發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為抑生長素(somatostatin)受體亞型4(sstr4)的激動劑的通式(i)的嗎啉和1,4-氧氮雜環(huán)庚烷酰胺衍生物，其可用于預(yù)防或治療與sstr4有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病。此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
背景技術(shù)：
：抑生長素或生長激素釋放抑制因子(srif)是人類發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)肽。它在人體內(nèi)廣泛生產(chǎn)，并且全身和局部地作用，以抑制各種激素，生長因子和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。抑生長素的作用由g蛋白偶聯(lián)受體家族介導(dǎo)，其中5種亞型是已知的。這些亞型分為兩個亞族，第一個包括sstr2，sstr3和sstr5，第二個包括sstr1和sstr4。抑生長素參與過程的調(diào)節(jié)，例如細(xì)胞增殖，葡萄糖體內(nèi)平衡，炎癥和疼痛。在這方面，抑生長素或抑生長素肽家族的其他成員被認(rèn)為通過sstr4途徑抑制傷害感受和炎癥過程。已經(jīng)討論了sstr4激動劑的許多其它治療領(lǐng)域(參見例如crider，a；minirev.med.chem.2002,7,213(及其參考文獻(xiàn))；wo2010/059922(及其中的參考文獻(xiàn))。已經(jīng)公開了選擇性sstr4激動劑，例如在j.am.chem.soc。chem.soc.1998，120，1368-1373。wo2010/059922提供了sstr4的吡咯烷甲酰胺激動劑。us14/275,879涉及作為sstr4激動劑的3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺衍生物。然而，還需要選擇性sstr4激動劑，特別是對于非肽性激動劑，其顯示出高穩(wěn)定性，滲透性和其它有利的性質(zhì)，例如口服功效和代謝穩(wěn)定性。本發(fā)明的目的現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)通式(i)的本發(fā)明化合物是抑生長素受體4(sstr4)的有效激動劑。除了抑生長素受體4的激動性外，本發(fā)明的化合物提供了有利的藥代動力學(xué)性質(zhì)。例如，本發(fā)明的化合物顯示出高的代謝穩(wěn)定性。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物相對于包括sstr1受體的相同亞族的其它亞型，顯示出對sstr4受體的高選擇性。因此，副作用的概率降低。因此，本發(fā)明的一個方面是指根據(jù)式(i)的化合物及其作為抑生長素受體4激動劑的鹽，水合物或溶劑合物。本發(fā)明的另一方面涉及根據(jù)式(i)的化合物及其鹽，水合物或溶劑合物作為sstr4的選擇性激動劑，相對于相同家族的其他亞型，包括相對于相同亞族的另一亞型(sstr1)的選擇性。本發(fā)明的另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的通式(i)化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的生理上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種根據(jù)式(i)的化合物或其生理上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，任選與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及式(i)化合物或其生理上可接受的鹽或包含式(i)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于預(yù)防和/或治療與sstr4相關(guān)疾病。本發(fā)明的另一方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的另一方面涉及式(i)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或包含式(i)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于預(yù)防和/或治療可能受sstr4激活影響的疾病或病癥。在這方面，本發(fā)明涉及式(i)化合物或其生理上可接受的鹽，用于治療各種起源和/或炎癥的疼痛。本發(fā)明的其他目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將從上述和后面的說明直接變得顯而易見。詳細(xì)說明在第一方面，本發(fā)明涉及通式(i)的化合物，其中m＝0，p＝1，q＝1或；m＝1，p＝1，q＝1或；m＝0，p＝2，q＝1或；m＝0，p＝1，q＝2,a選自組成的組a1：h和c1-6烷基；r1和r2獨(dú)立地選自由下述組成的組r1.1，r2.1：h，c1-6烷基和c3-6環(huán)烷基，其中r1或r2中的至少一個是c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，或其中r1和r2一起形成包含0至2個獨(dú)立地選自n，o或s的雜原子的2-至5-元亞烷基橋，其中c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基或亞烷基橋任選被鹵素取代；w選自由下述組成的組w1：單環(huán)或二環(huán)芳基，單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基和單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基；其中這些環(huán)體系中的每一個任選被一個或多個r3取代，并且其中雜芳基包含至多4個雜原子和一個或兩個5-或6-元環(huán)；r3獨(dú)立地選自由以下組成的組r3.1：c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-，芐基，鹵素，ho-，nc-，單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，以及含有一個選自由n，o或s(o)r組成的組的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，其中雜芳基含有最多4個雜原子和一個或兩個5-或6-元環(huán)，r是0,1或2，其中c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-，芐基，雜芳基和雜環(huán)基任選被鹵素，ho-，乙?；?，c1-6烷基-o-，氧代，r4-s(o)2-,c3-6環(huán)烷基和/或c1-6烷基取代，其中r4是芳基；y選自由鍵和ch2o-組成的組y1；或任何上述化合物的鹽，且條件是：n-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]嗎啉-2-甲酰胺和n-[1-(萘-1-基)乙基]嗎啉-2-甲酰胺，和任選的n-[2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]-1-甲基乙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[2-(3-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[1-(苯氧基甲基)丙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[2-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[2-(4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-2-嗎啉甲酰胺，n-[1-[(2-氟苯氧基)甲基]-2,2-二甲基丙基]-2-嗎啉甲酰胺和n-[1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙基]-2-嗎啉甲酰胺被排除在外。在wo2012/120476中化合物n-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]嗎啉-2-甲酰胺和n-[1-(萘-1-基)乙基]嗎啉-2-甲酰胺描述為制備用于鈣感應(yīng)受體的調(diào)節(jié)劑的中間體。其他任選排除的化合物可以是化學(xué)文庫或化學(xué)品目錄的條目。但是，他們似乎沒有在其他地方發(fā)表或描述。除非另有說明，基團(tuán)，殘基和取代基，特別是r1，r2，r3，r4，a，w和y如上和下文所定義。如果殘基，取代基或基團(tuán)在化合物中發(fā)生多次，它們可以具有相同或不同的含義。以下給出根據(jù)本發(fā)明的化合物的基團(tuán)和取代基的一些優(yōu)選含義。在優(yōu)選實(shí)施方案中m為0，p為1，q為1或m為1，p為1，q為1。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中m為1，p為1，q為1。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中a選自由h或c1-3烷基組成的組a2。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中a選自由h或h3c-組成的組a3。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中a選自由h組成的組a4。r1和r2獨(dú)立地選自由以下組成的組r1.2，r2.2c1-6烷基和c3-6環(huán)烷基，或其中r1和r2一起形成包含0至2個獨(dú)立地選自n，o或s的雜原子的2至5元亞烷基橋，其中c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基或亞烷基橋任選被鹵素取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r1和r2獨(dú)立地選自由h，c1-3烷基和c3-4環(huán)烷基組成的組r1.3，r2.3，或其中r1和r2一起形成包含0至2個獨(dú)立地選自n，o或s的雜原子的至5元亞烷基橋，其中c1-3-烷基，c3-4環(huán)烷基或亞烷基橋任選被鹵素取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r1和r2選自由c1-3-烷基組成的組r1.4和r2.4，其中r1和r2一起形成具有0至2個獨(dú)立地選自由n，o和s組成的組的雜原子的2至5元亞烷基橋。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r1和r2選自由h3c-組成的組r1.5和r2.5，或其中r1和r2一起形成2-或3-元亞烷基橋。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r1和r2選自由h3c-組成的組r1.6和r2.6。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自由單環(huán)或雙環(huán)芳基，單環(huán)或雙環(huán)雜芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基組成的組w2，其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個或多個r3取代，并且其中雜芳基包括最多4個雜原子和一個或兩個5-或6-元環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自由單環(huán)芳基，單環(huán)雜芳基和單環(huán)雜環(huán)基組成的組w3，其中這些環(huán)體系中的每一個任選被一個或多個r3取代，并且其中雜芳基包含至多4個雜原子和一個5-或6-元環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自由下述組成的組w4：雙環(huán)芳基，雙環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜環(huán)基，其中這些環(huán)系中的每一個任選地被一個或多個r3取代，并且其中雜芳基包含至多4個雜原子和兩個5-或6-元環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，w選自下述組成的組w5:其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個或多個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自下述組成的組w6其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個或多個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自下述組成的組w7其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個或多個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自下述組成的組w8其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個至三個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自下述組成的組w9其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個至三個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自由下述組成的組w10其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個至三個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中w選自由下述組成的組w11其中這些環(huán)體系中的每一個優(yōu)選地連接到y(tǒng)，如虛線所示，并且任選地被一至三個r3取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r3獨(dú)立地選自由下述組成的組r3.2：c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-，芐基，鹵素，ho-和nc-，其中c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-和芐基-取代基任選被鹵素和/或ho-取代；在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，r3獨(dú)立地選自由下述組成的組r3.3：c1-3烷基，c3-6環(huán)烷基，c1-3烷基-o-，鹵素，nc-，其中，在r3與w的n-原子連接的情況下，r3選自c1-3烷基和c3-6環(huán)烷基，其中c1-3烷基，c3-6環(huán)烷基和c1-3烷基-o-取代基任選被鹵素取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r3獨(dú)立地選自由下述組成的組r3.4：h3c-，環(huán)丙基，h3co-，f-，cl-，nc-和f3c-，其中，在r3連接到w的n-原子的情況下，r3選自h3c-和環(huán)丙基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r3獨(dú)立地選自由以下組成的組r3.5：h3c-，環(huán)丙基，f3c-，cl和f-，其中，在r3連接到w的n-原子的情況下，r3是h3c-。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中r3選自h3c-，cl和f組成的組r3.6。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中y選自由-ch2o-組成的組y2。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中y選自由鍵組成的組y3。在另一個實(shí)施方案中，如果w是單環(huán)，則r3中的至少一個優(yōu)選地位于相對于w至y的連接點(diǎn)是在鄰位或相鄰位置。在另一個實(shí)施方案中，如果w是單環(huán)，y優(yōu)選選自y2。在另一個實(shí)施方案中，如果w是雙環(huán)，y優(yōu)選選自y3。在另一方面，本發(fā)明涉及藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物，更具體地涉及用作藥物的藥物可接受的鹽，水合物或溶劑合物。在另一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種根據(jù)上述說明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)上述說明的化合物，其用于治療或預(yù)防可受sstr4調(diào)節(jié)影響的疾病或病癥，例如用于治療疼痛，例如，急性疼痛，神經(jīng)性外周痛，慢性疼痛或骨關(guān)節(jié)炎。在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)上述說明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防可受sstr4調(diào)節(jié)影響的疾病或病癥，例如用于治療疼痛，例如急性疼痛，神經(jīng)性外周痛，慢性疼痛或骨關(guān)節(jié)炎。在另一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種根據(jù)上述說明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物以及一種或多種的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，用于治療或預(yù)防可能受sstr4調(diào)節(jié)影響的疾病或病癥，例如用于治療疼痛，例如，的急性疼痛，神經(jīng)性外周痛，慢性疼痛或骨關(guān)節(jié)炎。每個r1.x，r2.x，r3.x，ax，wx和yx表示如上所述的相應(yīng)取代基的特征的單獨(dú)實(shí)施方案。因此，鑒于上述定義，取代基r1，r2，r3，a，w和y完全由術(shù)語(r1.x，r2.x，r3.x，ax，wx和yx)表征，其中對于每個指數(shù)x給出的各個數(shù)字范圍從“1”到上面給出的最高數(shù)字。在指定x的全部置換的括號中術(shù)語描述的所有單個實(shí)施方案參照上述定義，應(yīng)包括在本發(fā)明中。下面的表1示例性地并且通常以從第一行到最后一行的優(yōu)選增加的順序示出，被認(rèn)為是優(yōu)選的本發(fā)明的這樣的實(shí)施方式e-1至e-21。這意味著，例如，實(shí)施方式e-15至e-21優(yōu)于早期條目，例如e-1至e-7。表1：本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案e-1至e-21。awr1/r2r3ye-1a1w1r1.1/r2.1r3.1y1e-2a1w2r1.1/r2.1r3.1y1e-3a1w3r1.1/r2.1r3.1y2e-4a1w4r1.1/r2.1r3.1y3e-5a1w2r1.2/r2.2r3.2y1e-6a2w2r1.2/r2.2r3.1y1e-7a3w2r1.2/r2.2r3.2y1e-8a4w2r1.2/r2.2r3.2y1e-9a4w5r1.3/r2.3r3.2y1e-10a4w5r1.4/r2.4r3.2y1e-11a4w5r1.4/r2.4r3.2y1e-12a4w6r1.3/r2.3r3.2y2e-13a4w7r1.3/r2.3r3.2y3e-14a4w8r1.3/r2.3r3.2y2e-15a4w9r1.3/r2.3r3.2y3e-16a4w8r1.5/r2.5r3.3y2e-17a4w9r1.5/r2.5r3.3y3e-18a4w10r1.5/r2.5r3.3y1e-19a4w10r1.5/r2.5r3.4y1e-20a4w10r1.6/r2.6r3.5y3e-21a4w11r1.6/r2.6r3.6y3其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其混合物，其鹽，其水合物和其溶劑合物。表1的取代基的組合適用于m，p和q的以下組合：m＝0，p＝1，q＝1或m＝1，p＝1，q＝1或m＝0，p＝2，q＝1或m＝0，p＝1，q＝2。m，p和q的優(yōu)選組合是：m＝0，p＝1，q＝1，m＝1，p＝1，q＝1。m，p和q的最優(yōu)選組合是：m＝1，p＝1，q＝1因此，例如e-5包括式(i)的化合物，其中a選自h和c1-6烷基；w選自單環(huán)或雙環(huán)芳基，單環(huán)或雙環(huán)雜芳基和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中這些環(huán)系中的每一個任選被一個或多個r3取代，并且其中雜芳基包括至多4個雜原子和一個或兩個5-或6-元環(huán)；r1和r2獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-6烷基和c3-6環(huán)烷基，或其中r1和r2一起形成包含0至2個獨(dú)立地選自n，o或s的雜原子的2至5元亞烷基橋，其中c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基或亞烷基橋任選被鹵素或meo-取代；r3獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-，芐基，鹵素，ho-和nc-，其中c1-6烷基，c3-8環(huán)烷基，c1-6烷基-o-和芐基-取代基任選被鹵素和/或ho-取代；y選自鍵和-ch2o-；m為0，p為1，q為1或m為1，p為1，q為1或m為0，p為2，q為1或m為0，p為1，q為2；其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其混合物，其鹽，其水合物和其溶劑合物。因此，例如e-18涵蓋式(i)的化合物，其中a是h，w選自由以下組成的組其中這些環(huán)系中的每一個任選被一至三個r3取代；r1和r2選自h3c-或其中r1和r2一起形成2-或3-元亞烷基橋；r3獨(dú)立地選自由以下組成的組：c1-3烷基，c3-6環(huán)烷基，c1-3烷基-o-，鹵素，nc-，其中，在r3與w的n-原子連接的情況下，r3選自c1-3烷基和c3-6環(huán)烷基，其中c1-3烷基，c3-6環(huán)烷基和c1-3烷基-o-取代基任選被鹵素取代；y選自鍵和-ch2o-；m為0，p為1，q為1或m為1，p為1，q為1或m為0，p為2，q為1或m為0，p為1，q為2；其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其混合物，其鹽，其水合物和其溶劑合物。在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的根據(jù)e-1的化合物。本發(fā)明優(yōu)選涉及以下化合物：術(shù)語及其定義一般定義：本文中未具體定義的術(shù)語應(yīng)根據(jù)本公開和上下文給出本領(lǐng)域技術(shù)人員給予的含義。然而，如在說明書中所使用的那樣，除非另有規(guī)定，否則以下術(shù)語具有所示的含義，并遵守以下約定。在下面定義的基團(tuán)，殘基或部分中，碳原子數(shù)通常在該基團(tuán)前面指定，例如c1-6烷基是指具有1至6個碳原子的烷基或殘基。通常，對于包含兩個或更多個亞基的基團(tuán)，最后命名的亞基是基團(tuán)連接點(diǎn)，例如，取代基“芳基-c1-3-烷基-”是指與c1-3-烷基連接的芳基基團(tuán)，其后者結(jié)合核心或與取代基相連的基團(tuán)。w的取代基r3的數(shù)目優(yōu)選為0～3，更優(yōu)選為0～2，最優(yōu)選為1或2。對于y是-ch2o-的情況，這被解釋為使得-ch2o-的氧原子連接到w.立體化學(xué)/溶劑合物/水合物：除非具體說明，在整個說明書和所附權(quán)利要求書中，給定的化學(xué)式或名稱應(yīng)包括互變異構(gòu)體和所有立體，光學(xué)和幾何異構(gòu)體(例如對映體，非對映異構(gòu)體，e/z異構(gòu)體等)和其外消旋體以及其中的混合物不同比例的分離的對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，或其中存在這些異構(gòu)體和對映體的任何前述形式的混合物，以及其鹽，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，例如水合物，包括游離化合物的溶劑合物或化合物的鹽的溶劑合物。前綴“meso”表示在化學(xué)物種中存在第二類對稱元件(反射鏡，反轉(zhuǎn)中心，旋轉(zhuǎn)反射軸)。鹽：術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合用于與人類和動物的組織接觸而沒有過量的毒性，刺激，過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，并與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些化合物，材料，組合物和/或劑型。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸或堿鹽進(jìn)行改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的礦物或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿或有機(jī)鹽；等等。例如，這些鹽包括來自氨，l-精氨酸，甜菜堿，苯乙胺，芐星青霉素，氫氧化鈣，膽堿，甲醇，二乙醇胺(2,2'-亞氨基雙(乙醇))，二乙胺，2-(二乙基氨基)-乙醇，2-氨基乙醇，乙二胺，n-乙基葡糖胺，海巴明，1h-咪唑，賴氨酸，氫氧化鎂，4-(2-羥乙基)-嗎啉，哌嗪，氫氧化鉀，1-(2-羥乙基)-吡咯烷，氫氧化鈉，三乙醇胺(2,2'，2“-亞硝酸三(乙醇))，氨丁三醇，氫氧化鋅，乙酸，2,2-二氯乙酸，己二酸，藻酸，抗壞血酸，l-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，2,5-二羥基苯甲酸，4-乙酰氨基-苯甲酸，(+)-樟腦酸，(+)-樟腦-10-磺酸，碳酸，肉桂酸，檸檬酸，環(huán)己烷氨基酸，癸酸，十二烷基硫酸，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羥基-乙磺酸，乙二胺四乙酸，甲酸，富馬酸，半乳糖蓖麻酸，龍膽酸，d-葡庚糖酸，d-葡萄糖酸，d-葡萄糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，2-氧代戊二酸，甘油磷酸，甘氨酸，乙醇酸，己酸，馬尿酸，氫溴酸鹽酸，異丁酸，dl-乳酸，乳糖酸，月桂酸，賴氨酸，馬來酸，(-)-l-蘋果酸，丙二酸，dl-扁桃酸，甲磺酸，乳糖酸，萘-1,5-二磺酸，萘-2-磺酸，1-羥基-2-萘甲酸，煙酸，硝酸，辛酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸(重氮酸)，磷酸，丙酸，(-)-l-焦谷氨酸，水楊酸，4-氨基-水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-l-酒石酸，硫氰酸，對甲苯磺酸和十一碳烯酸。其他藥學(xué)上可接受的鹽可以由金屬如鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，鋅等的陽離子形成(也參見pharmaceuticalsalts，berge，sm等人，j.pharm.sci.，(1977))，66,1-19)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與足夠量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或有機(jī)稀釋劑如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或乙腈或它們的混合物中反應(yīng)來制備。除了上述的其他酸的鹽以外，例如可用于純化或分離本發(fā)明化合物(例如三氟乙酸鹽)的酸的鹽也包括為本發(fā)明的一部分。鹵素：術(shù)語“鹵素”通常表示氟，氯，溴和碘。烷基：術(shù)語“c1-n-烷基”，其中n是2至n的整數(shù)，單獨(dú)或與另一個基團(tuán)組合表示具有1至n個c原子的無環(huán)，飽和，支鏈或直鏈烴基。例如，術(shù)語c1-5-烷基包括殘基h3c-，h3c-ch2-，h3c-ch2-ch2-，h3c-ch(ch3)-，h3c-ch2-ch2-ch2-，h3c-ch2-chch3)-ch2-，h3c-c(ch3)2-，h3c-ch2-ch2-ch2-，h3c-ch2-ch2-ch(ch3)ch(ch3)-ch2-，h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-，h3c-ch2-c(ch3)2-，h3c-c(ch3)2-ch2-，h3c-ch(ch3)-和h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。亞烷基：單獨(dú)或與另一個基團(tuán)組合，其中n為整數(shù)2至n的術(shù)語“c1-n亞烷基”表示含有1至n個碳原子的無環(huán)，直鏈或支鏈二價烷基。例如術(shù)語c1-4-亞烷基包括-ch2-，-ch2-ch2-，-ch(ch3)-，-ch2-ch2-ch2-，-c(ch3)2-，ch(ch2ch3)ch(ch3)-ch2-，-ch2-ch(ch3)-，-ch2-ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch(ch3)-，-ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-ch(ch3)-ch2-，-ch2-c(ch3)2-，-c(ch3)2-ch2-，-ch(ch3)-ch(ch3)(ch2ch3)-，-ch(ch2ch3)-ch2-，ch(ch2ch2ch3)-，-ch(ch(ch3))2-和c(ch3)(ch2ch3)-。烯基：術(shù)語“c2-n-烯基”用于具有至少兩個碳原子的“c1-n烷基”定義中定義的基團(tuán)，如果所述基團(tuán)的至少兩個碳原子彼此以雙鍵鍵合。炔基：術(shù)語“c2-n炔基”用于具有至少兩個碳原子的“c1-n烷基”定義中所定義的基團(tuán)，如果所述基團(tuán)的至少兩個碳原子彼此以三鍵鍵合。環(huán)烷基：術(shù)語“c3-n環(huán)烷基”其中n是4至n的整數(shù)，單獨(dú)或與另一個基團(tuán)組合表示具有3至n個c原子的環(huán)狀，飽和的非支鏈烴基。例如術(shù)語c3-7環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。雜環(huán)基：術(shù)語“雜環(huán)基”是指包括含有一個或多個選自n，o或s(o)r的雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中r＝0,1或2，由5至11個環(huán)原子組成，其中沒有一個雜原子是芳環(huán)的一部分。術(shù)語“雜環(huán)”旨在包括所有可能的異構(gòu)體形式。因此，術(shù)語“雜環(huán)基”包括未被描述為殘基的以下示例性結(jié)構(gòu)，因?yàn)橹灰３诌m當(dāng)?shù)膬r態(tài)，每種形式可以通過共價鍵連接到任何原子上。芳基：本文所用的術(shù)語“芳基”單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合表示含有6個碳原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)，其可以進(jìn)一步與可以是芳族，飽和或不飽和的第二個5-或6-元碳環(huán)基團(tuán)稠合。芳基包括但不限于苯基，茚滿基，茚基，萘基，蒽基，菲基，四氫萘基和二氫萘基。雜芳基術(shù)語“雜芳基”是指含有一個或多個選自n，o或s(o)r的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)體系，其中r＝0,1或2，由5至10個環(huán)原子組成，其中至少一個雜原子是芳環(huán)的一部分。術(shù)語“雜芳基”旨在包括所有可能的異構(gòu)體形式。本發(fā)明優(yōu)選的雜芳基包含至多4個雜原子和至少一個5-或6-元環(huán)，更優(yōu)選至少一個6-元環(huán)。因此，術(shù)語“雜芳基”包括未被描述為殘基的以下示例性結(jié)構(gòu)，因?yàn)橹灰３诌m當(dāng)?shù)膬r態(tài)，每種形式可以通過共價鍵連接到任何原子上。上面給出的許多術(shù)語可以在通式或基團(tuán)的定義中重復(fù)使用，并且在每種情況下都具有上面給出的含義之一，彼此獨(dú)立。制備方法根據(jù)本發(fā)明的化合物可以使用原則上已知的合成方法獲得。優(yōu)選地，通過下文更詳細(xì)地描述的根據(jù)本發(fā)明的以下方法獲得化合物。以下方案將通過實(shí)例說明如何制備根據(jù)通式(i)的化合物和相應(yīng)的中間體化合物?？s寫的取代基可以如上所定義，如果不在方案的上下文中另有定義。有關(guān)縮寫的列表，請參見下文。方案1在方案1中，hal＝鹵素。方案1：在第一步中，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏽，n-二甲基乙酰胺中，在合適的堿如碳酸銫存在下，使甲苯-4-磺酸2-硝基-乙酯的衍生物升溫與醇反應(yīng)，所得產(chǎn)物的硝基在合適的溶劑如甲醇中，在合適的催化劑如阮內(nèi)鎳的存在下，通過氫化在相應(yīng)的伯胺中轉(zhuǎn)化?；蛘?，氨基醚通過在合適的堿例如氫化鈉存在下，在合適的溶劑如二噁烷中使氨基醇與鹵化物反應(yīng)來制備。氨基醚在合適的溶劑如dmf中并在偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下與合適的羧酸偶合。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。方案2在方案2中，hal＝鹵素。方案2：在第一步中，在合適的溶劑如thf中，在1,1'-羰基二咪唑存在下，將羧酸與氫氧化銨偶聯(lián)。使用burgess試劑，在合適的溶劑如dcm中或使用三氟乙酸酐和吡啶在合適的溶劑如dcm中將伯酰胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為腈官能團(tuán)。或者，在鈀源(例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii))、膦(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)，任選的鋅存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳mf或n，n-二甲基-乙酰胺中，升溫下用氰化鋅處理時，將鹵素取代的衍生物轉(zhuǎn)化為腈。。將腈與氯化鈰(iii)和烷基鋰反應(yīng)(參見j.org.chem.1992,57,4511-452)，在合適的溶劑如thf中，或者在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街性诟邷叵屡c格氏試劑反應(yīng)。將得到的胺與適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳cm或dmf和偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下，與合適的羧酸偶聯(lián)。在w被r3＝鹵素取代的情況下，在鈀源(例如，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)-二氯甲烷復(fù)合物的存在下，可以用錫或硼酸或三氟硼酸鹽或環(huán)氧硼烷(boroxine)處理，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳mf中在升溫下，而將這樣的基團(tuán)取代。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。或者，通過在堿(例如2,6-二甲基吡啶)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇├鏳cm中，用甲硅烷基化劑(例如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)進(jìn)行處理，然后與氟化物源(例如四丁基氟化銨)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐃hf中反應(yīng)來完成boc的去除。方案3在方案3中，pg＝用于氨基功能的保護(hù)基團(tuán)，例如：peterg.m.wuts，theodoraw.greene，greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis，wiley-interscience；4版(2006年10月30日)中列出的。優(yōu)選的保護(hù)基是4-甲氧基-芐氧基羰基-。方案3：在第一步中，將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯(例如用dcm/meoh中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane))。酯通過用堿(例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)處理，在合適的溶劑例如thf中進(jìn)行雙烷基化，然后用烷基化劑(例如碘甲烷)處理。雙烷基化酯在合適的溶劑如thf和水中用堿(例如氫氧化鋰)水解成羧酸。在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街校诟邷叵?，用二苯基磷?；B氮化物，堿(例如tea)和醇(例如4-甲氧基芐醇)處理羧酸。4-甲氧基-芐氧基羰基保護(hù)基在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳cm中用tfa去保護(hù)。胺在合適的溶劑如dcm或dmf中并在偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下與適當(dāng)?shù)聂人崤悸?lián)。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)?；蛘?，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。方案4在方案4中，pg＝雜芳基或雜環(huán)基氮的保護(hù)基，例如：peterg.m.wuts，theodoraw.greene，greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis，wiley-interscience；4版(2006年10月30日)中列出的。優(yōu)選的保護(hù)基是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-。方案4：在第一步中，在合適的溶劑如thf中，在1,1'-羰基二咪唑的存在下，將羧酸與氫氧化銨偶合。使用burgess試劑在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳cm中將伯酰胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為腈官能團(tuán)。通過與2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，堿(例如氫化鈉)在合適的溶劑如dmf中反應(yīng)來安裝三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保護(hù)基。保護(hù)的腈類化合物與氯化鈰(iii)和烷基鋰(參見j.org.chem.1992,57,4521-452)在升溫下在合適的溶劑例如thf中反應(yīng)，或者在適當(dāng)溶劑如甲苯中與格氏試劑反應(yīng)。將得到的胺與合適的溶劑如dcm或dmf和偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下，與合適的酸偶聯(lián)。用四丁基氟化銨和乙二胺除去三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保護(hù)基。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。方案5在方案5中，hal＝鹵素。方案5：在第一步中，醛在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐃hf中在低溫下與鄰近金屬鹽化的鹵化物反應(yīng)，得到醇，其隨后用dess-martinperiodinane在dcm中氧化成酮。在適當(dāng)?shù)娜軇┤邕拎ぶ杏昧u胺鹽酸鹽處理后，將酮轉(zhuǎn)化為肟。在合適的溶劑如thf中與堿(例如叔丁醇鉀)反應(yīng)產(chǎn)生任選被一個或多個r3取代的苯并異噁唑。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在三氯乙酸中，在合適的溶劑如二氯甲烷中脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。所得的胺在合適的溶劑如dcm或dmf中并在偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下與酸偶聯(lián)。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)?；蛘?，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。方案6在方案6中，hal＝鹵素。方案6：將上述酮轉(zhuǎn)化為任選被一個或多個r3取代的1h-吲唑，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾性诟邷叵掠萌芜x取代的肼進(jìn)行處理。在r3＝鹵素的情況下，在鈀源(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(ii)二氯化物)、堿(例如碳酸鉀)的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏳mf中，在升高的溫度，用硼酸處理時，可以取代該基團(tuán)。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。所得的胺在合適的溶劑如dcm或dmf中并在偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下與酸偶聯(lián)。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。方案7在方案7中，pg＝用于氨基功能的保護(hù)基團(tuán)，例如：peterg.m.wuts，theodoraw.greene，greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis，wiley-interscience；4版(2006年10月30日)中列出的。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基-，芐氧基羰基-和9-芴基甲氧基羰基-。r3是如w定義的取代基。方案7：在第一步中，羧酸在合適的溶劑如thf或dcm中并在偶聯(lián)劑(例如tbtu或hatu)和堿(例如tea)的存在下與2-(氨基甲基)取代的吡啶偶聯(lián)。使用burgess試劑在合適的溶劑如dcm中或在高溫下使用磷酰氯和dmf來實(shí)現(xiàn)縮合。叔丁氧基羰基-保護(hù)基在合適的溶劑如乙醚中用鹽酸除去，而在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏼eoh和水中，在催化劑(例如，碳載鈀)存在下氫化除去芐氧基羰基-。將得到的胺與合適的羧酸在合適的溶劑如thf或dcm中并在偶聯(lián)劑(例如hatu)和堿(例如tea)的存在下偶聯(lián)。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)。或者，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾校诟邷叵录訜徇M(jìn)行boc裂解。方案8在方案8中，pg＝用于氨基功能的保護(hù)基團(tuán)，例如：peterg.m.wuts，theodoraw.greene，greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis，wiley-interscience；4版(2006年10月30日)中列出的。優(yōu)選的保護(hù)基是叔丁氧基羰基-。r3是如w定義的取代基。方案8：在第一步中，在dcm中用dess-martinperiodinane將醇氧化成醛。在相應(yīng)的2-鹵代乙酰苯胺(acetanilide)中，在合適的溶劑如thf中，在低溫下通過鹵素-金屬交換，使醛與鄰-金屬化的乙酰苯胺反應(yīng)，得到醇，其然后在dcm中被dess-martinperiodinane氧化成酮。在合適的溶劑如甲醇中在高溫下用氨和氯化銨處理，將酮轉(zhuǎn)化為任選被一個或多個r3取代的喹唑啉。當(dāng)所得產(chǎn)物為boc保護(hù)時，在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)?；蛘撸谶m當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾?，在高溫下加熱進(jìn)行boc裂解。所得胺與合適的羧酸在合適的溶劑如dcm或dmf中，并在偶聯(lián)劑(例如hatu或tbtu)和堿(例如tea或dipea)的存在下偶合。將boc保護(hù)基在合適的溶劑如二噁烷，甲醇或乙醚中用鹽酸脫保護(hù)，或在合適的溶劑如二氯甲烷中用三氯乙酸脫保護(hù)?；蛘?，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢图状贾校诟邷叵录訜徇M(jìn)行boc裂解。治療方法適應(yīng)癥本發(fā)明涉及式(i)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病或醫(yī)學(xué)病癥的用途。本發(fā)明涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于預(yù)防和/或治療sstr4受體活化具有治療益處的疾病和/或病癥，包括改善癥狀包括但不限于治療和/或預(yù)防任何種類和/或炎性疾病和/或相關(guān)病癥的疼痛。在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的用作藥物的上述通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。鑒于其藥理作用，該物質(zhì)適用于治療(1)急性疼痛(acutepain)，例如牙痛，手術(shù)后和手術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷性疼痛，肌肉疼痛，由燒傷引起的疼痛，曬傷，三叉神經(jīng)痛，由絞痛引起的疼痛，以及胃腸痙攣道或子宮；扭傷(2)內(nèi)臟疼痛(visceralpain)，如慢性盆腔疼痛，婦科疼痛，月經(jīng)前和月經(jīng)期間的疼痛，胰腺炎引起的疼痛，消化性潰瘍，間質(zhì)性膀胱炎，腎絞痛，膽囊炎，前列腺炎，心絞痛，腸易激惹引起的疼痛，潰瘍性消化不良和胃炎，前列腺炎，非心臟性胸痛和心肌缺血引起的心肌梗塞；(3)神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)如腰骶神經(jīng)根病，腰痛，髖關(guān)節(jié)疼痛，腿部疼痛，非皰疹性神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，神經(jīng)損傷引起的疼痛，獲得性免疫缺陷綜合征(aids)相關(guān)神經(jīng)性疼痛，頭部創(chuàng)傷，毒素和化療引起神經(jīng)損傷，幻肢疼痛，多發(fā)性硬化，根部撕裂，疼痛性創(chuàng)傷性單神經(jīng)病，疼痛性多發(fā)性神經(jīng)病，丘腦疼痛綜合征，中風(fēng)后疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，手術(shù)后疼痛，腕管綜合征，三叉神經(jīng)痛，乳房切除術(shù)后綜合征，后切開術(shù)綜合征，殘端疼痛，重復(fù)性運(yùn)動疼痛，神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛，酒精中毒和其他藥物誘發(fā)的疼痛；(4)炎性疼痛/受體介導(dǎo)的疼痛，與諸如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性關(guān)節(jié)病，風(fēng)濕熱，肌腱滑膜炎，滑囊炎，腱炎，痛風(fēng)和痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，外陰，外傷等疾病有關(guān)的肌肉和筋膜疾病，青少年關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，肌炎，牙科疾病，流行性感冒和其他病毒感染如感冒，系統(tǒng)性紅斑狼瘡或由燒傷引起的疼痛；(5)腫瘤疼痛，與癌癥例如淋巴或骨髓性白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，淋巴肉芽腫病，淋巴肉瘤，實(shí)體噁性腫瘤和廣泛轉(zhuǎn)移相關(guān)的；(6)各種頭痛的疾病，例如叢集性頭痛，偏頭痛(有或沒有光環(huán))和緊張性頭痛；(7)同情保持疼痛，如復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合征ⅰ型和ⅱ型；(8)混合來源的疼痛狀況，例如包括腰痛的慢性背痛或纖維肌痛，坐骨神經(jīng)痛，子宮內(nèi)膜異位癥，腎結(jié)石。該化合物也適用于治療(9)皮膚和粘膜的炎性和/或流行性疾病，例如過敏性和非過敏性皮炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬，燒傷，曬傷，細(xì)菌炎癥，刺激性和化學(xué)或天然物質(zhì)引發(fā)的炎癥(植物，昆蟲，昆蟲叮咬)，瘙癢；牙齦炎癥，燒傷引起的創(chuàng)傷后水腫，血管性水腫或葡萄膜炎；(10)動脈粥樣硬化，動脈瘤，結(jié)節(jié)性動脈炎，顳動脈炎，韋格納肉芽腫病，巨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎，再灌注損傷，結(jié)節(jié)性紅斑，血栓形成(如深靜脈血栓形成，腎臟，肝硬化，門靜脈血栓形成)；冠狀動脈疾病，動脈瘤，血管排斥，心肌梗塞，栓塞，中風(fēng)，血栓形成，包括靜脈血栓形成，包括不穩(wěn)定性心絞痛在內(nèi)的心絞痛，冠狀動脈斑塊炎癥，包括衣原體誘發(fā)的炎癥的細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥，病毒誘導(dǎo)的炎癥和與外科手術(shù)相關(guān)的炎癥例如血管移植，包括冠狀動脈旁路手術(shù)，血運(yùn)重建手術(shù)，包括血管成形術(shù)，支架置入，內(nèi)膜切除術(shù)或涉及動脈，靜脈和毛細(xì)血管的其他侵入性手術(shù)，動脈再狹窄；(11)與氣道和肺部疾病有關(guān)的炎性變化，如支氣管哮喘，包括過敏性哮喘(特應(yīng)性和非特應(yīng)性)以及運(yùn)動支氣管痙攣，職業(yè)性哮喘，病毒或細(xì)菌噁化現(xiàn)有哮喘和其他非哮喘過敏性哮喘??；慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病(copd)，包括肺氣腫，慢性支氣管炎或慢性阻塞性支氣管炎的病毒或細(xì)菌噁化，急性成人呼吸窘迫綜合征(ards)，支氣管炎，肺部炎癥，過敏性鼻炎(季節(jié)性和全年)血管舒縮肺炎等引起的鼻炎，肺結(jié)石，炭疽病，石棉沉滯癥，瞼炎，鐵屑病，矽肺，腹瀉，眼底炎，外源性過敏性肺泡炎，肺纖維化，支氣管擴(kuò)張，α1-抗胰蛋白酶缺乏癥和咳嗽的肺部疾病引起的疾病；(12)胃腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征，胰腺炎；(13)耳朵，鼻子，口腔和喉嚨的炎癥相關(guān)疾病，如流行性感冒和病毒/細(xì)菌感染，如感冒，過敏性鼻炎(季節(jié)性和多年生性)，咽炎，扁桃體炎，牙齦炎，慢性炎，鼻竇炎和血管舒縮性鼻炎，發(fā)熱，花粉癥，甲狀腺炎，耳炎，牙痛，牙周病，圍手術(shù)期和手術(shù)后情況，三叉神經(jīng)痛，葡萄膜炎；虹膜炎，過敏性角膜炎，結(jié)膜炎，瞼炎，神經(jīng)炎，脈絡(luò)膜炎，青光眼和交感神經(jīng)性眼炎，以及其疼痛；(14)糖尿病及其作用(例如糖尿病性血管病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病)和胰島炎中的糖尿病癥狀(例如高血糖，利尿，蛋白尿和亞硝酸鹽和激肽釋放酶的腎臟排泄增加)；doan綜合征和直立性低血壓；(15)細(xì)菌感染后或創(chuàng)傷后敗血癥和敗血性休克；(16)關(guān)節(jié)和結(jié)締組織炎性疾病如結(jié)締組織的血管疾病，扭傷和骨折，以及具有炎性癥狀的肌肉骨骼疾病，如急性風(fēng)濕熱，風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎關(guān)節(jié)炎以及骨關(guān)節(jié)炎，以及其他來源的結(jié)締組織的炎癥，以及所有來源的膠原蛋白，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，多發(fā)性肌炎，皮肌炎，綜合征，still氏病或felty綜合征；以及血管疾病如結(jié)節(jié)性動脈炎，結(jié)節(jié)性多發(fā)性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)性動脈炎，顳動脈炎，韋格納肉芽腫病，巨細(xì)胞動脈炎，動脈硬化和紅斑結(jié)節(jié)；(17)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和損害，例如腦水腫以及治療和預(yù)防諸如抑郁癥等精神疾病以及用于治療和預(yù)防癲癇的疾病；(18)呼吸道，泌尿系，胃腸，包括膽道或血管結(jié)構(gòu)和器官的運(yùn)動或痙攣的障礙；(19)術(shù)后發(fā)燒；(20)治療和預(yù)防動脈硬化及相關(guān)投訴；(21)，用于治療和預(yù)防生殖泌尿系統(tǒng)的疾病，例如尿失禁和相關(guān)的投訴，良性前列腺增生和膀胱活動過度，腎炎，膀胱炎(間質(zhì)性膀胱炎)；(22)治療和預(yù)防病態(tài)肥胖及相關(guān)投訴；(23)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦水腫和血管性水腫，腦癡呆，例如腦水腫。帕金森病和阿爾茨海默病，老年癡呆癥；多發(fā)性硬化，癲癇，顳葉癲癇，耐藥性癲癇，中風(fēng)，重癥肌無力，腦和腦膜感染如腦脊髓炎，腦膜炎，艾滋病毒以及精神分裂癥，妄想癥，自閉癥，情感障礙和抽動障礙；(24)與精神分裂癥，阿爾茨海默病和其他神經(jīng)和精神疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙。關(guān)于阿爾茨海默病，通式(i)的化合物也可用作疾病改善劑；(25)與肺塵病有關(guān)的工作相關(guān)疾病，包括礬土癥，炭疽病，石棉沉滯癥，瞼炎，皮癬，鐵屑病，矽肺，腹瀉和斑點(diǎn)??；(26)諸如結(jié)腸直腸癌，腦癌，骨癌，上皮細(xì)胞衍生的腫瘤形成(上皮癌)如基底細(xì)胞癌，腺癌，胃腸癌如唇癌，口腔癌等良噁性腫瘤和瘤形成，包括癌癥，食道癌，大腸癌，小腸癌，胃癌，結(jié)腸癌，胃腸胰腺腫瘤，胃癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宮頸癌，肺癌，乳腺癌，鱗狀細(xì)胞癌等皮膚癌和基底細(xì)胞癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌和其他已知的影響整個身體上皮細(xì)胞的癌癥；胃腸癌，巴雷特食管癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌，子宮頸癌，肺癌，乳腺癌和皮膚癌等腫瘤；腺瘤細(xì)胞，甲狀腺癌，g1腫瘤，膽管癌，肝癌，膀胱癌，軟骨肉瘤，噁性嗜鉻細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，胸腺瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，室管膜瘤，白血病例如白血病嗜堿性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病骨髓性白血病，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；腺瘤性息肉，包括家族性腺瘤性息肉病(fap)，以及防止患有fap風(fēng)險(xiǎn)的患者的息肉形成。合適的用途可包括用于治療肢端肥大癥，癌癥，關(guān)節(jié)炎，類癌腫瘤和血管活性腸肽腫瘤；(27)各種其他疾病狀況和病癥，如癲癇，敗血性休克，例如作為抗低血壓和/或抗低血壓藥物，敗血癥，骨質(zhì)疏松癥，良性前列腺增生和膀胱活動過度，腎炎，瘙癢癥，白癜風(fēng)，呼吸道，泌尿生殖道，胃腸道或血管區(qū)域內(nèi)臟運(yùn)動紊亂，傷口，過敏性皮膚反應(yīng)，混合血管和非血管性血管綜合征，與細(xì)菌感染或創(chuàng)傷相關(guān)的敗血性休克，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，組織損傷和術(shù)后發(fā)熱，與瘙癢相關(guān)的綜合征；(28)焦慮，抑郁，精神分裂癥，癲癇，注意力缺陷和過度活動障礙以及神經(jīng)變性疾病如癡呆，阿爾茨海默病和帕金森病。情感障礙的治療包括雙相性精神障礙，例如躁狂抑郁精神病，極端精神病狀態(tài)，例如躁狂癥和過度的情緒波動，正在尋求行為穩(wěn)定。焦慮狀態(tài)的治療包括廣泛的焦慮以及社會焦慮，廣場恐懼癥以及社會退縮特征的行為狀態(tài)。陰性癥狀(29)涉及病理性血管增生的疾病，例如血管生成，再狹窄，平滑肌增殖，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管發(fā)芽或需要活化新血管形成的病癥。血管生成疾病可以例如是與外科手術(shù)相關(guān)的年齡相關(guān)性黃斑變性或血管增生，例如。血管成形術(shù)和av分流。其他可能的用途是動脈硬化，斑塊新生血管形成，肥大性心肌病，心肌血管生成，瓣膜病，心肌梗塞，冠狀動脈搭橋，腦側(cè)支和缺血性肢體血管發(fā)生的治療；(30)哺乳動物視網(wǎng)膜和/或虹膜睫狀體的病理狀況。這種情況可能是高眼內(nèi)壓(lop)和/或深部眼部感染?？芍委熂膊±缜喙庋郏g質(zhì)性角膜炎，虹膜炎，視網(wǎng)膜炎，白內(nèi)障和結(jié)膜炎。與眼睛相連的其他疾病可能是眼部和角膜血管生成病癥，例如角膜移植物排斥反應(yīng)，復(fù)發(fā)性纖維增生癥，奧西爾韋伯綜合癥或紅斑狼瘡。(31)本發(fā)明的化合物在直接摻入化合物中或通過合適的間隔物摻入標(biāo)記(例如35-s，123-i，125-i，111-in，11-c等)后，還可用于健康或患病的組織和/或器官(例如前列腺，肺，腦，血管或具有ssti和/或sstr4受體的腫瘤)的成像。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是式(i)化合物用于治療和/或預(yù)防疼痛的用途；特別是與上述任何一種疾病或病癥有關(guān)的疼痛。本發(fā)明的另一方面是用于治療和/或預(yù)防上述疾病和病癥的方法，該方法包括向人施用有效量的式(i)化合物。劑量：為了治療上述疾病和病癥，治療有效劑量通常在每劑量本發(fā)明化合物約0.01mg至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)；優(yōu)選地，每劑量約0.1mg至約20mg/kg體重。例如，對于給予70kg人的劑量范圍，每劑量的本發(fā)明化合物為約0.7mg至約7000mg，優(yōu)選每劑量約7.0mg至約1400mg?？赡苄枰欢ǔ潭鹊某Ｒ?guī)劑量優(yōu)化來確定最佳劑量水平和模式?；钚猿煞挚梢悦刻?至6次施用。實(shí)際的藥物有效量或治療劑量當(dāng)然取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如患者的年齡和體重，給藥途徑和疾病的嚴(yán)重程度。在任何情況下，組合將以劑量和以允許基于患者的獨(dú)特狀況遞送藥學(xué)有效量的方式施用。藥物成分：用于施用式(i)化合物的合適制劑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯而易見的，并且包括例如片劑，丸劑，膠囊劑，栓劑，錠劑，錠劑，溶液劑，糖漿劑，酏劑，香囊，注射劑，吸入劑和粉末等。藥物活性化合物的含量應(yīng)在組合物的1至99重量％，優(yōu)選10至90重量％，更優(yōu)選20至70重量％的范圍內(nèi)整個。可以例如通過將一種或多種根據(jù)式(i)的化合物與已知賦形劑，例如惰性稀釋劑，載體，崩解劑，助劑，表面活性劑，粘合劑和/或潤滑劑混合來獲得合適的片劑。片劑也可以由幾層組成。本發(fā)明的另一方面是藥物制劑，其包含式(i)化合物與藥學(xué)上可接受的佐劑，稀釋劑或載體的混合物。組合治療根據(jù)本發(fā)明的化合物可以與已知用于本領(lǐng)域的其它治療方案結(jié)合在一起處理本發(fā)明重點(diǎn)治療的任何適應(yīng)癥。認(rèn)為適合與本發(fā)明的治療組合的這些治療方案是：-非甾體抗炎藥(nsaids)，包括cox-2抑制劑；-阿片劑受體激動劑；-大麻類激動劑或內(nèi)源性大麻素途徑的抑制劑鈉通道阻滯劑-n型鈣通道阻滯劑；-5-羥色胺能和去甲腎上腺素能調(diào)節(jié)劑；-皮質(zhì)類固醇；-組胺h1，h2，h3和h4受體拮抗劑；-質(zhì)子泵抑制劑；-白三烯拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑；-局麻藥；-vr1激動劑和拮抗劑；-煙堿乙酰膽堿受體激動劑；-p2x3受體拮抗劑；-ngf激動劑和拮抗劑或抗ngf抗體；-nk1和nk2拮抗劑；-緩激肽b1拮抗劑-ccr2拮抗劑-inos或nnos或enos抑制劑-nmda拮抗劑鉀通道調(diào)節(jié)劑-gaba調(diào)節(jié)劑-5-羥色胺能和去甲腎上腺素能調(diào)節(jié)劑；-抗偏頭痛藥物；-神經(jīng)性疼痛藥物，如普瑞卡班或度洛西汀。所述列表不被認(rèn)為具有限制性質(zhì)。在以下代表性例子中應(yīng)給出這種治療方案：包括cox-2抑制劑的非甾體抗炎藥(nsaids)：丙酸衍生物(阿侖洛芬，苯諾洛芬，布洛芬酸，卡洛芬，芬氟芬，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，米洛芬，萘普生，奧沙普秦，乙酸衍生物(吲哚美辛，acemetacin，alclofenac，clidanac，雙氯芬酸，芬氯芬酸，芬卡洛芬，fentiazac，furofenac，ibufenac，isoxepac，oxpinac，舒?zhèn)愃幔鐔釋?，托美丁，齊奧泰辛和替美拉唑)苯甲酸，甲苯酸，甲苯酸，聯(lián)苯羧酸衍生物，奧昔康星(異山梨醇，美洛昔康，吡羅昔康，依諾昔康和替諾昔康)，水楊酸酯(乙酰水楊酸，柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(apazone，bezpiperylon，氟哌喹酮，莫維布松，氧保生素，保泰松)和coxib(塞來昔布，伐替昔布，羅非昔布和依托昔康)等)·抗病毒藥物如阿昔洛韋，tenovir，pleconaril，peramivir，波可醇等?！た股厮幬锶鐟c大霉素，鏈霉素，格爾德霉素，多替寧，頭孢氨芐，頭孢克洛，頭孢他啶，頭孢吡肟，紅霉素，萬古霉素，氨曲南，阿莫西林，桿菌肽，依諾沙星，馬萘尼，多西環(huán)素，氯霉素等；·鴉片受體激動劑：嗎啡，丙氧芬(darvon)，曲馬多，丁丙諾啡等；·糖皮質(zhì)激素如地塞米松，布地奈德，地塞米松，氫化可的松，甲基強(qiáng)的松龍，潑尼松龍，潑尼松，曲安奈德和deflazacort；免疫抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑或靜脈注射藥物，包括但不限于羥氯喹，d-青霉胺，柳氮磺胺吡啶，阿拉芬芬，金巰嘌呤，他克莫司，西羅莫司，霉酚酸酯，環(huán)孢霉素，來氟米特，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺和醋酸格拉默和諾芬酮，芬戈莫德(fty720)，米諾環(huán)素和沙利度胺等；·抗tnf抗體或tnf-受體拮抗劑，例如但不限于依那西普，英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗(d2e7)，cdp571和ro45-2081(lenercept)或針對靶標(biāo)的生物制劑，例如但不限于cd-4，ctla-4，lfa-1，il-6，icam-1，c5和那他珠單抗等；·il-1受體拮抗劑，例如但不限于kineret；·鈉通道阻滯劑：卡馬西平，美西律，拉莫三嗪，凝膠素，lacosamide等。·n型鈣通道阻滯劑：齊考諾肽等；·血清素能和去甲腎上腺素能調(diào)節(jié)劑：帕羅西汀，度洛西汀，可樂定，阿米替林，西酞普蘭；組胺h1受體拮抗劑：溴隱亭，氯苯那敏，右氯苯那敏，三氯吡啶，克拉馬斯汀，苯海拉明，二苯吡啶，tripelenn胺，羥嗪，甲基嗪，異丙嗪，三嗪，阿扎他定，賽庚啶，安曲唑啉，苯吡胺吡拉明，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，，非索非那定和左西替利嗪等；組胺h2受體拮抗劑：西咪替丁，法莫替丁和雷尼替丁等；組胺h3受體拮抗劑：ciproxifan等組胺h4受體拮抗劑：硫代哌啶酰胺等·質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑，泮托拉唑和艾美拉唑等；·白三烯拮抗劑和5-脂氧合酶抑制劑：扎非司他，孟魯司特，普魯司特和齊魯頓等；·局麻藥如氨溴索，利多卡因等；·鉀通道調(diào)節(jié)劑，如瑞替加濱；·gaba調(diào)節(jié)劑：lacosamide，普瑞巴林，加巴噴丁等；·抗偏頭痛藥物：舒馬曲坦，佐米曲坦，奈拉曲坦，依他曲坦，telcegepant等；·ngf抗體如ri-724等。用于治療疼痛的新方案也可以進(jìn)行聯(lián)合治療，例如p2x3拮抗劑，vr1拮抗劑，nk1和nk2拮抗劑，nmda拮抗劑，mglur拮抗劑等。化合物的組合優(yōu)選是協(xié)同組合。協(xié)同效應(yīng)，如chou和talalay，adv。酶法22：27-55(1984))當(dāng)化合物組合施用的效果大于化合物單獨(dú)作為單一試劑施用時的加成效應(yīng)，則發(fā)生。一般來說，協(xié)同效應(yīng)在次優(yōu)濃度的化合物中最為明顯。協(xié)同作用可以是與單個組分相比較低的細(xì)胞毒性，增加的藥理作用或組合的一些其他有益效果?；瘜W(xué)制造縮寫：ac：乙酰基can：乙腈apci：大氣壓化學(xué)電離boc:叔丁氧羰基burgess試劑：甲氧基羰基氨磺?；?三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽cdi：1,1'-羰基二咪唑d：天dba：二亞芐基丙酮dcm：二氯甲烷dipea：二異丙基乙胺dme：1,2-二甲氧基乙烷dmf：二甲基甲酰胺dmso：二甲基亞砜esi：電噴霧電離(ms)etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇exp.：實(shí)施例gc：氣相色譜gc-ms：聯(lián)用氣相色譜-質(zhì)譜法h：小時hatu：o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲-六氟磷酸鹽hplc：高效液相色譜hplc-ms：聯(lián)用高效液相色譜-質(zhì)譜lc：液相色譜lc-ms：聯(lián)用液相色譜-質(zhì)譜m：摩爾(mol/l)meoh：甲醇min：分鐘ms：質(zhì)譜nmp：1-甲基-2-吡咯烷酮rp：反相rt:室溫rt：保留時間(在hplc/lc中)tbtu：o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽tea：三乙胺tfa：三氟乙酸t(yī)hf：四氫呋喃tlc：薄層色譜uplc-ms：超高效液相色譜-質(zhì)譜方法：uplc-ms和hplc-ms方法：方法1儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，sqd單四極桿；柱：hssc181,8μm2,1×50mm，溫度35℃；流動相：a＝h2o90％+10％ch3cn+cf3cooh0,1％，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0min0％b→1.20分鐘100％b→1.45分鐘100％b→1.55分鐘0％b→1.75分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：sqd，單四極桿；離子源：esi+；掃描范圍：90-900amu方法2儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，sqd單四極桿；柱：behc181,7μm2,1×50mm，溫度35℃；流動相：a＝h2o90％+10％ch3cn+nh4cooh5mmol，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0min0％b→1.20分鐘100％b→1.45分鐘100％b→1.55分鐘0％b→1.75分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：sqd，單四極桿；離子源：esi+/esi-；掃描范圍：90-900amu方法3儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，elsd檢測器，sqd單四極桿；柱：hssc181,8μm2,1×50mm，溫度35℃；流動相：a＝h2o90％+10％ch3cn+cf3cooh0,1％，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0分鐘0％b→2.40分鐘100％b→2.70分鐘100％b→2.80分鐘0％b→3.00分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：elsd檢測器；檢測：sqd，單四極桿；離子源：esi+/esi-；掃描范圍：90-900amu方法4儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，elsd檢測器，sqd單四極桿；柱：behc181.7μm2.1×50mm；流動相：a＝h2o90％+ch3cn10％+nh4cooh5mm，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0分鐘0％b→2.40分鐘100％b→2.70分鐘100％b→2.80分鐘0％b→3.00分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：elsd檢測器；檢測：sqd，單四極桿；離子源：esi+/esi-；掃描范圍：90-900amu方法4a儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，elsd檢測器，sqd單四極桿；柱：behc181.7μm2.1×50mm，溫度35℃；流動相：a＝h2o90％+ch3cn10％+nh4hco35mm，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0分鐘0％b→2.40分鐘100％b→2.70分鐘100％b→2.80分鐘0％b→3.00分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：elsd檢測器；檢測：sqd，單四極桿；離子源：esi+/esi-；掃描范圍：90-900amu方法5儀器：lc/mswatersacquityuplc系統(tǒng)dad，elsd檢測器，sqd單四極桿；柱：hssc181,8μm2,1×50mm，溫度35℃；流動相：a＝h2o90％+ch3cn10％+cf3cooh0.1％，b＝ch3cn90％+h2o10％梯度：0.0分鐘0％b→2.40分鐘100％b→2.70分鐘100％b→2.80分鐘0％b→3.00分鐘0％b；流速：0.70ml/min；檢測：紫外線254nm；檢測：elsd檢測器；檢測：sqd，單四極桿；離子源：es+/es-；掃描范圍：90-900amu方法6儀器：lc/msthermofinniganhplcsurveyordad，lcqfleetiontrap；柱：simmetryshieldrp8，5μm，4,6x150mm；洗脫液a：90％水+10％acn+hcooh0.1％；洗脫液b＝acn90％+10％h2o+hcooh0.1％；梯度：0.0min5％b→1.5分鐘5％b→11.5分鐘95％b→13.0分鐘95％b→13.3分鐘5％b→15.0分鐘5％b；流速：1.0ml/min；紫外檢測：254nm；檢測：finnigan艦隊(duì)，離子阱；離子源：esi+；掃描范圍：100-900amu方法7儀器：lc/msthermofinniganhplcsurveyordad，msq四極桿；柱：synergihydrorp100a，2.5um，3×50mm；洗脫劑a：90％水+10％acn+甲酸銨10mm；洗脫劑b＝acn90％+10％h2o+nh4cooh10mm；梯度：0.0min0％b→1.50分鐘0％b→8.00分鐘100％b→10.00分鐘100％b→11.00分鐘0％b→12.00分鐘0％b；流速：0.7ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：apci+/apci-。方法7a儀器：lc/msthermofinnigan。hplcsurveyordad，msq四極桿；柱：synergihydrorp100a，2.5um，3×50mm；洗脫劑a：90％水+10％acn+甲酸銨10mm；洗脫劑b＝acn90％+10％h2o+nh4cooh10mm；梯度：0.0分鐘0％b→0.50分鐘0％b→6.50分鐘100％b→7.50分鐘100％b→8.00分鐘0％b→9.00分鐘0％b；流速：1.2ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：apci+/apci-方法7b儀器：lc/msthermofinnigan。hplcsurveyordad，msq四極桿；柱：synergihydrorp100a，2.5um，3×50mm；洗脫劑a：90％水+10％acn+甲酸銨5mm；洗脫劑b＝acn90％+10％h2o；梯度：0.0分鐘0％b→4.00分鐘100％b→5.30分鐘100％b→5.50分鐘0％b→6.00分鐘0％b；流速：1.2ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：apci+/apci-。方法8儀器：lc/msthermofinnigan。hplcsurveyordad，msq四極桿；柱：synergihydrorp100a，2.5um，3×50mm；洗脫劑a：90％水+10％acn+甲酸銨10mm；洗脫劑b＝acn90％+10％h2o+nh4cooh10mm；梯度：0.0分鐘0％b→4.00分鐘100％b→5.30分鐘100％b→5.50分鐘0％b→6.00分鐘0％b；流速：1.2ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：apci+/apci-。方法9儀器：lc/mswatersalliance2695hplc系統(tǒng)dad，quattromicro三重四極桿；柱：sunfirec183.5μm4,6x50mm；洗脫劑a：h2o90％+10％ch3cn+cf3cooh0.05％洗脫液b＝ch3cn90％+10％h2o；梯度：0.0min0％b→4.50分鐘100％b→5.80分鐘100％b→6.00分鐘0％b；流速：1.3ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：esi+。方法10儀器：lc/mswatersalliance2695hplc系統(tǒng)dad，quattromicro三重四極桿；柱：atlantisdc185μm4,6×50mm；洗脫劑a：h2o90％+10％ch3cn+cf3cooh0.05％洗脫液b＝ch3cn90％+10％h2o；梯度：0.0min0％b→0.70min0％b→4.50min100％b→5.80min100％b→6.00min0％b；流速：1.3ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：esi+。方法11儀器：lc/mswatersalliance2695hplc系統(tǒng)dad，quattromicro三重四極桿；柱：xbridge苯基3.5μm3×30mm；洗脫劑a：h2o90％+10％ch3cn+nh4hco35mm；洗脫液b＝ch3cn90％+10％h2o；梯度：0.0min0％b→4.50分鐘100％b→5.80分鐘100％b→6.00分鐘0％b；流速：1.3ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：esi+/esi-方法12儀器：lc/msthermofinniganhplcsurveyordad，lcqfleet離子阱；柱：xselectcsh，2.5μm，4,6×50mm；洗脫劑a：h2o90％+10％ch3cn+hcooh0.1％；洗脫液b＝ch3cn90％+h2o10％+hcooh0.1％；梯度：0.0分鐘0％b→4.00分鐘100％b→5.30分鐘100％b→5.50分鐘0％b→6.00分鐘0％b；流速：1.4ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：esi+/esi-方法12a儀器：lc/mswatersalliance2695hplc系統(tǒng)dad，quattromicro三重四極桿；柱：zorbaxeclipsexdb-c183.5μm4,6×50mm，溫度35℃；洗脫劑a：h2o90％+10％ch3cn+nh4cooh5mm；洗脫液b＝ch3cn90％+10％h2o；梯度：0.0min0％b→4.50分鐘100％b→5.80分鐘100％b→6.00分鐘0％b；流速：1.3ml/min；紫外檢測：254nm；離子源：esi+/esi-gc-ms方法：方法13儀器：gc/msthermoscientifictracegcultra，dsqiims單四極桿；色譜柱：agilentdb-5ms，25mx0.25mmolx0.25μm；載氣：氦氣，1ml/min的流動性；烘箱程序：50℃，以10℃/min至100℃，以20℃/min至200℃，以30℃/min(保持10分鐘)至320℃；檢測：dsqiims單四極桿；離子源：ei；掃描范圍：50-450amu手性hplc方法：方法14hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralceloj-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/乙醇90:10；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法15hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/ipa95:5；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法16hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫劑己烷/ipa75:25；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法17hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫劑己烷/ipa85:15；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法18hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/ipa90:10；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法19hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackas-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/乙醇96:4；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法20hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralceloj-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/乙醇85:15；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法21hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/ipa98：2；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm方法22hplc儀器類型：agilent1100；柱：daicelchiralpackad-h，5.0μm，250mm×4.6mm；方法：洗脫液己烷/ipa80:20；流速：1ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm微波加熱：cem儀器，配備10和35ml容器nmr設(shè)備：在使用氘化二甲基亞砜(dmso-d6)作為溶劑的四甲基硅烷(tms)和殘留溶劑的brukeravanceiii(500mhz)或varian400(400mhz)或varianmercury(300mhz)儀器上記錄1hnmr光譜峰值作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)位移以相對于tms的δ值(ppm)表示。實(shí)驗(yàn)：實(shí)施例1a將2-甲基-2-硝基丙基對甲苯磺酸酯(3.0g，11mmol)，2-甲基-苯酚(1.3g，12mmol)和碳酸銫(4.3g，13mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(50ml)在150℃下加熱3小時。反應(yīng)混合物用水和4mhcl處理，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用na2so4干燥并減壓蒸發(fā)，得到殘余物，將其通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-20％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(2.1g，96％含量，88％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.31minms(esi+)：m/z＝210(m+h)+實(shí)施例2a將阮內(nèi)鎳(300mg，3.50mmol)加入溶于meoh(50ml)的實(shí)施例1a(2.1g，96％含量，9.64mmol)中，混合物在3巴下氫化過夜。通過過濾除去催化劑，并將反應(yīng)物在減壓下蒸發(fā)，得到目前使用的標(biāo)題化合物(1.6g，91％含量，84％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.73minms(esi+)：m/z＝180(m+h)+實(shí)施例2b將2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(19ml，194mmol)溶于二噁烷(50ml)中，在0℃分批加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，8.1g，204mmol)，15分鐘后，加入3-氟-4-(三氟甲基)-吡啶(8g，48.46mmol)。所得混合物在100℃下加熱1小時。反應(yīng)物用dcm稀釋并用水洗滌。將有機(jī)層分離，干燥并減壓蒸發(fā)，得到溶解在meoh中的殘留物并用正庚烷洗滌。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(9.5g，84％)。hplc-ms(方法11)：rt＝1.97minms(esi+)：m/z＝235(m+h)+類似于實(shí)施例2b的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例3a將tbtu(153mg，0.477mmol)加入到(2s)-4-叔丁氧基羰基嗎啉-2-羧酸(100mg，0,432mmol)，實(shí)施例2a(76mg，0.432mmol)和tea(180μl，1,297mmol)在dmf(1ml)中的溶液中并繼續(xù)攪拌過夜。加入水和乙醚，有機(jī)層用nahco3飽和溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，得到殘余物，將其通過快速色譜法(洗脫劑10-50％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(80mg，47％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.43minms(esi+)：m/z＝393(m+h)+類似于實(shí)施例3a的制備，使用hatu代替tbtu和dipea代替tea來合成以下實(shí)施例：實(shí)施例3b的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralceloj-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/etoh90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例4a向1-甲基吲唑-3-甲酸(1g，5.67mmol)的無水thf(15ml)溶液中加入cdi(1g，6.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后加入氫氧化銨(13ml，30％的水溶液)，將混合物再攪拌15分鐘。將溶劑蒸發(fā)，將粗品溶于etoac中，用0.1n鹽酸，nahco3和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，干燥并真空蒸發(fā)，得到下一步驟中所用的標(biāo)題化合物(840mg，83％)，無需任何進(jìn)一步純化。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ4.12(s，3h)，7.26(ddd，j＝1.0,6.7,7.6hz，1h)，7.33(br，s，1h)，7.46(ddd，j＝1.0,6.8,8.0hz，1h)，7.65(br，s，1h)，7.71(dd，j＝8.2hz，1h)，8.16(dd，j＝8.2hz，1h)類似于實(shí)施例4a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例4f將碳酸銫(1.37g，4,19mmol)加入到4e(800mg，3,49mmol)在dmf(10ml)中的溶液中。15分鐘后，將碘甲烷(215μl，3.49mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。5分鐘后，反應(yīng)物用etoac稀釋，用飽和氯化銨和水洗滌。將有機(jī)層分離并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(800mg，85％含量，80％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝0.93ms(esi+)：m/z＝244(m+h)+實(shí)施例5a將burgess試劑(1.7g，7.19mmol)加入到4a(840mg，4.79mmol)在dcm(15ml)中的溶液中，并將混合物在35℃加熱3小時。反應(yīng)物用dcm稀釋，用0.2n鹽酸和鹽水洗滌。分離有機(jī)層并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到粗品，將其通過快速色譜法純化(洗脫液為0-20％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(680mg，90％)。gc-ms(方法13)：rt＝9.74minms(ei+)：m/z＝157[m]+實(shí)施例5b將三氟乙酸酐(1.16ml，8.37mmol)加入到4b(600mg，3,35mmol)在吡啶(6ml)和dcm(15ml)中的溶液中。30分鐘后，反應(yīng)用etoac稀釋，用飽和nahco3，飽和nh4cl，水和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(500mg，93％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝0.91ms(esi+)：m/z＝162(m+h)+類似于實(shí)施例5b的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例5f將碳酸銫(1.31g，4.03mmol)加入到5b(500mg，3,10mmol)在dmf(10ml)中的溶液中。15分鐘后，將碘甲烷(192μl，3,10mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。攪拌過夜后，將反應(yīng)用etoac稀釋，用飽和氯化銨和水洗滌。分離有機(jī)層并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到粗品，將其通過快速色譜法純化(洗脫液為0-20％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(340mg，63％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.99ms(esi+)：m/z＝176(m+h)+類似于實(shí)施例5f的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例5h將1-氯-4-甲基酞嗪(5.00g，28.00mmol)，氰化鋅(3.62g，30,79mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.40g，2,52mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.03g，1,12mmol)的dmf(50ml)溶液在100℃下加熱3小時。反應(yīng)物用etoac/水稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，得到殘留物，經(jīng)快速色譜純化(洗脫液為0-60％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(4.17g，88％)。gc-ms(方法13)：rt＝10.85minms(ei+)：m/z＝169[m]+類似于實(shí)施例5h的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例6a在氮?dú)夥障?，?℃下將無水thf(22ml)加入到無水氯化鈰(iii)(3.2g，13mmol)中。使反應(yīng)達(dá)到室溫并攪拌2小時。在-78℃下，加入作為與碘化鋰(1.6m的乙醚溶液，8,1ml，13.1mmol)的絡(luò)合物的甲基鋰，并在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘。將5a(680mg，4.32mmol)在無水thf(3ml)中的溶液加入到混合物中，并在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。將飽和nh4cl和naoh(50％在水中)加入到混合物中直到形成沉淀。將未溶解的材料在硅藻土墊上過濾掉。濾液用水洗滌，分離并用相分離器筒干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品(350mg，30％)，不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。gc-ms(方法13)：rt＝9,85分鐘ms(ei+)：m/z＝189[m]+類似于實(shí)施例6a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例6j使用3-甲基異喹啉-1-甲腈(350mg，2.08mmol)作為起始原料，如實(shí)施例6a所述制備實(shí)施例6j。后處理后，所得殘余物通過快速色譜法純化(洗脫液為100％dcm至95:5:0.5dcm/meoh/nh4oh)，得到標(biāo)題化合物(162mg，39％)。gc-ms(方法13)：rt＝10.28ms(ei+)：m/z＝200[m]+實(shí)施例7a向2-芐氧基甲基-環(huán)氧乙烷(20.0g；121mmol)在dmf(250ml)和水(50ml)中的溶液中加入kcn(15.8g；241mmol)，并將混合物在室溫過夜。混合物用etoac萃取，分離有機(jī)層，用na2so4干燥，減壓濃縮，得到殘留物，用快速色譜法(洗脫劑10％etoac/石油醚)純化，得到4-芐氧基-3-羥基-丁腈(14.6g，54％)。將4-芐氧基-3-羥基-丁腈(5.0g，26,147mmol)溶于乙醚中，在0℃下，加入氫化鋰鋁(2m的thf溶液，20ml，40mmol)。10分鐘后，緩慢加入飽和硫酸鈉。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾并減壓蒸發(fā)，得到4-氨基-1-芐氧基-丁-2-醇(4.35g，80％含量，68％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝0.60minms(esi+)：m/z＝196(m+h)+將氯乙酰氯(58μl，0.782mmol)加入到tea(125μl，0.899mmol)和4-氨基-1-芐氧基-丁-2-醇(147mg，80％含量，0.601mmol)的dcm(3ml)在0℃。在室溫下1小時后，加入水。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，在相分離器柱上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑dcm/meoh/nh4oh100/0/0至90/10/0.1)純化，得到n-(4-芐氧基-3-羥基-丁基)-2-氯-乙酰胺(168mg，87％含量，89％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.81minms(esi+)：m/z＝272(m+h)+將粉末狀naoh(2.9g，71,167mmol)加入到dcm(400ml)中的n-(4-芐氧基-3-羥基-丁基)-2-氯-乙酰胺(4.1g，92％，14,233mmol)在室溫下攪拌過夜。濾出固體殘余物，有機(jī)層用飽和食鹽水、nh4cl，然后用h2o洗滌。將有機(jī)層在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，其通過快速色譜法(洗脫劑dcm/meoh/nh4oh100/0/0至90/10/0.1)純化，得到7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-3-酮(2.3g，89％含量，60％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.81minms(esi+)：m/z＝236(m+h)+將氫化鋰鋁(2m的thf溶液，1.5ml，3.020mmol)滴加到在thf(10ml)中的7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-3-酮(418mg，85％含量，1,510mmol)0℃。在室溫下2小時后，緩慢加入硫酸鈉，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，其在scx柱上純化，用meoh和dcm洗滌，然后用meoh中的nh3洗脫至得到7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷(318mg，95％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.64minms(esi+)：m/z＝222(m+h)+將二碳酸二叔丁酯(370mg，1,695mmol)加入到在thf(7ml)中的7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷(366mg，85％含量，1,406mmol)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到殘余物，將其通過快速色譜法純化(洗脫液為35％etoac/環(huán)己烷)，得到7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-羧酸叔丁酯(265mg，59％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.29分鐘ms(esi+)：m/z＝322(m+h)+將7-芐氧基甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-羧酸叔丁酯(263mg，0.818mmol)溶于meoh(5ml)中，加入鈀(50mg，含10％)?；旌衔镌?巴下氫化4小時，并在4巴下過夜。通過過濾除去催化劑并用meoh洗滌。將所得溶液減壓蒸發(fā)，得到原樣使用的7-羥甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-羧酸叔丁酯(180mg，95％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.77minms(esi+)：m/z＝232(m+h)+將dess-martinperiodinane(360mg，0.849mmol)分批加入到冷卻至0℃的dcm(3ml)中的7-羥甲基-[1,4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-羧酸叔丁酯(178mg，0.770mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。加入10％硫代硫酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用飽和nahco3溶液洗滌，在相分離器筒上干燥并減壓蒸發(fā)，得到溶于叔丁醇(2ml)中的殘余物。磷酸二氫鈉(90mg，0.750mmol)和亞氯酸鈉(68mg，0.752mmol)在水(0.4ml)中的溶液。攪拌過夜后，加入乙酸乙酯。將有機(jī)層分離，在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到殘留物，其在1mnaoh和dcm之間分配。水層分離，用4mhcl酸化，加入乙酸乙酯。將有機(jī)層分離，在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(102mg)。hplc-ms(方法7a)：rt＝0.30minms(apci+)：m/z＝244(m-h)-實(shí)施例8a將hatu(157mg，0.412mmol)加入到(2s)-4-叔丁氧基羰基嗎啉-2-羧酸(73mg，0.337mmol)，實(shí)施例6a(100mg，60％含量，0.317mmol)和dipea(166μl，0951mmol)在無水dmf(2ml)中的溶液中，繼續(xù)攪拌過夜。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，得到殘留物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和nahco3和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，經(jīng)快速色譜法純化(洗脫液為10-40％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(79mg，98％含量，61％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.17ms(esi+)：m/z＝403(m+h)+類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例實(shí)施例8b的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/etoh95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例8e的對映體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa75:25；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備方法合成下列實(shí)施例:通過使用手性固定相的hplc分離實(shí)施例8h的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于8a實(shí)施例的制備來合成實(shí)施例:使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例8o的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例:通過使用手性固定相的hplc分離實(shí)施例8v的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa75:25；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例:實(shí)施例8aa的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpackoj-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例8ad的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa85:15；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例8ag的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例9a在室溫下將羥胺鹽酸鹽(4.4g，62,582mmol)加入到4-羥基-8-甲基-2h-1-苯并吡喃-2-酮(3.15g，17,88mmol)在meoh(30ml)中的溶液中。在1.5小時內(nèi)分批加入乙酸鈉(5.1g，62,582mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時，然后加熱回流過夜。加入羥胺鹽酸鹽(1.9g，26,821mmol)和乙酸鈉(2.2g，26,821mmol)。將反應(yīng)在回流下攪拌3小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，加入水，并用冰水浴冷卻混合物。水層用4nhcl酸化至ph＝3。將沉淀物過濾并用水洗滌數(shù)次。將沉淀物在50℃下減壓干燥至(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙酸(1.4g，42％)。hplc-ms(方法11)：rt＝3.49minms(esi+)：m/z＝146(m-co2h)+將三甲基二硅氮烷甲烷(3.8ml，7,517mmol)滴加到dcm/meoh10:1(8.5ml/0.85ml)中的(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙酸(1.42g，6,833mmol)并在0℃繼續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(1.39g，95％含量，94％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.02分鐘ms(esi+)：m/z＝206(m+h)+實(shí)施例10a在0℃下，向dmf(12ml)中的實(shí)施例30b(1.42g，95％含量，6,57mmol)分批加入氫化鈉(礦物油中的60％懸浮液，973mg，24,32mmol)。使反應(yīng)達(dá)到室溫并攪拌30分鐘。將碘甲烷(2.1ml，33.20mmol)滴加到在0℃冷卻的反應(yīng)混合物中，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。加入水，并用etoac萃取反應(yīng)物。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑0-40％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(1.47g，96％)。gc-ms(方法13)：rt＝10.32分鐘ms(ei+)：m/z＝233[m]+實(shí)施例11a向?qū)嵤├?0a(1.47g，6,30mmol)的水/thf1:1(28ml)中加入氫氧化鋰一水合物(793mg，18,91mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)thf，混合物用冰水浴冷卻。水層用1nhcl酸化至ph＝4-5，并用dcm萃取。將有機(jī)層在相分離器筒上干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.28g，93％)，hplc-ms(方法7a)：rt＝2.22minms(apci+)：m/z＝220(m+h)+實(shí)施例12a將二苯基磷酰疊氮化物(0.596ml，2,773mmol)加入到實(shí)施例11a(640mg，2,919mmol)和tea(0.386ml，2,773mmol)在甲苯(5.4ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時，在80℃2h。加入4-甲氧基芐醇(0.364ml，2,919mmol)和tea(0.386ml，2,773mmol)，并在80℃繼續(xù)攪拌過夜。將混合物用etoac稀釋，用10％檸檬酸用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑0-20％etoac/環(huán)己烷)純化，得到[1-甲基-1-(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯(794mg，77％)。hplc-ms(方法12)：rt＝3.73minms(esi+)：m/z＝377(m+na)+將tfa(4.3ml)加入到[1-甲基-1-(7-甲基-苯并[d]異噁唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-芐基酯(350mg，0.988mmol)dcm(4.4ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(300mg，98％含量，98％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.66minms(esi+)：m/z＝191(m+h)+實(shí)施例13a將hatu(133mg，0.350mmol)加入到(2s)-4-叔丁氧基羰基嗎啉-2-羧酸(63mg，0.270mmol)，實(shí)施例12a(82mg，90％含量，0.243mmol)和dipea(140μl，0.804mmol)在無水dmf(2ml)中的溶液中并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用dcm和水稀釋。將有機(jī)層分離，在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，其通過快速色譜法(洗脫劑20-50％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(99mg，95％含量，98％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.27分鐘ms(esi+)：m/z＝404(m+h)+類似于實(shí)施例13a的制備來合成實(shí)施例實(shí)施例13b的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例14a類似于實(shí)施例4a，由7-甲基-1h-吲唑-3-羧酸(13.1mmol)制備實(shí)施例14a，得到標(biāo)題化合物(730mg，含量為77％，25％)uplc-ms(方法2)：rt＝0.69minms(esi+)：m/z＝176(m+h)+實(shí)施例15a實(shí)施例15a類似于實(shí)施例5b從實(shí)施例14a(650mg，77％含量，2,86mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(109mg，91％含量，22％)uplc-ms(方法2)：rt＝0.96分鐘ms(esi+)：m/z＝158(m+h)+實(shí)施例16a在0℃將氫化鈉(礦物油中的60％懸浮液，31mg，0.76mmol)加入到15a(109mg，91％含量，0.63mmol)的dmf(1ml)溶液中。20分鐘后，向反應(yīng)混合物中滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(157μl，0.88mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)用etoac稀釋，用nahco3溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑0-10％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(182mg)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.61ms(esi+)：m/z＝288(m+h)+類似于實(shí)施例6a的制備來合成實(shí)施例：類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例19a向?qū)嵤├?7a(300mg，64％含量，0.601mmol)和tea(0.127ml，0.901mmol)的thf(3ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(145mg，0.664mmol)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到殘余物，經(jīng)快速色譜純化(洗脫液為0-20％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題化合物(146mg，58％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.73minms(esi+)：m/z＝420(m+h)+實(shí)施例20a將實(shí)施例19a(145mg，0.346mmol)，四丁基氟化銨(1.0m，在thf中，5.0ml，5.0mmol)和乙二胺(140μl，2.094mmol)在65℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用dcm和水洗滌。將有機(jī)層分離，在相分離器筒上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到通過快速色譜法(洗脫劑10-50％etoac/環(huán)己烷)純化的殘余物，得到標(biāo)題化合物(73mg，73％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.11minms(esi+)：m/z＝290(m+h)+實(shí)施例22a將實(shí)施例20a(84mg，0.19mmol)溶于二噁烷(2ml)中，冷卻至0℃，然后滴加二噁烷(0,628ml，2,512mmol)中的4m氯化氫。在室溫下繼續(xù)攪拌。除去溶劑，將殘留物裝載到scx筒上。在用甲醇氨(metanolicammonia)洗脫時獲得的餾分在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(47mg，99％)，uplc-ms(方法2)：rt＝0.66minms(esi+)：m/z＝190(m+h)+類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例23a的對映體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa85:15；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例24a(外消旋混合物)在-78℃下將正丁基鋰(2.5m，在己烷中，150ml，374mmol)加入到thf(301ml)中的1,2-二氟苯(32ml，321mmol)中。繼續(xù)攪拌2小時。在-78℃向反應(yīng)混合物中加入2-甲?；?2-基氨基甲酸叔丁酯(20.0g，107mmol)的thf(50ml)溶液，并在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時。在-78℃下將飽和nh4cl加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用相分離器筒干燥，真空蒸發(fā)，得到殘余物，用戊烷洗滌數(shù)次，得到標(biāo)題化合物(16.2g，50％)。hplc-ms(方法11)：rt＝2.92分鐘ms(esi+)：m/z＝302(m+h)+類似于實(shí)施例24a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例25a向冷卻至0℃的dcm(159ml)中的實(shí)施例24a(16.2g，53.8mmol)分批加入dess-martinperiodinane(25.0g，59.1mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。加入10％硫代硫酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用飽和nahco3溶液洗滌，在相分離器筒上干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(16.0g，99％)，其原樣使用。hplc-ms(方法7a)：rt＝4.82minms(apci+)：m/z＝200(m+h-boc)+類似于實(shí)施例25a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例26a向吡啶(35ml)中的實(shí)施例25a(8.00g，26.7mmol)中加入羥胺鹽酸鹽(4.64g，66.8mmol)，在50℃繼續(xù)攪拌過夜。揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，加入dcm和水。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，在相分離器筒上干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(8.20g，98％)，其原樣使用。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ1.27ppm(s，br，3h)，1.37ppm(s，9h)，1.53ppm(s，br，3h)，6.87(s，br，1h)(m，1h)，7.21(m，1h)，7.39(m，1h)，10.95(s，1h)。類似于實(shí)施例26a的制備來合成實(shí)施例實(shí)施例27a向thf(80ml)中的實(shí)施例26a(8.20g，26.1mmol)中加入叔丁醇鉀(3.51g，31.3mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)物用etoac稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(340mg，60％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝1.23分鐘ms(esi+)：m/z＝295(m+h)+類似于實(shí)施例27a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例28a將實(shí)施例27a(1.00g，3,40mmol)溶于meoh(3ml)中，然后滴加4m的二噁烷(6.0ml，24mmol)中的氯化氫。在室溫下繼續(xù)攪拌。將反應(yīng)混合物用甲醇氨和水堿化并加入dcm。將有機(jī)層分離，干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.58g，88％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝0.67minms(esi+)：m/z＝195(m+h)+實(shí)施例28b將實(shí)施例27b(500mg，1,609mmol)溶于二噁烷中，然后滴加4m的二噁烷(4.0ml，16mmol)的氯化氫。在室溫下繼續(xù)攪拌。將揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，用乙醚洗滌數(shù)次，得到標(biāo)題化合物(374mg，94％)，其原樣使用。uplc-ms(方法2)：rt＝0.70minms(esi+)：m/z＝211(m+h)+類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例29b的對映體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa92:8；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例29e的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa85:15；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例29h的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例29l的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa92:8；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例30a將實(shí)施例25a(3.50g，11.7mmol)和甲基肼(7.4ml，140mmol)在etoh(14ml)中的混合物在80℃加熱6小時，并在室溫下在周末加熱。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑5％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(2.60g，72％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ0.86(s，br，2h)，1.25(s，br，7h)，1.59(s，6h)，4.09(d，j＝1.0hz，3h)，7.00(ddd，j＝4.3,7.9,12.3hz，1h)，7.13(dd，j＝7.6,12.4hz，1h)，7.44(s，br，1h)，7.13(d，j＝8.1hz，1h)類似于實(shí)施例30a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例30c將三甲基環(huán)氧硼烷(1.2ml，8.5mmol)加入到實(shí)施例30b(1.00g，92％含量，2,841mmol)，碳酸鉀1.96g，14,206mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(ii)二氯化二氯甲烷絡(luò)合物(232mg，0.28mmol)在dmf(14ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。將三甲基環(huán)氧硼烷(542μl，3.87mmol)，碳酸鉀(892mg，6.46mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物(105mg，0.129mmol)加入到反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，殘余物用etoac/水溶解。將有機(jī)層分離，干燥并減壓蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑0-20％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(700mg，81％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.23分鐘ms(esi+)：m/z＝304(m+h)+實(shí)施例30d將實(shí)施例25a(1.86g，6,18mmol)和水合肼(65％含量，1.6ml，21,633mmol)在etoh(20ml)中分兩批分批，并在微波照射(140℃)下加熱35分鐘。將etoac和水加入到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，得到殘留物，經(jīng)快速色譜純化(洗脫劑為0-10％etoac/dcm)，得到標(biāo)題化合物(1.72g，95％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.06分鐘ms(esi+)：m/z＝294(m+h)+類似于實(shí)施例30d的制備來合成實(shí)施例類似于實(shí)施例28b的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例31b將實(shí)施例30b(150mg，0.463mmol)懸浮于meoh/水1:1(1ml/1ml)中，并在微波照射(140℃)下加熱70分鐘。將反應(yīng)混合物在scx柱上純化，用meoh和dcm洗滌，然后用nh3在meoh中洗脫，得到標(biāo)題化合物(50mg，48％)。tlcrf＝0.18(洗脫劑90:10:1dcm/meoh/nh4oh)類似于實(shí)施例31b的制備來合成實(shí)施例類似于實(shí)施例28b的制備來合成實(shí)施例：類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例32d的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakas-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/etoh95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例32h的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakas-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/etoh94:6；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例321的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例8a的制備來合成實(shí)施例：使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例32p的對映異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakas-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/etoh95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例33a將3-甲基-2-(氨基甲基)吡啶(13.5g，110mmol)懸浮于無水thf中，加入2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸(22.4g，110mmol)，然后加入tea(46.1ml，331mmol)和tbtu(35.4g，110mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷稀釋并用1nnaoh溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑50-100％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(28.5g，84％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.98minms(esi+)：m/z＝308(m+h)+以類似于實(shí)施例33a的制備(當(dāng)規(guī)定時使用hatu作為偶聯(lián)劑)合成以下實(shí)施例。適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物通過快速色譜純化(etoac在環(huán)己烷中的洗脫液梯度)::實(shí)施例34a將實(shí)施例33a(28.5g，92.8mmol)溶于dcm(360ml)中并冷卻至0℃，然后加入burgess試劑(20.1g，84.5mmol)。使混合物達(dá)到室溫并攪拌3天。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜法(洗脫劑etoac/環(huán)己烷30:70)純化，得到標(biāo)題化合物(13.8g，51％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.01分鐘ms(esi+)：m/z＝290(m+h)+類似于實(shí)施例34a的制備來合成實(shí)施例。適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)物通過快速色譜法純化(etoac在環(huán)己烷中的洗脫液梯度)：實(shí)施例34m將實(shí)施例33l(1.3g，4.43mmol)懸浮于dcm(12ml)中并冷卻至0℃。加入n-溴琥珀酰亞胺(0.83g，4.65mmol)，將混合物在0℃下攪拌60分鐘。加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液，將混合物攪拌30分鐘，分離各相。減壓蒸發(fā)有機(jī)層，得到殘余物，通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-50％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(600mg，36％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.22分鐘ms(esi+)：m/z＝372/374(m+h)+實(shí)施例34n實(shí)施例33m(600mg，1.61mmol)，環(huán)丙基三氟硼酸鉀(477mg，3.22mmol)，三磷酸鉀(1.20g，5.64mmol)，三環(huán)己基膦(90mg，0.32mmol)和乙酸鈀(ii)(36mg，0.16mmol)懸浮在微波小瓶中的甲苯(17ml)和水(0.2ml)的混合物中，并用氮?dú)饬鲗⑵涿摎?分鐘。將混合物在微波照射下在120℃加熱2×5小時，然后冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋。分離各相，有機(jī)相通過去鹽酸鹽過濾，真空除去溶劑。殘余物通過快速色譜法(0-20％乙酸乙酯/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(170mg，30％)。uplc-ms(方法2)：rt＝1.34分鐘ms(esi+)：m/z＝334(m+h)+實(shí)施例34o類似于實(shí)施例34m所述的方法，使用實(shí)施例34a(5.0g，17.3mmol)作為起始原料。hplc-ms(方法7a)：rt＝4.73minms(esi+)：m/z＝368/370(m+h)+實(shí)施例34p類似于實(shí)施例34n所述的方法，使用實(shí)施例34o(250mg，0.68mmol)作為起始原料。uplc-ms(方法2)：rt＝1.47minms(esi+)：m/z＝330(m+h)+實(shí)施例35a將實(shí)施例34a(13.8g，47.7mmol)懸浮于無水甲醇(71ml)中并冷卻至0℃。加入二乙醚中的氯化氫(236ml，472mmol)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物不經(jīng)純化使用(10.7g，99％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.81minms(esi+)：m/z＝174(m-nh2)+類似于實(shí)施例34a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例36a將2-溴-6-甲基乙酰苯胺(3.70g，50％含量，8.11mmol)溶于無水thf(30ml)中，并在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至-78℃。滴加正丁基鋰(2.5m己烷溶液，13.6ml，34mmol)，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。滴加2-甲酰基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.90g，15.5mmol)的無水thf(20ml)溶液，將混合物在-78℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，分離各相。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并除去溶劑。將殘余物通過快速色譜法純化(洗脫液0-100％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(356mg，11％)。uplc-ms(方法1)：rt＝0.96minms(esi+)：m/z＝337(m+h)+實(shí)施例37a將實(shí)施例36a(356mg，85％含量)懸浮于dcm中，加入dessmartinperiodinane(420mg，0.99)。將混合物攪拌4小時，然后用10％硫代硫酸鈉水溶液搖動，分離各相。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并除去溶劑。殘余物通過快速色譜法(洗脫液0-50％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(265mg，88％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.05分鐘ms(esi+)：m/z＝335(m+h)+實(shí)施例38a將實(shí)施例37a(265mg，0.79mmol)和氯化銨(383mg，7.13mmol)懸浮于7m氨/甲醇(5ml)中，并在微波照射下在140℃加熱16小時。除去溶劑，將殘余物懸浮在甲醇中并過濾以除去過量的氯化銨，然后加載到預(yù)洗的scx柱上，用水和甲醇洗滌，用7m氨的甲醇溶液洗脫。在真空下除去溶劑，得到粗標(biāo)題產(chǎn)物(140mg)。lc-ms(方法1)：rt＝0.70minms(esi+)：m/z＝216(m+h)+實(shí)施例39a步驟1：將boc-aib-oh(0.50g，2.44mmol)，2-肼基-3-甲基吡啶(1.0g，8.24mmol)，hatu(3.70g，9.73mmol)和三乙胺(2.48ml，17.8mmol)懸浮在dcm將混合物攪拌過夜。將混合物過濾，除去溶劑，殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-100％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)，得到不純的酰肼中間體(800mg)，其直接用于下一步驟。第2步：將來自步驟1的物質(zhì)懸浮在干燥的dcm(20ml)中，加入聚合物負(fù)載的三苯基膦(3mmol/g，1.3g，3.9mmol)，三甲基甲硅烷基疊氮化物(520μl，3.9mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(2.03ml，4.7mmol)。將混合物攪拌過夜，過濾并除去溶劑。殘余物通過快速色譜純化(洗脫劑為0-100％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)量180mg)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.76minms(esi+)：m/z＝291(m+h)+實(shí)施例40a將實(shí)施例39a(180mg，0.62mmol)懸浮于4mhcl的二噁烷(4ml)溶液中并攪拌3小時。在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(150mg，含量為90％)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.49minms(esi+)：m/z＝191(m+h)+實(shí)施例41a將2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.30g，16.1mmol)懸浮于無水thf中并在氮?dú)夥障吕鋮s至-20℃。滴加甲基溴化鎂(1.4m，在thf/甲苯中，35ml，48.5mmol)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入飽和氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物干燥并除去溶劑。殘余物通過快速色譜法純化(洗脫液為0-100％etoac/環(huán)己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)量1.20g，39％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ1.64(s，6h)，2.44(s，3h)，5.40(s，1h)，6.82(dd，1h)，7.16(dd，1h)，7.43，1h)，8.84(dd，1h)。實(shí)施例42a將實(shí)施例41a(1.2g，6.31mmol)懸浮于氯乙腈(15ml)和tfa(15ml)中，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速色譜純化(洗脫劑為0-10％meoh的dcm溶液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率0.5g，30％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.60minms(esi+)：m/z＝266(m+h)+實(shí)施例43a將實(shí)施例42a(100mg，0.38mmol)懸浮于6mhcl水溶液(2ml)中并在80℃下加熱過夜。將混合物加載到預(yù)洗的scx柱上，用水和甲醇洗滌，并用7mnh3的甲醇溶液洗脫。除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率70mg，98％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ1.57(s，6h)，2.44(s，3h)，6.74(dd，1h)，7.08(dd，1h)，7.34(d，1h)，9.15，1h)。沒有觀察到nh2。實(shí)施例44a標(biāo)題產(chǎn)物由8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g，類似于bioorg.med.chem.lett，2012,1870-1873中所述的方法制備)根據(jù)類似于用于合成實(shí)施例41a至實(shí)施例43a所述的程序而合成(產(chǎn)量37mg)。uplc-ms(方法2)：rt＝0.78minms(esi+)：m/z＝190(m+h)+實(shí)施例45a將3-甲基吡啶(5.0g，53.7mmol)懸浮于乙腈中，加入氯乙腈(6.76ml，107.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，通過過濾收集沉淀物，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(7.0g)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ2.53(s，3h)，δ6.04(s，2h)，8.16(dd，j＝6.0,8.0hz，1h)，8.58(d，j＝)，9.09(d，j＝6.0hz，1h)，9.17(s，1h)。實(shí)施例46a將實(shí)施例45a(3.22g，19.1mmol)，1-硝基-2,2-雙-甲基-巰基-乙烯(1-nitro-2,2-bis-metil-mercapto-etilene，3.16g，19.1mmol)和三乙胺(3.30ml，38.2)懸浮于乙醇(40ml)中并回流過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(0.8g)uplc-ms(方法2)：rt＝1.25分鐘ms(esi+)：m/z＝203(m+h)+實(shí)施例47a將實(shí)施例46a(4.8g，合并批次，23.7mmol)和過量的阮尼鎳(約20g)懸浮于乙醇中并攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(900mg)hplc-ms(方法7a)：rt＝4.42分鐘ms(apci+)：m/z＝157(m+h)+實(shí)施例48a氯化鈰(iii)(7.89g，32mmol)在140℃下真空加熱3小時，然后在氮?dú)夥障吕鋮s至室溫，加入干燥的thf(90ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后冷卻至-78℃。加入甲基鋰licl配合物(2m，在乙醚中，20ml，32mmol)，將混合物在-78℃下攪拌2小時。滴加實(shí)施例47a(500mg，3.2mmol)在無水thf(5ml)中的溶液，混合物在-78℃下攪拌2小時，然后加入飽和氯化銨溶液，然后加入32％氨水。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，通過硅藻土過濾，用大量dcm洗滌。有機(jī)相用水洗滌，干燥，除去溶劑，得到粗標(biāo)題化合物(600mg)uplc-ms(方法2)：rt＝1.12分鐘ms(esi+)：m/z＝172(m-nh2)+實(shí)施例49a實(shí)施例35a(156mg，0.69mmol)，(2s)-4-叔丁氧基羰基嗎啉-2-羧酸(160mg，0.69mmol)，tbtu(221mg，0.69mmol)和三乙胺(480ul，3.45mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)中，并在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和稀氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過快速色譜法(30％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(151mg)uplc-ms(方法2)：rt＝1.10分鐘ms(esi+)：m/z＝403(m+h)+類似于實(shí)施例49a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例49i的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/ipa90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例49j的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa75:25；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例49k的立體異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakoj-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇85:15；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50a實(shí)施例35a(92mg，0.41mmol)，(4-(叔丁氧基羰基)-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-羧酸(100mg，0.41mmol)，hatu(155mg，0.41mmol)和三乙胺(280μl，2.04mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)中并在室溫下攪拌過夜，混合物用二氯甲烷稀釋，用水和稀氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速色譜法0-5％meoh的dcm溶液)，得到標(biāo)題化合物(90mg)uplc-ms(方法10)：rt＝2.39minms(esi+)：m/z＝417(m+h)+類似于實(shí)施例50a的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例50a的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50b的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇92:8；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50c的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50d的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50f的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇92:8；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例50g的立體異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm使用手性固定相通過hplc分離實(shí)施例50g的立體異構(gòu)體。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇80:20；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50i的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇96:4；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50j的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例50h的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇95:5；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例51a將實(shí)施例35a(120mg，0.53mmol)，實(shí)施例7a(130mg，0.53mmol)，hatu(303mg，0.80mmol)和三乙胺(370ul，2.66mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)中，并在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和稀氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過快速色譜法(0-100％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(115mg)uplc-ms(方法2)：rt＝1.05分鐘ms(esi+)：m/z＝417(m+h)+實(shí)施例51a的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇88:12；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例52a將實(shí)施例35a(138mg，0.61mmol)，4-boc-2-高嗎啉代羧酸(150mg，0.61mmol)，hatu(232mg，0.61mmol)和三乙胺(425μl，3.05mmol)懸浮于二氯甲烷)并在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和稀氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過快速色譜法(70％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(250mg)uplc-ms(方法2)：rt＝1.08分鐘ms(esi+)：m/z＝417(m+h)+實(shí)施例52a的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇85:15；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm實(shí)施例52d將實(shí)施例35g(70mg，0.29mmol)，4-boc-2-高嗎啉代羧酸(71mg，0.29mmol)，hatu(110mg，0.29mmol)和三乙胺(208μl，1.50mmol)懸浮于二氯甲烷)并在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和稀氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過快速色譜法(70％etoac/環(huán)己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(106mg)uplc-ms(方法2)：rt＝1.14分鐘ms(esi+)：m/z＝431(m+h)+實(shí)施例52d的立體異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫液己烷/乙醇90:10；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm示例性實(shí)施方案實(shí)施例1將4-叔丁氧基羰基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-羧酸(2.7mg，0.011mmol)加入到hatu(8mg，0.022mmol)和dipea(6μl，0.035mmol)在dmf(0.200ml)中的溶液中；然后加入在dmf(0.200ml)中的2-(萘-1-基)丙-2-胺(2mg，0.010mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)物在堿性氧化鋁墊上過濾，用dmf/meoh9:1(600μl)洗滌，然后干燥。將殘余物用二噁烷0.500ml和0.200ml4nhcl的二噁烷溶液稀釋并繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.5mg，100％)。uplc-ms(方法4a)：rt＝1.26ms(esi+)：m/z＝313(m+h)+類似于實(shí)施例1的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例13加入tea(6ml，44.985mmol)，然后加入tbtu(5.3g，16.511mmol)加到4-氯鄰苯二胺(2.1g，15.001mmol)和α-(boc-氨基)異丁酸(3.3g，16.247mmol)在thf(50ml)中的溶液。在室溫下攪拌3d后，將揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，將殘余物溶于etoac中，用5％檸檬酸2mnaoh洗滌，用na2so4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過快速色譜純化法(洗脫液50％etoac/環(huán)己烷)，得到加合物(4.2g，85％)的混合物。將這種混合物在60℃下在乙酸(35ml)中加熱過夜。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到殘余物，將其吸收在etoac中，用2mnaoh洗滌，用mgso4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物。將此殘余物懸浮在dcm(25ml)中，并用tfa(10ml)處理。攪拌持續(xù)2h。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，所得殘余物用甲基叔丁基醚溶解，用0.5mhcl洗滌并減壓蒸發(fā)。將所得混合物吸收并用etoh蒸發(fā)兩次，得到殘余物(3.4g)。將2.5mg這樣的殘余物(0.010mmol)和dipea(3μl，0.018mmol)在dmf(0.200ml)中的溶液加入到hatu(8mg，0.022mmol)，4-叔丁氧基羰基-1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-羧酸(2.7mg，0.011mmol)和dipea(3μl，0.018mmol)的dmf(0.200ml)溶液中，室溫繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)物在堿性氧化鋁墊上過濾，用dmf/meoh9：1(600μl)，然后干燥。將殘余物用二噁烷0.500ml和0.200ml4nhcl的二噁烷溶液稀釋并繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.7mg，100％)。uplc-ms(方法4a)：rt＝0.98ms(esi+)：m/z＝337(m+h)+類似于實(shí)施例13的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例15將實(shí)施例3a(80mg，0.204mmol)溶解在meoh(1ml)中，然后滴加2m乙醚(1ml，2mmol)中的氯化氫。在室溫下繼續(xù)攪拌6小時。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(56mg，84％)。hplc-ms(方法7)：rt＝6.03minms(apci+)：m/z＝293(m+h)+實(shí)施例16(外消旋混合物)加入在二噁烷(2ml，8.0mmol)中的4m氯化氫至溶于dcm(2ml)中的實(shí)施例3b(80mg，0.180mmol)中并繼續(xù)攪拌3小時。通過加入甲醇氨將反應(yīng)混合物堿化，加入水和dcm，分離有機(jī)層，通過相分離器筒干燥并蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其通過制備型hplc純化(固定相xterrac18obd，5μm×30×100毫米流動相：acn/h2o+nh4cooh5mm)。合并含有標(biāo)題化合物的級分，減壓蒸發(fā)acn。水層用dcm萃取，分離，蒸發(fā)dcm，得到標(biāo)題化合物(38mg，61％)，hplc-ms(方法10)：rt＝3.38minms(esi+)：m/z＝344(m+h)+類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例19將實(shí)施例8a(79mg，98％含量，0.192mmol)懸浮于meoh/水1:1(1ml/1ml)中，并在微波照射(150℃)下加熱35分鐘。將反應(yīng)混合物裝載到scx筒上。在用甲醇氨洗脫得到的餾分在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(54mg，93％)，hplc-ms(方法11)：rt＝1.85minms(esi+)：m/z＝303(m+h)+類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例32向dcm(4.4ml)中的實(shí)施例8n(154mg，95％含量，0,363mmol)和2,6-二甲基吡啶(127μl，1,090mmol)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(191μl，0.832mmol)。2小時后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離并用相分離器筒干燥并真空蒸發(fā)，得到在-30℃下溶解于thf(4.6ml)中的殘余物，并用四丁基氟化銨(1.0m，在thf中，399μl，0.399mmol)。在-30℃下攪拌30分鐘后，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，所得殘余物通過快速色譜法純化(洗脫劑為0-10％meoh+1％nh4oh/dcm)。合并含有標(biāo)題化合物的級分，減壓除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(78mg，71％)。hplc-ms(方法7a)：rt＝3.18minms(apci+)：m/z＝303(m+h)+類似于實(shí)施例32的制備來合成實(shí)施例：類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例:實(shí)施例58(外消旋混合物)將實(shí)施例18b(75mg，0.137mmol)在0℃下懸浮于dcm(1ml)中，加入tfa(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在真空下除去溶劑。將殘余物在dcm和nahco3水溶液之間分配。水相在減壓下蒸發(fā)，殘余物用異丙醇處理。將未溶解的物質(zhì)過濾掉，在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物，并將殘余物加載到scx柱上，用dcm/meoh洗滌，并用7m氨的meoh溶液洗脫。在真空下除去溶劑，得到殘留物，通過快速色譜純化(洗脫劑dcm/meoh/nh4oh100/0/0至80/20/0.2)。合并含有標(biāo)題化合物的級分，減壓除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(23mg，53％)。hplc-ms(方法11)：rt＝1.65minms(esi+)：m/z＝317[m+h]+類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例：實(shí)施例76的對映異構(gòu)體通過使用手性固定相的hplc分離。分離方法hplc裝置類型：waters600泵，2767自動進(jìn)樣器，uv檢測器2489；柱：daicelchiralpakad-h，5.0μm，250mm×20mm；方法：洗脫劑己烷/ipa75:25；流速：15ml/min，溫度：25℃；紫外檢測：230nm類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例16的制備來合成實(shí)施例:類似于實(shí)施例19的制備來合成實(shí)施例:實(shí)施例95將實(shí)施例49a(151mg，0.33mmol)溶于無水甲醇(2ml)中，然后加入乙醚(1.9ml，3.8mmol)中的2m氯化氫。將混合物攪拌直到boc基團(tuán)已經(jīng)完全除去，然后蒸發(fā)溶劑。將混合物重新溶解在甲醇中，加載到預(yù)洗的scx柱上，用甲醇洗滌并用氨在甲醇中的溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑，殘余物在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(83mg，91％)。hplc-ms(方法11)：rt＝1.70minms(esi-)：m/z＝301(m-h)-使用所述的酸和溶劑(如果使用)類似于實(shí)施例95的制備來合成實(shí)施例：camp測定用人抑生長素4受體進(jìn)行camp測定的方法描述sstr4受體(gi偶聯(lián))的激活導(dǎo)致在用毛喉素(forskolin)刺激后抑制細(xì)胞內(nèi)camp，其可以通過使用合適的測定試劑盒和適當(dāng)?shù)淖x板器來量化。該技術(shù)用于通過使用hsstr4表達(dá)h4細(xì)胞的藥理作用表征sstr4受體激動劑。描述：將化合物溶解并稀釋在dmso中。最終的測試溶液含有1％的dmso。在含有1％dmso的測定緩沖液(hbss,含有0.1％bsa，5mmhepes，0.5mibmx，ph7.4)中制備camp標(biāo)準(zhǔn)品(lancecamp384kit；perkinelmer，cat#ad0264)，在至少一個板上包括camp標(biāo)準(zhǔn)曲線。將細(xì)胞離心并懸浮于測定緩沖液(包括1:100稀釋的alexa抗體)中。對于測定5μl細(xì)胞懸浮液(約5000個細(xì)胞/孔)-包括將alexa抗體(稀釋1:100)加入到384孔mtp微量滴定板中，除了為標(biāo)準(zhǔn)曲線保留的一行或列(取決于板布局)。然后加入2μl化合物樣品作為濃度響應(yīng)曲線(例如1e-5m至6e-10m)，通常一式三份。每個測定包含溫育載體對照來代替化合物，作為用于非抑制性camp產(chǎn)生(100％ctl；“高值”)的對照，并且溫育1μm抑生長素作為用于完全抑制和背景(0％ctl；“低值”)的對照。在約10-15分鐘的溫育時間后，加入3μl毛喉素(溶于dmso，終濃度為15μm)。然后將板搖動并在室溫下溫育60分鐘。60分鐘后，將10μl檢測混合物加入所有孔中，然后再進(jìn)行1小時的溫育期。板在適當(dāng)?shù)淖x板器中讀取。數(shù)據(jù)的分析基于供體和受體熒光團(tuán)的時間分辨熒光測量(time-resolvedfluorescencemeasurements)(ex：320nm；em1：665nm；em2：615nm；665/615比例)的“比例”。根據(jù)該比例，從標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算camp濃度，并且通過最小二乘曲線擬合程序估計(jì)ec50。放射性配體結(jié)合測試通過使用表達(dá)重組人sstr1或人sstr2或人sstr3或人sstr4或人sstr5的cho細(xì)胞膜與人抑生長素受體結(jié)合試驗(yàn)的方法描述。受體結(jié)合測定是指使用標(biāo)記的受體配體來檢測與受體結(jié)合的技術(shù)。在競爭實(shí)驗(yàn)中，未標(biāo)記的測試化合物與標(biāo)記的配體的結(jié)合位點(diǎn)競爭。標(biāo)記的配體被測試化合物置換導(dǎo)致信號降低。程序：對于結(jié)合實(shí)驗(yàn)，使用200μl來自以下蛋白量之一的膜勻漿：hsstr1(40μg/孔)；hsstr2(25μg/孔)；hsstr3(1.5μg/孔)；hsstr4(0.5μg/孔)；hsstr5(25μg/孔)。將勻漿與除了使用hepes緩沖液(10mm，edta1mm，mgcl25mm，ph7.6，bsa0.5％，桿菌肽0.003％，dmso1％)在250μl的總體積中濃度增加的測試化合物或載體(100％結(jié)合)之外還和0.05nm的放射性配體([3-125i-tyr]-抑生長素-(1-14))一起室溫下溫育180分鐘。通過使用細(xì)胞收集器通過聚乙烯亞胺處理(0.3％)gf/b玻璃纖維過濾器，用冰冷的nacl0.9％過濾終止溫育。在合適的讀數(shù)器中測量蛋白質(zhì)結(jié)合的放射性。非特異性結(jié)合定義為在溫育期間在1μm抑生長素-14存在下結(jié)合的放射性。通過使用一個受體結(jié)合位點(diǎn)的模型的計(jì)算機(jī)輔助非線性最小二乘法擬合方法進(jìn)行濃度-結(jié)合曲線的分析。代謝穩(wěn)定性根據(jù)本發(fā)明的化合物的代謝穩(wěn)定性可以如下進(jìn)行研究：測試化合物的代謝降解在37℃下用合并的(pooled)人肝微粒體測定。每個時間點(diǎn)100μl的最終溫育體積含有tris緩沖液ph7.6，在室溫(0.1m)，氯化鎂(5mm)，微粒體蛋白(1mg/ml)和最終濃度為1μm的測試化合物。在37℃的短預(yù)溫育期后，通過加入β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(beta-nicotinamideadeninedinucleotidephosphate)，還原形式(nadph，1mm)引發(fā)反應(yīng)，并且通過在不同時間點(diǎn)之后將等分試樣轉(zhuǎn)移到溶劑中而終止。離心(10000g，5分鐘)后，通過lc-ms/ms測定上清液等分試樣用于母體化合物的量。半衰期由濃度-時間曲線的半對數(shù)圖的斜率決定。生物活性上述實(shí)施例的激動作用通過表2中的數(shù)據(jù)來證明。借助于上述描述的camp測定獲得了ec50值。表2：本發(fā)明化合物的激動活性選擇性借助上述放射性配體結(jié)合試驗(yàn)獲得選擇性數(shù)據(jù)。表3：本發(fā)明化合物對于sstr4相對于與其它sstr的選擇性。穩(wěn)定性通過上述實(shí)驗(yàn)程序獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。表4：本發(fā)明化合物在人肝微粒體中的穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁12