發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備三環(huán)內(nèi)酰胺化合物的方法，用于制備治療由bruton酪氨酸激酶(btk、btk)介導(dǎo)的疾病的化合物的有用中間體，所述疾病包括炎癥、免疫學(xué)疾病和癌癥，更具體地涉及抑制btk活性的化合物。

發(fā)明背景

bruton酪氨酸激酶(btk)是酪氨酸激酶tec家族的成員，是早期b細(xì)胞發(fā)育以及成熟的b細(xì)胞活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和存活的調(diào)節(jié)因子(t.hunter,cell198750:823-829)。btk活性的抑制可用于治療過敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病，例如：sle、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(whang等人(2014)drugdiscoverytoday19(8):1200-1204；kim等人(2011)bioorganic&med.chem.letters21:6258-6263)、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、重癥肌無力、過敏性鼻炎和哮喘(dipaolo等人(2011)naturechem.biol.7(1):41-50；liu(2011)drugmetab.anddisposition39(10):1840-1849；liu等人(2011)jour.ofpharm.andexper.ther.338(1):154-163；lou等人(2012)j.med.chem.55(10):4539-4550；xud.等人(2012)jour.pharm.andexp.ther.341(1):90-103)。此外，據(jù)報(bào)道btk在細(xì)胞凋亡中起作用(islam和smithimmunol.rev.2000178:49)；因此，btk活性的抑制可用于癌癥，以及b細(xì)胞淋巴瘤、白血病和其它血液惡性腫瘤的治療(us7514444；feldhahn等人j.exp.med.2005201:1837)。

某些調(diào)節(jié)btk的化合物具有三環(huán)內(nèi)酰胺亞結(jié)構(gòu)基序(us8618107；us8729072；us8716274；us8722676)。這些化合物的三環(huán)內(nèi)酰胺基團(tuán)在“h3結(jié)合口袋”中結(jié)合。在h3口袋中結(jié)合的基團(tuán)的修飾可以賦予選擇性的btk調(diào)節(jié)作用。

據(jù)dipaolo等人(2011)naturechem.biol.7(1):41-50報(bào)道，“該結(jié)合事件相對(duì)于apo結(jié)構(gòu)(pdb3p08)誘導(dǎo)btk的構(gòu)象變化，導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域的src樣無活性構(gòu)象。這包括將y551從延伸的溶劑暴露位置以掩埋構(gòu)象。”這種重排和其它激酶不能采用這種構(gòu)象賦予了某些btk抑制劑選擇性。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及制備具有以下結(jié)構(gòu)的式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及可藥用鹽的方法。各取代基如本文所定義。

示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述

現(xiàn)在將詳細(xì)參考本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)施例在所附的結(jié)構(gòu)和式中示出。雖然將結(jié)合列舉的實(shí)施例來描述本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，它們并不旨在將本發(fā)明限于那些實(shí)施例。相反，本發(fā)明旨在覆蓋可以被包括在由權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)的所有替代、修改和等同物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到與本文所述類似或等同的許多方法和材料，其可以用于本發(fā)明的實(shí)踐中。本發(fā)明絕不限于所述的方法和材料。如果一個(gè)或多個(gè)引入的文獻(xiàn)、專利和類似的材料與本申請(qǐng)不同或相矛盾，包括但不限于定義的術(shù)語、術(shù)語使用、所述技術(shù)等，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。盡管與本文所述類似或等同的方法和材料可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或檢測(cè)中，但合適的方法和材料如下文描述。本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考文獻(xiàn)以整體引入本文作為參考。本申請(qǐng)中使用的命名法是基于iupac系統(tǒng)命名法，除非另有說明。

定義

當(dāng)指示取代基的數(shù)目時(shí)，術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”是指從一個(gè)取代基到最高可能取代數(shù)量的范圍，即，通過取代基替換一個(gè)氫直到所有氫的取代。術(shù)語“取代基”表示取代母體分子上的氫原子的原子或一組原子。術(shù)語“取代的”表示指定的基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)提供任何可以攜帶多個(gè)取代基和多種可能的取代基的基團(tuán)時(shí)，取代基是獨(dú)立選擇的并且不必相同。術(shù)語“未取代的”是指指定的基團(tuán)不含取代基。術(shù)語“任選取代的”表示指定基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自可能取代基的取代基取代。當(dāng)指示取代基的數(shù)目時(shí)，術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”是指從一個(gè)取代基到最高可能數(shù)量的取代，即，通過取代基替換一個(gè)氫直到所有氫的取代。

本文所用的術(shù)語“烷基”是指1至12個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈單價(jià)烴基(c1-c12)，其中該烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下述取代基獨(dú)立地取代。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)是1至8個(gè)碳原子(c1-c8)或1至6個(gè)碳原子(c1-c6)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(正-pr、正-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(異-pr、異-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(正-bu、正-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(異-bu、異-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(仲-bu、仲-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(叔-bu、叔-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3、1-庚基、1-辛基等。

術(shù)語“手性”是指具有鏡像配偶體不重疊性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性”是指在其鏡像配偶體上重疊的分子。

術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)成但空間中原子或基團(tuán)的排列不同的化合物。

“非對(duì)映異構(gòu)體”是指具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體，其分子不是彼此的鏡像。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以用高分辨率分析方法如電泳和色譜分離。

“對(duì)映異構(gòu)體”是指化合物的兩種立體異構(gòu)體，它們是彼此不重疊的鏡像。

本文中使用的立體化學(xué)定義和約定一般按照s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.和wilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994。本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱或手性中心，因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。意圖包含本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及它們的混合物，例如外消旋混合物，形成本發(fā)明的一部分。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴d和l或r和s用于表示分子關(guān)于其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于表示化合物對(duì)平面偏振光的旋轉(zhuǎn)符號(hào)，(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d為前綴的化合物是右旋的。對(duì)于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體是相同的，除了它們是彼此的鏡像。具體的立體異構(gòu)體也可以稱為對(duì)映異構(gòu)體，這些異構(gòu)體的混合物通常稱為對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可能在化學(xué)反應(yīng)或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況下出現(xiàn)。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋物”是指兩種對(duì)映體物質(zhì)的沒有光學(xué)活性的等摩爾混合物。

術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其通過低能量屏障相互轉(zhuǎn)化。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子性互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)態(tài)互變異構(gòu)體包括通過重組一些鍵合電子的相互轉(zhuǎn)化。

本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸)鹽)。可藥用鹽可以包括另外的分子，例如乙酸根離子、琥珀酸離子或其它抗衡離子。抗衡離子可以是使母體化合物上的電荷穩(wěn)定的任何有機(jī)或無機(jī)部分。此外，可藥用鹽在其結(jié)構(gòu)中可以具有多于一個(gè)的帶電原子。多個(gè)帶電原子作為可藥用鹽一部分的實(shí)例可以具有多個(gè)抗衡離子。因此，可藥用鹽可以具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。

如果本發(fā)明化合物是堿，所需可藥用鹽可以經(jīng)本領(lǐng)域內(nèi)可獲得的任何合適的方法制備，例如，用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等處理游離堿，或用有機(jī)酸處理游離堿，如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羥基酸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸等。

如果本發(fā)明的化合物是酸，則所需的可藥用鹽可以通過任何合適的方法制備，例如用無機(jī)或有機(jī)堿如胺(伯、仲或叔胺)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等處理游離酸。合適的鹽的說明性實(shí)例包括但不限于衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺如哌啶、嗎啉和哌嗪的有機(jī)鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。

“溶劑合物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合或復(fù)合物。形成溶劑合物的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水的復(fù)合物。

本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽。示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸)鹽)。可藥用鹽可以包括另外的分子，例如乙酸根離子、琥珀酸離子或其他抗衡離子?？购怆x子可以是使母體化合物上的電荷穩(wěn)定的任何有機(jī)或無機(jī)部分。此外，可藥用鹽在其結(jié)構(gòu)中可以具有多于一個(gè)的帶電原子。多個(gè)帶電原子作為可藥用鹽一部分的實(shí)例可以具有多個(gè)抗衡離子。因此，可藥用鹽可以具有一個(gè)或多個(gè)帶電原子和/或一個(gè)或多個(gè)抗衡離子。

術(shù)語“本發(fā)明化合物”和“本發(fā)明的化合物”和“式i的化合物”包括式i的化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、代謝物及其可藥用鹽和前藥。

本文提供的包括式i化合物在內(nèi)的任何式或結(jié)構(gòu)也用于代表這些化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物以及其混合物。

本文提供的包括式i化合物在內(nèi)的任何式或結(jié)構(gòu)也用于代表未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的化合物形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文給出的式所示的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本發(fā)明的多種同位素標(biāo)記化合物，例如摻入放射性或穩(wěn)定同位素如3h、13c和14c的化合物。這種同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)或包括藥物或底物組織分布檢測(cè)的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(spect)或放射治療的患者。本發(fā)明的氘標(biāo)記或替代的治療化合物可具有與分布、代謝和排泄(adme)相關(guān)的改善的dmpk(藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué))性質(zhì)。用較重的同位素如氘替代可以提供由于更強(qiáng)代謝穩(wěn)定性所導(dǎo)致的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求。18f標(biāo)記的化合物可用于pet或spect研究。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥通?？梢酝ㄟ^用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑，按照流程或下述實(shí)施例和制劑中所公開的方法制備。此外，用較重的同位素，特別是氘(即²h或d)替代可以提供由于更強(qiáng)代謝穩(wěn)定性所產(chǎn)生的一些治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求或治療指數(shù)的改善。應(yīng)當(dāng)理解，在本文中氘被認(rèn)為是式i化合物中的取代基。這種較重的同位素，特別是氘的濃度可以由同位素富集因子定義。在本發(fā)明的化合物中，未具體指定為特定同位素的任何原子意在表示該原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說明，當(dāng)位置被特別指定為“h”或“氫”時(shí)，該位置應(yīng)理解為具有天然豐度的同位素組成的氫。因此，在本發(fā)明的化合物中，特別指定為氘(d)的任何原子意在表示氘。

三環(huán)內(nèi)酰胺化合物的制備

本發(fā)明包括用于合成式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物的過程、方法、試劑和中間體。

示例性的式i化合物是3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2h)-酮(cas登記號(hào)1346672-96-5)，用于制備btk抑制劑，且其具有結(jié)構(gòu)：

3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2h)-酮的制備如us8618107(化合物118d,圖5)；us8729072(化合物101g,圖1)；us8716274(化合物112d,圖12)；和us8722676(化合物120d)中所述，其明確地引入本文作為參考。

式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物以及用于制備其的中間體包括所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其可藥用鹽。

式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物可以通過2-羰基環(huán)胺化合物1和1,3-酮-內(nèi)酰胺化合物2的環(huán)化來制備。

本發(fā)明的一個(gè)方面是制備式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物的方法，其具有以下結(jié)構(gòu)：

包括將中間體1和2反應(yīng)以形成i

其中r¹選自h和c1-c6烷基；

r²獨(dú)立地選自h、f、cl、c1-c6烷基或苯基；

r³獨(dú)立地選自h、f、cl、c1-c6烷基或苯基；

r⁴是選自h、叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)、烯丙氧基羰基(alloc)或芴基甲氧基羰基(fmoc)；

m是1或2；且

n是1或2或4，

其中式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物和中間體1和2包括其所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其鹽。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，中間體1通過醇中間體3氧化來制備：

在示例性實(shí)施方案中，中間體1通過以下方法制備，所述方法包括：

(a)將醇3與保護(hù)試劑反應(yīng)，形成n-保護(hù)的中間體4

(b)將4氧化以形成氧化的n-保護(hù)的中間體5

并

(c)將5脫保護(hù)，以形成1，

其中pg是叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)、烯丙氧基羰基(alloc)或芴基甲氧基羰基(fmoc)。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，pg是叔丁氧基羰基(boc)。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，r¹是h。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，r⁴是叔丁氧基羰基(boc)。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，m是1。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，m是2。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，m是2，n是2，且r²和r³各自是h。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，中間體1是鹽。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括將吡咯烷加入中間體1和2的反應(yīng)中。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在中間體1和2反應(yīng)后加入三氟乙酸，由此形成其中r⁴為h的式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，中間體1是哌啶-2-甲醛鹽酸化物。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，中間體2是2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。

在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物是3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2h)-酮。

本發(fā)明的化合物可以含有不對(duì)稱或手性中心，因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，以及它們的混合物，例如外消旋混合物，都形成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體。在本文所示的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)未指定任何特定手性原子的立體化學(xué)時(shí)，意圖并包括所有立體異構(gòu)體作為本發(fā)明的化合物。當(dāng)立體化學(xué)由表示特定構(gòu)型的實(shí)心楔形物或虛線指定時(shí)，則該立體異構(gòu)體如此指定和定義。

本發(fā)明的化合物可以非溶劑化形式和溶劑化形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起存在，并且本發(fā)明包括溶劑化和非溶劑化形式。

本發(fā)明的化合物也可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其通過低能量屏障相互轉(zhuǎn)化。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)態(tài)互變異構(gòu)體包括通過重組一些鍵合電子的相互轉(zhuǎn)化。

本發(fā)明的化合物還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與本文所述化合物相同，但是一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。

本發(fā)明涉及制備三環(huán)內(nèi)酰胺化合物的方法，用于制備治療由bruton酪氨酸激酶(btk、btk)介導(dǎo)的疾病的化合物的有用中間體，所述疾病包括炎癥、免疫學(xué)疾病和癌癥，更具體地涉及抑制btk活性的化合物。所制備的化合物包括但不限于引入本文作為參考的申請(qǐng)wo2011/140488、wo2013/067274和wo2013/067277的化合物。本發(fā)明的方法是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所用的早期方法的改進(jìn)，因?yàn)樗褂酶阋说脑噭┯糜谏虡I(yè)規(guī)模生產(chǎn)，以更具成本效益的方式提供更高的產(chǎn)率。

用于制備本發(fā)明化合物的起始原料和試劑通常可從商業(yè)來源如sigma-aldrichchemical(milwaukee，wi)獲得，或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法容易地制備(例如按照通常描述于louisf.fieser和maryfieser,reagentsfororganicsynthesis,v.1-19,wiley,n.y.(1967-1999ed.)，或者beilsteinshandbuchderorganischenchemie,4,aufl.ed.springer-verlag,berlin(包括增刊)(還可以通過beilstein在線數(shù)據(jù)庫獲得)中的方法制備。

以下流程1和2說明了用于合成式i化合物以及某些中間體和試劑的化學(xué)反應(yīng)、過程、方法。

流程1:

流程1顯示中間體1的合成從醇1a開始。r¹是選自h和c1-c6烷基；r²獨(dú)立地選自h、f、cl、c1-c6烷基或苯基；且m是1或2。對(duì)胺1a的保護(hù)得到胺-保護(hù)的醇1b。保護(hù)基團(tuán)(pg)包括叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)、烯丙氧基羰基(alloc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。1b的氧化得到胺-保護(hù)的酮1c。1c脫保護(hù)得到中間體1，包括鹽形式例如鹽酸鹽。鹽形式可以具有例如易于處理、純化、副產(chǎn)物分離和穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。示例性中間體1包括：

流程2:

流程2顯示通過中間體1和2的環(huán)化合成式i的三環(huán)內(nèi)酰胺化合物。r¹是選自h和c1-c6烷基；r²獨(dú)立地選自h、f、cl、c1-c6烷基或苯基；r³獨(dú)立地選自h、f、cl、c1-c6烷基或苯基；r⁴選自h、叔丁氧基羰基(boc)、芐氧基羰基(cbz)、烯丙氧基羰基(alloc)或芴基甲氧基羰基(fmoc)；m是1或2；且n是1或2。胺2可以被如boc、cbz、alloc或fmoc保護(hù)，并在環(huán)化后去除，形成其中r⁴是h的i。1和2的環(huán)化可以在仲胺試劑存在下進(jìn)行，例如吡咯烷、哌啶或嗎啉。環(huán)化可以隨著形成與1反應(yīng)的2的schiff堿或烯胺中間體而進(jìn)行。當(dāng)1的r⁴是boc時(shí)，該boc基團(tuán)可以通過用酸性試劑例如三氟乙酸、三氯乙酸或乙酸處理環(huán)化產(chǎn)物i來去除，形成未保護(hù)的其中r⁴是h的三環(huán)內(nèi)酰胺i。

示例性中間體2包括：

實(shí)施例

實(shí)施例12-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將哌啶-2-基甲醇(2.5kg,21.7mol)溶于meoh(12.5l)。將二碳酸二叔丁酯(cas登記號(hào)24424-99-5,sigma-aldrich#205249,boc2o,3.8kg,21.7mol)在0～5℃歷經(jīng)1小時(shí)逐滴加入。將該混合物加溫至20～25℃，并在該溫度下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完全后，將該混合物真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(dcm,12.5l)中，并用1nhcl(12.5l)和7％nahco3(12.5l)洗滌。將該溶液真空濃縮。所得殘余物2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以92％產(chǎn)率(8.61kg)獲得，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。表征數(shù)據(jù)與molander,g.a.(2005)tetrahedron,61:2631-2643一致：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm4.22–4.35(m,1h),3.86–4.01(m,1h),3.72–3.85(m,1h),3.55–3.66(m,1h),2.86(brt,j＝12.2,1h),2.42(brs,1h),1.65–1.79(m,1h),1.53–1.65(m,4h),1.36–1.52(m,1h),1.46(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm156.2,79.7,61.5,52.5,39.9,28.4,25.2,25.1,19.5；ir(純):3204,3016,2926,1694,1472cm^-1。

實(shí)施例22-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯

2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0kg,4.6mol),2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基，2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(tempo,sigma-aldrich#214000,cas登記號(hào)2564-83-2,geisslmeir,david；等人(2005)monatsh.chem136(9),1591-1599,1.45g,9.29mmol)、nabr(48g,0.46mol)和nahco3(0.98kg,11.6mol)在h2o(5l)和dcm(5l)中的溶液冷卻至0～5℃。將10％naocl(6.22kg,8.36mol)在0～5℃逐滴加入。加完后，將該混合物在0～5℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)層，并裝入另一個(gè)反應(yīng)器中。將10％na2so3逐滴加入有機(jī)層至ki-淀粉紙指示陰性。分離有機(jī)層，過濾，用h2o和鹽水洗滌，并用na2so4干燥。真空除去溶劑。得到0.8kg2-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯，為橙色油狀物。(檢測(cè)產(chǎn)率80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm9.59(brs,1h),4.38–4.71(m,1h),3.78–4.10(brm,1h),2.73–3.82(brm,1h),2.11–2.21(m,1h),1.57–1.71(m,3h),1.30–1.71(m,10h),1.26(brs,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm201.3,158.6,80.3,75.1,65.3,61.5,60.6,43.0,41.9,28.4,28.3,25.3,24.7,23.5,20.9,19.2；ir(純)2983,1694,1681,1210cm^-1

實(shí)施例32-甲?；哙}酸化物

歷經(jīng)30分鐘在0～5℃下將2-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯(1kg,4.7mol)在ipac(5l)中的溶液逐滴加入hcl(0.17kg,9.4mol)在ipac(7l)的溶液中。將該混合物在0～5℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，將所得混合物過濾。將沉淀用ipac(2l)洗滌，并在20～25℃真空干燥24小時(shí)。將該沉淀在20～25℃真空干燥24小時(shí)。得到630g產(chǎn)物2-甲?；哙}酸化物，為白色粉末。(產(chǎn)率90％)¹h-nmr(400mhz,d2o)δppm4.95-5.09(m,1h),3.29-3.44(m,1h),2.85-3.06(m,2h),1.73-2.04(m,3h),1.37-1.66(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,d2o)δppm88.6,60.5,44.6,23.6,21.9,21.0；ir(純)2939,2720,1525,1448,1344,1250,1124,1082,1053,1021cm-¹；lcms,m/z113.1(131.1)

實(shí)施例41-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1h)-甲酸叔丁酯

2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(cas登記號(hào)845267-78-9)，也稱為1-哌啶甲酸，2,4-二氧代-1,1-二甲基乙基酯，是從2,4-哌啶二酮(cas登記號(hào)50607-30-2)和二碳酸二叔丁酯制備或者按照ferrer,manel等人(2013)tetrahedronletters,54(36):4821-4825；tanaka等人(2011)tetrahedronletters,52(39):5036-5038；ep2526945；ep2380890；wo2012035078；wo2012058193中所述方法制備。

將2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1kg,4.7mol)溶于dcm(15l)中。加入4a分子篩(ms,1.5kg)。將該混合物冷卻至0～5℃。在0～5℃下加入吡咯烷(1.4kg,19.7mol)，并攪拌30分鐘。將來自實(shí)施例3的2-甲酰基哌啶鹽酸化物(1kg,6.6mol)在0～5℃下歷經(jīng)2小時(shí)分批加入。將該混合物在0～5℃攪拌2小時(shí)。將該混合物過濾。將濾液用水洗滌(2x10l)。將包含產(chǎn)物1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1h)-甲酸叔丁酯的有機(jī)層用于下一步驟。(檢測(cè)產(chǎn)率68％)h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm6.27(br,1h),4.08(t,2h,j＝6hz),3.79(t,2h,j＝6hz),2.77(t,4h,j＝6hz),1.94-2.07(m,2h),1.78～1.90(m,2h),1.56(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm162.9,154.0,136.4,130.9,114.2,103.4,82.1,45.0,43.1,28.2,23.4,23.2,21.4,20.8；ir(純)2941,1698,1684,1486.35,1457,1417,1396,1370,1333,1316,1269,1256,1158,1140,1100,1044,940,857,828,776,762,715cm^-1；lcms,m/z290.1(235.0)

實(shí)施例53,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2h)-酮

將來自實(shí)施例4的粗的1-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-2(1h)-甲酸叔丁酯(起始原料是1kg2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯)在dcm中的溶液冷卻至0～5℃。將tfa(2.7kg,28mol)在0～5℃逐滴加入，并在20～25℃攪拌2小時(shí)。將該混合物用h2o(2x10l)、1nhcl(5l)和7％nahco3(10l)洗滌。形成沉淀。將混合物過濾，并將有機(jī)層真空濃縮。將所得混合物合并，并在乙醇(1.5l)中回流5小時(shí)。將該混合物自然冷卻至20～25℃。過濾沉淀，并用乙醇(0.5l)洗滌。在40～45℃真空干燥24小時(shí)后，得到500g產(chǎn)物3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2h)-酮，為灰白色粉末(產(chǎn)率56％)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm6.22(s,1h),5.59(br,1h),3.80(t,2h,j＝6hz),3.57(td,2h,j1＝6hz,j2＝2hz),2.72-2.81(m,4h),1.92-2.02(m,2h),1.77-1.86(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm167.2,134.5,130.0,113.1,102.1,43.1,41.0,23.5,23.3,21.0,21.0。

盡管為了清楚理解的目的已經(jīng)通過說明和實(shí)施例詳細(xì)描述了上述發(fā)明，但是這些描述和實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。因此，所有合適的修飾和等同物都可以被認(rèn)為落入以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文引用的所有專利和科學(xué)文獻(xiàn)的公開內(nèi)容明確地整體引入本文作為參考。