事件。在介于80％與90％rh之間，該結(jié)晶事件伴隨7％重量損失。在一些實(shí)施方案中，形式2的特征在于基本上如圖8中所示的gvs特征曲線。形式3本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽二水合物的結(jié)晶形式(“形式3”)的特征信息匯集。圖9顯示了使用cukα輻射獲得的形式3的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖9中標(biāo)識(shí)的峰包括表2中所列的那些。表2在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于7.6°、12.4°、15.2°、16.3°、21.2°及23.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于在7.6°、11.3°、12.4°、15.2°、16.3°、20.1°、21.2°及23.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于基本上如圖9中所示的xrpd圖。圖10顯示形式3的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖10顯示起始溫度在約98.3℃的較寬吸熱事件和在約124.6℃的峰以及在約290℃的固態(tài)-固態(tài)轉(zhuǎn)變。在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于基本上如圖10中所示的dsc特征曲線。圖11顯示了形式3的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖11顯示重量損失約8.4％，表明形式3是二水合物。圖11還顯示在約290℃發(fā)生固態(tài)-固態(tài)轉(zhuǎn)變。在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于基本上如圖11中所示的tga特征曲線。karlfischer測(cè)量法顯示含水量是約8.4％，進(jìn)一步表明，在tga特征曲線中觀察到的重量損失是由水損失引起，并且形式3是二水合物。圖12顯示形式3的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，形式3在低于20％rh下發(fā)生脫水。在0-20％之間的rh下觀察到約6.5％質(zhì)量變化，表明水可以從晶格中去除。在某些實(shí)施方案中，形式3可以脫水成單水合物。在某些實(shí)施方案中，形式3可以脫水成無水形式。在一些實(shí)施方案中，形式3的特征在于基本上如圖12中所示的gvs特征曲線。形式4本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式4”)的特征信息匯集。圖13顯示了使用cukα輻射獲得的形式4的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖13中標(biāo)識(shí)的峰包括表3中所列的那些。表3在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于6.8°、9.9°、16.4°、18.3°、20.6°、23.1°及25.6°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于在6.8°、9.9°、16.4°、16.9°、18.3°、18.6°、19.3°、19.8°、20.6°、23.1°、23.8°、24.6°、24.8°及25.6°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于基本上如圖13中所示的xrpd圖。圖14顯示形式4的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖14顯示放熱事件在約353℃發(fā)生。在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于基本上如圖14中所示的dsc特征曲線。圖15顯示了形式4的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖15顯示分解起始溫度在約347℃。在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于基本上如圖15中所示的tga特征曲線。圖16顯示形式4的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，形式4在濕度條件下不具有吸濕性。在一些實(shí)施方案中，形式4的特征在于基本上如圖16中所示的gvs特征曲線。形式5本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式5”)的特征信息匯集。圖17顯示了使用cukα輻射獲得的形式5的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖17中標(biāo)識(shí)的峰包括表4中所列的那些。表4在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于6.7°、14.1°、16.3°、18.3°、25.0°及25.8°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于在6.7°、9.9°、14.1°、16.3°、16.9°、18.3°、20.5°、25.0°、25.8°及27.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于在6.7°、9.9°、14.1°、16.3°、16.9°、18.3°、18.6°、20.5°、23.0°、23.4°、25.0°、25.8°及27.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于基本上如圖17中所示的xrpd圖。圖18顯示形式5的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖18顯示在約334℃發(fā)生熔融事件。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于基本上如圖18中所示的dsc特征曲線。圖19顯示了形式5的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖19顯示分解起始溫度在約335℃。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于基本上如圖19中所示的tga特征曲線。圖20顯示形式5的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，形式5在濕度條件下不具有吸濕性。在一些實(shí)施方案中，形式5的特征在于基本上如圖20中所示的gvs特征曲線。形式6本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽的非晶形式(“形式6”)的特征信息匯集。圖21顯示了使用cukα輻射獲得的形式6的x射線粉末衍射(xrpd)圖。在一些實(shí)施方案中，形式6的特征在于基本上如圖21中所示的xrpd圖。圖22顯示形式6的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖22顯示在約241℃發(fā)生較寬放熱。在一些實(shí)施方案中，形式6的特征在于基本上如圖22中所示的dsc特征曲線。圖23顯示了形式6的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖23顯示樣品在約300℃開始降解之前，重量損失8.5％。在一些實(shí)施方案中，形式6的特征在于基本上如圖23中所示的tga特征曲線。圖24顯示形式6的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在40-60％之間rh下水分吸收5％w/w并且在70-90％之間的rh下重量損失3％。在一些實(shí)施方案中，形式6的特征在于基本上如圖24中所示的gvs特征曲線。形式7本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式7”)的特征信息匯集。圖25顯示了使用cukα輻射獲得的形式7的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖25中標(biāo)識(shí)的峰包括表5中所列的那些。表5在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于在7.1°、14.2°、15.8°、19.6°、20.9°、21.2°、22.2°、22.8°、25.2°、26.2°、27.8°、28.4°及29.7°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于在7.1°、14.2°、15.3°、15.8°、16.2°、17.0°、17.5°、18.9°、19.6°、20.9°、21.2°、21.7°、22.2°、22.8°、23.6°、25.2°、26.2°、27.8°、28.4°及29.7°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于基本上如圖25中所示的xrpd圖。圖26顯示形式7的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖26顯示在305℃發(fā)生固態(tài)-固態(tài)放熱轉(zhuǎn)變。在約340℃觀察到分解。在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于基本上如圖26中所示的dsc特征曲線。圖27顯示了形式7的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖27顯示分解起始溫度在約343℃。在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于基本上如圖27中所示的tga特征曲線。圖28顯示形式7的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，形式7吸收10.5％的水分，表明形式7水合成為2.5當(dāng)量水合物。在一些實(shí)施方案中，形式7的特征在于基本上如圖28中所示的gvs特征曲線。形式8本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽水合物的結(jié)晶形式(“形式8”)的特征信息匯集。圖29顯示了使用cukα輻射獲得的形式8的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖29中標(biāo)識(shí)的峰包括表6中所列的那些。表6在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于在8.1°、14.6°、16.3°、16.6°及26.1°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于在8.1°、14.6°、16.3°、16.6°、18.7°、19.1°、20.5°、24.8°、25.2°及26.1°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于基本上如圖29中所示的xrpd圖。圖30顯示形式8的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖30顯示與水損失有關(guān)的較寬吸熱峰及在約280℃下發(fā)生的固態(tài)-固態(tài)放熱轉(zhuǎn)變。在約340℃觀察到分解。在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于基本上如圖30中所示的dsc特征曲線。圖31顯示了形式8的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖31顯示與水損失有關(guān)的4.1％重量損失。在約342℃觀察到分解起始。在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于基本上如圖31中所示的tga特征曲線。圖32顯示形式8的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示，在10％與90％之間的rh下，形式8具有最小重量變化。在一些實(shí)施方案中，形式8的特征在于基本上如圖32中所示的gvs特征曲線。形式9本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽水合物的結(jié)晶形式(“形式9”)的特征信息匯集。圖33顯示了使用cukα輻射獲得的形式9的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖33中標(biāo)識(shí)的峰包括表7中所列的那些。表7在一些實(shí)施方案中，形式9的特征在于在5.8°、9.3°、19.5°、25.7°及26.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式9的特征在于在5.8°、9.3°、11.7°、13.1°、14.7°、15.3°、18.7°、19.5°、25.7°、26.4°及31.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式9的特征在于基本上如圖33中所示的xrpd圖。圖34顯示形式9的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖34顯示與水損失有關(guān)的較寬吸熱峰。在一些實(shí)施方案中，形式9的特征在于基本上如圖34中所示的dsc特征曲線。圖35顯示了形式9的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖35顯示與水損失(1.5摩爾當(dāng)量)有關(guān)的6％重量損失。在約333℃觀察到分解起始。在一些實(shí)施方案中，形式9的特征在于基本上如圖35中所示的tga特征曲線。形式10本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽水合物的結(jié)晶形式(“形式10”)的特征信息匯集。圖36顯示了使用cukα輻射獲得的形式10的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖36中標(biāo)識(shí)的峰包括表8中所列的那些。表8在一些實(shí)施方案中，形式10的特征在于在7.7°、12.5°、16.5°、21.3°、23.0°、23.6°、24.9°、25.4°、25.7°、26.3°、26.8°及29.3°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式10的特征在于在7.7°、8.5°、11.5°、12.5°、15.4°、16.1°、16.5°、17.1°、19.9°、21.3°、21.8°、23.0°、23.6°、24.9°、25.4°、25.7°、26.3°、26.8°、28.1°、28.7°及29.3°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式10的特征在于基本上如圖36中所示的xrpd圖。圖37顯示形式10的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。在一些實(shí)施方案中，形式10的特征在于基本上如圖37中所示的dsc特征曲線。圖38顯示了形式10的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。在一些實(shí)施方案中，形式10的特征在于基本上如圖38中所示的tga特征曲線。形式11本文提供了用于描述化合物1鹽酸鹽水合物的結(jié)晶形式(“形式11”)的特征信息匯集。圖39顯示了使用cukα輻射獲得的形式11的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖36中標(biāo)識(shí)的峰包括表9中所列的那些。表9在一些實(shí)施方案中，形式11的特征在于在7.7°、8.4°、15.9°、19.9°、21.2°、23.3°、24.8°、25.2°、26.1°及27.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式11的特征在于在7.7°、8.4°、12.4°、15.9°、16.5°、16.9°、19.9°、21.2°、21.7°、22.9°、23.3°、24.0°、24.8°、25.2°、26.1°及27.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式11的特征在于基本上如圖39中所示的xrpd圖。圖40顯示形式11的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。在一些實(shí)施方案中，形式11的特征在于基本上如圖40中所示的dsc特征曲線。圖41顯示了形式11的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。在一些實(shí)施方案中，形式11的特征在于基本上如圖41中所示的tga特征曲線。形式12本文提供了用于描述化合物1的游離堿的結(jié)晶形式(“形式12”)的特征信息匯集。圖42顯示了使用cukα輻射獲得的形式12的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖42中標(biāo)識(shí)的峰包括表10中所列的那些。表10在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于6.8°、9.2°、16.3°、16.7°、18.6°、25.9°及26.8°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于在6.8°、9.2°、11.3°、16.3°、16.7°、17.4°、18.6°、25.9°、26.8°及27.9°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于基本上如圖42中所示的xrpd圖。圖43顯示形式12的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖43顯示了起始溫度是約226.5℃的吸熱事件及在約228.4℃的峰。在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于基本上如圖43中所示的dsc特征曲線。圖44顯示了形式12的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖44顯示在達(dá)到70℃時(shí)的1.0％損失，對(duì)應(yīng)于0.04當(dāng)量的叔丁基甲基醚。在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于基本上如圖44中所示的tga特征曲線。圖45顯示形式12的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在0與90％之間的rh下，形式12的重量變化約6％。在40％與60％之間的rh下觀察到滯后現(xiàn)象(hysterisis)，表明可能轉(zhuǎn)化成水合物。在一些實(shí)施方案中，形式12的特征在于基本上如圖45中所示的gvs特征曲線。形式13本文提供了用于描述化合物1的游離堿的結(jié)晶形式(“形式13”)的特征信息匯集。圖40顯示了使用cukα輻射獲得的形式13的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖46中標(biāo)識(shí)的峰包括表11中所列的那些。表11在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于在9.4°、13.9°、16.5°、18.5°、18.8°、19.3°、21.4°、23.0°、23.3°、23.9°及27.0°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于在9.4°、13.9°、16.1°、16.5°、18.5°、18.8°、19.1°、19.3°、19.6°、21.4°、23.0°、23.3°、23.9°、26.5°、27.0°及30.6°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于基本上如圖46中所示的xrpd圖。圖47顯示形式13的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖47顯示了起始溫度是約163.6℃的吸熱事件及起始溫度是約228.2℃的吸熱事件。在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于基本上如圖47中所示的dsc特征曲線。圖48顯示了形式13的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖48顯示在150℃與190℃之間重量損失約1.8％。在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于基本上如圖48中所示的tga特征曲線。圖49顯示形式13的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在0至90％之間的rh下，形式13的總重量變化小于0.6％，表明形式13在濕度條件下不具有吸濕性。在一些實(shí)施方案中，形式13的特征在于基本上如圖49中所示的gvs特征曲線。形式14本文提供了用于描述化合物1游離堿半水合物的結(jié)晶形式(“形式14”)的特征信息匯集。圖50顯示了使用cukα輻射獲得的形式14的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖50中標(biāo)識(shí)的峰包括表12中所列的那些。表12在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于6.7°、16.4°、18.0°、18.6°、25.8°及26.2°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于在6.7°、7.7°、11.3°、14.0°、14.9°、16.4°、17.6°、18.0°、18.6°、19.3°、25.8°、26.2°及27.1°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于基本上如圖50中所示的xrpd圖。圖51顯示形式14的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖51顯示了起始溫度是約55.4℃的去溶劑化吸熱事件及起始溫度是約227.7℃的明顯熔融吸熱事件。在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于基本上如圖51中所示的dsc特征曲線。圖52顯示了形式14的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖52顯示在40℃與130℃之間重量損失3.0％，其中2.9％的重量損失是歸于水的損失，表明形式14是半水合物。在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于基本上如圖52中所示的tga特征曲線。karlfischer測(cè)量法顯示含水量是約2.7％，進(jìn)一步表明，在tga特征曲線中觀察到的重量損失是由水損失引起，并且形式14是半水合物。圖53顯示形式14的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在0與90％之間的rh下，形式14的總重量變化是1.5％。在一些實(shí)施方案中，形式14的特征在于基本上如圖53中所示的gvs特征曲線。形式15本文提供了用于描述化合物1游離堿單水合物的結(jié)晶形式(“形式15”)的特征信息匯集。圖54顯示了使用cukα輻射獲得的形式15的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖54中標(biāo)識(shí)的峰包括表13中所列的那些。表13在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于在9.3°、18.7°、23.6°及26.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于在9.3°、14.6°、18.7°、23.6°及26.4°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于基本上如圖54中所示的xrpd圖。圖55顯示形式15的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖55顯示了起始溫度是約110.2℃的去溶劑化吸熱事件及起始溫度是約225.1℃的明顯熔融吸熱事件。在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于基本上如圖55中所示的dsc特征曲線。圖56顯示了形式15的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖50顯示在60℃與180℃之間重量損失5.0％，其中4.5％歸于水損失，表明形式15是單水合物。在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于基本上如圖56中所示的tga特征曲線。karlfischer測(cè)量法顯示含水量是約3.6％，進(jìn)一步表明，在tga特征曲線中觀察到的重量損失是由水損失引起，并且形式15是單水合物。圖51顯示形式15的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在0與90％之間的rh下，形式15的總重量變化是2.0％。在一些實(shí)施方案中，形式15的特征在于基本上如圖51中所示的gvs特征曲線。形式16本文提供了用于描述化合物1游離堿三水合物的結(jié)晶形式(“形式16”)的特征信息匯集。圖58顯示了使用cukα輻射獲得的形式16的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖58中標(biāo)識(shí)的峰包括表14中所列的那些。表14在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于在7.8°、8.5°、14.4°、15.4°及23.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于7.8°、8.5°、14.4°、15.4°、21.4°、21.6°及23.5°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于基本上如圖58中所示的xrpd圖。圖59顯示形式16的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖59顯示起始溫度是約37.4℃的重疊吸熱峰、起始溫度是約190.1℃的寬吸熱峰及在約228.1℃與熔融有關(guān)的明顯吸熱事件。在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于基本上如圖59中所示的dsc特征曲線。圖60顯示了形式16的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖60顯示在40℃與85℃之間重量損失13.1％，表明形式16是三水合物。在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于基本上如圖60中所示的tga特征曲線。karlfischer測(cè)量法顯示含水量是約13.3％，進(jìn)一步表明，在tga特征曲線中觀察到的重量損失是由水損失引起，并且形式16是三水合物。圖61顯示形式16的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。gvs顯示在低于30％rh下發(fā)生脫水。在一些實(shí)施方案中，形式16的特征在于基本上如圖61中所示的gvs特征曲線。形式17本文提供了用于描述化合物1游離堿單水合物的結(jié)晶形式(“形式17”)的特征信息匯集。圖62顯示了使用cukα輻射獲得的形式17的x射線粉末衍射(xrpd)圖。圖56中標(biāo)識(shí)的峰包括表15中所列的那些。表15在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于在6.7°、12.5°、18.2°、20.3°、23.8°、24.1°、24.7°及29.3°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于在6.7°、12.5°、17.3°、18.2°、20.3°、23.8°、24.1°、24.7°、25.7°及29.3°的2θ角度處具有峰的xrpd圖。在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于基本上如圖62中所示的xrpd圖。圖63顯示形式17的差示掃描量熱法(dsc)特征曲線。dsc熱譜圖將樣品熱流量作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖63顯示在約37℃下起始的吸熱事件，隨后是在約78℃下起始的第二吸熱事件及在約228℃與熔融有關(guān)的明顯吸熱事件。在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于基本上如圖63中所示的dsc特征曲線。圖64顯示了形式17的熱重分析(tga)特征曲線。tga熱譜圖將樣品重量損失百分比作為溫度的函數(shù)作圖，溫度變化速率是約10℃/min。圖64顯示在室溫與170℃之間重量損失5.1％，表明形式17是單水合物。在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于基本上如圖64中所示的tga特征曲線。karlfischer測(cè)量法顯示含水量是約6.5％，進(jìn)一步表明，在tga特征曲線中觀察到的重量損失是由水損失引起，并且形式17是單水合物。圖65顯示形式17的重量法蒸氣吸附(gvs)等溫曲線。在一些實(shí)施方案中，形式17的特征在于基本上如圖65中所示的gvs特征曲線。合成方法包涵化合物1的化學(xué)實(shí)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和/或參照以下所示的方案和以下實(shí)施例制備。方案1至8中以及以下實(shí)施例中陳述了示例性合成途徑。方案1方案1描述了化合物1檸檬酸鹽的合成，下文實(shí)施例1中將作進(jìn)一步例證。用硫酸處理2,6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(1)以得到羧酰胺(2)，用lihmds和dmf處理該羧酰胺得到(3)，用三乙基硅烷和tfa對(duì)其進(jìn)行還原以得到4,6-二氯-7-氟-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(4)。隨后使(4)與二氨基環(huán)己烷(6)偶聯(lián)進(jìn)行boc保護(hù)得到(7)。二氨基環(huán)己烷(6)的合成可以見于美國(guó)專利8,440,689，該案整體并入本文中。(7)與硼烷(8)發(fā)生鈴木偶合(suzukicoupling)得到(9)。(9)脫保護(hù)得到化合物1二鹽酸鹽(10)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案2方案2描述了化合物1檸檬酸鹽的合成，下文實(shí)施例2中將作進(jìn)一步例證。用氟化鉀處理2,6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(1)以得到2-氯-3-氰基-4,5-二氟吡啶(11)。接著，用乙酰胺處理2-氯-3-氰基-4,5-二氟吡啶(11)以得到羧酰胺(12)。用lihmds和4-甲?；鶈徇幚眙弱０?12)以得到(13)，用三乙基硅烷和tfa對(duì)其進(jìn)行還原以得到4-氯-6,7-二氟-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(14)。與二氨基環(huán)己烷(6)偶合并與硼烷(8)發(fā)生鈴木偶合，得到(16)。(16)脫保護(hù)得到化合物1二鹽酸鹽(10)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案3方案3描述了(10)的另一替代性合成方法，下文實(shí)施例3中將作進(jìn)一步例證。如上文所述制備4-氯-6,7-二氟-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(14)，接著對(duì)其進(jìn)行boc保護(hù)并與二氨基環(huán)己烷(6)偶合得到(7)。如上文所述，(7)與硼烷(8)發(fā)生鈴木偶合得到(9)。(9)脫保護(hù)得到化合物1二鹽酸鹽(10)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案4方案4描述了化合物1檸檬酸鹽的另一替代性合成方法，下文實(shí)施例4中將作進(jìn)一步例證。用二異丙基乙胺(dipea)和boc二氨基環(huán)己烷(18)處理2,6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(1)得到(19)。接著，用多聚甲醛和甲酸處理((1s,2r)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(19)得到受保護(hù)的(20)。用過氧化氫和碳酸鉀處理(20)，得到羧酰胺(21)。用lihmds和dmf處理，得到(22)，對(duì)其進(jìn)行還原以得到(23)。接著，對(duì)(23)進(jìn)行boc保護(hù)，得到(24)。與硼烷(8)發(fā)生鈴木偶合，得到(25)，使其脫保護(hù)得到化合物1三氟乙酸鹽(26)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案5方案5描述了化合物1游離堿的合成以及化合物1檸檬酸鹽的另一替代性合成方法，下文實(shí)施例5中將作進(jìn)一步例證。如上文所述制備boc保護(hù)的(25)，接著脫保護(hù)并用氫氧化鈉處理得到化合物1游離堿(27)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案6方案6描述了化合物1檸檬酸鹽的另一替代性合成方法，下文實(shí)施例5中將作進(jìn)一步例證。如上文所述制備boc保護(hù)的(25)，接著脫保護(hù)得到化合物1鹽酸鹽(28)，將其轉(zhuǎn)化成化合物1檸檬酸鹽。方案7方案7描述了化合物1鹽酸鹽二水合物的合成，下文實(shí)施例7中將作進(jìn)一步例證。用草酰氯處理2,6-二氯-5-氟煙酸(29)，隨后用異丙醇處理以得到(30)。使酯(30)與二氨基環(huán)己烷(6)偶合得到(31)，用多聚甲醛和甲酸處理得到(32)。對(duì)酯進(jìn)行皂化，得到(33)，用二異丙基氨基鋰和二甲基甲酰胺處理以得到(34)。接著將羥基促腎上腺皮質(zhì)激素(34)轉(zhuǎn)化成2,4-二甲氧基苯甲基保護(hù)的內(nèi)酰胺(35)。(35)與硼烷(8)發(fā)生鈴木偶合得到(36)。用三氟乙酸使(36)脫保護(hù)，得到化合物1三氟乙酸鹽(26)，接著boc保護(hù)，隨后轉(zhuǎn)化成化合物1鹽酸鹽二水合物。方案8方案8描述了化合物1游離堿的另一替代性合成方法，下文實(shí)施例8中將作進(jìn)一步例證。如上文所述制備化合物1檸檬酸鹽，接著用naoh處理得到化合物1游離堿。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使式ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與甲?；噭┓磻?yīng)。在某些實(shí)施方案中，該甲?；噭┦鞘絠b化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1是nrarb，其中ra和rb各自獨(dú)立地是烷基或ra和rb與其所連接的氮一起形成五元至七元環(huán)。在某些實(shí)施方案中，ra和rb獨(dú)立地是烷基。在某些實(shí)施方案中，ra和rb都是甲基。在某些實(shí)施方案中，ra和rb與其所連接的氮一起形成五元至七元環(huán)。在某些實(shí)施方案中，ra和rb與其所連接的氮一起形成六元環(huán)。在某些實(shí)施方案中，ra和rb與其所連接的氮一起形成嗎啉環(huán)。因此，在某些實(shí)施方案中，該甲?；噭┦?-甲酰基嗎啉。在某些實(shí)施方案中，所述使式ia化合物與甲?；噭┓磻?yīng)是在堿存在下進(jìn)行。在某些此類實(shí)施方案中，堿選自六甲基二硅烷基氨基鋰(lihmds)、六甲基二硅烷基氨基鈉(nahmds)及六甲基二硅烷基氨基鉀(khmds)。在某些實(shí)施方案中，堿是lihmds。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)的方法，所述方法包括使式iia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與式iib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，r2是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，所述使式iia化合物與式iib化合物反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行。在某些此類實(shí)施方案中，堿選自三乙胺、二異丙基乙胺及n-甲基嗎啉。在某些實(shí)施方案中，堿是三乙胺。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)的方法，所述方法包括使式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)與式iiia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，r2是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，所述使式ii化合物與式iiia化合物反應(yīng)是在鈀催化劑存在下進(jìn)行。在某些此類實(shí)施方案中，鈀催化劑選自pd(pcy3)2cl2,pd(dppf)cl2、pd(dtbpf)cl2及pd(pph3)2cl2。在某些實(shí)施方案中，鈀催化劑是pd(pph3)2cl2。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備包含化合物1(例如化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽)的化學(xué)實(shí)體的方法，該方法包括使式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)與脫保護(hù)劑反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，r2是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，脫保護(hù)劑是酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸選自鹽酸和三氟乙酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸是鹽酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸是三氟乙酸。在某些實(shí)施方案中，所述方法另外包括形成化合物1檸檬酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括(i)用堿處理，由此得到化合物1游離堿，隨后處理檸檬酸。在某些此類實(shí)施方案中，堿是氫氧化鈉。在某些替代性此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括用檸檬酸二氫鈉處理。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括(i)使式iia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與式iib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r2是保護(hù)基)反應(yīng)，得到式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2是保護(hù)基；(ii)使式ii化合物與式iiia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，得到式iii化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2是保護(hù)基；(iii)使式iii化合物與脫保護(hù)劑反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，r2是n-酰基保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r2選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r2是boc。在某些實(shí)施方案中，脫保護(hù)劑是酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸選自鹽酸和三氟乙酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸是鹽酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸是三氟乙酸。在某些實(shí)施方案中，所述方法另外包括形成化合物1檸檬酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括(i)用堿處理，由此得到化合物1游離堿，隨后處理檸檬酸。在某些此類實(shí)施方案中，堿是氫氧化鈉。在某些替代性此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括用檸檬酸二氫鈉處理。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備式iv化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基，所述方法包括使式iva化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基)與甲?；噭┓磻?yīng)。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，所述使式iva化合物與甲?；噭┓磻?yīng)是在堿存在下進(jìn)行。在某些此類實(shí)施方案中，堿選自六甲基二硅烷基氨基鋰(lihmds)、六甲基二硅烷基氨基鈉(nahmds)、六甲基二硅烷基氨基鉀(khmds)及二異丙基氨基鋰(lda)。在某些實(shí)施方案中，堿是lihmds。在某些實(shí)施方案中，該甲?；噭┦莕,n-二甲基甲酰胺(dmf)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式iv化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備式v化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基)的方法，所述方法包括在還原條件下還原式(iv)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，還原條件包含將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，隨后用還原劑處理。在某些實(shí)施方案中，該離去基團(tuán)選自烷羧酸酯基、芳基羧酸酯基、甲酸酯基、磷酸酯基、碳酸酯基和硫酸酯基。在某些實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是乙酸酯基。在某些實(shí)施方案中，還原劑選自硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁及三乙酰氧基硼氫化鈉。在某些實(shí)施方案中，還原劑是硼氫化鈉。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式v化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備包含化合物1(例如化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽)的化學(xué)實(shí)體的方法，所述方法包括在脫保護(hù)條件下，使式vi化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基并且r5和r6各自獨(dú)立地是保護(hù)基)脫保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5和r6各自獨(dú)立地是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5和r6各自獨(dú)立地選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，r6是boc。在某些實(shí)施方案中，脫保護(hù)條件包含用酸處理式vi化合物，隨后用堿處理。在某些此類實(shí)施方案中，酸選自三氟乙酸、氫碘酸及三甲基碘硅烷。在某些實(shí)施方案中，三甲基碘硅烷可以通過使三甲基氯硅烷與碘鹽反應(yīng)產(chǎn)生。在某些此類實(shí)施方案中，酸是三氟乙酸。在某些此類實(shí)施方案中，酸是三甲基氯硅烷、碘化鈉與氫碘酸的混合物。在某些實(shí)施方案中，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、羥胺及肼。在某些此類實(shí)施方案中，堿是氫氧化鈉與肼的混合物。在某些實(shí)施方案中，所述方法另外包括形成化合物1檸檬酸鹽。在某些此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括用堿處理，由此得到化合物1游離堿，隨后用檸檬酸處理。在某些此類實(shí)施方案中，堿是氫氧化鈉。在某些替代性此類實(shí)施方案中，形成化合物1檸檬酸鹽包括用檸檬酸二氫鈉處理。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式vi化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基或r3和r4一起是保護(hù)基，并且r5和r6各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立地是保護(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是保護(hù)基。在某些此類實(shí)施方案中，r3和r4一起是c1-4亞烷基，如亞甲基(-ch2-)、二甲基亞甲基(-c(ch3)2-)或苯亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r3和r4一起是亞甲基。在某些實(shí)施方案中，r5和r6各自獨(dú)立地是n-?；Ｗo(hù)基。在某些實(shí)施方案中，r5和r6各自獨(dú)立地選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苯甲氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)。在某些實(shí)施方案中，r5是boc。在某些實(shí)施方案中，r6是boc。用途在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體可用作syk抑制劑。因此，可以根據(jù)本文詳細(xì)提供的方法，或本領(lǐng)域中已知的方法測(cè)定本發(fā)明化學(xué)實(shí)體在體外或體內(nèi)，或在細(xì)胞或動(dòng)物模型中抑制syk的能力?？梢灾苯釉u(píng)估這些化學(xué)實(shí)體結(jié)合syk酶或介導(dǎo)syk酶活性的能力。或者，可以通過間接細(xì)胞測(cè)定，或測(cè)量syk活化的下游影響以評(píng)估syk抑制的下游影響的抑制的測(cè)定來評(píng)估化學(xué)實(shí)體的活性。如果藥學(xué)上可接受的鹽是用于這些組合物中的本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體，那么這些鹽優(yōu)選衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和堿。有關(guān)適合鹽的評(píng)述，參見例如，berge等人,j.pharm.sci.66:1-19(1977)；及remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,a.gennaro(ed.),lippincottwilliams&wilkins(2000)("remington's")。適合的酸加成鹽的實(shí)例包括下述：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，堿性含氮基團(tuán)可以用以下試劑季銨化：低級(jí)烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月桂基、棕櫚基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。由此獲得水或油可溶或可分散的產(chǎn)物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選呈適于施用給受體對(duì)象，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人類的形式。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”在本文中用于指這樣一種材料，該材料與受體對(duì)象相容，并且適于將活性劑遞送到目標(biāo)部位，同時(shí)不會(huì)終止該藥劑的活性。與該載體相關(guān)的毒性或副作用(如果存在)優(yōu)選與用于活性劑預(yù)定用途的合理風(fēng)險(xiǎn)/效益比相稱。本領(lǐng)域中已知許多此類藥學(xué)上可接受的載體。參見例如，remington's；handbookofpharmaceuticalexcipients,第6版,r.c.rowe等人(編),pharmaceuticalpress(2009)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，如常規(guī)制粒、混合、溶解、囊封、凍干或乳化法等制造。組合物可以被制成各種形式，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末(包括凍干的粉末、旋轉(zhuǎn)干燥的粉末或噴霧干燥的粉末、無定形粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。配制物可以任選含有穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、增溶劑、生物利用率調(diào)節(jié)劑及其組合?？梢杂糜谶@些組合物中的藥學(xué)上可接受的載體包括離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠狀二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素類物質(zhì)；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以被配制用于向哺乳動(dòng)物，如人類施用藥物。此類本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口、胃腸外、通過吸入噴霧、表面、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道或經(jīng)由植入儲(chǔ)集器施用。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，所述藥物組合物是經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下施用。在某些實(shí)施方案中，醫(yī)藥組合物適于經(jīng)口施用。本發(fā)明的藥物組合物可以被設(shè)計(jì)成短效、快速釋放或長(zhǎng)效的。又另外，藥物組合物可以適于局部施用或全身施用。藥物組合物可以施用液體，如油、水、醇及其組合制備為液體懸浮液或溶液形式?？梢园ㄔ鋈軇绛h(huán)糊精。對(duì)于經(jīng)口或胃腸外施用，可以添加藥學(xué)上適合的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。懸浮液可以包括油，如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液制劑還可以含有脂肪酸酯，如油酸乙酯、棕櫚樹異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙?；舅岣视王?。懸浮液配制物可以博阿奎醇類，如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油及丙二醇。懸浮液配制物中還可以使用醚類，如聚(乙二醇)；石油烴類，如礦物油和礦脂；及水。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是于胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如于1.3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿拿絼┖腿軇┯兴⒘指袷先芤杭暗葷B氯化鈉溶液。此外，還通常采用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(如油酸)和其甘油酯衍生物，以及天然的藥學(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式，可用于制備可注射制劑。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素，或常用于配制包括乳液和懸浮液在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的劑型的類似分散劑。常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的其它常用表面活性劑，如tweens、spans及其它乳化劑或生物利用率增強(qiáng)劑，也可用于配制目的。化合物可以被配制用于通過注射，如通過推注或連續(xù)輸注胃腸外施用。注射用單位劑型可以在安瓿或多劑量容器中。經(jīng)口施用的本發(fā)明的藥物組合物可以呈任何口服可接受的劑型，包括膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液，優(yōu)選膠囊或片劑。在某些實(shí)施方案中，口服劑型是片劑。在某些實(shí)施方案中，口服劑型是囊片。當(dāng)口服使用需要水性懸浮液時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時(shí)，也可以添加某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。在某些固體劑型中，將活性化學(xué)實(shí)體與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑，包括但不限于，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、微晶纖維素及硅酸；b)粘合劑，包括但不限于，羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，包括但不限于，甘油；d)崩解劑，包括但不限于，瓊脂、碳酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，包括但不限于，石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，包括但不限于，季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑，包括但不限于，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，包括但不限于，高嶺土和膨潤(rùn)土；和/或i)潤(rùn)滑劑，包括但不限于，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、二氧化硅及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，這些劑型還可以包含緩沖劑。在某些實(shí)施方案中，片劑可以使用濕式制粒方法制造。在某些實(shí)施方案中，片劑可以使用干式制粒方法制造。在某些實(shí)施方案中，片劑可以使用直接壓片方法制造。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種適于經(jīng)口施用的包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物，如片劑或膠囊。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含化合物1檸檬酸鹽，如形式1的片劑。在某些此類實(shí)施方案中，該片劑包含約20mg、約60mg或約100mg的化合物1檸檬酸鹽，如形式1。在某些實(shí)施方案中，包含化合物1的化學(xué)實(shí)體的劑量是約1mg至約3000mg，約1mg至約1000mg，約1mg至約500mg，約10mg至約200mg，約50mg至約150mg，約60mg至約120mg，或約60mg至約100mg。在某些實(shí)施方案中，包含化合物1的化學(xué)實(shí)體的劑量是約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg或約150mg。此類劑量可以包含一粒或多粒片劑或膠囊(例如，60mg總?cè)談┝靠梢园涣?0mg片劑，或者可以包含三粒20mg片劑)。在某些實(shí)施方案中，劑量是包含化合物1的化學(xué)實(shí)體的總?cè)談┝?。在某些?shí)施方案中，該總?cè)談┝靠梢悦刻煲淮谓o與，或者可以分次給與，以每天兩次或每天三次給與包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3?；钚曰瘜W(xué)實(shí)體也可以是與一種或多種上述賦形劑一起微囊封的形式。固體劑型片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑可以利用包衣及外殼，如腸衣、控釋包衣及其它藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的包衣制備。在這些固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。與常規(guī)實(shí)踐相同，這些劑型也可以包含除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其它壓片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，這些劑型還可以包含緩沖劑。這些劑型可以任選地含有遮光劑并且還可以具有使其任選地以延遲的方式僅在或優(yōu)先在腸道某一部分中活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；蛘撸┯玫谋景l(fā)明藥物組合物也可以呈供直腸施用的栓劑的形式。這些組合物可以通過將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來制備，所述適合的非刺激性賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，并因此會(huì)在直腸中熔融，從而釋放出藥物。此類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物還可以局部施用，尤其是在治療目標(biāo)包括通過局部施用容易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼部、皮膚或下腸道的疾病。易于制備適合的表面配制物用于這些區(qū)域或器官中的每一種。下腸道的局部施用可以用適于通過直腸栓劑施用的組合物或用適合灌腸配制物實(shí)現(xiàn)。還可以使用局部施用的透皮貼片。對(duì)于局部施用，藥物組合物可以被配制成含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性組分的適合油膏形式。用于局部施用本發(fā)明化合物的載體包括礦物油、液體礦油、白礦油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，藥物組合物可以被配制成含有懸浮或溶解于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分的適合洗液或乳膏形式。適合的載體包括礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。對(duì)于眼部應(yīng)用，藥物組合物可以在等滲、ph調(diào)節(jié)的無菌生理鹽水配制成微粉化懸浮液形式，或優(yōu)選在等滲、ph調(diào)節(jié)的無菌生理鹽水中配制成溶液形式，其中添加或不添加防腐劑，如苯扎氯銨?；蛘撸瑢?duì)于眼部應(yīng)用，藥物組合物可以被配制成油膏形式，如礦脂。本發(fā)明的藥物組合物還可以通過鼻用氣霧劑或吸入劑施用。此類組合物是根據(jù)藥物配制物領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備，并且可以采用苯甲醇或其它適合的防腐劑、用以增強(qiáng)生物利用率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑，在生理鹽水中制備成溶液形式。本發(fā)明的藥物組合物特別適用于涉及本文所描述的病癥(例如增生性病癥，例如癌癥、炎癥、神經(jīng)退化性病癥)的治療應(yīng)用。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“患者”是指人類。優(yōu)選地，該組合物被配制成向患有待治療的相關(guān)病癥或有發(fā)生該病癥的風(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)歷該病癥的復(fù)發(fā)的患者或?qū)ο笫┯?。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是被配制成口服、靜脈內(nèi)或皮下施用的那些。然而，含有本發(fā)明化學(xué)實(shí)體的上述劑型中的任一種剛好在常規(guī)實(shí)驗(yàn)的范圍內(nèi)，并因此，剛好在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以另外包含另一治療劑。優(yōu)選地，此類其它治療劑是常施用給患有待治療病癥、疾病或疾患的患者的治療劑。本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體可以用于治療適合抑制syk的病癥、疾病及疾患。這些病癥、疾病及疾患一般與對(duì)象的任何不健康或異常狀態(tài)有關(guān)，對(duì)于病癥、疾病及疾患來說，抑制syk將提供治療益處。更確切地說，此類病癥、疾病及疾患可能涉及免疫系統(tǒng)和炎癥，包括i型過敏反應(yīng)(過敏性鼻炎、過敏性哮喘及特應(yīng)性皮炎)；自身免疫性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、銀屑病及免疫性血小板減少性紫癜)；肺部炎癥(慢性阻塞性肺病)及血栓。本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于治療與異常細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的病癥、疾病及疾患，包括惡性血液病，如急性髓性白血病、b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病、b細(xì)胞淋巴瘤(例如套細(xì)胞淋巴瘤)及t細(xì)胞淋巴瘤(例如外周t細(xì)胞淋巴瘤)，以及上皮癌(即，癌瘤)，如肺癌、胰腺癌及結(jié)腸癌。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“治療(treating/treatment)”包括以改善或穩(wěn)定對(duì)象的疾患的方式逆轉(zhuǎn)、減輕或停滯疾患的癥狀、臨床征象及潛在病理學(xué)。除上文所述的惡性血液病和上皮癌外，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于治療其它類型癌癥，包括白血病(慢性粒細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；乳腺癌、泌尿生殖道癌癥、皮膚癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；腦癌；喉癌、膽囊癌、直腸癌、副甲狀腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌癥、膀胱癌、頭癌、頸癌、胃癌、支氣管癌及腎癌；基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing’ssarcoma)、骨網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤及卡波西氏肉瘤(kaposi’ssarcoma)；骨髓瘤、巨細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、急慢性禮拜那細(xì)胞和粒細(xì)胞腫瘤、毛細(xì)胞腫瘤、腺瘤、髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、腸神經(jīng)節(jié)瘤、增生性角膜神經(jīng)腫瘤、馬方氏癥體型腫瘤、威爾姆氏腫瘤(wilms’tumor)、精原細(xì)胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸非典型增生、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨髓增生異常綜合癥、橫紋肌肉瘤、星形細(xì)胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性高鈣血癥、真性紅細(xì)胞增多癥、腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤及惡性黑色素瘤等。除癌癥外，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于治療其它與異常細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的疾病，包括非惡性增生性疾病，如良性前列腺肥大、再狹窄、增生、滑膜增生病癥、視網(wǎng)膜病或眼部其它新生血管病癥等。除上文所列的那些外，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于治療自身免疫性病癥。這些病癥、疾病及疾患包括克隆氏病(crohnsdisease)、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯徹綜合癥(goodpasture’ssyndrome)、格雷夫氏病(graves’disease)、格-巴二氏綜合癥(guillain-barrésyndrome)、橋本氏病(hashimoto’sdisease)、混合型結(jié)締組織損傷、重癥肌無力、發(fā)作性睡病、尋常性天皰瘡、惡性貧血、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、修格連氏綜合癥(syndrome)、顳動(dòng)脈炎、潰瘍性結(jié)腸炎、脈管炎及韋格納氏肉芽腫(wegener’sgranulomatosis)等。另外，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于之了炎癥性病癥，包括哮喘、慢性炎癥、慢性前列腺炎、腎小球腎炎、過敏、炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病)、盆腔炎、再灌注損傷、移植排斥反應(yīng)、脈管炎及全身炎癥反應(yīng)綜合癥。本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體也可以用于治療在一種或多種上述普通病癥范圍內(nèi)的特定疾病，包括關(guān)節(jié)炎。除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、修格連氏綜合癥、全身性紅斑狼瘡、兒童和青少年型sle外，本發(fā)明的化學(xué)實(shí)體還可以用于之了其它關(guān)節(jié)炎疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、無血管性壞死、白塞特氏病(bechet’sdisease)、滑囊炎、二水合焦磷酸鈣晶體沉積病(假性痛風(fēng))、腕管綜合癥、ehlers-danlos綜合癥、纖維肌痛、傳染性紅斑、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、痛風(fēng)、幼年型皮肌炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型脊柱關(guān)節(jié)病、萊姆氏病(lymedisease)、馬凡氏綜合癥(marfansyndrome)、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全癥、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病(paget’sdisease)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象(raynaud’sphenomenon)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥、硬皮病、脊柱狹窄、斯蒂爾氏病(still’sdisease)及腱炎等。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療血液癌癥的方法，該方法包括向血液癌癥患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療血液癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療白血病或淋巴瘤的方法，該方法包括向白血病或淋巴瘤患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向白血病或淋巴瘤患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自inhl、mcl、pt-lpd、dlbcl、cll及aml的癌癥的方法。在某些此類實(shí)施方案中，該癌癥選自inhl、mcl、pt-lpd、dlbcl及aml。在某些此類實(shí)施方案中，該癌癥選自dlbcl、cll及aml。在某些此類實(shí)施方案中，該癌癥選自dlbcl和aml。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是ptcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是dlbcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是fl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是mcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是cll。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是aml。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是mds。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是鼻咽癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是淋巴瘤。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是胃癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是卵巢癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是移植后淋巴組織增生病癥。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是inhl。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是形式3。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用約1mg至約3000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約500mg、約10mg至約200mg、約50mg至約150mg、約60mg至約120mg或約60mg至約100mg劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用約1mg至約3000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約500mg、約10mg至約200mg、約50mg至約150mg、約60mg至約120mg或約60mg至約100mg劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg或約150mg的包含化合物1的化學(xué)實(shí)體劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤(ptcl)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合癥(mds)、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)及移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)的癌癥的患者施用約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg或約150mg的包含化合物1的化學(xué)實(shí)體劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，該癌癥選自inhl、mcl、pt-lpd、dlbcl、cll及aml。在某些此類實(shí)施方案中，該癌癥選自inhl、mcl、pt-lpd、dlbcl及aml。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自dlbcl、cll及aml的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自dlbcl、cll及aml的癌癥的患者施用包含化合物1的化學(xué)實(shí)體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自dlbcl、cll及aml的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自dlbcl、cll及aml的癌癥的患者施用包含含化合物1的化學(xué)實(shí)體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，該癌癥選自dlbcl和aml。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是cll。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是aml。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是dlbcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是ptcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是fl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是mcl。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是mds。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是鼻咽癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是淋巴瘤。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是胃癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是乳腺癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是卵巢癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是肺癌(例如小細(xì)胞肺癌)。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是移植后淋巴組織增生病癥。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是inhl。在某些此類實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體選自形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、形式16及形式17，或其任何組合。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的檸檬酸鹽(例如形式1或形式2)。在某些此類實(shí)施方案中，化合物1的檸檬酸鹽是形式1。在某些實(shí)施方案中，含化合物1的化學(xué)實(shí)體是化合物1的鹽酸鹽(例如形式3或形式4)。在某些此類實(shí)施方案中，化合物1的鹽酸鹽是形式3。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自dlbcl、cll及aml的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自dlbcl、cll及aml的癌癥的患者施用約1mg至約3000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約500mg、約10mg至約200mg、約50mg至約150mg、約60mg至約120mg或約60mg至約100mg劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、套細(xì)胞淋巴瘤、移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)及急性髓性白血病(aml)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、套細(xì)胞淋巴瘤、移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)及急性髓性白血病(aml)的癌癥的患者施用約1mg至約3000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約500mg、約10mg至約200mg、約50mg至約150mg、約60mg至約120mg或約60mg至約100mg劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自dlbcl、cll及aml的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自dlbcl、cll及aml的癌癥的患者施用約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg或約150mg包含化合物1的化學(xué)實(shí)體的劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。在某些此類實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、套細(xì)胞淋巴瘤、移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)及急性髓性白血病(aml)的癌癥的方法，所述方法包括向患有選自惰性非霍奇金氏淋巴瘤(inhl)、套細(xì)胞淋巴瘤、移植后淋巴組織增生病癥(pt-lpd)、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)及急性髓性白血病(aml)的癌癥的患者施用約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg或約150mg包含化合物1的化學(xué)實(shí)體的劑量，如總?cè)談┝康陌衔?的化學(xué)實(shí)體。在某些此類實(shí)施方案中，該劑量是經(jīng)口施用的。為了更完全地了解本發(fā)明，陳述以下制備和測(cè)試實(shí)施例。這些實(shí)施例只是用于說明目的，并且不打算解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).步驟1.2,6-二氯-5-氟煙酰胺(2).將2,6-二氯-5-氟煙腈(1)裝入裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及n2進(jìn)口和出口的50l帶夾套的圓柱形反應(yīng)器中。將濃硫酸(27.22kg，4.93體積)添加至燒瓶中并開始攪拌。將褐色混合物加熱至65℃并攪拌1小時(shí)，并獲得澄清褐色溶液。接著，將褐色混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后冷卻至<10℃。冷卻時(shí)，向一個(gè)單獨(dú)的100l帶夾套的反應(yīng)器中裝入去離子(di)水(74.0l，24.7體積)并將水冷卻至0–5℃。接著經(jīng)一小時(shí)三十五分鐘將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至冷卻的水中并保持內(nèi)溫低于20℃。由此得到的漿液經(jīng)帶有聚丙烯(pp)濾布的18”hastelloynutsche漏斗過濾。該50l反應(yīng)器用水(3×12l，3×4體積)沖洗并將沖洗液轉(zhuǎn)移至漏斗中以洗滌濾餅。調(diào)節(jié)濾餅16小時(shí)并轉(zhuǎn)移至干燥的盤中。在高真空下，在40–50℃干燥固體29小時(shí)，得到2.856kg呈米色固體狀的(2)，產(chǎn)率87％。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ8.23(d,j＝7.9hz,1h),8.10(s,1h),7.94(s,1h)。步驟2.4,6-二氯-7-氟-1-羥基-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(3).在外部冷卻至–3℃情況下，向裝備有數(shù)據(jù)記錄器、熱電偶及氮?dú)膺M(jìn)口和出口的50l帶夾套的反應(yīng)器中裝入雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(lihmds，20.22kg，2.50當(dāng)量)于四氫呋喃(thf)中的1m溶液。在環(huán)境溫度下，向一個(gè)100l帶夾套的反應(yīng)器中裝入(2)、無水thf(18l，11.85kg，7.0體積)及n,n-二甲基甲酰胺(dmf，1.99kg，3.0當(dāng)量)。將該100l反應(yīng)器中的批料裝入該50l反應(yīng)器中的lihmds中，同時(shí)將內(nèi)部批料溫度維持在5℃以下，保持1小時(shí)。1小時(shí)后，在0℃下，在含有2n鹽酸(hcl，4.8l)于di水(24.0l，6.25體積)中的溶液的100l反應(yīng)器中使反應(yīng)物緩慢驟冷，同時(shí)內(nèi)溫在20℃以下保持2小時(shí)。將批料萃取至乙酸異丙酯(ipac)(38.0l，20.0體積)中并在38℃下將有機(jī)萃取物減壓濃縮至約8.0l(5.0體積)。再裝入一份ipac(28.5l，15.0體積)并且再次將批料減少至約5.0體積(9.0l)，得到黃色漿液。經(jīng)1小時(shí)將庚烷(38.0l，20.0體積)裝入批料中并使用裝備有pp布和真空接收器的18”hastelloynutsche過濾器分離固體。濾餅用庚烷(2×9.50l，5.0體積)沖洗兩次并在氮?dú)鈱酉抡{(diào)節(jié)30分鐘。再在25℃下，在真空下干燥固體24小時(shí)，得到(3)(1.9358kg)，產(chǎn)率89.8％。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ9.52(s,1h),6.91(d,j＝9.6hz,1h),6.10(dd,j1＝2.6hz,j2＝9.5hz,1h)。步驟3.4,6-二氯-7-氟-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(4).在環(huán)境溫度下，向裝備有數(shù)據(jù)記錄器、熱電偶及氮?dú)膺M(jìn)口和出口的一個(gè)50l帶夾套的反應(yīng)器中裝入(3)(1.92kg，8.10mol)和二氯甲烷(dcm，9.60l，5.0體積)。經(jīng)10分鐘裝入三氟乙酸(10.86kg，11.76當(dāng)量)和三乙基硅烷(4.68kg，4.97當(dāng)量)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于20℃。將反應(yīng)物加熱至40℃內(nèi)溫并保持10h。反應(yīng)物接著冷卻至10℃，經(jīng)2小時(shí)緩慢添加甲基叔丁基醚(mtbe，28.80l，15.0體積)。使所得漿液在10℃下老化15分鐘并經(jīng)裝備有pp布和真空接收器的18”hastelloynutsche過濾器過濾。濾餅用mtbe(2×7.68l，4.0體積)沖洗兩次并調(diào)節(jié)2小時(shí)。再在25℃下，在真空下干燥固體，得到呈白色固體狀的(4)(1.699kg)，95％產(chǎn)率。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ9.16(s,1h),4.55(s,2h)。步驟4.4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(5).在環(huán)境溫度下，向一個(gè)裝備有數(shù)據(jù)記錄器、熱電偶及氮?dú)膺M(jìn)口和出口的50l帶夾套的反應(yīng)器中裝入(4)(3.4kg)、dcm(13.7l，4.0體積)及4-二甲基氨基吡啶(dmap，38g，0.02當(dāng)量)。經(jīng)15分鐘時(shí)間裝入boc-酸酐(3.91kg，1.1當(dāng)量)于dcm(3.4l，1.0體積)中的溶液，同時(shí)保持內(nèi)溫低于25℃。含有boc酸酐溶液的燒瓶用dcm(3.4l，1體積)沖洗，放入批料中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)17小時(shí)，接著減壓濃縮至9l保留在反應(yīng)器中。添加乙醇(34.0l，10.0體積)并將混合物減壓蒸餾至約6.0體積(21l)。將批料溫度調(diào)至18℃并通過用裝備有pp布和真空接收器的18”hastelloynutsche過濾器真空過濾來分離所得漿液。濾餅用etoh(3×6.8l，3×2.0體積)沖洗三次并調(diào)節(jié)23小時(shí)。固體被認(rèn)為是干燥的，得到呈粉色固體狀的(5)(4.184kg)，84％產(chǎn)率。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ4.91(s,2h),1.53(s,9h)。步驟5.6-(((1r,2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(7).向氮?dú)獯祾叩?0l帶夾套的圓柱形反應(yīng)器中裝入mtbe(6.84l)和(6)扁桃酸酯(1.703kg)并在20±5℃下攪拌。將2nnaoh裝入該反應(yīng)器中，同時(shí)保持批料溫度<25℃。攪拌混合物30分鐘，隨后分離各相并將其轉(zhuǎn)移至燒瓶中。將水相放回反應(yīng)器中并用反mtbe(6.84l)萃取。將所得有機(jī)相與先前的有機(jī)相合并，并依序用di水(6l)和鹽水(6l)洗滌。用設(shè)置為50℃、7.6inhg真空及24.2–24.3℃批料溫度的夾套將批料濃縮至5l。釋放真空并將7.2l異丙醇(ipa)裝入反應(yīng)物中。在35.9℃初始內(nèi)部溫度(夾套溫度50℃)下，對(duì)反應(yīng)器再施加6inhg真空。從12l濃縮至8l之后，使真空增加至2.9inhg，再保持一小時(shí)，并再次增加至2.5inhg，直到達(dá)到3l的終點(diǎn)。在20±5℃下，在氮?dú)庀卤３峙线^夜，隨后再次蒸餾。接著，將7.2lipa裝入批料中并將夾套加熱至50℃。施加2.4inhg真空3.5小時(shí)，直到達(dá)到目標(biāo)終點(diǎn)5l。在整個(gè)蒸餾過程中，批料保持在溫度35–40℃。去除真空并將夾套冷卻至20±5℃。將(5)(1.2kg)、ipa(1.2l)、dipea(0.85l)及dmso(1.2l)裝入30l反應(yīng)器中。將批料加熱至76℃并攪拌總計(jì)46小時(shí)。接著通過添加ipa(3.8l)將dmso/ipa的體積比調(diào)至6:1。經(jīng)由輸送泵將h2o(4.8l)添加至反應(yīng)物中，同時(shí)保持批料溫度高于65℃。添加后，未觀察到固體沉淀。用(7)(7.5g)接種反應(yīng)器并經(jīng)3小時(shí)將反應(yīng)物冷卻至25℃。2小時(shí)后，觀察到批料呈懸浮液形式。接著在25℃下攪拌批料1小時(shí)并通過真空過濾分離產(chǎn)物。固體用6:4:1ipa/h2o/dmso(2.4l)和3:2ipa/h2o(2×2.4l)洗滌。調(diào)節(jié)產(chǎn)物30分鐘并在真空下，在45℃下干燥2天，得到呈亮粉色固體狀的(7)(798g，43％產(chǎn)率)。將(7)(22.6kg)、異丙醇(17.7kg)及正庚烷(46.5kg)裝入400lhastelloy反應(yīng)器中并用氮?dú)鈨艋摲磻?yīng)器。經(jīng)2-3小時(shí)將批料加熱至75±5℃，然后在75±5℃下攪拌至少3-6小時(shí)。將批料溫度調(diào)至20±5℃并攪拌最少12小時(shí)，同時(shí)保持20±5℃。過濾批料并用3:1正庚烷/ipa(23.0kg/9.2kg)洗滌兩次，然后調(diào)節(jié)至少1小時(shí)。然后，在真空烘箱中，在50±5℃下干燥過濾的固體，得到20.3kg(7)，96％產(chǎn)率。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.18–5.98(m,1h),4.94–4.76(m,1h),4.28–4.15(m,1h),4.11–3.96(m,1h),2.08–1.92(m,1h),1.80–1.67(m,2h),1.66–1.53(m,11h),1.53–1.32(m,13h),1.21(d,j＝10hz,1h)。步驟6.6-(((1r,2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(9).向氮?dú)獯祾叩?0l帶夾套的圓柱形反應(yīng)器中裝入(7)(660g)、(8)(330g)、k2co3(370g)及80％(2.8l)含有二甲基乙酰胺(dmac，3.3l)和h2o(0.23l)的預(yù)混合溶液?；旌衔镌?2±5℃下攪拌。在真空下使反應(yīng)器脫氣至50毫巴并回填n2(×5)。將pd-118(8.6g)和殘留的20％(1l)dmac/h2o溶液裝入反應(yīng)器中。在真空下使反應(yīng)器脫氣至50毫巴并回填n2(×5)。批料加熱至80℃并攪拌8小時(shí)。接著將批料冷卻至65℃并將n-乙酰半胱氨酸(22g)于h2o(0.2l)中的溶液裝入反應(yīng)器中。批料在65℃下攪拌1小時(shí)。經(jīng)1小時(shí)將h2o(5.3l)裝入反應(yīng)器中，同時(shí)保持批料溫度在60±5℃。批料在60℃下攪拌1.5小時(shí)，經(jīng)3小時(shí)至25℃，并在25℃下攪拌過夜。通過真空過濾分離產(chǎn)物并用h2o(3體積)和1:1ipa/h2o(2×3體積)洗滌。在真空下在58℃下干燥固體，得呈淺褐色固體狀的到(9)(616g，86％產(chǎn)率)。向裝備有頂置式機(jī)械攪拌器、熱電偶及n2進(jìn)口的12l三頸圓底燒瓶中裝入(9)(488g)和4.9l(10體積)1:4的thf/mtbe(預(yù)先混合)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度(24℃)下攪拌18小時(shí)。通過真空過濾分離產(chǎn)物并用1:4thf/mtbe(2×5體積)洗滌固體并調(diào)節(jié)2.5小時(shí)。在真空下，在60℃下干燥分離的固體，得到呈褐色固體狀的(9)(416g，85％產(chǎn)率)。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ8.67(s,1h),8.23(s,1h),6.75(dd,j1＝6.8hz,j2＝39.3hz,2h),4.73(s,2h),4.38–4.27(m,1h),3.91(s,3h),3.90–3.82(m,1h),1.88–1.74(m,2h),1.65–1.53(m,13h),1.43–1.28(m,11h)。步驟7.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮二鹽酸鹽(10).向50l帶夾套的玻璃反應(yīng)器中裝入(9)(708g)、mecn(12l，17體積)及thms-05樹脂(70g，0.1wt％)。將混合物加熱至65℃并攪拌16小時(shí)。批料在燒結(jié)玻璃漏斗上經(jīng)硅藻土過濾并經(jīng)由1微米串聯(lián)過濾器轉(zhuǎn)移至30l反應(yīng)器中。過濾完成后，用mecn(2.1l，3體積)沖洗50l反應(yīng)器和過濾器管路。將過濾批料加熱至65℃并形成深色溶液。將批料冷卻至45℃并經(jīng)1小時(shí)將2nhcl(2l，3當(dāng)量)裝入批料中。添加后，使一部分(10)晶種(2.7g，0.5wt％)在mecn(54ml)中形成漿液并將其裝入批料中。批料在45℃下攪拌1小時(shí)并逐漸形成懸浮液。使批料經(jīng)1小時(shí)升溫至65℃并在65℃下攪拌1小時(shí)，隨后冷卻至25℃并攪拌18h。通過真空過濾分離產(chǎn)物并用mecn(5體積)洗滌固體，并調(diào)節(jié)1.5小時(shí)。在真空下，在60℃下干燥分離的固體，得到呈灰白色固體狀的(10)(377g，69％產(chǎn)率)。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ8.83(s,1h),8.36(s,1h),8.29(s,1h),7.88(br,1h),6.75(d,j＝6.5hz,1h),4.45–4.34(m,6h),3.89(s,3h),3.67(m,1h),1.91–1.81(m,3h),1.70–1.63(m,3h),1.46–1.45(m,2h)。步驟8.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).向裝備有頂置式機(jī)械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器及n2進(jìn)口的12l帶半管夾套的圓底反應(yīng)器中裝入(10)(275g)、thms-05樹脂(28g，0.1wt％)及h2o(4.68l，17體積)。將批料加熱至85℃并攪拌19小時(shí)。組裝過濾裝置，包括臺(tái)式燒結(jié)玻璃過濾器和1微米串聯(lián)過濾器，并使用85℃水預(yù)加熱。經(jīng)由兩個(gè)過濾器將批料轉(zhuǎn)移至30l反應(yīng)器中，其中夾套預(yù)加熱至85℃。將水(280ml，1體積)以沖洗液形式裝入該12l反應(yīng)器中并經(jīng)由過濾器裝置轉(zhuǎn)移至該30l反應(yīng)器中。轉(zhuǎn)移之后，批料溫度是71℃并且重新加熱至85℃。清潔該12l反應(yīng)器并裝檸檬酸氫鈉(320g，2.1當(dāng)量)和h2o(830ml，3體積)。將此混合物加熱至60℃并形成溶液。將該檸檬酸氫鈉溶液經(jīng)5分鐘轉(zhuǎn)移至帶夾套的反應(yīng)器中。在添加期間時(shí)，批料開始結(jié)晶。在85℃下攪拌懸浮液2小時(shí)，冷卻至25℃，并攪拌16小時(shí)。通過真空過濾分離產(chǎn)物并用h2o(3體積)洗滌固體，并調(diào)節(jié)3小時(shí)。在真空下，在55℃下干燥分離的固體，得到呈灰白色固體狀的化合物1檸檬酸鹽(297g，94％產(chǎn)率)。1hnmr(500mhz,d-tfa)δ8.10(s,1h),8.00(s,1h),3.95(s,1h),3.72(s,2h),3.30(s,3h),2.98–2.96(m,1h),2.24(d,j＝16.5hz,2h),2.17(d,j＝16.5hz,2h),1.10–0.95(m,5h),0.93–0.76(m,3h)。實(shí)施例2.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).步驟1.2-氯-3-氰基-4,5-二氟吡啶(11).在25±10℃下，在惰性氣氛下將(1)(100g，524mmol)溶解于dmso(150ml)中。添加氟化鉀(36.5g，628mmol)并用dmso(100ml)沖洗。在25±5℃下，將所得懸浮液攪拌18小時(shí)。經(jīng)2小時(shí)向反應(yīng)混合物中添加水(1.0l)。使由此得到的漿液老化3小時(shí)，然后過濾。濾餅用水(500ml)洗滌并在過濾器(離心)上干燥。濕濾餅不經(jīng)進(jìn)一步干燥即用于下一反應(yīng)中。獲得83.0g呈白色固體狀的(11)(91％)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)7.90-7.95(m,1h)。步驟2.2-氯-5,6-二氟吡啶-3-甲酰胺(12).在25±10℃下，在惰性氣氛下向thf(138ml)和水(86ml)的攪拌溶液中添加(11)(69.0g，395mmol)和乙酰胺(93.4g，1.58mol)。反應(yīng)容器用thf(121ml)沖洗。通過反復(fù)抽空并回填氮?dú)馐顾没旌衔锩摎?。添加氯化鈀(ii)(1.40g，7.91mmol)并使混合物在60～65℃下反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25±10℃，然后用etoac(518ml)和10％nacl溶液(345ml)稀釋。分離有機(jī)層并用10％nacl溶液(345ml)洗滌兩次。接著，利用溶劑追逐技術(shù)將溶劑轉(zhuǎn)變成etoac(155ml)，然后加熱至55±5℃。在55±5℃下，經(jīng)2.5小時(shí)向所得溶液中添加正庚烷(690ml)。所得漿液經(jīng)1小時(shí)冷卻至20～25℃，在此溫度下老化3小時(shí)，然后過濾。濾餅用正庚烷(138ml)洗滌并在40±10℃下真空干燥3小時(shí)。獲得64.2g呈灰白色固體狀的(12)(84％)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ(ppm)6.34(brs,1h),6.80(brs,1h),8.25(t,j＝8.4hz,1h)。步驟3.4-氯-6,7-二氟-1-羥基-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(13).在-5±5℃下，在惰性氣氛下經(jīng)1.5小時(shí)向冷卻的(-5±5℃)lihmds溶液(1.0m的thf溶液，46.7ml，46.7mmol)中添加預(yù)混合的(12)(30.0g，156mmol)和4-甲?；鶈徇?17.2ml，171mmol)于thf(150ml)中的溶液。用thf(15ml)沖洗容器。反應(yīng)混合物在-5±5℃下攪拌30分鐘，然后以使得內(nèi)溫保持在低于5℃的速率(經(jīng)約30分鐘)將其轉(zhuǎn)移至預(yù)先冷卻(0～5℃)并充分?jǐn)嚢璧囊宜岙惐?ipac，510ml)和2mhcl水溶液(630ml)的混合物上。在-5±5℃下，將所得混合物攪拌15分鐘，然后使其在25±10℃下靜置。分離有機(jī)層并用10％nacl溶液(300ml)洗滌兩次。利用溶劑追逐技術(shù)將溶劑轉(zhuǎn)變成ipac(150ml)。在20～25℃下，經(jīng)1小時(shí)向由此得到的漿液中添加正庚烷(300ml)。所得漿液在此溫度下老化3小時(shí)，然后過濾。濾餅用正庚烷(60ml)洗滌并在40±10℃下真空干燥3小時(shí)。獲得29.9g呈灰白色固體狀的(13)(87％).1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)6.12(d,j＝8.5hz,1h),6.97(d,j＝9.5hz,1h),9.48(s,1h)。步驟4.4-氯-6,7-二氟-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(14).在室溫下，經(jīng)3小時(shí)向(13)(27.0g，122mmol)于三氟乙酸(108ml)中的加熱的(55±5℃)漿液中添加三乙基硅烷(97.5ml，612mmol)。反應(yīng)混合物在55±5℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0±5℃。在0±5℃下，經(jīng)2小時(shí)將mtbe(702ml)添加至混合物。使由此得到的漿液在此溫度老化2小時(shí)，然后過濾。濾餅用mtbe(81ml)洗滌并在40±10℃真空干燥3小時(shí)。獲得20.8g呈灰白色固體狀的(14)(83％).1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)4.57(s,2h),9.10(brs,1h)。步驟5.((1s,2r)-2-((4-氯-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(15).在25±10℃下，在惰性氣氛下，在攪拌下將(2s)-羥基(苯基)乙酸和[(1s,2r)-2-氨基環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(18.8g，51.3mmol)的1:1鹽混合物(可以如美國(guó)專利8,440,689中所公開制備，該案整體并入本文中)懸浮于mtbe(75ml)中。然后添加水(94ml)和2mnaoh水溶液(51.3ml)。在25±10℃下劇烈攪拌所得混合物30分鐘，然后使其靜置。分離各相并用mtbe(75ml)萃取水層。合并這些有機(jī)層并依序用水(75ml)和5％nacl溶液(75ml)洗滌。此時(shí)，選擇兩種替代性方法之一：(a)使用溶劑追逐技術(shù)將溶劑轉(zhuǎn)變成dmac(50ml)并且所得dmac溶液不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)；或(b)溶液在高真空下蒸發(fā)至干，得到呈無色油狀的(6)，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。在25±10℃下，在惰性氣氛下用dmac(30ml)稀釋以上獲得的(6)的dmac溶液(50ml)，隨后在攪拌下，在30±15℃下添加(14)(10.0g，48.9mmol)并用dmac(20ml)沖洗容器。在室溫下攪拌10分鐘后，添加三乙胺(8.18ml，58.7mmol)。所得混合物在30±15℃下反應(yīng)30分鐘，在65±5℃下反應(yīng)5小時(shí)，然后冷卻至50±5℃。在50±5℃下經(jīng)30分鐘向反應(yīng)混合物中添加水(70ml)。在此溫度下老化3小時(shí)后，經(jīng)30分鐘再添加一份水(70ml)。使所得漿液老化在50±5℃下30分鐘并在25±10℃下老化過夜，然后過濾。濾餅用預(yù)混合dmac-水的溶液(1:4，50ml)及水(100ml，×2)洗滌。所得潮濕固體在40±10℃下真空干燥3小時(shí)。獲得17.2g呈灰色固體狀的(15)(88％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.10-1.85(m,8h),1.36(s,9h),3.83(brs,1h),4.09(brs,1h),4.34(s,2h),6.68(brd,j＝7.5hz,1h),6.83(brd,j＝7.0hz,1h),8.39(s,1h)。步驟6.((1s,2r)-2-((7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(16).在惰性氣氛下，在25±10℃下向2-丁醇(120ml)和水(90ml)的攪拌溶液中添加(15)(30.0g，75.2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-1h-吡唑(22.0g，105mmol)和碳酸鉀(22.9g，166mmol)。接著用2-丁醇(30ml)沖洗容器。通過反復(fù)抽空并回填氮?dú)馐顾没旌衔锩摎?。添加pd(pph3)2cl2(528mg，0.75mmol，1mol％)，并用2-丁醇(30ml)沖洗容器。再進(jìn)行脫氣。所得混合物加熱至95±10℃，并使其在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至60±10℃，并在室溫下，一次性添加l-半胱氨酸(911mg，7.52mmol)于水(270ml)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，在60±10℃下經(jīng)1小時(shí)添加正庚烷(360ml)。經(jīng)1小時(shí)將由此得到的漿液冷卻至25±5℃，使其在室溫下老化18小時(shí)，并過濾。濾餅用預(yù)混合的正庚烷與2-丁醇的溶液(5:1，90ml)及水(150ml)洗滌。所得潮濕固體在50±10℃下真空干燥10小時(shí)。獲得28.4g呈灰白色固體狀的(16)(85％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.10-1.85(m,8h),1.34(s,9h),3.87(brs,1h),3.89(s,3h),4.28(brs,1h),4.35(s,2h),6.44(brd,j＝6.5hz,1h),6.72(brd,j＝7.5hz,1h),8.27(s,2h),8.77(s,1h)。步驟7.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮二鹽酸鹽(10).在惰性氣氛下，向thf(1500ml)和水(200ml)的溶液中添加(16)(50.0g，113mmol)和除鈀樹脂(5g)。用thf(50ml)沖洗容器并將所得混合物加熱至65±5℃并攪拌3小時(shí)。過濾該樹脂并用thf(100ml)洗滌，并且合并濾液和洗滌液。使用溶劑追逐技術(shù)將溶劑轉(zhuǎn)變成乙腈(500ml)。由此得到的漿液用乙腈(1000ml)稀釋并在攪拌下，在惰性氣氛下加熱至45±5℃。接著經(jīng)40分鐘添加4mhcl溶液(84.4ml，338mmol)并將所得混合物加熱至65±5℃并攪拌5小時(shí)。所得漿液冷卻至25±5℃，在攪拌下，使其在此溫度老化過夜，然后過濾。濾餅用乙腈(250ml)洗滌。所得潮濕固體在50±10℃下真空干燥3小時(shí)。獲得51.3g呈灰白色固體狀的(10)(105％)。此化合物具有1.5–2eq締合水。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.45(d,j＝7.6hz,2h),1.68(d,j＝7.6hz,3h),1.79-1.92(m,2h),1.92-1.99(m,1h),3.65(brs,1h),3.89(s,3h),4.37(d,j＝3.8hz,2h),4.44(brs,1h),6.80(d,j＝5.7hz,1h),8.10(brs,3h),8.30(s,1h),8.36(brs,1h),8.83(s,1h)。步驟8.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).在25±10℃下，向(10)(10.0g，23.0mmol)于水(170ml)中的懸浮液中添加除鈀樹脂(1.0g)。將所得混合物加熱至85±5℃并在室溫下攪拌15小時(shí)。過濾樹脂并用熱水(10ml)洗滌。合并濾液和洗滌液，將其冷卻至50±5℃，然后用thf(60ml)稀釋。在攪拌下，在50±5℃下經(jīng)15分鐘向所得混合物中添加4mnaoh溶液(12.1ml，48.2mmol)。攪拌5分鐘后，在50±5℃下經(jīng)4小時(shí)添加單水合檸檬酸(10.1g，48.2mmol)于水(20ml)中的溶液。所得漿液在50±5℃下攪拌3小時(shí)，然后在25±5℃下攪拌19小時(shí)。過濾漿液，并用預(yù)混合的thf-水溶液(1:1，30ml)洗滌濾餅。所得潮濕固體在50±10℃下真空干燥18小時(shí)。獲得10.2g呈白色固體狀的化合物1檸檬酸鹽(86％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.42-1.50(m,2h),1.57-1.65(m,1h),1.65-1.73(m,2h),1.78-1.92(m,3h),2.50(dd,j＝15,15hz,4h),3.66(brs,1h),3.89(s,3h),4.37(d,j＝5.0hz,2h),4.44(brs,1h),6.74(d,j＝6.6hz,1h),8.29(s,1h),8.36(brs,1h),8.83(s,1h)。實(shí)施例3.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮二鹽酸鹽(化合物1二鹽酸鹽).步驟1.4-氯-6,7-二氟-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(17).在攪拌下，在惰性氣氛下向冷卻的(5±5℃)(14)(500mg，2.44mmol)于二氯甲烷(2ml)中的懸浮液中添加三乙胺(0.68ml，4.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6.0mg，0.049mmol)。經(jīng)20分鐘添加(boc)2o(0.63ml，2.93ml)于二氯甲烷(0.5ml)中的溶液并用二氯甲烷(0.5ml)沖洗。所得混合物升溫至25±5℃并在室溫下攪拌24小時(shí)。接著經(jīng)30分鐘添加2-丙醇(20ml)。使由此得到的漿液老化5小時(shí)，然后過濾。濾餅用2-丙醇(1.0ml×3)洗滌。所得潮濕固體在40±10℃下真空干燥2小時(shí)。獲得562mg呈淺粉色固體狀的(17)(75％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.53(s,9h),4.94(s,2h)。步驟2.6-(((1r,2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(7).在25±5℃下，向(6)(粗油狀物，373mg，1.74mmol)于2-丙醇(2.3ml)中的溶液中添加(17)(500mg，1.64mmol)和n-甲基嗎啉(0.22ml，1.97mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至65±5℃并在室溫下攪拌18小時(shí)。經(jīng)40分鐘添加水(4ml)。使由此得到的漿液在65±5℃下老化1小時(shí)，并在25±5℃下老化3小時(shí)。過濾漿液后，用預(yù)混合的2-丙醇-水溶液(1:2,2ml)及水(2ml)洗滌濾餅。所得潮濕固體在40±10℃下真空干燥6小時(shí)。獲得690mg呈白色固體狀的(7)(84％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.10-1.81(m,8h),1.36(brs,9h),1.50(s,9h),3.83(brs,1h),4.12(brs,1h),4.72(s,2h),6.68(brd,j＝7.5hz,1h),7.18(brd,j＝5.5hz,1h)。步驟3.6-(((1r,2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3h)-甲酸叔丁酯(9).在惰性氣氛下，在25±10℃下向dmac(2.0ml)和水(0.14ml)的溶液中添加(7)(500mg，1.00mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-1h-吡唑(250mg，1.20mmol)及碳酸鉀(277mg，2.00mmol)。通過反復(fù)抽空并回填氮?dú)馐顾没旌衔锩摎狻＝又砑?,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(pd-118催化劑，6.5mg，0.010mmol，1mol％)，并用dmac(0.5ml)和水(0.04ml)的溶液沖洗容器。再進(jìn)行脫氣。將所得混合物加熱至85±5℃，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至60±5℃，并在室溫下一次性添加n-乙?；?l-半胱氨酸(16mg，0.10mmol)于水(0.15ml)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，在60±5℃下經(jīng)1小時(shí)添加水(4ml)。由此得到的漿液在60±5℃下攪拌1小時(shí)，然后在25±5℃下攪拌18小時(shí)。過濾漿液后，濾餅用水(1.5ml)和預(yù)混合的2-丙醇-水溶液(1:1，1.5ml，×2)洗滌。所得潮濕固體在40±10℃下真空干燥5小時(shí)。獲得554mg呈褐色固體狀的(9)(102％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.34(s,9h),1.47-1.57(m,13h),1.58-1.66(m,2h),1.72-1.86(m,2h),3.86(brs,1h),3.91(s,3h),4.31(brs,1h),4.73(s,2h),6.71(d,j＝10hz,1h),6.79(d,j＝10hz,1h),8.23(s,1h),8.67(s,1h)。步驟4.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮二鹽酸鹽(10).將(9)(10.0g，18.4mmol)懸浮于乙腈(200ml)中并在攪拌下加熱至50±5℃。接著經(jīng)14分鐘添加4mhcl溶液(13.8ml，55.1mmol)。反應(yīng)混合物在50±5℃下攪拌1小時(shí)，然后在70±5℃下攪拌16小時(shí)。將所得漿液冷卻至25±5℃，使其在室溫下老化5小時(shí)，并過濾。濾餅用乙腈(30ml)洗滌。所得潮濕固體在50±10℃下真空干燥18小時(shí)。獲得8.04g呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(105％)。發(fā)現(xiàn)此化合物具有1.5–2eq締合水。實(shí)施例4.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽)步驟1.((1s,2r)-2-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(19).在室溫下，向如美國(guó)專利8,440,689(整體并入本文中)中所公開而制備的(18)(102.5g，1.2eq)于ipa(228ml)中的溶液中添加dmso(152ml)、dipea(97.3ml，1.4eq)及(1)(76.11g，0.399mol)。所得溶液在室溫下攪拌25分鐘并經(jīng)40分鐘逐漸加熱至70℃，隨后在70℃下攪拌2小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用ipa(152ml)和h2o(76ml)稀釋。對(duì)所得溶液接晶種并在室溫下攪拌1小時(shí)，得到濃稠漿液。在室溫下經(jīng)40分鐘添加h2o(228ml)，并在室溫下攪拌由此得到的漿液20分鐘。經(jīng)30分鐘添加h2o(76ml)，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集固體，用2:3(v/v)ipa/h2o(532ml)洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到140.82g呈淺黃色固體狀的(19)。分離產(chǎn)率96％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.14-1.25(m,2h),1.35(s,9h),1.45-1.65(m,4h),1.70-1.80(m,2h),3.87(brs,0.85h),3.98(brs,0.30h),4.08(brs,0.85h),6.32(brs,0.15h),6.67(d,j＝7.9hz,0.85h),7.49(d,j＝5.7hz,0.85h),7.79(brs,0.15h),7.95(d,jhf＝10.4hz,1h)。步驟2.(3ar,7as)-3-(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(20).將(19)(140.14g，0.380mol)、mecn(700.7ml)、多聚甲醛(22.82g，2eq)及甲酸(57.35ml，4eq)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱至60℃，隨后在60℃下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)物接著冷卻至室溫，隨后添加h2o(140.1ml)。對(duì)所得溶液接晶種并在室溫下攪拌30分鐘，以形成晶種床。在室溫下經(jīng)1.5小時(shí)添加h2o(560.6ml)，并在室溫下攪拌由此得到的漿液3.5小時(shí)。通過過濾收集固體，用2:3(v/v)mecn/h2o(560ml)洗滌并在真空烘箱中干燥，得到136.31g呈淺黃色固體狀的(20)。分離產(chǎn)率94％。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm)1.31-1.39(m,1h),1.43-1.50(m,2h),1.50(s,9h),1.56-1.72(m,3h),1.86-1.93(m,1h),2.43(brs,1h),4.91(dd,j＝8.5,1.3hz,1h),5.11(d,j＝6.9hz,1h),7.38(d,j＝11.7hz,1h)。步驟3.(3ar,7as)-3-(5-氨甲酰基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(21).在室溫下，經(jīng)30分鐘向(20)(131.79g，0.3461mol)、ipa(659ml)、dmso(264ml)及k2co3(35.88g，0.75eq)的攪拌的混合物中添加過氧化氫(30％,53.0ml，1.5eq)，同時(shí)保持內(nèi)溫介于16℃與23℃之間(放熱)。在17-18℃下攪拌40分鐘后，使反應(yīng)經(jīng)80分鐘升溫至26℃(適度放熱)。在室溫下再攪拌反應(yīng)20小時(shí)，并經(jīng)5分鐘添加h2o(527ml)，同時(shí)保持批料溫度介于23℃與28℃之間(放熱)。對(duì)所得渾濁溶液接晶種并在室溫下攪拌1小時(shí)，得到晶種床。在室溫下經(jīng)1小時(shí)添加h2o(791ml)，并將由此得到的漿液冷卻至4℃，隨后在4℃下攪拌20分鐘。通過過濾收集固體，用1:3(v/v)ipa/h2o(395ml)洗滌，在室溫下抽吸干燥，并在真空烘箱中(40℃)進(jìn)一步干燥4小時(shí)，得到135.25g呈無色固體狀的(21)。分離產(chǎn)率98％(未校正)。1hnmr(cdcl3,500mhz):δ(ppm)1.30-1.38(m,1h),1.43-1.47(m,2h),1.50(s,9h),1.55-1.60(m,1h),1.66-1.74(m,2h),1.83-1.90(m,1h),2.36(brs,1h),4.00(dt,j＝5.4,5.0hz,1h),4.40(dt,j＝7.9,5.7hz,1h),4.90(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),5.08(d,j＝6.9hz,1h),5.95(brs,1h),7.05(brs,1h),7.98(d,j＝12.9hz,1h)。步驟4.(3ar,7as)-3-(4-氯-7-氟-1-羥基-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(22).在氮?dú)夥障?，向lihmds的thf溶液(1035ml，1.0m，3.3eq)中經(jīng)15分鐘添加(22)(125.15g，0.3138mol)和無水dmf(72.89ml，3eq)于thf(325ml+50ml沖洗)中的脫氣溶液，在此期間，在無外部冷卻情況下，內(nèi)溫從20℃增加至31℃(適度放熱)。所得溶液在25-30℃下攪拌2小時(shí)并經(jīng)40分鐘倒入thf(250.3ml)和1mhcl水溶液(1.41l，4.5eq)的攪拌的混合物中，同時(shí)保持溫度低于10.5℃(放熱)。添加乙酸異丙酯(375ml)后，在攪拌下使所得兩相溶液升溫至室溫，隨后添加乙酸異丙酯(375ml)。分離有機(jī)層，用乙酸異丙酯(375ml)稀釋，并用5％nacl水溶液(625ml)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將溶液溶劑轉(zhuǎn)變成乙酸異丙酯，同時(shí)饋送總計(jì)1.2l乙酸異丙酯。通過添加乙酸異丙酯將由此得到的漿液的凈重調(diào)至789g。經(jīng)1.5小時(shí)添加庚烷(1.0l)，并在室溫下攪拌所得漿液過夜。接著在室溫下經(jīng)20分鐘添加庚烷(251ml，2體積)，在室溫下攪拌漿液1小時(shí)。通過過濾收集固體，用1:2(v/v)乙酸異丙酯/庚烷(625ml)洗滌，并在室溫下抽吸干燥，得到111.8g呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物(1:1)形式的(22)。分離產(chǎn)率84％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.25-1.40(m,3h),1.44(s,9h),1.45-1.51(m,1h),1.53-1.70(m,2h),1.74-1.82(m,1h),2.27(brs,1h),3.95-3.99(m,1h),4.36-4.41(m,1h),4.84-4.87(m,1h),4.96(dd,j＝7.6,1.9hz,0.5h),4.98(dd,j＝7.9,2.2hz,0.5h),5.96(brs,0.5h),5.98(brs,0.5h),6.60(d,j＝9.5hz,0.5h),6.69(d,j＝9.1hz,0.5h),8.95(brs,1h)。步驟5.(3ar,7as)-3-(4-氯-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(23).在5℃下，向(22)(111.01g，0.260mol)于thf(555ml)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(dmap)(635mg，0.02eq)、吡啶(27.3ml，1.3eq)及ac2o(27.0ml，1.1eq)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于5℃。在0-5℃下攪拌所得渾濁溶液1小時(shí)。接著用甲基叔丁基醚(mtbe)(555ml)稀釋反應(yīng)混合物，同時(shí)保持內(nèi)溫低于5℃并通過添加5％nacl水溶液(333ml)淬滅反應(yīng)。在攪拌下，經(jīng)10分鐘使所得兩相溶液升溫至室溫，隨后在室溫下攪拌30分鐘。分離有機(jī)層并用5％nacl水溶液(333ml)和15％檸檬酸水溶液(333ml)洗滌。通過饋入總計(jì)3.8lthf，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上共沸干燥該溶液。通過添加thf將溶液的凈重調(diào)至802g。將溶液冷卻至3℃，并添加無水dmac(111ml)。經(jīng)36分鐘分四份添加nabh4(11.8g，1.2eq)(放熱)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于8.5℃。所得混合物在0-5℃下攪拌3.5小時(shí)。添加nabh4(0.49g，0.05eq)，并在0-5℃下再攪拌反應(yīng)45分鐘。通過經(jīng)7分鐘小心地添加5％nacl水溶液(333ml)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于15℃(放熱并有氣體放出)淬滅反應(yīng)。在室溫下攪拌所得混合物，直至氣體放出大致停止(20-30min)。丟棄水層。有機(jī)層用ipa(555ml)稀釋并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至約777ml，得到稀懸浮液。通過饋入總計(jì)888mlipa再所得懸浮液溶劑轉(zhuǎn)變成ipa。通過添加ipa將所得漿液的凈重調(diào)至634g。在室溫下經(jīng)1小時(shí)添加h2o(333ml)并在室溫下攪拌所得漿液20小時(shí)。通過過濾收集固體，用1:1(v/v)ipa/h2o(444ml)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到96.4g(23)。分離產(chǎn)率90％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.25-1.40(m,3h),1.44(s,9h),1.45-1.51(m,1h),1.60-1.72(m,2h),1.75-1.82(m,1h),2.25(brs,1h),3.97(q,j＝5.0hz,1h),4.36(dt,j＝6.9,6.3hz,1h),4.40(s,2h),4.84(d,j＝7.3hz,1h),4.97(dd,j＝7.6,1.9hz,1h),8.56(brs,1h)。步驟6.(3ar,7as)-3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-氯-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(24).在3℃下向(23)(93.38g，0.2267mol)于thf(654ml)中的攪拌溶液中經(jīng)1小時(shí)添加dmap(1.38，0.05eq)及(boc)2o(51.95g，1.05eq)于thf(80ml+13ml沖洗)中的溶液。所得粉色渾濁溶液在0℃下攪拌40分鐘。用ipa稀釋反應(yīng)物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上通過饋入總計(jì)1.3lipa將溶劑轉(zhuǎn)變成ipa。通過添加ipa將溶液的凈重調(diào)至556g。接著對(duì)溶液接晶種(115mg)并在室溫下攪拌1小時(shí)，得到晶種床。經(jīng)1小時(shí)添加h2o(560ml)并在室溫下攪拌所得漿液17小時(shí)。通過過濾收集固體，用1:2(v/v)ipa/h2o(466ml)洗滌并在室溫下抽吸干燥3小時(shí)，得到108.62g呈灰白色到淺粉色固體狀的(24)。分離產(chǎn)率94％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.27-1.41(m,4h),1.44(s,9h),1.51(s,9h),1.58-1.70(m,2h),1.78-1.84(m,1h),2.31(brs,1h),3.97(dt,j＝5.4,5.0hz,1h),4.39-4.43(m,1h),4.76(s,2h),4.88(d,j＝7.3hz,1h),5.02(dd,j＝7.9,2.5hz,1h)。步驟7.(3ar,7as)-3-(2-(叔丁氧基羰基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(25).向含有(24)(105.16g)的燒瓶中添加dmac/h2o(525.8ml/36.8ml，預(yù)混合)、k2co3(56.89g，2eq)及(8)(51.38g，1.2eq)。通過重復(fù)抽空-n2回填循環(huán)五次使所得懸浮液脫氣，隨后添加二氯[1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]鈀(ii)(939mg，0.7mol％)。再次使混合物脫氣(×5)并經(jīng)20分鐘將其加熱至80℃，隨后加熱至80℃，保持70分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至5℃并用etoac(1050ml)稀釋。添加h2o(735ml)，同時(shí)保持批料溫度低于25℃(放熱)。分離有機(jī)層，用h2o(525ml)洗滌，經(jīng)硅藻土墊過濾(用150mletoac沖洗)，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上通過饋入總計(jì)1.5lipa將溶劑轉(zhuǎn)變成ipa。通過添加ipa將溶液的凈重調(diào)至775g。將溶液加熱至45℃，并經(jīng)5分鐘添加h2o(420ml)。對(duì)所得溶液接晶種(115mg)并在45℃下攪拌1.5小時(shí)以形成晶種床。在45℃下經(jīng)1小時(shí)添加h2o(630ml)并使所得漿液冷卻至室溫，隨后在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集固體，用2:3(v/v)ipa/h2o(525ml)洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到106.15g(25)。分離產(chǎn)率93％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.45(s,9h),1.53(s,9h),1.31-1.65(m,4h),1.67-1.76(m,2h),1.81-1.88(m,1h),2.24(brs,1h),3.92(s,3h),3.99(q,j＝5.3hz,1h),4.44-4.49(m,1h),4.75(s,2h),4.91(d,j＝7.0hz,1h),5.06(dd,j＝7.9,2.2hz,1h),8.18(s,1h),8.69(s,1h)。步驟8.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮三氟乙酸鹽(26).向含有(25)(2.00g)的燒瓶中添加tfa(8.00ml，30eq)，無需攪拌。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到均質(zhì)溶液。在冷卻至4℃后，經(jīng)10分鐘逐滴添加單水合肼(1.74ml，10eq)于etoh(6.0ml)中的溶液，隨后經(jīng)10分鐘緩慢添加8nnaoh水溶液(11.2ml，25eq)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于10℃。經(jīng)15分鐘將所得渾濁溶液逐漸加熱至55℃并且在52-57℃下再攪拌6.5小時(shí)。使所得懸浮液冷卻至室溫并在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集固體，用20％etoh/h2o(12ml)洗滌并在空氣下，在室溫下抽吸干燥3小時(shí)，得到(26)(1.57g)。分離產(chǎn)率97％(針對(duì)輸出純度校正)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.42-1.50(m,2h),1.60-1.73(m,3h),1.80-1.95(m,3h),3.66-3.70(m,1h),3.89(s,3h),4.37(d,j＝17.7hz,1h),4.38(d,j＝17.7hz,1h),4.45-4.50(m,1h),6.78(d,j＝6.6hz,1h),7.88(brs,3h),8.30(s,1h),8.35(s,1h),8.82(s,1h)。步驟9.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(化合物1檸檬酸鹽).將(26)(1.00g，76.4wt％游離堿)于40％mecn/h2o(20.0ml)中的懸浮液加熱至72-74℃，保持30分鐘，得到含有少量黑色顆粒的澄清溶液。溶液經(jīng)由針頭式過濾器趁熱過濾至獨(dú)立燒瓶中(用2ml的40％mecn/h2o沖洗)。將合并的濾液加熱回到70℃，然后冷卻至55℃，得到稀懸浮液。經(jīng)5分鐘添加檸檬酸二氫鈉單水合物(0.618g，1.2eq，在高溫下溶解)于h2o(2.0ml)中的溶液。所得漿液在55-57℃下攪拌2小時(shí)，經(jīng)4小時(shí)逐漸冷卻至4℃，并在1-4℃下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集固體，用h2o(10ml和6ml)洗滌并抽吸干燥，得到化合物1檸檬酸鹽(1.09g)。分離產(chǎn)率92％(針對(duì)輸入和輸出純度校正)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.42-1.50(m,2h),1.58-1.73(m,3h),1.79-1.95(m,3h),2.49(d,j＝15.1hz,2h),2.55(d,j＝15.1hz,2h),3.65-3.69(m,1h),3.89(s,3h),4.38(d,j＝17.7hz,1h),4.39(d,j＝17.7hz,1h),4.43-4.49(m,1h),6.75(d,j＝6.6hz,1h),8.29(s,1h),8.35(s,1h),8.82(s,1h),9.61(brs,5h)。實(shí)施例5.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).步驟1.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(27，化合物1游離堿).向含有(25)(2.00g)的燒瓶中添加tfa(8.00ml，30eq)，無需攪拌。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到均質(zhì)溶液。在冷卻至4℃后，經(jīng)20分鐘逐滴添加單水合肼(1.74ml，10eq)于etoh(2.0ml)中的溶液，隨后經(jīng)15分鐘緩慢添加8nnaoh水溶液(11.2ml，25eq)，同時(shí)保持內(nèi)溫低于10℃(兩次添加都放熱)。經(jīng)15分鐘將所得渾濁溶液逐漸加熱至58℃并在58-60℃下再攪拌22小時(shí)。使懸浮液冷卻至41℃，并在相同溫度下，經(jīng)5分鐘逐滴添加8nnaoh水溶液(1.7ml，3.8eq)，得到渾濁溶液，該溶液在一分鐘內(nèi)再次變?yōu)闈{液。使該漿液在41℃下老化20分鐘后，在相同溫度下，經(jīng)10分鐘逐滴添加8nnaoh水溶液(0.55ml，1.2eq)。在41℃下攪拌所得漿液，使其冷卻至室溫，并在室溫下攪拌3小時(shí)，得到濃稠漿液。通過過濾收集固體，用5％etoh/h2o(12ml)洗滌并在空氣下，在室溫下抽吸干燥5小時(shí)，得到(27，化合物1游離堿)(1.29g)。分離產(chǎn)率96％(針對(duì)輸出純度校正)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.32-1.41(m,2h),1.55-1.74(m,6h),3.11-3.15(m,1h),3.31(brs,4h),3.89(s,3h),4.06-4.12(m,1h),4.35(s,2h),6.38(d,j＝6.9hz,1h),8.24(s,1h),8.25(s,1h),8.78(s,1h)。步驟2.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(化合物1檸檬酸鹽).向50ml燒瓶中裝入(27，化合物1游離堿)(1.00g，91.0wt％，0.910g測(cè)定)和95％etoh/h2o(14.0ml)。將所得混合物加熱至57℃，得到紫紅色溶液，在57℃下老化10分鐘后，該溶液變?yōu)楹猩倭亢谏w粒的淺黃色溶液。在57℃下再攪拌溶液20分鐘，然后加熱至67℃，保持20分鐘。經(jīng)由針頭式過濾器將溶液趁熱過濾至單獨(dú)的50ml燒瓶中(用4ml的95％etoh/h2o沖洗)。將合并的濾液加熱至57℃并經(jīng)10分鐘逐滴添加單水合檸檬酸(0.666g，1.2eq)于95％etoh/h2o(3.0ml)中的溶液。用95％etoh/h2o(2ml)稀釋所得濃稠漿液以幫助攪拌，并在55-60℃下攪拌2小時(shí)。接著經(jīng)1小時(shí)將漿液逐漸冷卻至室溫并在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集固體，用95％etoh/h2o(15ml)洗滌并抽吸干燥，得到化合物1檸檬酸鹽(1.36g)。hplc分析揭露，游離堿含量是65.9wt％(理論值：64.2wt％)。分離產(chǎn)率98％(針對(duì)輸入和輸出純度校正)。實(shí)施例6.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮檸檬酸鹽(化合物1檸檬酸鹽).步驟1.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮?dú)涞馑猁}(28).向50ml圓底燒瓶中裝入(25)(1.00g)、nai(1.62g，6eq)及mecn(7.0ml)。將所得混合物冷卻至0℃，隨后添加57％hi(0.040ml，0.17eq)和tmscl(1.37ml，6eq)。在0℃下攪拌所得懸浮液20分鐘并使其升溫至室溫，隨后在室溫下攪拌50分鐘。接著將反應(yīng)物冷卻至0℃并通過添加單水合肼(1.74ml，20eq)和h2o(10ml)的混合物淬滅反應(yīng)。在室溫下攪拌所得兩相溶液100分鐘，得到稀懸浮液。在室溫下添加h2o(11ml)，并將所得漿液冷卻至0℃并在相同溫度下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集固體并抽吸干燥，得到0.810g呈灰白色固體狀的(28)。lc測(cè)定以游離堿計(jì)是67.6wt％。分離產(chǎn)率88％。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.40-1.49(m,2h),1.57-1.70(m,3h),1.76-1.90(m,3h),3.60-3.64(m,1h),3.89(s,3h),4.37(d,j＝18.0hz,1h),4.39(d,j＝18.0hz,1h),4.40-4.44(m,1h),6.68(d,j＝6.6hz,1h),7.23(brs,3h),8.29(s,1h),8.33(s,1h),8.82(s,1h)。步驟2.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(化合物1檸檬酸鹽).向20ml小瓶中裝入(28)(200mg，以游離堿計(jì)67.6wt％)和h2o(3.4ml)并加熱至80℃，得到懸浮液。添加檸檬酸二氫鈉單水合物(147mg，1.6eq)于h2o(1.2ml)中的溶液。將所得漿液加熱至80℃，保持15分鐘，并使其冷卻至室溫，隨后在室溫下老化過夜。通過過濾收集固體，用h2o(2ml)洗滌并抽吸干燥，得到0.19g呈精細(xì)淺黃色粉末狀的化合物1檸檬酸鹽。lc測(cè)定以游離堿計(jì)是66.3wt％。分離產(chǎn)率93％(經(jīng)校正)。實(shí)施例7.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮鹽酸鹽二水合物(化合物1鹽酸鹽二水合物).步驟1.2,6-二氯-5-氟煙酸異丙酯(30).在0℃下，向(29)(200g，952.43mmol)于thf(無水)(2000ml)中的溶液中逐滴添加草酰氯(86ml，1000.05mmol)和dmf(0.696g，9.52mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。接著真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于thf(無水)(2000ml)和異丙醇(109ml，1428.64mmol)中并在0℃下，將吡啶(92ml，1142.91mmol)添加至該溶液在。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后在0℃下，用1nhcl水溶液(150ml)淬滅并用etoac(400ml)、水(400ml)和鹽水(400ml)萃取。分離有機(jī)層，用鹽水(600ml×2)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并真空濃縮。殘余物通過柱色譜法(nh-硅膠，用20％etoac/己烷洗脫)純化，濃縮并干燥，得到呈無色油狀的(30)(225g，894mmol，94％)。步驟2.6-(((1r,2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)氨基)-2-氯-5-氟煙酸異丙酯(31).在室溫下，向(30)(106g，419.96mmol)于2-丙醇(1.5l)中的溶液中添加(18)(108g，503.96mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.219l，1259.89mmol)。混合物在回流下攪拌3.5天。接著在真空中去除反應(yīng)溶劑并將殘余物溶解于etoac(1000ml)中。用1nhcl、飽和nahco3水溶液及鹽水洗滌該溶液，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮。將所得殘余物溶解于異丙基醚(500ml)和己烷(100ml)中并對(duì)溶液接晶種。通過過濾收集所得沉淀并用異丙基醚洗滌，得到(31)(99.6g，232mmol，55.2％)。步驟3.(3ar,7as)-3-(6-氯-3-氟-5-(異丙氧基羰基)吡啶-2-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(32).在室溫下，向異丙基(31)(129.3g，300.76mmol)于thf(1.4l)中的溶液中添加多聚甲醛(45.2g，1503.79mmol)和甲酸(280ml，7300.32mmol)。在回流下攪拌混合物3小時(shí)，然后在25℃下用4nnaoh(1.8l)中和。分離有機(jī)層并用etoac(×500ml)萃取水層。合并的有機(jī)層用0.5nnaoh(1l)、鹽水(1l)洗滌，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮，得到(32)，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟4.6-((3as,7ar)-3-(叔丁氧基羰基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氯-5-氟煙酸(33).在室溫下，向(32)(300.76mmol)于thf(600ml)、meoh(600ml)及水(150ml)的混合物中的溶液中添加4m氫氧化鋰溶液(113ml，451.14mmol)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?天。接著用etoac(500ml)稀釋混合物，用1nhcl(400ml)溶液酸化并用etoac萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用異丙基醚洗滌并通過過濾收集，得到呈白色固體狀的(33)(111.9g，280mmol，2個(gè)步驟93％)。步驟5.(3ar,7as)-3-(4-氯-7-氟-1-羥基-3-氧代-1,3-二氫furo[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(34).在n2下，在-40℃下向正丁基鋰(419ml，670.46mmol)于thf(無水)(1120ml)中的溶液中添加二異丙基胺(96ml，684.43mmol)于thf(無水)(110ml)中的溶液。接著在-40℃下攪拌混合物10分鐘。在-40℃下，向反應(yīng)混合物中添加(33)(111.7g，279.36mmol)于thf(無水)(670ml)中的溶液?；旌衔镌?25℃下攪拌30分鐘。在-60℃下向反應(yīng)混合物中添加dmf(87ml，1117.43mmol)并在-40℃下攪拌混合物1小時(shí)。在0℃下將反應(yīng)混合物接著倒入1nhcl(1680ml)中并用etoac(600ml)萃取。分離有機(jī)層并用etoac(400ml)萃取水層。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥并真空濃縮。通過柱色譜法(硅膠，用50％etoac/己烷洗脫)純化殘余物并真空濃縮。殘余物接著自25％etoac/己烷(480ml)結(jié)晶，得到呈淺黃色固體狀的(34)(109g，255mmol，91％)。步驟6.(3ar,7as)-3-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(35).在室溫下，向2,4-二甲氧基苯甲胺(33.2ml，220.87mmol)于meoh(1100ml)和acoh(11.11ml)中的溶液中添加(34)(90g，210.35mmol)。在水浴中攪拌混合物2小時(shí)。接著分?jǐn)?shù)小份添加氰基硼氫化鈉(26.4g，420.70mmol)?；旌衔镌贁嚢?小時(shí)。接著用水(360ml)和鹽水(360ml)淬滅混合物。用etoac(500ml×3)萃取混合物并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。在室溫下，向(3ar,7as)-3-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(210.35mmol)于dmf(1.2l)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(edci，54.4g，283.97mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(hobt，43.5g，283.97mmol)。在相同溫度下攪拌混合物過夜。用水(1.2l)淬滅混合物并用etoac(1.2l×2)萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮。用異丙基醚沖洗殘余物，得到(35)(105.7g，188mmol，2個(gè)步驟90％)。步驟7.(3ar,7as)-3-(2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)八氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(36).在室溫下，向(35)(155.9g，277.87mmol)于二甲氧基乙烷(dme，1500ml)和水(750ml)中的溶液中添加(8)(69.4g，333.45mmol)、碳酸鈉(70.7g，666.90mmol)及反-二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)(7.80g，11.11mmol)。在ar下，在90℃下攪拌混合物4小時(shí)。接著用etoac(1000ml)和水(500ml)處理反應(yīng)混合物并用etoac萃取混合物。用1nnaoh水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)na2so4干燥。使溶液通過nh硅膠墊以去除pd殘余物并真空濃縮濾液，得到(36)，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟8.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮三氟乙酸鹽(26).在室溫下，將(36)(171g，281.86mmol)溶解于三氟乙酸(860ml，11162.63mmol)和水(9ml)中。在回流下攪拌混合物過夜。接著在真空中去除反應(yīng)溶劑，得到(26)，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。步驟9.((1s,2r)-2-((7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(16).在0℃下，向(26)(95g，207.24mmol)于dmf(950ml)中的溶液中添加三乙胺(43.2ml，310.86mmol)和boc2o(52.4ml，227.96mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，用etoac(1l)、1m檸檬酸(210ml)和水(1l)處理反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥。使溶液通過硅膠(500g)并用etoac洗滌硅膠。真空濃縮洗出液并用異丙基醚洗滌殘余物。接著將殘余物溶解于thf(2100ml)和meoh(700ml)中并在室溫下添加1n氫氧化鈉(370ml，370.00mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，用etoac和鹽水處理反應(yīng)混合物并分離有機(jī)層。用etoac(×2)萃取水層并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮于丙酮(1100ml)和水(220ml)中。在回流下攪拌混合物6小時(shí)并經(jīng)由濾紙過濾。用異丙基醚洗滌沉淀，得到(16)(64.3g，145mmol，86％)。步驟10.6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮鹽酸鹽二水合物(化合物1鹽酸鹽二水合物).將(16)(146.5g，329.58mmol)于2-丙醇(1450ml)中的懸浮液加熱至70℃，此時(shí)添加2m鹽酸(675ml，1350.00mmol)。在65℃下加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在冰水浴中冷卻1小時(shí)。過濾所得固體，用冷異丙醇沖洗并通過氣流干燥，得到化合物1鹽酸鹽二水合物(132.3g，317mmol，96％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)1.36-2.02(m,8h),3.62-3.71(m,1h),3.89(s,3h),4.32-4.53(m,3h),6.79(d,j＝6.4hz,1h),7.96(brs,3h),8.37(s,1h),8.84(s,1h)。實(shí)施例8.合成6-(((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(化合物1游離堿)。步驟1.向裝備有頂置式攪拌器的1l圓底燒瓶中裝入化合物1檸檬酸鹽、mecn(120ml，6體積)及水(46ml)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物5分鐘，隨后經(jīng)5分鐘添加naoh(2n，74ml，4當(dāng)量)，產(chǎn)生略帶橙色的懸浮液。攪拌混合物并將其加熱至60℃，保持1小時(shí)，產(chǎn)生橙色溶液。在60℃下經(jīng)20分鐘添加水并在60℃下攪拌反應(yīng)20分鐘，并經(jīng)2小時(shí)冷卻至環(huán)境溫度。使懸浮液在環(huán)境溫度下老化16小時(shí)并過濾。用水(50ml)沖洗固體并在真空下干燥16小時(shí)，得到呈略帶粉色的固體狀的化合物1游離堿(11.4g，88％產(chǎn)率)。1hnmr(dmso-d6,500mhz):δ(ppm)1.32-1.41(m,2h),1.55-1.74(m,6h),3.11-3.15(m,1h),3.31(brs,4h),3.89(s,3h),4.06-4.12(m,1h),4.35(s,2h),6.38(d,j＝6.9hz,1h),8.24(s,1h),8.25(s,1h),8.78(s,1h)。通用方法—x射線粉末衍射法(xrpd)在brukeraxsc2gadds衍射計(jì)上，使用cu-kα輻射(40kv，40ma)、自動(dòng)xyz載物臺(tái)、用于自動(dòng)樣品定位的激光視頻顯微鏡(laservideomicroscope)及histar二維區(qū)域檢測(cè)器收集x射線粉末衍射圖。x射線光學(xué)器件由單個(gè)多層鏡與0.3mm針孔視準(zhǔn)儀耦接而組成。使用鑒定合格的標(biāo)準(zhǔn)品nist1976剛石(平板)進(jìn)行每周性能檢查。光束發(fā)散度，即樣品上x射線束的有效尺寸，是約4毫米。采用θ-θ連續(xù)掃描模式，其中樣品-檢測(cè)器的距離是20cm，由此得到3.2°–29.7°的有效2θ范圍。典型地，將樣品曝露于x射線束120秒。用于數(shù)據(jù)收集的軟件是適于xp/20004.1.36的gadds病使用diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0分析并呈現(xiàn)數(shù)據(jù)。使用未研磨的原樣粉末制備在環(huán)境條件下執(zhí)行的樣品作為平板試樣。將約1-2mg樣品輕輕地壓在玻璃載片上以獲得平坦表面。將在非環(huán)境條件下執(zhí)行的樣品安裝于具有導(dǎo)熱化合物的硅晶片上。接著，樣品以20℃/分鐘加熱至適當(dāng)溫度，隨后等溫保持1分鐘，之后開始收集數(shù)據(jù)?；蛘?，在brukerd8衍射計(jì)上，使用cu-kα輻射(40kv，40ma)、θ-2θ測(cè)角儀以及發(fā)散v4及接收狹縫(divergenceofv4andreceivingslit)、ge單色器及l(fā)ynxeye檢測(cè)器收集x射線粉末衍射圖。使用鑒定合格的剛石標(biāo)準(zhǔn)品(nist1976)檢查儀器性能。用于數(shù)據(jù)收集的軟件是diffracplusxrdcommanderv2.6.1并且使用diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0分析并呈現(xiàn)數(shù)據(jù)。使用原樣粉末制備在環(huán)境條件下執(zhí)行的樣品作為平板試樣。將樣品小心包裝于在拋光的零背景(510)硅晶片中切出的空腔中。分析期間，樣品在其自身平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)。收集數(shù)據(jù)具體如下：角度范圍：2至42°2θ；步長(zhǎng)(stepsize)：0.05°2θ；及收集時(shí)間：0.5秒/步。差示掃描量熱法(dsc)在裝備有50位自動(dòng)取樣器的tainstrumentsq2000上收集dsc數(shù)據(jù)。使用藍(lán)寶石進(jìn)行熱容量的校準(zhǔn)并使用鑒定合格的銦進(jìn)行能量及溫度的校準(zhǔn)。典型地，將0.5–3mg各樣品在帶針孔的鋁盤中以10℃/分鐘自25℃加熱至270℃。在樣品上維持50ml/min的干燥氮?dú)獯祾?。使?℃/分鐘加熱速率及每60秒(周期)±0.318℃(振幅)的溫度調(diào)節(jié)參數(shù)來進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)dsc。儀器控制軟件是advantage的q系列v2.8.0.394以及thermaladvantagev5.2.6，并使用universalanalysisv4.7a或v4.4a分析數(shù)據(jù)。在裝備有34位自動(dòng)取樣器的mettlerdsc823e上收集dsc數(shù)據(jù)。使用鑒定合格的銦對(duì)所述儀器進(jìn)行能量及溫度的校準(zhǔn)。典型地，將0.5–3mg各樣品在帶針孔的鋁盤中以10℃/分鐘自25℃加熱至270℃。在樣品上維持50ml/min的氮?dú)獯祾?。儀器控制及數(shù)據(jù)分析軟件是starev9.20。熱重分析(tga)在裝備有34位自動(dòng)取樣器的mettlertga/sdta851e上收集tga數(shù)據(jù)。儀器溫度使用鑒定合格的銦進(jìn)行校準(zhǔn)。典型地，將530mg各樣品裝載到預(yù)先稱重的鋁制坩堝上并以10℃/分鐘自環(huán)境溫度加熱至300℃。在樣品上維持50ml/min的氮?dú)獯祾?。儀器控制及數(shù)據(jù)分析軟件是starev9.20。重量法蒸氣吸附(gvs)使用由dvsintrinsiccontrol軟件v1.0.0.30控制的smsdvsintrinsic型水分吸附分析儀獲得吸附等溫線。通過儀器控制將樣品溫度維持在25℃。通過混合干濕氮?dú)饬鱽砜刂茲穸?，其中總流速?00ml/min。利用校準(zhǔn)的rotronic探針測(cè)量樣品附近的相對(duì)濕度(1.0％-100％rh的動(dòng)態(tài)范圍)。利用微量天平(精度±0.005mg)持續(xù)監(jiān)測(cè)樣品重量變化(質(zhì)量減輕(massrelaxation))與％rh的關(guān)系。典型地，將5-20mg樣品在環(huán)境條件下放于配衡的網(wǎng)狀不銹鋼籃中。在40％rh和25℃(典型室內(nèi)條件)下裝載并取出樣品。如以下略述來進(jìn)行水分吸附等溫分析(2次掃描得到1個(gè)完整的循環(huán))。在25℃下，在0％-90％rh范圍內(nèi)以10％rh間隔進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)等溫分析。使用dvs分析套件v6.0在microsoftexcel中采取數(shù)據(jù)分析。smsdvsintrinsic實(shí)驗(yàn)的方法參數(shù).參數(shù)值吸附-掃描140-90解吸附/吸附–掃描290-0,0-40間隔(％rh)10掃描次數(shù)2流動(dòng)速率(ml/min)200溫度(℃)25穩(wěn)定性(℃/min)0.2吸附時(shí)間(小時(shí))6小時(shí)中斷在等溫分析結(jié)束后回收樣品并通過xrpd進(jìn)行再分析。實(shí)施例9.化合物1檸檬酸鹽的結(jié)晶形式(“形式1”)的表征收集有關(guān)如上文所描述制備的化合物1檸檬酸鹽的特征數(shù)據(jù)。dsc分析顯示單一吸熱事件，而tga熱譜圖顯示在開始分解前無重量損失。該物質(zhì)不具有吸濕性。高分辨率xrpd數(shù)據(jù)(圖1)顯示，該物質(zhì)是結(jié)晶，該物質(zhì)稱為形式1。收集的熱數(shù)據(jù)(圖2和3)表明，此形式是非溶劑化樣品，并且在tga中加熱樣品期間，未觀察到明顯重量損失。在tga上，分解在226.9℃起始，與在dsc上的熔融起始溫度(233.4℃)相符。gvs分析(圖4)顯示，該物質(zhì)在濕度條件(各種rh水平)下不具有吸濕性。在0-90％之間的rh下觀察到低于0.3％的微小質(zhì)量變化，表明該物質(zhì)表面上存在水分。在gvs分析后，在40℃/75％rh和25℃/97％rh下儲(chǔ)存1周均未觀察到形式改變。提交形式1的樣品進(jìn)行單晶x射線衍射。分析表明，形式1是具有體積的空間群p21單斜晶系，并且晶胞尺寸如下：實(shí)施例10.非晶形化合物1檸檬酸鹽(“形式2”)在室溫下將形式1溶解于水(50ml)中并過濾溶液以去除任何潛在的晶種。該系統(tǒng)經(jīng)片冰/丙酮冷凍并進(jìn)行冷凍干燥。利用xrpd檢查所得固體并發(fā)現(xiàn)基本上未發(fā)生衍射(不存在bragg峰，圖5)。如基于tga觀察到重量損失(圖7)，非晶形化合物1檸檬酸鹽的批料含有約3.3％水。dsc曲線顯示在100℃以下存在水，隨后是復(fù)雜的熱特征曲線(圖6)。該物質(zhì)可能在高于140℃時(shí)分解(在tga和dsc曲線中都觀察到)。gvs分析顯示，在40-80％rh范圍內(nèi)，該物質(zhì)吸附大量的水分(9％w/w)并且在超過80％rh下經(jīng)歷結(jié)晶事件(圖8)。在介于80％與90％之間的rh下，這一再結(jié)晶事件伴隨7％重量損失。利用xrpd分析暴露于濕度后的非晶形物質(zhì)，并顯示轉(zhuǎn)變成形式1。實(shí)施例11.化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式3”)的表征收集有關(guān)如上文所描述制備的化合物1鹽酸鹽二水合物的特征數(shù)據(jù)。高分辨率xrpd數(shù)據(jù)(圖9)顯示，該物質(zhì)是結(jié)晶，該物質(zhì)稱為形式3。收集的熱數(shù)據(jù)(圖10和11)表明，此形式是二水合物，因?yàn)樵趖ga數(shù)據(jù)中，在50℃-120℃之間觀察到8.4％重量損失，相當(dāng)于2摩爾的水。dsc數(shù)據(jù)含有起始溫度是98.3℃的較寬吸熱峰，與所觀察到的重量損失相符。karlfischer分析證實(shí)，樣品實(shí)際上是含水量為8.4％的二水合物。離子色譜法表明，該物質(zhì)是單鹽酸鹽(0.91當(dāng)量)。gvs分析(圖12)顯示，該物質(zhì)在低于20％rh下經(jīng)歷脫水。在0-20％之間的rh下觀察到約6.5％質(zhì)量變化，表明水可以從晶格中去除。通過使樣品降到0％所去除的水量不等于二水合物的全部當(dāng)量。這可能是因?yàn)樵撓到y(tǒng)在360分鐘后未達(dá)到平衡。如果在這最后一個(gè)步驟中分配更長(zhǎng)的干燥時(shí)間，則該物質(zhì)很可能會(huì)失去所有的水。在第一次吸附掃描期間，當(dāng)達(dá)到90％rh水平時(shí)，結(jié)晶物質(zhì)經(jīng)歷水吸收并且恢復(fù)到初始質(zhì)量。該現(xiàn)象是可逆的，不過在第一次吸附掃描時(shí)觀察到等溫曲線的差異。在gvs分析后，在40℃/75％rh和25℃/97％rh下儲(chǔ)存1周均未觀察到形式改變。提交形式3的樣品進(jìn)行單晶x射線衍射。結(jié)果示于表14中。分析表明，形式3是具有體積的空間群p2(1)2(1)2(1)的晶體，并且晶胞尺寸如下：通過直接方法，對(duì)f2的完全矩陣最小二乘法精修，并利用權(quán)重w-1＝2(fo2)+(0.0319p)2+(0.9419p)(其中p＝(fo2+2fc2)/3)、各向異性位移(anisotropicdisplacement)參數(shù)、使用在scale3abspack縮放算法中執(zhí)行的球面調(diào)和函數(shù)進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)吸收校正(empiricalabsorptioncorrection)，絕對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)＝-0.027(19)來解析結(jié)構(gòu)。最后，對(duì)于所有數(shù)據(jù)，wr2＝{[w(fo2-fc2)2]/[w(fo2)2]1/2}＝0.096，對(duì)于3278次反射的f值，常規(guī)r1＝0.0428，其中對(duì)于所有數(shù)據(jù)及290個(gè)參數(shù)，fo>4(fo)，s＝1.053。最終/(最大值)0.000，/(平均值),0.000。最終差異圖介于+0.231與之間。實(shí)施例12.關(guān)于形式3的多晶型現(xiàn)象研究將25mg形式3放入hplc小瓶中并使用20ml溶劑。這些值由溶解度評(píng)估得出。所有漿液用聲波處理5秒。在5℃下，以500rpm攪拌漿液六天時(shí)間。利用xrpd分析由此實(shí)驗(yàn)獲得的固體，隨后在40℃下，于真空烘箱中干燥過夜。本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見于表14。表16每個(gè)小瓶使用25mg形式3及適當(dāng)體積的溶劑。這些值由溶解度評(píng)估得出。所有漿液用聲波處理5秒。在25℃與50℃之間循環(huán)(每種溫度4小時(shí))下，以500rpm攪拌漿液六天。然后，在室溫下使任何所得溶液蒸發(fā)。利用xrpd分析由此實(shí)驗(yàn)獲得的固體，隨后在40℃下，于真空烘箱中干燥過夜。本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見于表15。表17實(shí)施例13.化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式4”)的表征使用300mg形式3，向其中添加20體積dmf來制備形式4。通過在25℃與50℃之間循環(huán)(在每一溫度下4小時(shí)，保持48小時(shí))來使實(shí)驗(yàn)成熟。過濾所得物質(zhì)并抽吸干燥，隨后進(jìn)行。xrpd分析顯示，通過在dmf中使形式3漿液成熟，形式4是可再現(xiàn)的(圖13)。利用熱分析對(duì)形式4進(jìn)行分析(圖14和15)。tga數(shù)據(jù)顯示無明顯重量損失，表明該物質(zhì)是無水的。在25℃/97％rh、40℃/75％rh、40℃/97％rh下儲(chǔ)存10天期間，這些物質(zhì)無變化，表明它對(duì)于水分穩(wěn)定。溶解度曲線類似于形式3的溶解度曲線。如由gvs證實(shí)，發(fā)現(xiàn)形式4不具有吸濕性(圖16)。實(shí)施例14.化合物1鹽酸鹽的結(jié)晶形式(“形式5”)的表征使用干式加熱方法獲得形式5。將形式3加熱至250℃并在n2下，將樣品在此溫度保持900分鐘，或?qū)⑿问?加熱至290℃并在n2下，將樣品在此溫度保持10分鐘。利用xrpd分析回收的固體(圖17)。發(fā)現(xiàn)形式5是hcl鹽的非溶劑化形式。如由平坦tga曲線證實(shí)，該物質(zhì)是無水的(圖19)。相較于形式4，該物質(zhì)具有類似的溶解度曲線(11mg/ml)。在gvs分析期間或在40℃/97％rh下儲(chǔ)存期間(10天)，該物質(zhì)無變化，表明它對(duì)水分穩(wěn)定(圖20)。實(shí)施例15.非晶形化合物1鹽酸鹽(“形式6”)的表征在室溫下將形式3(41mg)溶解于水(100體積，4.1ml)中并過濾溶液以去除任何潛在的晶種。該系統(tǒng)經(jīng)片冰和丙酮冷凍并進(jìn)行冷凍干燥。利用xrpd檢查所得固體并發(fā)現(xiàn)未發(fā)生衍射(不存在bragg峰)。xrpd分析通過凍干產(chǎn)生的物質(zhì)被認(rèn)為基本上是非晶形的(圖21)。在約8°2θ下的寬峰不是衍射峰，因?yàn)槔酶叻直媛蕏rpd未觀察到bragg峰。該物質(zhì)含有約10％的水(通過kf觀察)，因?yàn)槲磻?yīng)用真空烘箱干燥。借助tga證實(shí)水的存在(圖23)。在高于200℃發(fā)生玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變，并且在230℃觀察到可能的再結(jié)晶(圖22)。gvs分析顯示，在高于70％rh下，該物質(zhì)吸附水分并且經(jīng)歷結(jié)晶事件(圖24)。非晶形物質(zhì)如果暴露于高濕度水平，則看來會(huì)經(jīng)歷相轉(zhuǎn)化，由此可能產(chǎn)生形式9。實(shí)施例16.結(jié)晶化合物1鹽酸鹽(“形式7”)的表征非晶形的形式7對(duì)濕度不穩(wěn)定并且重新轉(zhuǎn)化成水合形式(形式9)。利用xrpd表征形式7(圖25)。另外，對(duì)形式7進(jìn)行熱分析(圖26和27)。gvs分析顯示于圖28中。實(shí)施例17.結(jié)晶化合物1鹽酸鹽(“形式8”)的表征發(fā)現(xiàn)另一水合形式(形式8)。當(dāng)將形式3加熱至高溫(200℃)時(shí)，它在250℃產(chǎn)生水合形式(形式8)和一種無水形式(形式5)。利用xrpd表征形式8(圖29)。另外，對(duì)形式7進(jìn)行熱分析(圖30和31)。gvs分析顯示于圖32中。實(shí)施例18.結(jié)晶化合物1鹽酸鹽(“形式9”)的表征非晶形物質(zhì)如果暴露于高濕度水平，則看來會(huì)經(jīng)歷相轉(zhuǎn)化，由此可能產(chǎn)生形式9。非晶形的形式7對(duì)濕度不穩(wěn)定并且重新轉(zhuǎn)化成水合形式(形式9)。利用xrpd表征形式9(圖33)。另外，對(duì)形式7進(jìn)行熱分析(圖34和35)。實(shí)施例19.結(jié)晶化合物1鹽酸鹽(“形式10”)的表征形式3干式加熱至70℃，得到形式10。利用xrpd表征形式10(圖36)。另外，對(duì)形式10進(jìn)行熱分析(圖37和38)。實(shí)施例20.結(jié)晶化合物1鹽酸鹽(“形式11”)的表征形式3干式加熱至80℃，得到形式11。利用xrpd表征形式11(圖39)。另外，對(duì)形式11進(jìn)行熱分析(圖40和41)。實(shí)施例21.結(jié)晶化合物1游離堿的表征如上文所述制備化合物1游離堿，并使用多種技術(shù)表征以研究固體形式和化學(xué)性質(zhì)。發(fā)現(xiàn)化合物1游離堿是甲醇溶劑化物與無水形式的混合物。熱分析顯示，甲醇溶劑化物在約120℃脫溶劑并且無水形式在約203℃轉(zhuǎn)化成新的無水形式，即形式10。在gvs實(shí)驗(yàn)條件下及40℃-75％rh下，甲醇溶劑化物脫溶劑，但發(fā)現(xiàn)無水形式穩(wěn)定。實(shí)施例22.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式12”)的表征使用約500mg如上文所述制備的化合物1游離堿作為起始物質(zhì)獲得非晶形化合物1游離堿。24ml該溶液在圓底燒瓶中冷凍干燥。在環(huán)境條件下，使約70mg非晶形物質(zhì)在20體積叔丁基甲基醚中形成漿液，保持2天，然后過濾并在玻璃載片上空氣干燥，隨后進(jìn)行分析。xrpd分析證實(shí)形成形式12(圖42)。發(fā)現(xiàn)形式12是無水形式，熔點(diǎn)是226.5℃(圖43)。在40℃/75％rh下未觀察到明顯的穩(wěn)定性問題；不過，在25℃/97％rh下，它不穩(wěn)定。gvs分析表明，形式12可能轉(zhuǎn)化成水合形式(圖45)。發(fā)現(xiàn)該形式的水中溶解度是0.58mg/ml(ph9.41)。實(shí)施例23.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式13”)的表征在少量形式13晶種存在下，使約35mg非晶形物質(zhì)在10體積2-甲基thf中形成漿液，保持過夜。在相同條件下再使該漿液繼續(xù)成熟一天，并且xrpd分析過濾并干燥的樣品，證實(shí)形成形式13(圖46)。發(fā)現(xiàn)形式13是無水形式。在高溫(在140℃與210℃之間)下，形式13轉(zhuǎn)化成形式12。在gvs實(shí)驗(yàn)期間，形式13不具有吸濕性并且未觀察到轉(zhuǎn)化成水合物(圖49)。發(fā)現(xiàn)該形式在40℃/75％rh和25℃/97％rh下穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)該形式的水中溶解度是0.19mg/ml(ph9.05)。實(shí)施例24.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式14”)的表征在50℃下，使約50mg化合物1游離堿在10體積含20％水的乙腈中形成漿液，保持過夜。過濾樣品并空氣干燥，隨后進(jìn)行xrpd分析，證實(shí)該樣品是形式14，一種半水合物(圖50)。發(fā)現(xiàn)形式14在約55℃下脫水并轉(zhuǎn)化成形式12(圖51)。該形式在40℃/75％rh和25℃/97％rh下穩(wěn)定。在0與90％之間的rh下，形式14與0.25當(dāng)量水交換；然而，在gvs分析結(jié)束時(shí)分離樣品，未觀察到xrpd圖的變化(圖53)。實(shí)施例25.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式15”)的表征在50℃下，將約60mg化合物1游離堿溶解于100體積二甲氧基乙烷中。過濾所得渾濁溶液并在室溫下蒸發(fā)至干。xrpd分析樣品證實(shí)形成形式15，一種單水合物(圖54)。發(fā)現(xiàn)形式15在110℃下脫水并在進(jìn)一步加熱時(shí)轉(zhuǎn)化成形式12(圖55)。該形式在40℃/75％rh和25℃/97％室溫下穩(wěn)定。在0與90％之間的rh下，該形式與0.4當(dāng)量水交換；然而，在gvs分析結(jié)束時(shí)分離樣品，未觀察到xrpd圖的變化(圖57)。發(fā)現(xiàn)該形式的水中溶解度是0.71mg/ml(ph9.41)。實(shí)施例26.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式16”)的表征在室溫下，使約60mg化合物1游離堿于水中形成漿液，保持4小時(shí)，隨后在50℃下再保持4小時(shí)，并進(jìn)行加熱/冷卻循環(huán)兩天。過濾樣品并空氣干燥，隨后進(jìn)行xrpd分析(圖58)。分析證實(shí)形式16，一種三水合物。發(fā)現(xiàn)形式16在約37℃脫溶劑(圖59)。在25℃下，該形式在30％及以上rh下穩(wěn)定，并且在低于30％rh下脫溶劑。在40℃/75％rh和25℃/97％rh下未觀察到xrpd圖變化。發(fā)現(xiàn)該形式的水中溶解度是0.13mg/ml(ph9.27)。實(shí)施例27.結(jié)晶化合物1游離堿(“形式17”)的表征在環(huán)境條件下，使約50mg非晶形物質(zhì)在10體積含5％水的thf中形成漿液，保持2天，然后過濾并在玻璃載片上空氣干燥，隨后進(jìn)行xrpd分析，表明形式15與形式17的混合物。在25℃下，使約20mg此混合物在10體積含5％水的thf中形成漿液，保持3天，過濾并空氣干燥，隨后進(jìn)行xrpd分析(圖62)。證實(shí)該樣品是形式17，一種單水合物。發(fā)現(xiàn)形式17在約50℃脫溶劑，隨后發(fā)生一系列轉(zhuǎn)化(圖63)。該形式在40℃/75％rh和25℃/97％rh下穩(wěn)定。在0與90％之間的rh下，該形式與0.3當(dāng)量水交換；然而，在gvs分析結(jié)束時(shí)分離樣品，未觀察到xrpd圖的變化(圖65)。發(fā)現(xiàn)該形式的水中溶解度是0.18mg/ml(ph9.33)。實(shí)施例28.施用化合物1檸檬酸鹽(“形式1”)使疾病用標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的年滿18歲的晚期實(shí)體腫瘤/淋巴瘤患者在28天療程內(nèi)每天(qd，60–120mg)接受口服化合物1檸檬酸鹽(形式1)為了確定最大耐受劑量，在第1個(gè)療程期間，通過基于劑量限制性毒性或等級(jí)≥2的任何藥物相關(guān)不良事件(ae)改進(jìn)滴定設(shè)計(jì)來進(jìn)行劑量遞增。在給藥前以及給藥后在第1個(gè)療程的第1天和第15天收集血液樣品進(jìn)行血漿藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估。在第2、4及6個(gè)療程及之后每3個(gè)療程的第22天與第29天(給藥前)之間，根據(jù)recist對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行反應(yīng)評(píng)估并根據(jù)iwg標(biāo)準(zhǔn)對(duì)淋巴瘤進(jìn)行評(píng)估。在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)，登記15位患者(60mg，11位患者，7例實(shí)體腫瘤[4例彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤，dlbcl]及120mg，4位患者，都是實(shí)體腫瘤患者)；患者接受平均2個(gè)療程的60mg并且所有患者接受1個(gè)療程的120mg。第1個(gè)療程的劑量限制性毒性在60mg發(fā)生于1位患者(3級(jí)無癥狀性天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高)及在120mg發(fā)生于2位患者(3級(jí)和4級(jí)無癥狀性脂肪酶升高)。等級(jí)≥3的藥物相關(guān)性ae在60mg發(fā)生于2位(18％)患者并且在120mg發(fā)生于3位(75％)患者?？傆?jì)在>1位患者中僅觀察到貧血(60mg有1位，120mg有2位)和脂肪酶增加(0位和2位患者)；3位患者因不良事件而退出(60mg有1位，120mg有2位)并且4位患者在研究中死亡(3位和1位患者；死亡與研究藥物無關(guān))。在60mg和120mg下評(píng)價(jià)11位患者血漿藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)?；衔?檸檬酸鹽(形式1)的藥物動(dòng)力學(xué)特征在于，快速吸收(中值t最大值：2小時(shí))、在穩(wěn)態(tài)暴露下適度的變化(對(duì)于d15aucτ，47％變異系數(shù))、在穩(wěn)態(tài)下平均峰谷比是2.7及持續(xù)15天每日一次重復(fù)給藥后2.7倍的平均累積量。在由數(shù)據(jù)截止點(diǎn)確定的5位有可評(píng)價(jià)反應(yīng)的患者(4例dlbcl)中，在60mg的2位dlbcl患者在2個(gè)療程后顯示反應(yīng)跡象，1位部分反應(yīng)及1位患者腫瘤減小25％。數(shù)據(jù)截止點(diǎn)后，1位dlbcl患者在80mg下于1個(gè)療程后實(shí)現(xiàn)部分反應(yīng)。每日一次60mg化合物1檸檬酸鹽(形式1)看來具有可接受的安全性和藥物動(dòng)力學(xué)曲線。藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果支持每日一次連續(xù)口服施用化合物1檸檬酸鹽(形式1)。實(shí)施例29片劑配方使用濕式制粒方法制備以下口服劑型：本文中提到的專利和科技文獻(xiàn)確定了本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的知識(shí)。除非另作定義，否則本文中使用的所有科技術(shù)語(yǔ)都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所了解相同的含義。本文中引用的頒布的專利、申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)都通過引用并入本文中，其引用程度就如同具體并且個(gè)別地指示其各自通過引用并入一般。在相矛盾的情況下，將以本公開(包括定義在內(nèi))為準(zhǔn)。盡管已經(jīng)描述本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案，但很明顯，所提供的基礎(chǔ)實(shí)施例可以改變以傳達(dá)利用本發(fā)明化合物、方法等的其它實(shí)施方案。因此，應(yīng)理解，本發(fā)明的范圍在本文中是借助于實(shí)施例呈現(xiàn)，并且不打算受具體實(shí)施方案限制。當(dāng)前第1頁(yè)12