發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及適用作醛固酮合成酶(cyp11b2)的抑制劑及由此適用于治療多種由醛固酮活性調(diào)節(jié)或維持的疾病(包括腎病、糖尿病性腎病變、心血管疾病及纖維化病癥)的雜芳基化合物。本發(fā)明亦涉及包括此類化合物的藥物組合物、使用此類化合物于治療各種疾病及病癥的方法、用于制備此類化合物的方法及適用于此類方法的中間體。

背景

醛固酮為具有鹽皮質(zhì)激素活性的類固醇激素。其主要由回應(yīng)血管緊張素ii、促腎上腺皮質(zhì)激素及增加血清鉀含量的腎上腺球狀帶產(chǎn)生。醛固酮在腎臟中的主要生理作用為通過調(diào)節(jié)在遠(yuǎn)側(cè)腎單元中的陽離子交換(na⁺再吸收及k⁺分泌)而維持鈉及鉀平衡。然而，醛固酮亦經(jīng)顯示為在血管、心臟及腎臟中的促炎性及促纖維化激素。醛固酮對(duì)基因表達(dá)的效應(yīng)為通過結(jié)合至鹽皮質(zhì)激素受體(mr)及典型核激素受體途徑來調(diào)節(jié)。然而，該激素亦會(huì)引發(fā)快速、非基因組的響應(yīng)，包括管狀離子運(yùn)輸?shù)鞍?例如na⁺/h⁺交換劑(nhes)、h⁺-atpase、enac、及na⁺/k⁺atpase)活性的急性調(diào)節(jié)(d.w.good，2007，hypertension，49，728-739)。一些此類效應(yīng)可能為由非依賴途徑調(diào)節(jié)。反之，mr可結(jié)合替代配位體(包括脫氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇及黃體酮)。由此，預(yù)測(cè)醛固酮合成的抑制具有不同于隨mr拮抗劑所觀察到的藥效學(xué)分布。

醛固酮為在腎上腺的球狀區(qū)中合成，其中單一酶cyp11b2(醛固酮合成酶)催化11-脫氧皮質(zhì)酮(11-doc)通過皮質(zhì)酮及18-羥基皮質(zhì)酮的3步轉(zhuǎn)化為醛固酮。腎上腺醛固酮合成酶活性為由血管緊張素ii及k+含量及不明的脂肪細(xì)胞衍生媒介物來調(diào)節(jié)。盡管生理相關(guān)性不明確，或許與旁分泌效應(yīng)有關(guān)，亦在心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中檢測(cè)到低含量的醛固酮合成酶。據(jù)信全身性醛固酮基本上為完全由腎上腺衍生。

除其在調(diào)節(jié)鈉與鉀平衡方面的作用外，醛固酮亦經(jīng)顯示在包括腎臟、血管及心臟的多個(gè)組織中具有促炎性及促纖維化作用。已在文獻(xiàn)中廣泛報(bào)告不適宜的醛固酮含量在血壓及心臟、腎臟、腦及血管功能與結(jié)構(gòu)方面的有害效應(yīng)，包括：i)通過在遠(yuǎn)側(cè)小管中的na⁺/k⁺atp酶泵誘導(dǎo)增加鈉滯留從而導(dǎo)致體積膨脹及高血壓，ii)內(nèi)皮功能失調(diào)，iii)氧化壓力，iv)腎臟及心臟肥大，v)纖維母細(xì)胞增殖，及vi)過度合成胞外基質(zhì)從而導(dǎo)致腎臟、心臟及血管纖維化。

醛固酮阻斷/抑制的效益包括降低腎臟纖維化及改良腎小球?yàn)V過率及在慢性腎病(ckd)及糖尿病性腎病變模型中的白蛋白尿。這由臨床前數(shù)據(jù)獲得證實(shí)(例如，fiebler等人，2005，circulation，111，3087-3094；lea等人，2009，kidneyinternational，75，936-945)。在文獻(xiàn)中報(bào)告的其他效益包括在腎素依賴性及鹽敏感性高血壓中降低血壓及末端器官損傷(心臟、腎臟、血管)。

盡管眾多醛固酮的已知效應(yīng)為通過鹽皮質(zhì)激素受體(mr)活化來調(diào)節(jié)，及眾多支持以此途徑為目標(biāo)的證據(jù)為來自利用mr拮抗劑的實(shí)驗(yàn)，但已報(bào)告非mr調(diào)節(jié)的效應(yīng)且mr及醛固酮合成酶的基因敲除小鼠顯示不同的表達(dá)型(makhanova等人2006，berger等人1998，funder2007)。此類觀察進(jìn)一步表明醛固酮合成酶抑制劑可具有不同的分布概況且提供可與mr拮抗劑相比的優(yōu)點(diǎn)。

例如，若干醛固酮作用并非由mr拮抗劑抑制，包括在血管分布(增加周圍血管阻力)、心臟(影響心肌再極化)及內(nèi)分泌系統(tǒng)(降低胰島素分泌)方面的潛在有害效應(yīng)。此外，mr拮抗作用導(dǎo)致增加循環(huán)的醛固酮，經(jīng)預(yù)測(cè)其增加通過非mr途徑的醛固酮信號(hào)傳送及潛在地部分克服mr阻斷的本身。

當(dāng)前治療策略致力于減緩進(jìn)展及治療引起糖尿病性腎病變的條件：控制血糖及控制高血壓。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑(arb)在糖尿病患者中顯示腎臟效益。直至今日，ace抑制劑類別及arb類別的代表已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療糖尿病性腎病變。此類治療對(duì)糖尿病性腎病變患者呈現(xiàn)有限效益。

盡管使用ace抑制劑及arb代表患有糖尿病性腎病變的患者的當(dāng)前照顧標(biāo)準(zhǔn)，但在此類藥物治療的同時(shí)患者逐漸喪失腎臟功能，如參見idnt(e.j.lewis等人，2001,n.engl.j.med.，345，851-860)及renaal(b.m.brenner等人，2001,n.engl.j.med.，345，861-869)研究，其報(bào)告估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(其為經(jīng)此類常規(guī)方法治療的患者中慢性腎臟疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確量度)隨時(shí)間降低。在第5階段慢性腎病時(shí)，需要呈透析或移植形式的換腎治療。

亦可預(yù)測(cè)醛固酮合成酶抑制提供作為ace抑制劑及arb的附加療法的優(yōu)點(diǎn)。值得注意地，25至50％接受此類試劑的患者經(jīng)歷“醛固酮逃逸(aldosteronebreakthrough)”，其中醛固酮濃度起初由此類治療降低，最終回復(fù)至治療前濃度。此現(xiàn)象在直接醛固酮合成酶抑制的情況將不會(huì)發(fā)生且在組合療法中可增強(qiáng)療效。

不管原始病因?yàn)楹吻耶?dāng)與當(dāng)前治療共同給藥時(shí)，對(duì)于治療糖尿病性腎病變、通過明確地以與慢性發(fā)炎及纖維化相關(guān)的潛在病理生理學(xué)機(jī)制為目標(biāo)來阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展仍有高度未被滿足的醫(yī)療需求。上文及文獻(xiàn)中描述的研究提供醛固酮合成抑制劑將可用于治療糖尿病性腎病(包括糖尿病性腎病變)；非糖尿病性腎病(包括腎小球硬化、腎小球性腎炎、iga腎病變、腎病綜合征及局部區(qū)段性腎小球硬化(fsgs))；心血管疾病(包括高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓、康氏綜合征(conn’ssyndrome)、收縮期心衰竭、舒張期心衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充血異常、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化及與原發(fā)性或繼發(fā)性高醛固酮癥相關(guān)的心血管發(fā)病)；腎上腺增生及原發(fā)性與繼發(fā)性高醛固酮癥的證據(jù)。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供抑制醛固酮合成酶及由此適用于治療多種可通過降低醛固酮濃度來減輕的疾病及病癥(包括腎臟疾病、糖尿病性腎病變、心血管疾病及纖維化病癥)的新穎化合物。本發(fā)明亦涉及包括此類化合物的藥物組合物、使用此類化合物于治療各種疾病及病癥的方法、用于制備此類化合物的方法及適用于此類方法的中間體。

發(fā)明詳述

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供式i化合物

其中：

r¹選自-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)及-cn；

r²為-(x)-r⁴，其中

-(x)-為鍵、-ch2-、或-o-；及

r⁴選自

-h；

c1-3烷基，其任選經(jīng)一至四個(gè)選自-f、-oh、及-so2c1-3烷基的基團(tuán)取代；

鹵素；

-cn；

--so2c1-3烷基；

-c(o)n(c1-3烷基)2；

-nhc(o)r⁵或–n(ch3)c(o)r⁵，其限制條件為-(x)-為-ch2-及其中r⁵選自c3-6環(huán)烷基及任選經(jīng)一至三個(gè)-f基團(tuán)取代的c1-3烷基；

-nhso2c1-3烷基；

-ch(環(huán)丙基)nhso2c1-3烷基；

-och2c(o)n(c1-3烷基)2，其限制條件為-(x)-為-ch2-；

-s(＝o)(＝nh)ch3，其限制條件為-(x)-為-ch2-；

選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、1,1-二氧代基[1,2]-噻嗪、嗎啉基、噁唑烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)一至三個(gè)選自-c(o)c1-3烷基、鹵素、-oh、氧代基及c1-3烷基的基團(tuán)取代；

-c(o)-雜環(huán)基，其限制條件為-(x)-為-ch2，其中該雜環(huán)基選自嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基，其任選經(jīng)一或兩個(gè)選自-f及-oh的基團(tuán)取代；

c3-6環(huán)烷基任選經(jīng)-cn或-oh取代；及

苯基，其任選經(jīng)-so2nh2取代；及

r³為h、或任選經(jīng)-oh取代的c1-3烷基；或

r²及r³一起形成任選經(jīng)-oh取代的稠合五元環(huán)烷基環(huán)；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，提供如根據(jù)上文實(shí)施方式描述的式i化合物及其中

r¹為-c(o)nh2或-cn；

r²為-(x)-r⁴，其中

-(x)-為鍵，及

r⁴選自

-ch3；

-cf3；

-chf2；

-ch2oh；

-ch(oh)ch3；

-ch(oh)cf3；

-f；

-cn；

選自四氫吡喃基及吡咯烷基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)一至三個(gè)選自c1-3烷基、鹵素、-oh及氧代基的基團(tuán)取代；

c3-6環(huán)烷基，其任選經(jīng)-cn或-oh取代；及

苯基，其任選經(jīng)-so2nh2取代；或

-(x)-為o，及

r⁴選自

c1-3烷基；

-ch2so2c1-3烷基；及

選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、及氮雜環(huán)丁基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)一至三個(gè)選自-c(o)c1-3烷基、鹵素、-oh、氧代基及c1-3烷基的基團(tuán)取代；或

x為(-ch2-)，及

r⁴選自

-so2c1-3烷基；

-c(o)n(c1-3烷基)2；

-nhc(o)r⁵或-n(ch3)c(o)r⁵，其中r⁵選自環(huán)丙基及任選經(jīng)一至三個(gè)-f基團(tuán)取代的c1-3烷基；

-och2c(o)n(c1-3烷基)2；

-nhso2c1-3烷基；

-s(＝o)(＝nh)ch3；

選自吡咯烷基、1,1-二氧代基[1,2]-噻嗪、嗎啉基及噁唑烷基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)一至三個(gè)選自-c(o)c1-3烷基、鹵素、-oh、氧代基及c1-3烷基的基團(tuán)取代；及

-c(o)-雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基，其任選經(jīng)一至兩個(gè)選自-f及-oh的基團(tuán)取代；及

r³為h或任選經(jīng)-oh取代的c1-3烷基；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，提供如根據(jù)前文任一實(shí)施方式描述的式i化合物及其中

r²為-(x)-r⁴，其中

-(x)-為鍵，及

r⁴選自

-cf3；

-chf2；

-ch2oh；

-ch(oh)ch3；

-ch(oh)cf3；

-f；

-cn；

選自四氫吡喃基及吡咯烷基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基為經(jīng)一至三個(gè)選自c1-3烷基、-f、-oh及氧代基的基團(tuán)取代；

c3-6環(huán)烷基，其經(jīng)-cn或-oh取代；及

苯基，其任選經(jīng)-so2nh2取代；及

r³為h，或任選經(jīng)-oh取代的c1-3烷基；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，提供如上文任一實(shí)施方式描述的式i化合物，其中

r²為-(x)-r⁴，其中

-(x)-為o，及

r⁴選自

c1-3烷基；

-ch2so2c1-3烷基；及

選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、及氮雜環(huán)丁基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)-c(o)c1-3烷基取代；及

r³為h、或任選經(jīng)-oh取代的c1-3烷基；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，提供如上文任一實(shí)施方式描述的式i化合物，其中

r²為-(x)-r⁴，其中

x為(–ch2-)，及

r⁴選自

-so2c1-3烷基；

-c(o)n(c1-3烷基)2；

-nhc(o)r⁵或–n(ch3)c(o)r⁵，其中r⁵選自環(huán)丙基及任選經(jīng)一至三個(gè)-f基團(tuán)取代的c1-3烷基；

-och2c(o)n(c1-3烷基)2；

-nhso2c1-3烷基；

-s(＝o)(＝nh)ch3；

選自吡咯烷基、1,1-二氧代基[1,2]-噻嗪、嗎啉基及噁唑烷基的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選經(jīng)一至兩個(gè)選自氧代基及c1-3烷基的基團(tuán)取代；及

-(c)o-雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基，其任選經(jīng)一或兩個(gè)選自-f及-oh的基團(tuán)取代；及

r³為h、或任選經(jīng)-oh取代的c1-3烷基；

或其鹽或其立體異構(gòu)體，

在另一實(shí)施方式中，提供如上文任一實(shí)施方式描述的式i化合物，其中

r¹為-c(o)nh2；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在另一實(shí)施方式中，提供如上文任一實(shí)施方式描述的式i化合物，其中

r¹為-cn；

或其鹽或其立體異構(gòu)體。

在本發(fā)明的另一方面中，提供用于如前后文描述的治療方法的通式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

表1顯示可通過一般合成流程、實(shí)施例中描述的方法及技術(shù)中已知的方法制備的本發(fā)明的代表性化合物。

表1

在一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及選自由在上文表1中描述的化合物1至62及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的群的化合物。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在上文表1中描述的化合物1、5、12、29、37、43、56、61、及62及其藥學(xué)上可接受的鹽。

除非另作明確指示，否則在本說明書及隨附申請(qǐng)專利范圍全文中，給出的化學(xué)式或名稱將包含互變異構(gòu)體及全部的立體、光學(xué)及幾何異構(gòu)體(例如，對(duì)映體、非對(duì)映體、e/z異構(gòu)體等)及其消旋體以及不同比例的個(gè)別對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物、或任何前述形式的混合物(其中存在此類異構(gòu)體及對(duì)映體)、以及鹽(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物的溶劑合物或該化合物的鹽的溶劑合物)。

一些式(i)化合物可呈一種以上的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括利用所有所述互變異構(gòu)體的方法。

本發(fā)明的化合物亦包括其同位素標(biāo)記形式。除了活性試劑的一或多個(gè)原子已經(jīng)由具有不同于通常在自然界中存在的該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一或多個(gè)原子置換外，本發(fā)明的組合的活性試劑的同位素標(biāo)記形式等同于該活性試劑。可輕易地于市面購(gòu)得且可按照相當(dāng)成熟的程序并入本發(fā)明的組合的活性試劑中的同位素的實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，分別為²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f及³⁶cl。包含一或多種上述同位素及/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的組合的活性試劑、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明包括式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物。“藥學(xué)上可接受的衍生物”為指任何藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或經(jīng)給予患者時(shí)能夠(直接或間接)提供適用于本發(fā)明的化合物、或其藥理活性代謝物或藥理活性殘留物的任何其他化合物。藥理活性代謝物應(yīng)理解為意指能夠以酶或化學(xué)方式代謝的任何本發(fā)明的化合物。這包括(例如)式(i)化合物的羥基化或氧化衍生物。

如本文使用，“藥學(xué)上可接受的鹽”為指披露化合物的衍生物，其中母化合物經(jīng)由制備其酸或堿鹽而修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)施例包括，但不限于，諸如胺的堿性殘留物的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；諸如羧酸的酸性殘留物的堿或有機(jī)鹽等等。例如，此類鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴化物、乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/氫氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乙內(nèi)酰胺苯胂酸鹽(glycollylarsnilate)、己基間苯二酚酸鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酰胺、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨鹽、芐乙二胺鹽、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他藥學(xué)上可接受的鹽可利用來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等等的金屬的陽離子形成。(亦參見pharmaceuticalsalts，birge，s.m.等人，j.pharm.sci.，(1977)，66，1-19)。

可通過常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性或酸性部分的母化合物合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。一般而言，此類鹽可通過使此類化合物的游離酸或堿形式與足量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈、或其混合物中)中反應(yīng)來制備。

除上文提及那些之外的其他酸(其例如可用于純化或分離本發(fā)明化合物)的鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦構(gòu)成本發(fā)明的一部分。

另外，使用式(i)化合物的前藥為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前藥包括當(dāng)經(jīng)簡(jiǎn)單化學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí)修飾產(chǎn)生本發(fā)明化合物的那些化合物。簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化包括水解、氧化及還原。具體而言，當(dāng)將前藥給予患者時(shí)，前藥可轉(zhuǎn)化成前文所披露的化合物，由此賦予期望的藥理效果。

本發(fā)明的化合物僅為如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的預(yù)期為“化學(xué)穩(wěn)定”的那些。例如，將具有“懸垂價(jià)(danglingvalency)”或“負(fù)碳離子”的過氧化物或化合物并非文中所披露的本發(fā)明的方法所涵蓋的化合物。

對(duì)于在本申請(qǐng)案中上文披露的全部化合物，在命名與結(jié)構(gòu)相沖突的情況中，應(yīng)了解化合物為由結(jié)構(gòu)所定義。

除非另有說明，否則本說明書中在文中使用的所有術(shù)語應(yīng)按照技術(shù)中已知的其一般含義理解。例如，“c1-4烷基”為含有1至4個(gè)碳原子的飽和脂肪烴單價(jià)基團(tuán)諸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或叔丁基；“c1-4烷氧基”為具有末端氧原子的c1-4烷基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。所有烷基、烯基及炔基應(yīng)了解為除非另有說明，否則為結(jié)構(gòu)上可能的支鏈或非支鏈、環(huán)化或非環(huán)化。其他更具體的定義如下：

術(shù)語“c1-n烷基”，其中n為2至n的整數(shù)，其為單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合，指示具有1至n個(gè)c原子的非環(huán)狀、飽和、支鏈或直鏈烴基。例如，術(shù)語c1-5-烷基包括基團(tuán)h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。

術(shù)語“c1-n亞烷基”，其中n為1至n的整數(shù)，其為單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合，指示含有1至n個(gè)碳原子的非環(huán)狀、直鏈或支鏈二價(jià)烷基。例如，術(shù)語c1-4-亞烷基包括-(ch2)-、-(ch2-ch2)-、-(ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2)-、-(c(ch3)2)-、-(ch(ch2ch3))-、-(ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2-ch2)-、-(ch2-ch2-ch(ch3))-、-(ch(ch3)-ch2-ch2)-、-(ch2-ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-c(ch3)2)-、-(c(ch3)2-ch2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))-、-(ch2-ch(ch2ch3))-、-(ch(ch2ch3)-ch2)-、-(ch(ch2ch2ch3))-、-(chch(ch3)2)-及-c(ch3)(ch2ch3)-。

術(shù)語“c3-n環(huán)烷基”，其中n為4至n的整數(shù)，其為單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合，指示具有3至n個(gè)c原子的環(huán)狀、飽和、非支鏈烴基。例如，術(shù)語c3-7-環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。

文中所用的術(shù)語“雜原子”應(yīng)理解為意指除碳外的原子，諸如o、n、s及p。

在所有烷基或碳鏈中，一或多個(gè)碳原子可視需要由雜原子o、s或n替代，應(yīng)理解，若n未經(jīng)取代，則其為nh，亦應(yīng)理解，雜原子可替代末端碳原子或位于分支鏈或無分支鏈碳鏈內(nèi)的內(nèi)部碳原子。所述基團(tuán)可如上文所述經(jīng)諸如氧代基的基團(tuán)取代，從而產(chǎn)生諸如(但不限于)烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫酮基的定義。

本文所用的術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合地，指示含有6個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香族單環(huán)基團(tuán)，其可進(jìn)一步稠合至第二個(gè)5-或6-元可為芳香族、飽和或不飽和的碳環(huán)基團(tuán)。芳基包括(但不限于)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。

術(shù)語“雜芳基”意指芳香族5至6-元單環(huán)雜芳基或芳香族7至11-元雜芳基雙環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族)，其中該雜芳基環(huán)含有1至4個(gè)諸如n、o及s的雜原子。5至6-元單環(huán)雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)施例包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11-元雜芳基雙環(huán)雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)施例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2h-喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基及苯并噻唑基。

術(shù)語“雜環(huán)基”意指穩(wěn)定的非芳香族4-8元單環(huán)雜環(huán)基或穩(wěn)定的非芳香族6至11-元稠合雙環(huán)、橋接雙環(huán)或螺環(huán)雜環(huán)基。該5-至11-元雜環(huán)為由碳原子及一或多個(gè)(優(yōu)選1至4個(gè))選自氮、氧及硫的雜原子組成。雜環(huán)可為飽和或部分不飽和的。非芳香族4至8-元單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包括四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代基-1λ⁶-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、及氮雜卓基。非芳香族6至11-元稠合雙環(huán)基的非限制性實(shí)施例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基、及八氫苯并噻吩基。非芳香族6至11-元橋接雙環(huán)基的非限制性實(shí)施例包括2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、及3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基。非芳香族6至11-元螺環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包括7-氮雜-螺[3,3]庚基、7-螺[3,4]辛基、及7-氮雜-螺[3,4]辛基。術(shù)語“雜環(huán)基”意欲包括全部可能的異構(gòu)形式。

應(yīng)了解在本說明書中所用的術(shù)語“鹵素”意指溴、氯、氟或碘。定義“鹵化”、“部分或完全鹵化”；部分或完全氟化；“經(jīng)一或多個(gè)鹵素原子取代”包括(例如)在一或多個(gè)碳原子上的單、二或三鹵基衍生物。對(duì)于烷基而言，非限制性實(shí)施例可為-ch2chf2、-cf3等等。

本文描述的各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基、或其類似物應(yīng)理解為任選經(jīng)部分或完全鹵化。

如本文所用的“氮”或n及“硫”或s包括氮及硫的任何氧化形式及任何堿性氮的四級(jí)銨化形式。例如，對(duì)于-s-c1-6烷基而言，除非另作說明，否則此應(yīng)理解為包括-s(o)-c1-6烷基及-s(o)2-c1-6烷基，同樣地，當(dāng)ra為苯基及其中m為0、1或2時(shí)，-s-ra可表示為苯基-s(o)m-。

一般合成法

本發(fā)明的化合物可通過以下呈現(xiàn)的方法及實(shí)施例以及一般技術(shù)人員已知的方法來制備。本文描述的方法意在闡明及實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，而非限制其主旨、主張的化合物、及實(shí)施例的范疇。最佳的反應(yīng)條件及反應(yīng)時(shí)間可取決于所用的特定反應(yīng)物而變化。除非另有說明，否則一般技術(shù)人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應(yīng)條件。下文提供特定程序。用于下文合成的中間體可于市面購(gòu)得或易于通過一般技術(shù)人員熟知的方法制備得。反應(yīng)進(jìn)程可通過常規(guī)方法諸如薄層色譜法(tlc)或高壓液相色譜-質(zhì)譜法(hplc-ms)來監(jiān)測(cè)。中間體及產(chǎn)物可通過此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法(包括管柱色譜法、hplc、制備型tlc、超臨界流體色譜法(sfc)、及再結(jié)晶)來純化。

式(i)化合物可如流程1中所闡明來制備。

流程1

如在流程1中闡明，適宜的雜芳香族溴化物可通過與二硼基酯諸如雙(頻哪醇根)二硼的鈀催化的偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為硼酸酯ii。與溴乙烯iii(中間體1)的鈴木(suzuki)反應(yīng)提供iv。酯iv的氨解提供酰胺v。在碳載鈀上的氫化提供期望的式i化合物(r¹＝conh2)。

式(i)化合物亦可如流程2中所闡明來制備。

流程2

如在流程2中闡明，式i化合物亦可通過氫化化合物iv接著氨解得到i來制備。

式(i)化合物亦可如流程3中所闡明來制備。

流程3

如在流程3中闡明，適宜的雜芳香族溴化物可通過與二硼基酯諸如雙(頻哪醇根)二硼的鈀催化的偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為硼酸酯ii。與溴乙烯vii(中間體2)的鈴木反應(yīng)提供viii。在碳載鈀上的氫化提供期望的式i化合物(r¹＝conh2)。

如在流程4中顯示，可通過在堿存在下與適宜的脫水試劑(諸如三氟乙酸酐)反應(yīng)來由式1化合物(r¹＝-conh2)制備式i化合物(r¹＝-cn)。

流程4

合成實(shí)施例

中間體的合成

中間體1：2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯

步驟a：向在1000mlmeoh中2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸(49.7g，275.6mmol)的懸浮液中以逐滴方式添加乙酰氯(40.0ml，560.5mmol)。在完成添加后，于室溫下攪拌該反應(yīng)18小時(shí)。隨后在真空中濃縮該反應(yīng)化合物及將殘留物溶解于etoac并使用飽和nahco3清洗。分離水層并使用etoac萃取。使用鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)na2so4干燥，過濾及濃縮，獲得50.7g的2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟b：向在四氯化碳(300ml)中2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(50.7g，261.1mmol)的混合物中添加2,2'-偶氮雙(異丁腈)(125mg，0.7mmol)及n-溴代琥珀酰亞胺(90.0g，505.7mmol)。使用60w燈(經(jīng)鋁箔覆蓋)使該反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。其后添加另一100.0g(561.8mmol)n-溴代琥珀酰亞胺、175mg(1.1mmol)2,2'-偶氮雙(異丁腈)及100ml四氯化碳。在相同條件下攪拌該反應(yīng)混合物又24小時(shí)。其后，添加另一40.0g(224.7mmol)n-溴代琥珀酰亞胺及100mg(0.6mmol)2,2'-偶氮雙(異丁腈)。在相同條件下攪拌該反應(yīng)混合物又72小時(shí)，其后該反應(yīng)看來完全。向反應(yīng)混合物中添加1l乙醚。濾出所得固體并使用乙醚清洗。濃縮合并的有機(jī)物及將粗制固體溶解于20％etoac/庚烷，及經(jīng)由硅膠塞(500g)純化，使用20％etoac/庚烷洗脫。收集產(chǎn)物部分及濃縮，獲得86.5g的2,3-二溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：將在200mlmeoh中2,3-二溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(22.7g，64.5mmol)的懸浮液加熱至50℃及經(jīng)500ml甲醇鈉(0.5m甲醇溶液，250mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至65℃并攪拌2小時(shí)。使用硅膠處理該反應(yīng)混合物并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至15％etoac/庚烷洗脫來純化該干燥殘留物，獲得2.6g標(biāo)題化合物。

中間體2：2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺

向20ml反應(yīng)容器裝填2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(1.2g，4.4mmol)及在甲醇中的7n氨溶液(13.0ml，88.5mmol)。將該容器加蓋及于75℃下加熱18小時(shí)。在冷卻至室溫后，濃縮該混合物至干。使用meoh(10ml)稀釋剩余固體并進(jìn)行超聲波處理。過濾得到1.00g的2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。

中間體3：2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲基酰胺

以與中間體2的相似方式，使用甲胺替代氨，制備得標(biāo)題化合物。

中間體4：3-溴-5-氟-4-甲基-吡啶

將在20mlthf中二異丙胺(1.9ml，13.7mmol)的溶液冷卻至0℃及使用正丁基鋰(6.7ml，13.6mmol)處理。于0℃下攪拌該混合物15分鐘隨后冷卻至-78℃。逐滴添加3-溴-5-氟代吡啶(2.0g，11.4mmol)在20mlthf中的溶液。于-78℃下攪拌該混合物45分鐘。將在20mlthf中碘甲烷的個(gè)別溶液(2.1ml，34.1mml)冷卻至-78℃。隨后將該陰離子溶液插入碘甲烷溶液中。一旦轉(zhuǎn)移完成，即于-78℃下攪拌該混合物30分鐘。移除冷卻浴并攪拌該混合物30分鐘及隨后使用飽和nh4cl溶液終止反應(yīng)。使用etoac與水稀釋該混合物。使用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至10％etaoc/庚烷洗脫來純化該殘留物，獲得1.4g標(biāo)題化合物。

中間體5：3-溴-5-二氟甲烷-吡啶

將在15.00mldcm中5-溴-3-甲?；拎?1.5g，8.1mmol)的溶液冷卻至-78℃及隨后經(jīng)三氟化二乙氨基硫(5.3ml，40.3mmol)逐滴處理。使該溶液升溫至室溫過夜。逐滴添加該反應(yīng)混合物至稀nh4oh的經(jīng)攪拌冷溶液中并用更多dcm稀釋。分離有機(jī)層并使用dcm反萃取水層。合并有機(jī)層及使用鹽水清洗，經(jīng)mgso4干燥，過濾及濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至30％etoac/庚烷洗脫來純化該殘留物，獲得1.1g標(biāo)題化合物。

中間體6：3-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]噁唑烷-2-酮

步驟a：將在10mldcm中(5-溴-3-吡啶基)甲醇(7.0g，37.2mmol)的溶液冷卻至0℃。添加三苯基膦(9.8g，37.2mmol)，接著由于該反應(yīng)為放熱而緩慢添加四溴化碳(18.5g，55.8mmol)。于0℃下攪拌該混合物3小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，使用硅膠吸收該反應(yīng)混合物及通過硅膠快速管柱色譜法純化，獲得7.5g的3-溴-5-(溴代甲基)吡啶。

步驟b：將2-噁唑烷酮(0.6g，7.2mmol)溶解于20mldmf中及冷卻至0℃。添加60％氫化鈉(0.29g，7.2mmol)。觀察到起泡。攪拌該混合物5分鐘。緩慢添加3-溴-5-(溴代甲基)吡啶(1.2g，4.8mmol)在15mldmf中的溶液。容許該反應(yīng)混合物升溫至室溫持續(xù)16小時(shí)。使用10ml水終止該反應(yīng)。通過硅藻土過濾該混合物并使用etoac(50ml)沖洗。濃縮etoac層。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至10％meoh洗脫粗產(chǎn)物，獲得0.9g標(biāo)題化合物。

根據(jù)用于中間體6的程序合成得以下中間體，其中替代使用適當(dāng)市售試劑。

中間體10：4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯磺酰胺

將3,5-二溴吡啶(1.0g，4.2mmol)、(4-氨基磺?；?苯硼酸(0.8g，4.2mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)dcm復(fù)合物(172mg，0.211mmol)、20ml1,4-二噁烷及2.0m碳酸鈉溶液(4.2ml，8.4mmol)在壓力容器中合并。使用氬氣沖洗該容器，密封及于120℃下攪拌2小時(shí)。使用etoac/水稀釋該反應(yīng)混合物。通過硅藻土過濾該混合物并使層分離。使用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用50至100％etoac/庚烷洗脫來純化該殘留物，獲得0.6g標(biāo)題化合物。

中間體11：1-[(s)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-乙酮

向經(jīng)冷卻至0℃的100mlthf中三苯基膦(28.9g，110mmol)的經(jīng)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(20.9g，103mmol)及5-溴-吡啶-3-醇(12.0g，69mmol)在50mlthf中的溶液。緩慢添加1-((r)-3-羥基-環(huán)戊基)-乙酮(8.8g，69mmol)在50mlthf中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)3小時(shí)。使用水終止該反應(yīng)并使用etoac(2x200ml)萃取。在減壓下濃縮合并的有機(jī)層。通過硅膠快速色譜法純化該粗產(chǎn)物及使用乙醚清洗，獲得6.5g標(biāo)題化合物。

根據(jù)用于中間體10的程序合成得以下中間體，其中替代使用適當(dāng)?shù)氖惺墼噭?/p>

中間體15：3-溴-5-甲磺酰基甲基-吡啶

步驟a：向在130mldcm中(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(5.0g，26.6mmol)及三苯基膦(8.4g，31.9mmol)的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中添加四溴化碳(13.2g，39.9mmol)。于0℃下攪拌所得混合物10分鐘。濃縮該混合物并通過硅膠快速色譜法使用在庚烷中的0至40％etoac洗脫純化，獲得6.1g的3-溴-5-溴代甲基-吡啶。

步驟b：將3-溴-5-溴代甲基-吡啶(100mg，0.4mmol)、甲亞磺酸鈉(122mg，1.2mmol)、及1mldmf在反應(yīng)瓶中合并。密封該瓶及于65℃下在加熱組中攪拌該反應(yīng)1小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，使用etoac(30ml)稀釋，使用水(3x15ml)及鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速色譜法使用在庚烷中的0至100％etoac洗脫來純化該粗產(chǎn)物，獲得70mg標(biāo)題化合物。

中間體16：1-[(r)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酮

步驟a：向在50mlthf中pph3(1.2g，4.5mmol)的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.81ml，4.1mmol)。于0℃下攪拌15分鐘后，添加5-溴-吡啶-3-醇(441mg，2.5mmol)及(s)-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.5mmol)及使該混合物升溫并于室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮該混合物并通過硅膠快速管柱色譜法純化，獲得596mg的(r)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

步驟b：將在5mlmeoh中(r)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(596mg，1.7mmol)的溶液及在1,4-二噁烷(1.5ml)中的4nhcl溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮該混合物以提供525mg的3-溴-5-((r)-哌啶-3-基氧基)-吡啶的鹽酸鹽。

步驟c：向在10mldmf中3-溴-5-((r)-哌啶-3-基氧基)-吡啶鹽酸鹽(525mg，1.8mmol)的溶液中添加乙酰氯(0.19ml，2.7mmol)及n,n-二異丙基乙胺(1.4ml，8.0mmol)。于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。使該反應(yīng)在h2o與etoac之間分配，并使層分離。使用etoac萃取水層。合并有機(jī)層，干燥并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得271mg標(biāo)題化合物。

中間體17：甲磺酸5-(四氫-吡喃-4-基)吡啶-3-基酯

步驟a：將5-溴-吡啶-3-醇(15g，86.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(27g，129.3mmol)、乙酸鉀(12.7g，129.3mmol)、及雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)(1.3g，1.7mmol)在150ml二噁烷與30ml水中合并。使該反應(yīng)回流16小時(shí)。濃縮該反應(yīng)至干。使殘留物在h2o與etoac之間分配并使層分離。使用etoac萃取水層及干燥并濃縮合并的有機(jī)層。通過硅膠快速管柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得10.5g的5-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-吡啶-3-醇。

步驟b：向在一升meoh中5-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-吡啶-3-醇(9.0g，50.8mmol)的溶液中添加10％pd-c。使該懸浮液在真空下脫氣及使用氫氣凈化。于50psi氫氣下在50℃下攪拌該混合物5小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，過濾該混合物并使用meoh清洗。濃縮濾液并通過硅膠快速管柱色譜法純化，獲得9克的5-(四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-醇。

步驟c：向在20mldcm中5-(四氫-吡喃-4-基)吡啶-3-醇(500mg，2.8mmol)、dmap(13mg，0.1mmol)、及三乙胺(0.78ml，5.6mmol)的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.47ml，2.8mmol)。使該反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。使用1nnaoh稀釋該反應(yīng)。使層分離及濃縮dcm層至干。通過硅膠快速管柱色譜法使用在庚烷中的5至50％etoac洗脫來純化該殘留物，獲得415mg標(biāo)題化合物。

中間體18：1-(5-溴-吡啶-3-基)-環(huán)己醇

向在-20℃下的6mlthf中的3,5-二溴吡啶(1.5g，6.3mmol)一次性添加1.3mi-prmgcl_licl溶液(4.7ml，6.1mmol)。容許攪拌該混合物30分鐘，升溫至-10℃。將該混合物冷卻至-20℃及添加環(huán)己酮(0.79ml，7.6mmol)。使用50ml飽和nh4cl水溶液終止該反應(yīng)并使用200mletoac稀釋。使用2x100mlh2o及1x100ml鹽水清洗有機(jī)相。該有機(jī)相經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至10％meoh/ch2cl2洗脫來純化該殘留物，獲得560mg標(biāo)題化合物。

根據(jù)用于中間體18的程序合成得以下中間體，其中替代使用市售試劑或上文描述的適當(dāng)中間體。

中間體21：5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮

步驟a：將3-溴-5-(吡咯烷-2-基)吡啶(400mg，1.8mmol)、4ml冰乙酸及1ml水添加至反應(yīng)瓶中。逐滴添加溴(0.8ml)。密封該瓶及將該反應(yīng)在油浴中加熱至90℃并于此溫度下持續(xù)攪拌3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫。添加水(15ml)至經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物及使該混合物經(jīng)固體碳酸鉀飽和。使用etoac(3x30ml)萃取該混合物。使合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至6％meoh洗脫來純化該殘留物，獲得0.65g的3,3-二溴-5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮。

步驟b：使硼氫化鈉(0.74g，19.6mmol)懸浮在17ml乙醇中及分批添加碲金屬粉末(1.25g，9.8mmol)。使該混合物在回流下加熱15分鐘及該混合物變?yōu)闇\紫色。使該混合物冷卻至室溫。緩慢添加溶于5ml乙醇中的3,3-二溴-5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮(0.65g，1.6mmol)。于室溫下攪拌該混合物72小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物并使用meoh清洗。濃縮濾液。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至6％meoh洗脫來純化所得粗產(chǎn)物，獲得290mg的5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮。

步驟c：向在5mlthf中5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮(202mg，0.84mmol)的溶液中添加60％nah(50mg，1.3mmol)。于室溫下攪拌該混合物5分鐘及隨后逐滴添加碘甲烷(0.078ml，1.3mmol)。于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。隨后濃縮該混合物并通過硅膠快速管柱色譜法純化，獲得157mg標(biāo)題化合物。使用手性sfc(chiralpakad-h，30％(1:1異丙醇+0.5％tfa:己烷):co2，70ml/min，140bar，25℃)分離對(duì)映體。

中間體22：1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙醇

向在低于-100℃的液體n2/乙醇浴中冷卻的100mlthf中3,5-二溴-4-甲基-吡啶(2.0g，8.0mmol)的溶液中添加2.5m正丁基鋰的己烷溶液(3.2ml，8.0mmol)。將此攪拌5分鐘，隨后立即添加純乙醛(4.5ml，8.0mmol)。使該反應(yīng)經(jīng)30分鐘升溫至-78℃。通過添加干冰至該浴將溫度維持在-78℃。使該反應(yīng)于-78℃下維持1小時(shí)。使用飽和nh4cl于-78℃下終止該反應(yīng)。使該反應(yīng)升溫至室溫。使用etoac與水稀釋該反應(yīng)。濃縮有機(jī)層至干。通過硅膠快速管柱色譜法使用在庚烷中的20至100％etoac洗脫來純化該殘留物，獲得0.88g標(biāo)題化合物。2.5g1-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-乙醇的手性sfc(luxcellulose-4，12％(1:1:1meoh:etoh:ipa):co2，70ml/min，120bar，40℃)獲得0.98g對(duì)映體a及0.98g對(duì)映體b。

中間體23：3-溴-5-甲磺酰甲氧基-吡啶

步驟a：向在5mldmf中5-溴-吡啶-3-醇(500mg，2.9mmol)的溶液中先后添加在礦物油中的氫化鈉60％分散液(230mg，5.8mmol)。當(dāng)添加氯甲基甲硫醚(0.24ml，2.9mmol)時(shí)攪拌該反應(yīng)15分鐘。攪拌該反應(yīng)1小時(shí)，隨后使用etoac與水稀釋。濃縮有機(jī)層至干以獲得330mg的3-溴-5-甲基硫基甲氧基-吡啶。

步驟b：向在10mldcm中3-溴-5-甲基硫基甲氧基-吡啶(330mg，1.4mmol)的溶液中添加3-氯過苯甲酸77％(608mg，3.5mmol)。使該反應(yīng)攪拌過夜。使用1nnaoh使該混合物終止反應(yīng)。使層分離并濃縮有機(jī)層至干。使用在庚烷中的etoac洗脫的硅膠快速管柱色譜法獲得175mg標(biāo)題化合物。

中間體24：2-[(5-溴-3-吡啶基)甲氧基]-n,n-二甲基-乙酰胺

將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(2.0g，11mmol)添加至在150mlthf中60％nah(0.51g，12.8mmol)的0℃溶液。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)隨后冷卻至0℃。將2-氯-n,n-二甲基-乙酰胺(1.42g，12mmol)添加至該混合物。移除冷卻浴并于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。使用鹽水(0.5ml)終止該反應(yīng)及通過硅藻土墊過濾。濃縮該濾液，使用dcm稀釋，經(jīng)mgso4處理及再次通過硅藻土過濾。濃縮濾液及通過硅膠快速管柱色譜法使用0至6％meoh/dcm洗脫來純化該粗產(chǎn)物，得到1.95g標(biāo)題化合物。

中間體25：2-(5-溴-3-吡啶基)-1-嗎啉代基-乙酮

向在3mldmf中5-溴-3-吡啶乙酸(500mg，2.3mmol)的溶液中添加tbtu(1.1g，3.4mmol)。逐滴添加嗎啉(0.61ml，6.9mmol)。于室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時(shí)。使用50mletoac稀釋該混合物，使用水(3x5ml)及鹽水清洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至4.5％meoh/dcm洗脫來純化所得粗產(chǎn)物，獲得381mg標(biāo)題化合物。

根據(jù)用于中間體25的程序合成得以下中間體，其中替代使用市售試劑或上文描述的適當(dāng)中間體。

中間體29：1-(5-溴-吡啶-3-基)-環(huán)丙腈

向在50％naoh(20ml)中(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，5.1mmol)的懸浮液中添加1-溴-2-氯-乙烷(764mg，5.3mmol)及氯化芐基三乙銨(15mg，0.1mmol)。將所得混合物加熱至60℃維持2小時(shí)。在冷卻至室溫后，添加etoac。使層分離并使用新鮮etoac萃取水層。合并有機(jī)層，使用鹽水清洗，經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法純化該產(chǎn)物，獲得626mg標(biāo)題化合物。

中間體30：環(huán)丙烷羧酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺

向在50mldmf中環(huán)丙烷羧酸(0.58g，6.7mmol)的經(jīng)攪拌溶液中添加hatu(3.1g，8.0mmol)及接著(5-溴-吡啶-3-基)-甲胺(1.3g，6.7mmol)及n,n-二異丙基乙胺(7.5ml，42.8mmol)。于室溫下攪拌所得混合物16小時(shí)，其后將其濃縮至低體積，倒入150ml水中及使用etoac(3x)萃取。經(jīng)mgso4干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至8％meoh/dcm洗脫來純化剩余的殘留物，獲得1.10g標(biāo)題化合物。

根據(jù)用于中間體30的程序合成得以下中間體，其中替代使用適當(dāng)市售試劑。

中間體32：3-溴-5-(4-氟-四氫-吡喃-4-基)-吡啶

將在6.0mldcm中(二乙氨基)硫三氟化物(0.63g，3.9mmol)的溶液冷卻至-78℃并使用在15mldcm中4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-吡喃-4-醇(1.0g，3.9mmol)的溶液處理。于-78℃下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)隨后升溫至室溫并倒于冰上。攪拌該混合物直至全部冰熔化，此時(shí)分離各層。再次使用dcm萃取水相及使用水、鹽水清洗合并的有機(jī)物并隨后干燥(mgso4)。過濾有機(jī)物并濃縮得到0.90g標(biāo)題化合物。

中間體33：1-(5-溴-吡啶-3-基)-2,2,2-三氟-乙醇

向在25mlthf中5-溴-吡啶-3-甲醛(2.0g，10.8mmol)的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(2.8ml，18.8mmol)及1.0mtbaf的thf溶液(10.8ml，10.8mmol)。使該混合物升溫至室溫持續(xù)3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑以獲得粗產(chǎn)物。通過硅膠快速管柱色譜法純化獲得1.9g標(biāo)題化合物。

中間體34：4-溴-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-7-醇

步驟a：將在100mlthf中二異丙胺(3.37ml，23.9mmol)的溶液冷卻至0℃及隨后經(jīng)正丁基鋰(11.95ml，23.9mmol)處理。于0℃下攪拌該混合物15分鐘隨后冷卻至-78℃。逐滴添加5-溴煙酸甲酯(4.70g，21.7mmol)在20mlthf中的溶液。于-78℃下攪拌該混合物30分鐘隨后使用在20mlthf中的丙烯酸甲酯(4.89ml，54.3mmol)逐滴處理。于-78℃下攪拌該混合物1.5小時(shí)隨后使用50ml10％乙酸終止反應(yīng)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干。使用54ml6nhcl處理粗制固體并于100℃下攪拌1小時(shí)。在冰中冷卻該反應(yīng)混合物，使用5nnaoh堿化至ph7至8并使用etoac萃取兩次。使用鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用20至50％etoac/庚烷洗脫來純化，獲得817mg的4-溴-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮。

步驟b：將在100ml乙醇中4-溴-5,6-二氫-[2]吡啶-7-酮(1.96g，9.2mmol)的混合物冷卻至0℃及隨后經(jīng)硼氫化鈉(454.58mg，12.0mmol)處理。于室溫下攪拌該反應(yīng)1小時(shí)并蒸發(fā)溶劑。將粗制固體放入etoac/水中并使層分離。使用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用50至100％etoac/庚烷洗脫純化，獲得1.5g標(biāo)題化合物。

最終化合物的合成

在表2中列出用于對(duì)映體拆分的手性sfc條件。當(dāng)未建立絕對(duì)立體化學(xué)時(shí)，根據(jù)定義，將首先洗脫的對(duì)映體稱為對(duì)映體a，及將第二洗脫的對(duì)映體稱為對(duì)映體b。當(dāng)化合物含有兩個(gè)立體中心時(shí)，將非對(duì)映體指示為aa、ab、ba、及bb，其中首字母為指給定合成順序中首先解析的立體中心及第二個(gè)字母為指第二個(gè)解析的立體中心，其中a及b的名稱為針對(duì)上文的洗脫順序。lcms數(shù)據(jù)為使用表3中列出的方法測(cè)量。表1中化合物的lcms數(shù)據(jù)顯示于表4。經(jīng)分離為其對(duì)映體的化合物在表4及5中以對(duì)映體a及對(duì)映體b的個(gè)別條目顯示。同樣地，經(jīng)分離為其非對(duì)映體的化合物以非對(duì)映體aa、ab、ba、及bb的個(gè)別條目顯示。

實(shí)施例1：2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。(化合物1，表1)

步驟a：將4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-吡喃-4-醇(516mg，2.0mmol)、雙(頻哪醇根)二硼(760mg，3.0mmol)、乙酸鉀(785mg，8.0mmol)、及雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)(146mg，0.2mmol)在瓶中合并。添加二噁烷(5ml)及使ar鼓泡通過該混合物5分鐘。將該瓶加蓋及于80℃下加熱4小時(shí)以提供4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-吡喃-4-醇。將此原位用于隨后的鈴木(suzuki)偶合。

步驟b：向以上的4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-吡喃-4-醇混合物中添加2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(540mg，2.0mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(146mg，0.2mmol)、及2m碳酸鈉水溶液(2.0ml，4.0mmol)。使ar鼓泡通過該混合物5分鐘。將該瓶加蓋及于80℃下加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫及倒入水中。使用etoac將其萃取三次。使用鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物、干燥(na2so4)、過濾、并濃縮至干。通過硅膠快速色譜法使用在dcm中的1至5％meoh洗脫來純化該粗產(chǎn)物以提供290mg的2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：將2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)及10％碳載鈀、德固賽(degussa)型(50mg)在1ml乙酸中的混合物脫氣及放置在氫氣球中。于室溫下攪拌該反應(yīng)4小時(shí)。濾出催化劑及使用甲醇清洗。濃縮濾液至干。使用etoac稀釋殘留物并使用1nnaoh及鹽水清洗。將該etoac層干燥(na2so4)、過濾、并濃縮至干。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的1至5％meoh洗脫來純化該粗產(chǎn)物以提供60mg的2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟d：將2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(400mg，1.1mmol)及7n氨的甲醇溶液(3ml，20mmol)的混合物在密封管中于70℃下加熱7天。濃縮該反應(yīng)至干。通過快速色譜法在biotagekp-nh管柱(在dcm中的1至5％meoh)上純化該殘留物以提供300mg標(biāo)題化合物。使用手性sfc分離立體異構(gòu)物。

表1中的化合物2為根據(jù)實(shí)施例1中概述的程序合成，其中替代使用市售試劑或上文描述的適當(dāng)中間體。

實(shí)施例2：2-[5-(1,1-二氧代基-1λ⁶,-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物3，表1)

步驟a：將2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物(1.5g，5.0mmol)、雙(頻哪醇根)二硼(1.90g，7.5mmol)、乙酸鉀(1.96g，20.0mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(365.86mg，0.5mmol)及16ml1,4-二噁烷在反應(yīng)容器中合并。使用氬氣沖洗該容器及密封。于120℃下攪拌該混合物2小時(shí)及冷卻至室溫。

步驟b：將2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(1.00g，3.7mmol)添加至獲自步驟a的反應(yīng)混合物，接著添加5.0ml的1,4-二噁烷及2m碳酸鈉水溶液(3.7ml，7.4mmol)。使用氬氣沖洗該容器及密封。于100℃下攪拌該混合物16小時(shí)。使用etoac及水稀釋該反應(yīng)混合物并通過硅藻土過濾。使層分離及使用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用etoac洗脫來純化該粗產(chǎn)物以獲得1.1g的二氧代基-1λ⁶,-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：將2-[5-(1,1-二氧代基-1λ⁶,-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)吡啶-3-基]苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(1.1g，2.6mmol)及7n氨的meoh溶液(18.6ml，130.3mmol)在壓力容器中合并。密封該容器并于85℃下攪拌16小時(shí)。過濾所得灰色固體以獲得656mg的2-[5-(1,1-二氧代基-1λ⁶,-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。

步驟d：將2-[5-(1,1-二氧代基-1λ⁶,-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(630mg，1.6mmol)、50ml乙酸及10％碳載鈀(167mg，0.16mmol)合并。在氫氣氛圍下于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)并通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物。濃縮濾液及通過硅膠快速管柱色譜法使用50至100％etoac/10％meoh/etoac洗脫來純化該粗制固體以獲得375mg標(biāo)題化合物。通過手性sfc分離立體異構(gòu)物。

表1中的化合物4至27及化合物51及59為根據(jù)實(shí)施例2的程序合成，其中替代使用市售試劑或上文描述的適當(dāng)中間體。

表1中的化合物28為根據(jù)實(shí)施例2的程序合成，其中替代使用適當(dāng)市售試劑及在步驟c中使用33％甲胺的乙醇溶液替代氨的甲醇溶液。

實(shí)施例3：2-[5-[2-(二甲氨基)-2-氧代基-乙基]-3-吡啶基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺(化合物29，表1)

步驟a：將2-(5-溴-3-吡啶基)-n,n-二甲基-乙酰胺(0.8g，3.3mmol)、雙(頻哪醇根)二硼(1.0g，4.1mmol)、乙酸鉀(1.3g，13.2mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.24g，0.3mmol)及37ml的1,4-二噁烷在壓力容器中合并。使用氬氣沖洗該容器并密封。于120℃下攪拌該混合物45分鐘及冷卻至室溫。

步驟b：將2-溴-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺(0.9g，3.6mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)(0.12g，0.17mmol)、及2m碳酸鈉水溶液(3.3ml，6.6mmol)添加至獲自步驟a的反應(yīng)混合物。使用氬氣沖洗該容器并密封。于100℃下攪拌該混合物2小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物并使用在dcm中的10％meoh(150ml)沖洗。濃縮濾液。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至6％meoh作為梯度洗脫來純化所得粗產(chǎn)物以獲得0.39g的2-[5-[2-(二甲氨基)-2-氧代基-乙基]-3-吡啶基]-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺。

步驟c：向在49ml乙酸中2-[5-[2-(二甲氨基)-2-氧代基-乙基]-3-吡啶基]-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺(0.62g，1.8mmol)的預(yù)脫氣溶液中添加124mg的10重量％碳載鈀。將所得混合物抽真空及使用h2回填(重復(fù)兩次)。隨后將混合物氫化2小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物并使用etoac沖洗。濃縮濾液。將所得殘留物再次溶解于etoac中。添加飽和nahco3溶液(20ml)及水(10ml)。分離兩層。使用etoac(4x50ml)萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至10％meoh洗脫來純化所得粗產(chǎn)物以獲得0.43g的2-[5-[2-(二甲氨基)-2-氧代基-乙基]-3-吡啶基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺。通過手性sfc分離立體異構(gòu)物。

表1中的化合物30至32為根據(jù)實(shí)施例3的程序合成，其中替代使用市售試劑或上文描述的適當(dāng)中間體。

表1中的化合物33為根據(jù)實(shí)施例3的程序合成，其中在步驟b中使用2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲基酰胺替代2-溴-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺。

實(shí)施例4：2-[5-(2-氧代基-噁唑烷-3-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(化合物34，表1)

向在2.0ml1,4-二噁烷中2-[5-(2-氧代基-噁唑烷-3-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物31，對(duì)映體a)(35mg，0.10mmol)的溶液中添加吡啶(0.16ml，1.97mmol)，接著添加三氟乙酸酐(0.14ml，0.98mmol)。5分鐘后，將該反應(yīng)倒入7.5ml水及7.5ml飽和nahco3溶液中。將該產(chǎn)物萃取至etoac(2x)中及使用水清洗合并的有機(jī)物一次及隨后干燥(mgso4)。過濾該有機(jī)物并濃縮以獲得粗產(chǎn)物，其通過快速管柱色譜法在biotagekp-nh管柱上使用在dcm中的甲醇洗脫來純化以獲得25mg標(biāo)題化合物。

表1中的化合物35至43為根據(jù)實(shí)施例4的程序合成，其中替代使用上文描述的適當(dāng)化合物。使用手性sfc來進(jìn)行由外消旋起始材料合成得的實(shí)施例的對(duì)映體拆分，且條件可見于表2。全部其他實(shí)施例為由對(duì)映異構(gòu)純的起始材料制備。

表1中的化合物44為根據(jù)實(shí)施例2及實(shí)施例4的程序合成，其中替代使用上文描述的適當(dāng)中間體。

實(shí)施例5：2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物45，表1)

步驟a：根據(jù)實(shí)施例2、步驟a及b的方法由3-芐氧基-5-溴-吡啶及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯合成2-(5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟b：將2-(5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)溶解于10mldcm及10ml甲醇中。隨后添加5％碳載pd(280mg，0.13mmol)。將氫氣球附接至該反應(yīng)瓶及在氫氣氛圍下攪拌該混合物1.5小時(shí)。隨后過濾該混合物并濃縮濾液以獲得375mg的2-(5-羥基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：將乙醇(0.041ml，0.70mmol)、2-(5-羥基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)及三苯基膦(180mg，0.70mmol)溶解于3.0ml的thf中并添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.14ml，0.70mmol)。攪拌該混合物5小時(shí)并移除溶劑。通過快速管柱色譜法在硅膠上純化該殘留物以獲得79mg的2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟d：將單水合氫氧化鋰(21mg，0.50mmol)溶解于1.0ml水中及將此溶液添加至在2.0ml的1,4-二噁烷中的2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(79mg，0.25mmol)溶液。攪拌該混合物64小時(shí)并添加0.3ml乙酸。隨后移除全部溶劑并添加25ml水。形成固體并將其過濾，使用更多水沖洗及干燥以獲得71mg的2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸。

步驟e：將2-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸(71mg，0.24mmol)溶解于2.0mldmf中及添加1,1'-羰基二咪唑(77mg，0.48mmol)。于60℃下加熱該混合物1小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。接著添加28％氫氧化銨水溶液(0.33ml，2.4mmol)及攪拌該混合物再一小時(shí)。接著添加25ml水及形成固體。過濾該固體，使用更多水沖洗及干燥以獲得53mg標(biāo)題產(chǎn)物。使用手性sfc分離該標(biāo)題化合物的對(duì)映體。

表1中的化合物46及47為根據(jù)實(shí)施例5的程序合成，其中在步驟c中使用適當(dāng)市售醇類替代乙醇。

實(shí)施例6：2-[5-(1-異丁?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物48，表1)

步驟a：根據(jù)實(shí)施例5的步驟a至步驟c合成4-[5-(5-甲氧基羰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，其中在步驟c中使用市售4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代乙醇。

步驟b：將4-[5-(5-甲氧基羰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(380mg，0.80mmol)溶解于5.0mldcm中并添加1.0ml三氟乙酸。攪拌該混合物2小時(shí)并移除全部溶劑。添加etoac(30ml)連同10ml飽和nahco3水溶液。攪拌該混合物10分鐘并分離水層及使用etoac萃取。合并有機(jī)層及濃縮以獲得300mg的2-[5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：將2-[5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(300mg，0.80mmol)溶解于5.0mldcm中。隨后添加異丁酰氯(0.16ml，1.52mmol)及三乙胺(0.28ml，2.04mmol)。在攪拌該混合物16小時(shí)后，添加5ml飽和nahco3水溶液(5ml)連同15ml水及15mldcm。攪拌該混合物10分鐘并分離水層及使用dcm萃取。合并有機(jī)層及濃縮以獲得粗產(chǎn)物。通過快速管柱色譜法在硅膠上純化獲得160mg的2-[5-(1-異丁?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟d：將單水合氫氧化鋰(30mg，0.73mmol)溶解于1.0ml水中并將此溶液添加至在2.0ml1,4-二噁烷中的2-[5-(1-異丁?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(160mg，0.36mmol)溶液。攪拌該混合物64小時(shí)及添加3ml乙酸連同20mletoac及20ml水。分離水層并使用etoac萃取。合并全部有機(jī)層及濃縮以獲得110mg的2-[5-(1-異丁酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸。

步驟e：將2-[5-(1-異丁?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸(110mg，0.26mmol)溶解于2.0mldmf中及添加1,1'-羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)。于60℃下加熱該混合物1小時(shí)及隨后將其冷卻至室溫。接著添加28％氫氧化銨水溶液(0.36ml，2.6mmol)并攪拌該混合物再一小時(shí)。隨后添加25ml水及形成固體。過濾該固體，使用更多水沖洗及干燥以獲得75mg標(biāo)題產(chǎn)物。使用手性sfc分離標(biāo)題化合物的對(duì)映體。

實(shí)施例7：2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物49，表1)

步驟a：由1-(5-溴-吡啶-3-基)-2,2,2-三氟-乙醇及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例2步驟a至步驟c制備2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。使用手性sfc(luxcellulose-2，30％(1:1:1meoh:etoh:i-proh+0.1％dea):co2，70ml/min，120bar，35℃)分離對(duì)映體。

步驟b：根據(jù)實(shí)施例2步驟d氫化2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(對(duì)映體a)(125mg，0.36mmol)以獲得90mg產(chǎn)物。此材料的手性sfc得到14mg49aa及14mg49ab。

步驟c：根據(jù)實(shí)施例2步驟d氫化2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(對(duì)映體b)(120mg，0.34mmol)以獲得90mg產(chǎn)物。此材料的手性sfc得到13mg49ba及15mg49bb。

實(shí)施例8：2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(化合物50，表1)

將在1ml1:1acn:水中2-[5-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(對(duì)映體b)(40mg，0.1mmol)及氯化鈀(ii)(20mg，0.1mmol)的混合物在密封瓶中于50℃下加熱16小時(shí)。使該混合物冷卻并添加水。濾出所得沉淀物并干燥。將該固體溶解于dmso中的10％水中及通過制備型hplc純化。濃縮溶離份至干以提供8mg標(biāo)題化合物。

實(shí)施例9：2-(7-羥基-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-4-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物52，表1)

步驟a：由4-溴-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-7-醇與2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例2步驟a及b合成2-(7-羥基-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-4-基)-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。使用sfc(luxcellulose-1，45％(meoh)co2，125ml/min，120bar，40℃)分離對(duì)映體。

步驟b：根據(jù)實(shí)施例2步驟c及d將2-(7-羥基-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-4-基)-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體a)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。手性sfc獲得52aa及52ab。

步驟c：根據(jù)實(shí)施例2步驟c及d將2-(7-羥基-6,7-二氫-5h-[2]吡啶-4-基)-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。使用sfc的手性分離獲得52ba及52bb。

實(shí)施例10：n-[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基甲基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(化合物53，表1)及乙磺酸[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺(54，表1)

步驟a：根據(jù)實(shí)施例2步驟a至步驟d將2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯及(5-溴-吡啶-3-基甲基)-胺甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為[5-(5-胺甲酰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)吡啶-3-基甲基]-胺甲酸叔丁酯。

步驟b：根據(jù)實(shí)施例4將[5-(5-胺甲?；?2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)吡啶-3-基甲基]-胺甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺甲酸叔丁酯。

步驟c：將[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺甲酸叔丁酯(140mg，0.4mmol)溶解于5mldcm中。添加三氟乙酸(0.5ml)并于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。移除溶劑以獲得100mg的2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈。將含有殘留三氟乙酸的粗制2-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(100mg，0.4mmol)溶解于5mlthf中。添加n,n-二異丙基乙胺(0.12ml，0.8mmol)及乙磺酰氯(75μl，0.8mmol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。隨后將其濃縮至干及通過快速色譜法在biotagekp-nh管柱上使用在庚烷中的etoac洗脫來純化以獲得26mg的53及40mg的乙磺酸[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺(54)。使用手性sfc分離54的對(duì)映體。

實(shí)施例11：2{5-[2-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代基-乙基]-吡啶-3-基}-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(化合物55，表1)

步驟a：根據(jù)實(shí)施例2的步驟a至步驟d及實(shí)施例4由2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-((r)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-乙酮及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯制備三氟-甲磺酸(r)-3-{2-[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基]-乙?；鶀-環(huán)戊酯。

步驟b：向在5ml1:1thf:水中的三氟-甲磺酸(r)-3-{2-[5-(5-氰基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-吡啶-3-基]-乙?；鶀-環(huán)戊酯(140mg，0.30mmol)中添加氫氧化鋰(72mg，3.0mmol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮至干及使殘留物于etoac與水之間分配。將etoac層濃縮至干及通過硅膠色譜法純化殘留物以獲得90mg的外消旋標(biāo)題化合物。使用手性sfc分離55的對(duì)映體。

實(shí)施例12：2-[5-氟-4-((s)-1-羥基-乙基]-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物56，表1)

步驟a：將3-溴-5-氟-吡啶(13g，74mmol)溶解于140ml無水thf中及冷卻至-78℃。添加lda溶液(44ml，2.0mthf溶液，88mmol)并于-78℃下攪拌該混合物2小時(shí)。隨后于-78℃下添加乙醛溶液(30ml，5.0mthf溶液，150mmol)及使該反應(yīng)再持續(xù)30分鐘。隨后添加飽和nh4cl水溶液(200ml)并使該混合物升溫至室溫。添加etoac(100ml)連同75ml水。分離水層并使用etoac(2x75ml)萃取。合并有機(jī)層及濃縮以獲得粗產(chǎn)物。通過快速管柱色譜法純化獲得14g外消旋產(chǎn)物。使用手性sfc手性分離該外消旋產(chǎn)物獲得6.5g的(r)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇及6.4g的(s)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇。

步驟b：將在25mlthf中(s)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇(1.62g，7.4mmol)的溶液冷卻至0℃及隨后添加60％氫化鈉(736.23mg，18.4mmol)。于0℃下攪拌該混合物1小時(shí)隨后冷卻至-78℃。添加1.08m正丁基鋰的己烷溶液(10.23ml，11.0mmol)，接著添加硼酸三異丙酯(2.55ml，11.0mmol)。移除冷卻浴及于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃及隨后使用5.0ml濃h2so4:水的1:1溶液終止反應(yīng)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并隨后將水層中和至ph6至7。使用etoac(3x)萃取水層及使用鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮以獲得粗制(s)-4-氟-3-甲基-2-氧雜-6-氮雜-1-硼-二氫茚-1-醇。

步驟c：將2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(1.0g，3.7mmol)、粗制(s)-4-氟-3-甲基-2-氧雜-6-氮雜-1-硼-二氫茚-1-醇(924mg，5.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(ii)dcm復(fù)合物(150.63mg，0.18mmol)、1,4-二噁烷(15.00ml)及2.0mna2co3水溶液(3.69ml，7.4mmol)添加至壓力容器。該容器使用氬氣沖洗、密封并于100℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使用etoac與25ml水稀釋并在硅藻土上過濾該混合物。分離濾液層并使用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用50至100％etoac/庚烷洗脫來純化以獲得659mg的2-[5-氟-4-((s)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟d：根據(jù)實(shí)施例2步驟c及d將2-[5-氟-4-((s)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。通過手性sfc分離該苯并二噁烷對(duì)映體。

表1中的化合物57為根據(jù)實(shí)施例12的程序合成，其中在步驟b中替代使用(r)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇。

實(shí)施例13：2-[5-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物58，表1)

步驟a：向在35ml乙腈中2-[5-氟-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物57)(632.00mg，2.0mmol)、及戴斯-馬丁(dess-martin)過碘烷(1.01g，2.4mmol)的溶液中添加三氟乙酸(0.15ml，2.0mmol)。于室溫下攪拌該非均勻混合物2天。使用150ml15％meoh/dcm稀釋該反應(yīng)混合物。添加1nnaoh及2mna2s2o3并過濾該混合物。使層分離并濃縮有機(jī)層。通過硅膠快速管柱色譜法使用50至100％etoac/庚烷洗脫來純化以獲得550mg的2-(4-乙?；?5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。

步驟b：將在44mlthf中2-(4-乙?；?5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(440.00mg，1.4mmol)的溶液冷卻至0℃及隨后經(jīng)在thf中的2.0m溴化甲基鎂溶液(2.3ml，6.6mmol)處理。于0℃下攪拌該混合物30分鐘。該反應(yīng)混合物經(jīng)飽和nh4cl水溶液終止反應(yīng)并經(jīng)etoac/水稀釋。分離水層，并使用etoac反萃取。利用鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)mgso4干燥，過濾并濃縮。通過管柱色譜法在biotagekp-nh管柱上使用50至100％etoac洗脫來純化以獲得125mg的標(biāo)題化合物。使用手性sfc分離對(duì)映體。

實(shí)施例14：2-[5-(環(huán)丙基-乙磺酰氨基-甲基)-吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物60，表1)

步驟a：向在9.0ml甲苯中5-溴煙堿醛(0.50g，2.69mmol)及乙磺酰胺(0.37g，3.36mmol)的混合物中添加異丙醇鈦(iv)(1.59ml，5.4mmol)。于120℃下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，其后濃縮至干。將剩余殘留物溶解于10mlthf中并冷卻至-40℃。逐滴添加溴化環(huán)丙基鎂(16.13ml，8.1mmol)及容許該反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。16小時(shí)后，使用etoac稀釋該反應(yīng)混合物并使用飽和nh4cl水溶液及隨后鹽水清洗。干燥(mgso4)有機(jī)層，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至5％meoh/dcm洗脫來純化剩余殘留物以獲得0.59g的乙磺酸[(5-溴-吡啶-3-基)-環(huán)丙基-甲基]-酰胺。

步驟b：根據(jù)實(shí)施例2的步驟a至c將乙磺酸[(5-溴-吡啶-3-基)-環(huán)丙基-甲基]-酰胺及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-[5-(環(huán)丙基-乙磺酰氨基-甲基)吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺。使用sfc(regis(s,s)whelk-o1，40％(etoh+1％異丙胺):co2，80ml/min，100bar，25℃)分離對(duì)映體。

步驟c：根據(jù)實(shí)施例2的步驟d氫化2-[5-(環(huán)丙基-乙磺酰氨基-甲基)吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(對(duì)映體a)。手性sfc產(chǎn)生60aa及60ab。

步驟d：根據(jù)實(shí)施例2的步驟d氫化2-[5-(環(huán)丙基-乙磺酰氨基-甲基)吡啶-3-基]-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(對(duì)映體b)。手性sfc產(chǎn)生60ba及60bb。

實(shí)施例15：2-(5-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸酰胺(化合物61，表1)

步驟a：向在20mldmf中5-溴-4-甲基-煙酸(1.75g，8.10mmol)的經(jīng)攪拌懸浮液中添加cdi(1.97g，12.2mmol)。于65℃下加熱該混合物0.75小時(shí)，其后將其冷卻至室溫及經(jīng)氫氧化銨(10.1ml，81.0mmol)處理。在攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入水(150ml)中及將產(chǎn)物萃取至etoac(3x)中。干燥(mgso4)合并的有機(jī)物，過濾并濃縮。通過硅膠快速管柱色譜法使用0至6％meoh/dcm洗脫來純化粗制殘留物以獲得1.4g的5-溴-4-甲基-煙酰胺。

步驟b：根據(jù)實(shí)施例1的步驟a至c將5-溴-4-甲基-煙酰胺及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為2-(5-胺甲?；?4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟c：向在10.0ml1,4-二噁烷及吡啶(0.89ml，10.9mmol)中2-(5-胺甲酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(180mg，0.55mmol)的經(jīng)攪拌溶液中以逐滴方式在10分鐘內(nèi)添加三氟乙酸酐(0.77ml，5.5mmol)。完全添加后攪拌該反應(yīng)5分鐘，其后將其倒入水及nahco3(飽和，1:1，150ml)中。使用etoac稀釋該混合物并使層分離。使用水清洗有機(jī)層一次及隨后干燥(mgso4)。過濾并濃縮獲得160mg的2-(5-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯。

步驟d：將在7n氨的甲醇溶液(5.0ml，35.0mmol)中的2-(5-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(160mg，0.52mmol)懸浮液加熱至85℃。24小時(shí)后使該反應(yīng)冷卻至室溫并濃縮。通過快速管柱色譜法在biotagekp-nh管柱上使用dcm洗脫來純化剩余粗產(chǎn)物，獲得70mg標(biāo)題化合物。使用sfc分離對(duì)映體。

實(shí)施例16：2-(5-{[亞氨基(甲基)氧代基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(化合物62，表1)

步驟a：根據(jù)實(shí)施例1的步驟a至c由(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇及2-溴-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯合成(2-(5-羥基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯)。通過手性sfc(chiracel-oj-h，在甲醇中的0.5％dea，100ml/min，100bar，25℃)分離對(duì)映體。

步驟b：向在50mldcm中(2-(5-羥基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)(1.80g，6.0mmol)及三苯基膦(1.88g，7.2mmol)的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中添加四溴化碳(2.38g，7.2mol)。將該反應(yīng)攪拌30分鐘，其后在真空中濃縮該混合物。通過硅膠快速管柱色譜法使用10至100％etoac/庚烷洗脫來純化粗制殘留物，獲得1.3g的2-(5-溴甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)。

步驟c：使在35mldmf中2-(5-溴甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)(1.3g，3.6mmol)的溶液經(jīng)甲硫醇鈉(325mg，4.6mmol)及碳酸鉀(987mg，7.1mmol)處理并于室溫下攪拌過夜。其后過濾該反應(yīng)并使用dcm清洗固體。濃縮合并的濾液及通過硅膠快速管柱色譜法使用在dcm中的0至8％meoh洗脫來純化剩余殘留物，獲得1g的2-(5-甲硫基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)。

步驟d：向在45ml氯仿中2-(5-甲硫基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(對(duì)映體b)(1.00g，3.0mmol)的0℃經(jīng)攪拌溶液中于20分鐘內(nèi)分4次添加3-氯過氧苯甲酸(593mg，2.4mmol)。于0℃下攪拌該反應(yīng)15分鐘及經(jīng)三乙胺(1.5ml)處理并濃縮。通過快速色譜法在biotagekp-nh管柱上使用10至100％etoac/庚烷洗脫來純化剩余殘留物，獲得600mg的2-(5-甲亞磺?；谆?吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(非對(duì)映體ba與bb的混合物)。

步驟e：向在30mldcm中2-(5-甲亞磺?；谆?吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(非對(duì)映體ba與bb)(600mg，1.7mmol)的溶液中依序添加2,2,2-三氟-乙酰胺(390mg，3.5mmol)、氧化鎂(278mg，6.9mmol)、乙酸銠(ii)二聚物(53mg，0.1mmol)、及碘苯二乙酸鹽(835mg，2.6mmol)。使該反應(yīng)于室溫下攪拌17小時(shí)。其后，使該反應(yīng)再次加入初始當(dāng)量的反應(yīng)物。在于室溫下攪拌過夜后，過濾該反應(yīng)并使用dcm清洗固體。濃縮合并的濾液及通過硅膠快速管柱色譜法使用5至100％etoac/庚烷洗脫來純化剩余粗制殘留物，獲得160mg的2-(5-{[甲基(氧代基)[(三氟乙?；?亞氨基]-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(非對(duì)映體ba及bb的混合物)。

步驟f：在20ml微波反應(yīng)容器中加入2-(5-{[甲基(氧代基)[(三氟乙?；?]亞氨基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯(非對(duì)映體ba及bb)(160mg，0.4mmol)及7n氨的甲醇溶液(8ml)。將該容器加蓋并于85℃下加熱2天。其后冷卻并濃縮該反應(yīng)。通過hplc(5至60％acn/h2o，20分鐘，tfa修飾溶劑)純化粗產(chǎn)物并濃縮含有產(chǎn)物的溶離份以獲得2-(5-{[亞氨基(甲基)氧代基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺(非對(duì)映體ba與bb的混合物)。

步驟g：向在25ml二噁烷中2-(5-{[亞氨基(甲基)氧代基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲酰胺，非對(duì)映體ba與bb(220mg，0.5mmol)的混合物中逐滴添加吡啶(0.77ml，9.5mmol)及三氟乙酸酐(0.67ml，4.8mmol)。于室溫下攪拌該反應(yīng)15分鐘，其后濃縮該反應(yīng)至干。經(jīng)在氨水中的7nmeoh(50ml)處理剩余殘留物并濃縮該混合物。通過hplc(10-100％ch3cn/h2o在20分鐘內(nèi)，0.1％tfa)純化剩余殘留物，獲得70mg的2-(5-{[亞氨基(甲基)氧代基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈。通過手性sfc解析非對(duì)映體ba及bb，獲得62ba及62bb。

步驟h：根據(jù)上述程序、實(shí)施例16的步驟b至g將(2-(5-羥基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-甲酸甲酯)(對(duì)映體a)轉(zhuǎn)化為2-(5-{[亞氨基(甲基)氧代基-λ⁶-硫基]甲基}吡啶-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-甲腈(非對(duì)映體aa及ab的混合物)。通過手性sfc解析非對(duì)映體aa及ab產(chǎn)生62aa及62bb。

表2：手性sfc分離條件

表3：lc/ms方法

表4：lc/ms數(shù)據(jù)

生物活性評(píng)估

制備短尾猴腎上腺粒腺體

醛固酮合成酶及皮質(zhì)醇合成酶抑制分析采用短尾猴腎上腺粒線體作為醛固酮合成酶(cyp11b2)及皮質(zhì)醇合成酶(cyp11b1)的來源。根據(jù)描述于j.d.mcgarry等人(biochem.j.，1983，214，21-28)中的方法a由冰凍短尾猴腎上腺制備粒腺體，其中最終再懸浮于r.yamaguchi等人(celldeathanddifferentiation，2007，14，616-624)中描述的at緩沖液中，在液態(tài)氮中冰凍為等分試樣及儲(chǔ)存于-80℃直至使用。在此類制劑中cyp11b2及cyp11b1的活性定義為在1小時(shí)內(nèi)于描述條件下產(chǎn)生1pmol產(chǎn)物的酶量。

醛固酮合成酶的抑制

可通過如下分析評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì)于醛固酮合成酶的抑制：

以96孔形式在60μl/孔的最終體積(含有100mm磷酸鉀，ph7.4，1％(v/v)dmso，及額外地，2μm皮質(zhì)固醇及50單位cyp11b2活性)中進(jìn)行分析。通過添加nadph至1mm來起始反應(yīng)及容許其于37℃下進(jìn)行90分鐘。通過添加60μl含有用于質(zhì)譜法的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)物的mecn來終止反應(yīng)。隨后將一百微升轉(zhuǎn)移至玻璃濾板及于570xg下離心5分鐘并收集濾液。通過質(zhì)譜法定量反應(yīng)產(chǎn)物醛固酮。為測(cè)定分析空白試驗(yàn)值(0％活性)，從一些反應(yīng)中省略nadph。

通過包含各種濃度的化合物來定量劑量依賴抑制作用。最大活性(100％)為由含有nadph但不含化合物的反應(yīng)定義。將于各濃度下的活性表示為最大活性的百分?jǐn)?shù)(y軸)及相對(duì)化合物濃度(x軸)作圖，及使用4參數(shù)邏輯模型使用xlfit曲線擬合程序測(cè)定對(duì)應(yīng)于50％活性的濃度(ic50)。

皮質(zhì)醇合成的抑制

除使用150單位的cyp11b1、11-脫氧皮質(zhì)醇作為基質(zhì)及測(cè)得的皮質(zhì)醇作為產(chǎn)物外，進(jìn)行如同醛固酮合成酶的分析。

在以上分析中測(cè)試本發(fā)明代表性化合物的活性。在此分析中，優(yōu)選化合物具有ic50＜1,000nm及更佳化合物具有ic50＜100nm。作為實(shí)施例，將來自表1的代表性化合物的數(shù)據(jù)顯示于表5。個(gè)別對(duì)映體的數(shù)據(jù)由對(duì)映體a與b的個(gè)別條目指示。

表5：生物數(shù)據(jù)

治療使用方法

根據(jù)本發(fā)明，提供使用式(i)化合物的新穎方法。本文披露的化合物有效抑制醛固酮合成酶。醛固酮合成酶的抑制為預(yù)防及治療各種可經(jīng)由降低醛固酮濃度來緩解的疾病或病癥的受關(guān)注途徑。由此，所述化合物適用于治療如在先前技術(shù)部分中描述的疾病及病癥，包括以下病癥及疾?。?/p>

糖尿病性腎病，包括糖尿病性腎病變；

非糖尿病性腎病，包括腎小球硬化、腎小球性腎炎、iga腎病變、腎病綜合征及局部區(qū)段性腎小球硬化(fsgs)；

心血管疾病，包括高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓、康氏(conn's)綜合征、收縮期心衰竭、舒張期心衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充血異常、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化及與原發(fā)性或繼發(fā)性高醛固酮癥相關(guān)的心血管發(fā)??；

腎上腺增生及原發(fā)性及繼發(fā)性高醛固酮癥；

此類病癥在人類中已經(jīng)明確表征，但在其他哺乳動(dòng)物中亦存在相似病因?qū)W，且可通過本發(fā)明的藥物組合物來治療。

由此，根據(jù)任何本文描述實(shí)施方式的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備用來治療由醛固酮合成酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的藥劑，該疾病或病癥包括糖尿病性腎病變、腎小球硬化、腎小球性腎炎、iga腎病變、腎病綜合征局部區(qū)段性腎小球硬化(fsgs)、高血壓、肺動(dòng)脈性高血壓、康氏綜合征(conn’ssyndrome)、收縮期心衰竭、舒張期心衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充血異常、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化及與原發(fā)性或繼發(fā)性高醛固酮癥相關(guān)的心血管發(fā)病、腎上腺增生及原發(fā)性及繼發(fā)性高醛固酮癥。

對(duì)于治療用途而言，本發(fā)明的化合物可通過藥物組合物以任何常規(guī)醫(yī)藥劑型以任何常規(guī)方式給藥。常規(guī)劑型通常包括適用于所選特定劑型的藥學(xué)上可接受載劑。給藥途徑包括(但不限于)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、滑膜內(nèi)、通過輸注、舌下、經(jīng)皮、口服、局部或通過吸入。優(yōu)選給藥方式為口服及靜脈內(nèi)。

本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或與增進(jìn)抑制劑的穩(wěn)定性、在某些實(shí)施方式中利于包含其等的藥物組合物的給藥、提高溶解性或分散性、提高抑制活性、提供輔助治療等等的佐劑(包括其他活性成分)組合給藥。例如，在一實(shí)施方式中，可給予多種本發(fā)明的化合物。有利地，此類組合療法采用較低劑量的常規(guī)治療劑，由此避免當(dāng)那些試劑作為單一療法使用時(shí)所引起的可能毒性及不利副作用。本發(fā)明化合物可與常規(guī)治療劑或其他佐劑物理結(jié)合為單一藥物組合物。有利地，所述化合物可隨后以單一劑型一起給藥。在一些實(shí)施方式中，包括此類化合物的組合的藥物組合物含有至少約5％，但更佳地至少約20％的式(i)化合物(w/w)或其組合。本發(fā)明化合物的最佳百分?jǐn)?shù)(w/w)可變化且為在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所了解范圍內(nèi)。或者，本發(fā)明的化合物及常規(guī)治療劑或其他佐劑可分開給藥(連續(xù)或并行)。分開給藥容許給藥方案有較大彈性。

如上文提及，本發(fā)明化合物的劑型可包括為一般技術(shù)人員熟知及適宜該劑型的藥學(xué)上可接受的載劑及佐劑。此類載劑及佐劑包括，例如，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)、緩沖物質(zhì)、水、鹽或電解質(zhì)及基于纖維素的物質(zhì)。優(yōu)選劑型包括片劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮液、乳液、含片、糖漿、可重構(gòu)粉劑、顆粒、栓劑及透皮貼片。制備此類劑型的方法是公知的(參見，例如h.c.ansel及n.g.popovish，pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第5版，leaandfebiger(1990))。本發(fā)明化合物的劑量值及需求可由一般技術(shù)人員根據(jù)適用于特定患者的可用方法及技術(shù)選擇。在一些實(shí)施方式中，用于70kg患者的劑量值為在約1至1000mg/劑范圍內(nèi)。盡管每天一劑可能足夠，但可給予多達(dá)每天5劑。對(duì)于口服劑量而言，可能需要多達(dá)2000mg/天。如一般技術(shù)人員了解，可能取決于特定因素而需要較低或較高劑量。例如，特定劑量及治療方案將取決于諸如患者的一般健康狀況、患者病癥的嚴(yán)重度及過程或其處置、及治療醫(yī)師的判斷的因素。