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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般地涉及新穎的苯甲酰胺類(lèi)及其類(lèi)似物（其為rho激酶的抑制劑）、含有它們的組合物以及使用它們例如用于治療或預(yù)防與異常rho激酶活性相關(guān)的病癥的方法。

發(fā)明背景

rho-激酶(rock)是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族的成員。rock以?xún)煞N亞型(rock1和rock2)存在(ishizaki，t.等人，emboj.，15:1885-1893(1996))。rock已鑒別為rhoa的效應(yīng)器分子，其是在多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵作用的小gtp結(jié)合蛋白(g蛋白)。rock和rhoa廣泛表達(dá)于組織中。rhoa/rock信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與多種細(xì)胞功能，諸如肌動(dòng)蛋白組織(actinorganization)、細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移和胞質(zhì)分裂(riento，k.等人，nat.rev.mol.cellbiol.，4:446-456(2003))。其也直接參與調(diào)控平滑肌收縮(somlyo，a.p.，nature，389:908-911(1997))。在活化rhoa受體后，rhoa被活化，且相應(yīng)地，其活化rock。活化的rock磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶的肌球蛋白結(jié)合亞單位，而這會(huì)抑制磷酸酯酶的活性并導(dǎo)致收縮。脈管系統(tǒng)中的平滑肌收縮使血壓升高，從而導(dǎo)致高血壓。

文獻(xiàn)中有大量證據(jù)證明rhoa/rock信號(hào)傳導(dǎo)途徑在由例如以下的若干血管活性因子起始的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用：血管緊張素ii(yamakawa，t.等人，hypertension，35:313-318(2000))、尾加壓素ii(sauzeau，v.等人，circ.res.，88:1102-1104(2001))、內(nèi)皮素-1(tangkijvanich，p.等人，hepatology，33:74-80(2001))、血清素(shimokawa，h.，jpn.circ.j.，64:1-12(2000))、去甲腎上腺素(martinez，m.c.等人，am.j.physiol.，279:h1228-h1238(2000))和血小板衍生生長(zhǎng)因子(pdgf)(kishi，h.等人，j.biochem.，128:719-722(2000))。這些因子中許多與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

文獻(xiàn)中的其他研究(一些使用已知的rock抑制劑法舒地爾(asano，t.等人，j.pharmacol.exp.ther.，241:1033-1040(1987))或y-27632(uehata，m.等人，nature，389:990-994(1997)))進(jìn)一步闡釋rock與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)。例如，已顯示rock表達(dá)和活性在自發(fā)性高血壓大鼠中有所升高，從而表明其與這些動(dòng)物中高血壓的發(fā)生的關(guān)聯(lián)(mukai，y.等人，fasebj.，15:1062-1064(2001))。顯示rock抑制劑y-27632(uehata，m.等人，nature，ibid.)可使三種大鼠高血壓模型(包括自發(fā)性高血壓大鼠模型、腎性高血壓大鼠模型和醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽型高血壓大鼠模型(deoxycortisoneacetatesalthypertensiveratmodel))中的血壓顯著降低，而對(duì)對(duì)照大鼠中的血壓僅具有較小效應(yīng)。這增強(qiáng)rock與高血壓之間的關(guān)聯(lián)。

其他研究表明rock與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)。例如，rock的顯性負(fù)性形式的基因轉(zhuǎn)移抑制豬股動(dòng)脈中的球囊損傷后新生內(nèi)膜的形成(eto，y.等人，am.j.physiol.heartcirc.physiol.，278:h1744-h1750(2000))。在類(lèi)似模型中，rock抑制劑y-27632也抑制大鼠中的新生內(nèi)膜形成(sawada，n.等人，circulation，101:2030-2033(2000))。在豬的il-1β誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈狹窄模型中，顯示用rock抑制劑法舒地爾長(zhǎng)期治療漸進(jìn)地減少冠狀動(dòng)脈狹窄，以及促進(jìn)冠狀動(dòng)脈收縮性重塑的消退(shimokawa，h.等人，cardiovasc.res.，51:169-177(2001))。

其他調(diào)查表明rock抑制劑可用于治療其他心血管疾病。例如，在大鼠中風(fēng)模型中，顯示法舒地爾減小梗塞面積和神經(jīng)缺陷二者(toshima，y.，stroke，31:2245-2250(2000))。顯示rock抑制劑y-27632改善dahl鹽敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室肥大、纖維變性和功能(kobayashi，n.等人，cardiovasc.res.，55:757-767(2002))。

其他動(dòng)物或臨床研究已暗示包括以下的其他疾病中的rock：冠狀動(dòng)脈血管痙攣(shimokawa，h.等人，cardiovasc.res.，43:1029-1039(1999))、腦血管痙攣(sato，m.等人，circ.res.，87:195-200(2000))、缺血/再灌注損傷(yada，t.等人，j.am.coll.cardiol.，45:599-607(2005))、肺動(dòng)脈高壓(fukumoto，y.等人，heart，91:391-392(2005))、心絞痛(shimokawa，h.等人，j.cardiovasc.pharmacol.，39:319-327(2002))、腎病(satoh，s.等人，eur.j.pharmacol.，455:169-174(2002))和勃起功能障礙(gonzalez-cadavid，n.f.等人，endocrine，23:167-176(2004))。

在另一研究中，已證實(shí)rhoa/rock信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制允許形成擾亂單核細(xì)胞的產(chǎn)生性遷移的多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性板狀偽足(worthylake，r.a.等人，j.biol.chem.，278:13578-13584(2003))。也已報(bào)導(dǎo)，rho激酶的小分子抑制劑能夠抑制體外mcp-1介導(dǎo)的趨化性(iijima，h.，bioorg.med.chem.，15:1022-1033(2007))。由于免疫細(xì)胞遷移依賴(lài)rhoa/rock信號(hào)傳導(dǎo)途徑，因此可預(yù)料抑制rho激酶也應(yīng)為諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和炎性腸病的疾病提供益處。

上述研究提供rock與心血管疾病(包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、中風(fēng)、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓和心絞痛)以及腎病和勃起功能障礙之間的關(guān)聯(lián)的證據(jù)。鑒于已證實(shí)rock對(duì)平滑肌的效應(yīng)，rock抑制劑也可用于涉及平滑肌高反應(yīng)性的其他疾病(包括哮喘和青光眼)中(shimokawa，h.等人，arterioscler.thromb.vasc.biol.，25:1767-1775(2005))。此外，已指示rho-激酶作為用于治療各種其他疾病的藥物靶標(biāo)，所述疾病包括氣道發(fā)炎和高反應(yīng)性(henry，p.j.等人，pulm.pharmacol.ther.，18:67-74(2005))、癌癥(rattan，r.等人，j.neurosci.res.，83:243-255(2006)；lepley，d.等人，cancerres.，65:3788-3795(2005))、纖維變性疾病(jiang，c.等人，int.j.mol.sci.，13:8293-8307(2012)；zhou，l.等人，am.j.nephrol.，34:468-475(2011))，以及神經(jīng)病癥，諸如脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和神經(jīng)性疼痛(mueller，b.k.等人，nat.rev.drugdisc.，4:387-398(2005)；sun，x.等人，j.neuroimmunol.，180:126-134(2006))。

對(duì)治療心血管疾病的新藥仍存在未滿(mǎn)足的醫(yī)學(xué)需求。在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的心臟病和中風(fēng)統(tǒng)計(jì)(heartdiseaseandstrokestatistics)的2012年更新(circulation，125:e2-e220(2012))中，已報(bào)導(dǎo)心血管疾病占美國(guó)所有死亡的32.8%，且冠心病占美國(guó)總體死亡的~1/6。對(duì)這些數(shù)字有貢獻(xiàn)的，已發(fā)現(xiàn)，~33.5%的成年美國(guó)人口患有高血壓，且據(jù)估計(jì)在2010年，~660萬(wàn)美國(guó)成年人將患有心力衰竭。因此，盡管存在大量可用于治療心血管疾病(cvd)的藥物(包括利尿劑、β阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素阻斷劑和鈣通道阻斷劑)，但對(duì)于許多患者而言，cvd仍然控制不良或?qū)Ξ?dāng)前藥物有抗性。

盡管調(diào)查中有rock抑制劑的許多報(bào)導(dǎo)(參見(jiàn)，例如，us2012/0122842、us2010/0041645、us2008/0161297、wo2014/055996、wo2014/113620、wo2014/134388、wo2014/134391和hu,e.等人,exp.opin.ther.targets,9:715-736(2005))，但法舒地爾是此時(shí)唯一銷(xiāo)售的rock抑制劑。日本已批準(zhǔn)靜脈注射制劑用于治療腦血管痙攣。仍需要用于治療心血管疾病、癌癥、神經(jīng)學(xué)疾病、腎病、纖維變性疾病、支氣管哮喘、勃起功能障礙和青光眼的新的治療劑(包括rock抑制劑)。

發(fā)明概要

本發(fā)明提供新穎的苯甲酰胺類(lèi)，其類(lèi)似物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其可用作rho激酶的選擇性抑制劑。

本發(fā)明也提供用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。

本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防與異常rock活性相關(guān)的疾病狀態(tài)。

本發(fā)明化合物可用于治療。

本發(fā)明化合物可用于制造用來(lái)治療和/或預(yù)防與異常rock活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物。

在另一方面，本發(fā)明涉及治療心血管或相關(guān)疾病的方法，該方法包括向需要此類(lèi)治療的患者給予如上文所述的本發(fā)明化合物。可治療的此類(lèi)疾病的實(shí)例包括，例如，高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、中風(fēng)、心力衰竭、腎衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓、心絞痛、勃起功能障礙和腎病。

在另一方面，本發(fā)明涉及治療涉及平滑肌高反應(yīng)性的疾病(包括哮喘、勃起功能障礙和青光眼)的方法，該方法包括向需要此類(lèi)治療的患者給予如上文所述的本發(fā)明化合物。

在另一方面，本發(fā)明涉及治療至少部分由rho激酶介導(dǎo)的疾病(包括纖維變性疾病、腫瘤、脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、神經(jīng)性疼痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和炎性腸病)的方法，該方法包括向需要此類(lèi)治療的患者給予如上文所述的本發(fā)明化合物。

在其他方面，本發(fā)明涉及包含上述化合物的藥物組合物、制備上述化合物的方法和這些方法中所使用的中間體。

本發(fā)明化合物可單獨(dú)、與本發(fā)明的其它化合物組合、或與一種或多種(優(yōu)選一至兩種)其它藥劑組合使用。

本發(fā)明的這些和其它特征將隨本公開(kāi)內(nèi)容的繼續(xù)以展開(kāi)形式闡述。

發(fā)明詳述

i.本發(fā)明化合物

在一個(gè)方面，本發(fā)明尤其提供式(i)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

環(huán)a獨(dú)立地選自、和；

r1獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn、nrara、被0-3個(gè)re取代的-oc1-4烷基和被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基；

r2獨(dú)立地選自h、-(ch2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)(ch2)rnrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)orb、-(ch2)roc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、被0-3個(gè)re取代的(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r3獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)(ch2)rnrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)orb、-(ch2)roc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、被0-3個(gè)re取代的(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r4獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn、被0-3個(gè)re取代的oc1-4烷基和被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基；

r5獨(dú)立地選自h和被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基；

r6獨(dú)立地選自被0-3個(gè)r8取代的二環(huán)碳環(huán)基和包含碳原子和1-3個(gè)選自n、nr7、o和s(o)p的雜原子并被1-3個(gè)r8取代的雜環(huán)基；

可替代地，r5和r6與它們都相連的氮原子一起形成包含碳原子和1-3個(gè)選自n、nr7、o和s(o)p的雜原子并被1-5個(gè)r8取代的雜環(huán)基；

r7獨(dú)立地選自h、被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基、-c(=o)rb、-c(=o)nrara、-c(=o)(ch2)rnrara、-c(=o)orb、被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r8獨(dú)立地選自f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)(ch2)rnrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)orb、-(ch2)roc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、-(ch2)r-芳基、-(ch2)r-雜環(huán)和二環(huán)雜環(huán)，其各自被0-5個(gè)r9取代；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、硝基、-(chrd)rs(o)prc、-(chrd)rs(o)pnrara、-(chrd)rnras(o)prc、-(chrd)rorb、-(chrd)rcn、-(chrd)rnrara、-(chrd)rnrac(=o)rb、-(chrd)rnrac(=o)nrara、-(chrd)rc(=o)orb、-(chrd)rc(=o)rb、-(chrd)roc(=o)rb、-(chrd)rc(=o)nrara、-(chrd)r-環(huán)烷基、-(chrd)r-雜環(huán)基、-(chrd)r-芳基和-(chrd)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

可替代地，兩個(gè)相鄰的r9基團(tuán)相結(jié)合以形成碳環(huán)或包含碳原子和1-3個(gè)選自n、o和s(o)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h和被0-5個(gè)re取代的c1-4烷基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、-(ch2)r-芳基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、c(=o)nrfrf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；

條件是

(1)當(dāng)環(huán)a是時(shí)，r3不是h；

(2)當(dāng)環(huán)a是時(shí)，r3不是h、cl或oph；和

(3)當(dāng)環(huán)a是時(shí)，r5和r6與它們都相連的氮原子一起不形成螺雜環(huán)基。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r3獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)orb、-(ch2)roc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r4獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn和被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基；

r5和r6與它們都相連的氮原子一起形成包含碳原子和1-3個(gè)選自n、nr7、o和s(o)p的雜原子并被1-5個(gè)r8取代的雜環(huán)基；

r7獨(dú)立地選自h、被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基、-c(=o)rb、-c(=o)nrara、-c(=o)(ch2)rnrara、-c(=o)orb、被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r8獨(dú)立地選自f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)orb、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)-芳基、雜芳基和二環(huán)雜環(huán)，其各自被0-3個(gè)r9取代；和

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-(chrd)rs(o)prc、-(chrd)rs(o)pnrara、-(chrd)rnras(o)prc、-(chrd)rorb、-(chrd)rcn、-(chrd)rnrara、-(chrd)rnrac(=o)rb、-(chrd)rnrac(=o)nrara、-(chrd)rc(=o)orb、-(chrd)rc(=o)rb、-(chrd)roc(=o)rb、-(chrd)rc(=o)nrara、-(chrd)r-環(huán)烷基、-(chrd)r-雜環(huán)基、-(chrd)r-芳基和-(chrd)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；和

其它變量如上面的式(i)中所定義。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(ii)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

環(huán)a獨(dú)立地選自、和；

r1獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn和被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基；

r2獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn、nrara和被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基；

r3獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)roc(=o)nrara、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6碳環(huán)基和被0-3個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

r4獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn、被0-3個(gè)re取代的oc1-4烷基和被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基；

r8獨(dú)立地選自f、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rc(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara、-c(=o)orb、芳基、雜芳基和二環(huán)雜環(huán)，其各自被0-5個(gè)r9取代；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、-(ch2)rorb、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrara、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)roc(=o)rb、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和-(ch2)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自1、2和3；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(ii)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r8獨(dú)立地選自f、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rc(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara、-c(=o)orb、選自、、和的芳基和二環(huán)雜環(huán)；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、-(ch2)rorb、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrara、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)roc(=o)rb、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和-(ch2)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自1、2和3；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；和

其它變量如上面的式(i)中所定義。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(iii)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

環(huán)a獨(dú)立地選自、和；

r1獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn和被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基；

r2獨(dú)立地選自h、f、cl、br、oh、cn、nrara和被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基；

r3獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-orb、-s(o)prc、-c(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara、-nrac(=o)rb、-oc(=o)nrara、-nrac(=o)nrara、-c(=o)orb和-s(o)pnrara；

r8獨(dú)立地選自f、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rc(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara和-c(=o)orb；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prc、-(ch2)rorb、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrara、-(ch2)rnrac(=o)rb、-(ch2)rnrac(=o)nrara、-(ch2)rc(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-(ch2)roc(=o)rb、-(ch2)rc(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和-(ch2)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自1和2；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(iv)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r3獨(dú)立地選自cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基和-orb；

r8獨(dú)立地選自f、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rc(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara和-c(=o)orb；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-s(o)prc、-s(o)pnrara、-orb、-nrara、-c(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-c(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和-(ch2)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(iv)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-s(o)prc、-s(o)pnrara、-orb、-nrara、-c(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-c(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和選自、和的-(ch2)r-雜芳基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；和

re'獨(dú)立地選自h和被0-5個(gè)rf取代的c1-4烷基；和

其它變量如上面的式(iv)中所定義。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(iv)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r9是-c(=o)nrara；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和獨(dú)立地選自、、、、、和的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

re'獨(dú)立地選自h和被0-5個(gè)rf取代的c1-4烷基；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4；和

其它變量如上面的式(iv)中所定義。

在仍另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(v)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r3獨(dú)立地選自cn、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基和-orb；

r8獨(dú)立地選自f、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-(ch2)rorb、-(ch2)rc(=o)rb、-nrara、-c(=o)nrara和-c(=o)orb；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、硝基、-s(o)prc、-s(o)pnrara、-orb、-nrara、-c(=o)orb、-(ch2)rc(=o)rb、-c(=o)nrara、-(ch2)r-環(huán)烷基、-(ch2)r-雜環(huán)基、-(ch2)r-芳基和-(ch2)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-芳基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf、s(o)prf、s(o)pnrfrf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在仍另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(vi)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r3獨(dú)立地選自f、cl、被0-3個(gè)re取代的c1-4烷基、-orb和s(o)2rc；

r4獨(dú)立地選自h、f、甲基和乙基；

r7獨(dú)立地選自h、被0-4個(gè)re取代的c1-4烷基、-c(=o)rb、-c(=o)nrara、-c(=o)(ch2)rnrara和-c(=o)orb；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、s(o)prc、-orb、-(chrd)rc(=o)orb、-(chrd)rc(=o)rb、-(chrd)r-環(huán)烷基、-(chrd)r-雜環(huán)基、-(chrd)r-芳基和-(chrd)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、cn、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；或者ra和ra與它們都相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)re取代的雜環(huán)；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h和被0-5個(gè)re取代的c1-4烷基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：

r3獨(dú)立地選自f、cl、c1-4烷基、-oc1-3烷基和s(o)2me；

r4是h；

r5獨(dú)立地選自h和c1-4烷基；

r6獨(dú)立地選自被0-3個(gè)r8取代的二環(huán)碳環(huán)基和包含碳原子和1-3個(gè)選自n、nc1-4、o和s(o)p的雜原子并被1-3個(gè)r8取代的雜環(huán)基；

r8是被0-5個(gè)r9取代的雜芳基；

r9獨(dú)立地選自f、cl、br、c1-4烷基、s(o)prc、-orb、-(chrd)rc(=o)orb、-(chrd)rc(=o)rb、-(chrd)r-環(huán)烷基、-(chrd)r-雜環(huán)基、-(chrd)r-芳基和-(chrd)r-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基被0-4個(gè)re取代；

rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-c3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)re取代的-(ch2)r-雜環(huán)基；

rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)re取代的c1-6烷基、被0-5個(gè)re取代的c2-6烯基、被0-5個(gè)re取代的c2-6炔基、c3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h和被0-5個(gè)re取代的c1-4烷基；

re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)rf取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)r-c3-6環(huán)烷基、f、cl、br、cn、no2、=o、co2h、-(ch2)rorf和-(ch2)rnrfrf；

rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、f、cl、br、cn、c1-5烷基、c3-6環(huán)烷基和苯基，或者rf和rf與它們都相連的氮原子一起形成任選被c1-4烷基取代的雜環(huán)；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一方面，本發(fā)明提供選自本申請(qǐng)中所例示化合物的任何子列表的化合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有≤10μm的rockic50值。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有≤1μm的rockic50值。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有≤0.1μm的rockic50值。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有≤0.05μm的rockic50值。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有≤0.01μm的rockic50值。

ii.本發(fā)明的其它實(shí)施方案

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含：藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物的方法。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物的中間體。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供進(jìn)一步包含其它治療劑的藥物組合物。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防與異常rock活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，其包括向需要此類(lèi)治療和/或預(yù)防的患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“患者”涵蓋所有哺乳動(dòng)物物種。

如本文所用，“治療(treating或treatment)”涵蓋治療哺乳動(dòng)物(尤其人類(lèi))的疾病狀態(tài)，并且包括：(a)抑制所述疾病狀態(tài)，即，阻止其進(jìn)展；和/或(b)減輕所述疾病狀態(tài)，即，引起所述疾病狀態(tài)消退。

如本文所用，“預(yù)防(prophylaxis或prevention)”涵蓋預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物(尤其人類(lèi))的亞臨床疾病狀態(tài)，其旨在減小發(fā)生臨床疾病狀態(tài)的可能性?；谝阎c一般群體相比患有臨床疾病狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)增加的因素來(lái)選擇用于預(yù)防性療法的患者。“預(yù)防”療法可分為(a)初級(jí)預(yù)防和(b)二級(jí)預(yù)防。初級(jí)預(yù)防定義為治療尚未呈現(xiàn)臨床疾病狀態(tài)的患者，而二級(jí)預(yù)防定義為預(yù)防相同或類(lèi)似臨床疾病狀態(tài)的二次發(fā)生。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于療法中的本發(fā)明化合物和其它治療劑的組合制劑。

本發(fā)明可在不偏離其精神或基本屬性下以其它特定形式體現(xiàn)。本發(fā)明涵蓋本文所提及的本發(fā)明的優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)理解，本發(fā)明的任何和所有實(shí)施方案可與用于描述另外的實(shí)施方案的任何其它一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案結(jié)合。還應(yīng)理解，實(shí)施方案的每一個(gè)別要素為其自身獨(dú)立的實(shí)施方案。此外，實(shí)施方案的任何要素意欲與任何實(shí)施方案的任何和所有其它要素組合來(lái)描述其它實(shí)施方案。

iii.化學(xué)

在說(shuō)明書(shū)和隨附權(quán)利要求書(shū)中，給定化學(xué)式或名稱(chēng)在存在這種異構(gòu)體的情況下應(yīng)涵蓋所有立體和光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋體。除非另外指出，否則所有手性(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)和外消旋形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述化合物中也可存在c=c雙鍵、c=n雙鍵、環(huán)系統(tǒng)等的許多幾何異構(gòu)體，且所有此類(lèi)穩(wěn)定異構(gòu)體都涵蓋于本發(fā)明中。描述本發(fā)明化合物的順式和反式(或e-和z-)幾何異構(gòu)體且可分離成異構(gòu)體混合物或分開(kāi)的異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式加以分離?？赏ㄟ^(guò)拆分外消旋形式或通過(guò)自光學(xué)活性起始材料合成來(lái)制備光學(xué)活性形式。用于制備本發(fā)明化合物和其中制得的中間體的所有方法都視為本發(fā)明的一部分。當(dāng)制備對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物時(shí)，其可通過(guò)常用方法(例如通過(guò)色譜法或分級(jí)結(jié)晶)進(jìn)行分離。取決于方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發(fā)明的最終產(chǎn)物。這些最終產(chǎn)物的游離形式和鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。若需要，則可將化合物的一種形式轉(zhuǎn)化成另一形式?？蓪⒂坞x堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽；可將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一鹽；可將本發(fā)明異構(gòu)體化合物的混合物分離成個(gè)別異構(gòu)體。本發(fā)明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構(gòu)體形式存在，其中氫原子換位至分子的其它部分上并由此重排分子原子間的化學(xué)鍵。應(yīng)理解，可存在的所有互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。

術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指構(gòu)成相同但在其原子空間排列上不同的異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體是立體異構(gòu)體的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指互為鏡像但不可重疊的一對(duì)分子物質(zhì)之一。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指不為鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“外消旋體”或“外消旋混合物”是指由等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體物質(zhì)組成的組合物，其中所述組合物沒(méi)有光學(xué)活性。

符號(hào)“r”和“s”代表手性碳原子周?chē)娜〈臉?gòu)型。異構(gòu)體描述語(yǔ)“r”和“s”如本文所述用于指示相對(duì)于核心分子的原子構(gòu)型且意欲如文獻(xiàn)中所定義來(lái)使用(iupacrecommendations1996，pureandappliedchemistry，68：2193-2222(1996))。

術(shù)語(yǔ)“手性”是指分子的使其不可能與其鏡像重疊的結(jié)構(gòu)特征。術(shù)語(yǔ)“純手性”是指對(duì)映異構(gòu)體純度的狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)“光學(xué)活性”是指純手性分子或手性分子的非外消旋混合物在偏振光平面上旋轉(zhuǎn)的程度。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有規(guī)定數(shù)量的碳原子的支鏈和直鏈二者的飽和脂肪族烴基團(tuán)。例如，“c1-c10烷基”或“c1-10烷基”(或亞烷基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。此外，例如，“c1-c6烷基”或“c1-6烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或至少一個(gè)氫被另一化學(xué)基團(tuán)替換而被取代。實(shí)例性烷基包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。當(dāng)使用"c0烷基"或"c0亞烷基"時(shí)，其被意欲表示直連鍵。

“烯基”或“亞烯基”意欲包括具有規(guī)定數(shù)量的碳原子以及一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至兩個(gè)碳-碳雙鍵(其可沿鏈存在于任何穩(wěn)定點(diǎn))的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈。例如，“c2-c6烯基”或“c2-6烯基”(或亞烯基)意欲包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。

“炔基”或“亞炔基”意欲包括具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)碳-碳三鍵(其可沿鏈存在于任何穩(wěn)定點(diǎn))的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈。例如，“c2-c6炔基”或“c2-6炔基”(或亞炔基)意欲包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷基氧基”是指-o-烷基?！癱1-c6烷氧基”或“c1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷氧基。實(shí)例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類(lèi)似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表通過(guò)硫橋連接的具有指定數(shù)量的碳原子的如上文所定義的烷基；例如，甲基-s-和乙基-s-。

“鹵代”或“鹵素”包括氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。“鹵代烷基”意欲包括被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的具有規(guī)定數(shù)量碳原子的支鏈和直鏈二者的飽和脂肪族烴基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實(shí)例也包括“氟烷基”，其意欲包括被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代的具有規(guī)定數(shù)量碳原子的支鏈和直鏈二者的飽和脂肪族烴基團(tuán)。

“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”代表通過(guò)氧橋連接的具有指定數(shù)量的碳原子的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“c1-c6鹵代烷氧基”或“c1-6鹵代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類(lèi)似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”代表通過(guò)硫橋連接的具有指定數(shù)量的碳原子的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-s-和五氟乙基-s-。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烷基，其包括單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。“c3-c7環(huán)烷基”或“c3-7環(huán)烷基”意欲包括c3、c4、c5、c6和c7環(huán)烷基。實(shí)例性環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和降冰片基。支鏈環(huán)烷基諸如1-甲基環(huán)丙基和2-甲基環(huán)丙基包括在“環(huán)烷基”的定義中。

如本文所用，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意指任何穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元單環(huán)或二環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，任何所述環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族的。此類(lèi)碳環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基(四氫萘)。如上文所示，橋環(huán)也包括在碳環(huán)的定義內(nèi)(例如，[2.2.2]二環(huán)辛烷)。除非另有說(shuō)明，否則優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和茚滿(mǎn)基。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”時(shí)，其意欲包括“芳基”。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接兩個(gè)非毗鄰碳原子時(shí)，出現(xiàn)橋環(huán)。優(yōu)選的橋?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)碳原子。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化成三環(huán)。當(dāng)環(huán)是橋接的時(shí)，對(duì)于該環(huán)所列舉的取代基也可存在于橋上。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)碳環(huán)”或“二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)”意指含有兩個(gè)稠環(huán)且由碳原子組成的穩(wěn)定的9-或10-元碳環(huán)系統(tǒng)。兩個(gè)稠環(huán)中，一個(gè)環(huán)是稠合至第二個(gè)環(huán)的苯并環(huán)；且第二個(gè)環(huán)是飽和的、部分不飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)。二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處連接至其側(cè)基。如果所得化合物是穩(wěn)定的，則本文所述的二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)可在任何碳上被取代。二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是但不限于萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基和茚滿(mǎn)基。

“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)芳族烴，包括例如苯基、萘基和菲基。芳基基團(tuán)是眾所周知的且描述于例如lewis，r.j.編輯，hawley'scondensedchemicaldictionary，第13版，johnwiley&sons，inc.，newyork(1997)中?！癱6或c10芳基”或“c6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有說(shuō)明，否則“芳基”、“c6或c10芳基”或“c6-10芳基”或“芳族殘基”可以是未取代的或被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)下述基團(tuán)取代：oh、och3、cl、f、br、i、cn、no2、nh2、n(ch3)h、n(ch3)2、cf3、ocf3、c(=o)ch3、sch3、s(=o)ch3、s(=o)2ch3、ch3、ch2ch3、co2h和co2ch3。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“芐基”是指其中一個(gè)氫原子被苯基替換的甲基，其中所述苯基可任選被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)下述基團(tuán)取代：oh、och3、cl、f、br、i、cn、no2、nh2、n(ch3)h、n(ch3)2、cf3、ocf3、c(=o)ch3、sch3、s(=o)ch3、s(=o)2ch3、ch3、ch2ch3、co2h和co2ch3。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基團(tuán)”意指穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-或7-元單環(huán)或二環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多環(huán)雜環(huán)，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子；且包括其中任何上文所定義的雜環(huán)稠合至苯環(huán)的任何多環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可任選為氧化的(即，n→o和s(o)p，其中p為0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，如果定義的話(huà)，則為n或nr，其中r為h或另一取代基)。雜環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接至其側(cè)基。如果所得化合物是穩(wěn)定的，則本文所述的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選為季銨化的。優(yōu)選的是當(dāng)雜環(huán)中的s和o原子總數(shù)超過(guò)1時(shí)，則這些雜原子不彼此毗鄰。優(yōu)選的是雜環(huán)中的s和o原子總數(shù)不大于1。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”時(shí)，其意欲包括雜芳基。

雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于吖啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色滿(mǎn)基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿(mǎn)基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羥吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、菲羅啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物也包括在內(nèi)。

5-至10-元雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅酰基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。

5-至6-元雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物也包括在內(nèi)。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)雜環(huán)”或“二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)”意指穩(wěn)定的9-或10-元雜環(huán)系統(tǒng)，其含有兩個(gè)稠環(huán)且由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子組成。兩個(gè)稠環(huán)中，一個(gè)環(huán)是5-或6-元單環(huán)芳族環(huán)，其包含5-元雜芳基環(huán)、6-元雜芳基環(huán)或苯并環(huán)，各自稠合至第二個(gè)環(huán)。第二個(gè)環(huán)是飽和的、部分不飽和的或不飽和的5-或6-元單環(huán)，且包含5-元雜環(huán)、6-元雜環(huán)或碳環(huán)(前提是當(dāng)?shù)诙€(gè)環(huán)是碳環(huán)時(shí)，第一個(gè)環(huán)不為苯并環(huán))。

二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接至其側(cè)基。如果所得化合物是穩(wěn)定的，則本文所述的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可在碳或氮原子上被取代。優(yōu)選的是當(dāng)雜環(huán)中的s和o原子總數(shù)超過(guò)1時(shí)，則這些雜原子不彼此毗鄰。優(yōu)選的是雜環(huán)中的s和o原子總數(shù)不大于1。

二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是但不限于喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、色滿(mǎn)基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)基團(tuán)”或“雜芳基”意指包括至少一個(gè)雜原子環(huán)成員諸如硫、氧或氮的穩(wěn)定的單環(huán)和多環(huán)芳族烴。雜芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基和苯并二噁烷。雜芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即，如果定義的話(huà)，則為n或nr，其中r是h或另一取代基)。氮和硫雜原子可任選為氧化的(即，n→o和s(o)p，其中p為0、1或2)。

橋環(huán)也包括在雜環(huán)的定義中。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)原子(即，c、o、n或s)連接兩個(gè)非毗鄰碳或氮原子時(shí)，出現(xiàn)橋環(huán)。橋環(huán)的實(shí)例包括但不限于一個(gè)碳原子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子和碳-氮基團(tuán)。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化成三環(huán)。當(dāng)環(huán)為橋接的時(shí)，對(duì)于該環(huán)所列舉的取代基也可存在于橋上。

術(shù)語(yǔ)“抗衡離子”用于表示帶負(fù)電荷的物質(zhì)，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根。

當(dāng)環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)使用虛線(xiàn)環(huán)時(shí)，這指示所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。

如本文中所提及，術(shù)語(yǔ)“取代的”意指至少一個(gè)氫原子被非氫基團(tuán)替換，前提是維持正常的化合價(jià)且所述取代得到穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基是酮(keto)(即，=o)時(shí)，則原子上的2個(gè)氫被替換。酮取代基不存在于芳族基團(tuán)上。當(dāng)提及環(huán)系統(tǒng)(例如，碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代時(shí)，意指所述羰基或雙鍵是環(huán)的一部分(即，在環(huán)內(nèi))。如本文所用，環(huán)雙鍵為在兩個(gè)毗鄰環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如，c=c、c=n或n=n)。

在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通過(guò)用氧化劑(例如，mcpba和/或過(guò)氧化氫)處理而將其轉(zhuǎn)化成n-氧化物，從而獲得本發(fā)明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護(hù)的氮原子視為涵蓋所顯示的氮及其n-氧化物(n→o)衍生物二者。

當(dāng)任何變量在化合物的任何構(gòu)成部分或式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在每次其它出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，例如，如果顯示基團(tuán)被0-3個(gè)r基團(tuán)取代，則所述基團(tuán)可任選被至多三個(gè)r基團(tuán)取代，且在每次出現(xiàn)時(shí)r獨(dú)立地選自r的定義。此外，取代基和/或變量的組合僅當(dāng)所述組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才是允許的。

當(dāng)顯示鍵合至取代基的鍵與連接環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則所述取代基可鍵合至所述環(huán)的任何原子上。當(dāng)列舉取代基但未指明所述取代基鍵合至給定式的化合物的其余部分上的原子時(shí)，則所述取代基可通過(guò)所述取代基中的任何原子來(lái)鍵合。取代基和/或變量的組合僅當(dāng)所述組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才是允許的。

短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指以下那些化合物、材料、組合物和/或劑型：其在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人類(lèi)和動(dòng)物的組織接觸而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)和/或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，并與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱(chēng)。

如本文中所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開(kāi)化合物的衍生物，其中通過(guò)制備其酸或堿鹽來(lái)修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性基團(tuán)諸如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；和酸性基團(tuán)諸如羧酸的堿性或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如自無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如，此類(lèi)常規(guī)無(wú)毒鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸的那些，所述無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制備自有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)常用化學(xué)方法自含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物合成。通常，可通過(guò)使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備此類(lèi)鹽；通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的列表見(jiàn)于remington'spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishingcompany，easton，pa(1990)中，其公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本文中。

此外，式i化合物可具有前藥形式。本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的前藥是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即，式i化合物)的任何化合物。前藥的各種形式是本領(lǐng)域熟知的。此類(lèi)前藥衍生物的實(shí)例，參見(jiàn)：

a)bundgaard,h.,編輯,designofprodrugs,elsevier(1985)，以及widder,k.等人編輯,methodsinenzymology,112：309-396,academicpress(1985)；

b)bundgaard,h.,第5章,"designandapplicationofprodrugs",atextbookofdrugdesignanddevelopment,第113-191頁(yè),krosgaard-larsen,p.等人編輯,harwoodacademicpublishers(1991)；

c)bundgaard,h.,adv.drugdeliv.rev.,8：1-38(1992)；

d)bundgaard,h.等人,j.pharm.sci.,77：285(1988)；和

e)kakeya,n.等人,chem.pharm.bull.,32：692(1984)。

含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通過(guò)在體內(nèi)水解以得到式i化合物本身來(lái)用作前藥。由于在許多情形下水解主要在消化酶的影響下發(fā)生，因此優(yōu)選口服給予此類(lèi)前藥。腸胃外給予可用于酯自身具有活性的情形或在血液中發(fā)生水解的那些情形。式i化合物的生理上可水解酯的實(shí)例包括c1-6烷基、c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿(mǎn)基、酞酰基、甲氧基甲基、c1-6烷酰氧基-c1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊?；趸谆虮；趸谆?、c1-6烷氧基羰基氧基-c1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨?；趸谆⒈交拾滨；趸谆?、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基)酯及用于例如青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中的其它熟知的生理上可水解的酯?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的常用技術(shù)來(lái)制備此類(lèi)酯。

前藥的制備是本領(lǐng)域熟知的并描述于，例如，king，f.d.編輯，medicinalchemistry：principlesandpractice，theroyalsocietyofchemistry，cambridge，uk(1994)；testa，b.等人，hydrolysisindrugandprodrugmetabolism.chemistry，biochemistryandenzymology，vchaandwiley-vch，zurich，switzerland(2003)；wermuth，c.g.編輯，thepracticeofmedicinalchemistry，academicpress，sandiego，ca(1999)中。

本發(fā)明意欲包括在本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實(shí)例但不加以限制，氫的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一個(gè)質(zhì)子和一個(gè)中子且其具有普通氫的兩倍的質(zhì)量。氘可通過(guò)諸如“²h”或“d”的符號(hào)來(lái)表示。在本文中術(shù)語(yǔ)“氘化”，其本身或用于修飾化合物或基團(tuán)，是指用氘原子代替連接至碳的一個(gè)或多個(gè)氫原子。碳的同位素包括¹³c和¹⁴c。

同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通常可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用技術(shù)，或可通過(guò)與本文所述的那些類(lèi)似的方法，使用適當(dāng)同位素標(biāo)記試劑代替在其它情況下采用的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。此類(lèi)化合物具有多種潛在用途，例如，作為測(cè)定潛在醫(yī)藥化合物結(jié)合至靶蛋白或受體的能力的標(biāo)準(zhǔn)品和試劑，或用于使體內(nèi)或體外結(jié)合至生物受體的本發(fā)明化合物成像。

“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意欲指示足夠穩(wěn)健以經(jīng)受自反應(yīng)混合物以有用純度分離并配制成有效治療劑的化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物不含n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”意指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子(有機(jī)或無(wú)機(jī))的物理締合。此物理締合包括氫鍵合。在某些情形下，例如，當(dāng)一種或多種溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中的溶劑分子可以規(guī)則排列和/或無(wú)序排列存在。溶劑合物可包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑分子?！叭軇┖衔铩焙w溶液相和可分離溶劑合物二者。示例性溶劑合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領(lǐng)域普遍已知的。

如本文所用的縮寫(xiě)定義如下：“1x”為一次，“2x”為兩次，“3x”為三次，“℃”為攝氏度，“eq”為當(dāng)量，“g”為克，“mg”為毫克，“l(fā)”為升，“ml”為毫升，“μl”為微升，“n”為當(dāng)量，“m”為摩爾，“mmol”為毫摩爾，“min”為分鐘，“h”為小時(shí)，“rt”為室溫，“rt”為保留時(shí)間，“atm”為大氣壓，“psi”為磅/平方英寸，“conc.”為濃，“sat”或“saturated”為飽和的，“mw”為分子量，“mp”為熔點(diǎn)，“ee”為對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，“ms”或“massspec”為質(zhì)譜，“esi”為電噴霧離子化質(zhì)譜，“hr”為高分辨，“hrms”為高分辨質(zhì)譜，“l(fā)cms”為液相色譜質(zhì)譜，“hplc”為高壓液相色譜，“rphplc”為反相hplc，“tlc”或“tlc”為薄層色譜，“nmr”為核磁共振光譜，“noe”為核歐沃豪斯效應(yīng)光譜(nuclearoverhausereffectspectroscopy)，“¹h”為質(zhì)子，“δ”為德?tīng)査?delta)，“s”為單峰，“d”為雙重峰，“t”為三重峰，“q”為四重峰，“m”為多重峰，“br”為寬峰，“hz”為赫茲，且“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的立體化學(xué)命名。

me甲基

et乙基

pr丙基

i-pr異丙基

bu丁基

i-bu異丁基

t-bu叔丁基

ph苯基

bn芐基

boc叔丁氧羰基

acoh或hoac乙酸

alcl3氯化鋁

aibn偶氮二異丁腈

bbr3三溴化硼

bcl3三氯化硼

bemp2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(diazaphosphorine)

bop試劑苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽

burgess試劑1-甲氧基-n-三乙基銨磺?；?甲亞胺酯

cbz芐氧羰基

ch2cl2二氯甲烷

ch3cn或acn乙腈

cdcl3氘代-氯仿

chcl3氯仿

mcpba或m-cpba間-氯過(guò)氧苯甲酸

cs2co3碳酸銫

cu(oac)2乙酸銅(ii)

cy2nmen-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺

dbu1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯

dce1,2二氯乙烷

dcm二氯甲烷

dea二乙胺

dess-martin1,1,1-三(乙?；趸?-1,1-二氫-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1h)-酮

dic或dipcdi二異丙基碳二亞胺

diea、dipea或hunig堿二異丙基乙胺

dmap4-二甲基氨基吡啶

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲基亞砜

cdna互補(bǔ)dna

dppp(r)-(+)-1,2-雙(二苯基膦基)丙烷

duphos(+)-1,2-雙((2s,5s)-2,5-二乙基磷雜環(huán)戊基)苯

edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺

edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽

edta乙二胺四乙酸

(s,s)-etduphosrh(i)(+)-1,2-雙((2s,5s)-2,5-二乙基磷雜環(huán)戊基)苯(1,5-環(huán)辛二烯)三氟甲磺酸銠(i)

et3n或tea三乙胺

etoac乙酸乙酯

et2o乙醚

etoh乙醇

gmf玻璃微纖維過(guò)濾器

grubbs(ii)(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)釕

hcl鹽酸

hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

hepes4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸

hex己烷

hobt或hobt1-羥基苯并三唑

h2so4硫酸

k2co3碳酸鉀

koac乙酸鉀

k3po4磷酸鉀

lah氫化鋁鋰

lg離去基團(tuán)

lioh氫氧化鋰

meoh甲醇

mgso4硫酸鎂

msoh或msa甲磺酸

nacl氯化鈉

nah氫化鈉

nahco3碳酸氫鈉

na2co3碳酸鈉

naoh氫氧化鈉

na2so3亞硫酸鈉

na2so4硫酸鈉

nbsn-溴代琥珀酰亞胺

ncsn-氯代琥珀酰亞胺

nh3氨

nh4cl氯化銨

nh4oh氫氧化銨

otf三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯

pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)

pd(oac)2乙酸鈀(ii)

pd/c碳載鈀

pd(dppf)cl2[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(ii)

ph3pcl2三苯基二氯化膦

pg保護(hù)基團(tuán)

pocl3磷酰氯

i-proh或ipa異丙醇

ps聚苯乙烯

sem-cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

sio2二氧化硅

sncl2氯化錫(ii)

tbai四-正丁基碘化銨

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

thf四氫呋喃

tmschn2三甲基甲硅烷基重氮甲烷

t3p?丙烷膦酸酐

tris三(羥基甲基)氨基甲烷。

可以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式來(lái)制備本發(fā)明化合物。

iv.生物學(xué)

體外試驗(yàn)

可在30μl試驗(yàn)(含有20mmhepes，ph7.5，20mmmgcl2，0.015%brij-35，4mmdtt，5μmatp和1.5μm肽底物(fitc-aha-akrrrlsslra-oh))中測(cè)定本發(fā)明化合物作為rock抑制劑的有效性。將化合物溶于dmso中，從而使得dmso的最終濃度為<2%，并用rho激酶變體起始反應(yīng)。溫育后，通過(guò)加入edta終止反應(yīng)，并使用labchip?3000讀取器(caliperlifesciences)分離磷酸化肽和非磷酸化肽。對(duì)照由不含有化合物的試驗(yàn)組成，并且背景由含有酶和底物但從反應(yīng)開(kāi)始具有edta以抑制激酶活性的試驗(yàn)組成。以劑量反應(yīng)形式測(cè)試化合物，并計(jì)算每一化合物濃度下的激酶活性抑制。使用曲線(xiàn)擬合程序擬合抑制數(shù)據(jù)以測(cè)定ic50，即抑制50%的激酶活性所需的化合物濃度。

在上文所述的rock試驗(yàn)中測(cè)試代表性實(shí)施例并發(fā)現(xiàn)具有rock抑制活性。觀(guān)察到rock抑制活性(ic50值)的范圍為≤50μm(50000nm)。下表a列出以下實(shí)施例測(cè)得的rockic50值。

v.藥物組合物、制劑和組合

本發(fā)明化合物可以這樣的口服劑型給予，如片劑、膠囊劑(其各自包括持續(xù)釋放或定時(shí)釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑。其也可以靜脈內(nèi)(推注或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)形式給予，所有均使用藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的劑型。其可單獨(dú)給予，但通常將與基于所選給予途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐選擇的藥物載體一起給予。

術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”意指包含本發(fā)明化合物與至少一種其它藥學(xué)上可接受的載體的組合的組合物?！八帉W(xué)上可接受的載體”是指本領(lǐng)域通常接受用于將生物活性劑遞送至動(dòng)物(尤其哺乳動(dòng)物)的介質(zhì)，包括，即，輔劑、賦形劑或溶媒，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、潤(rùn)滑劑和分散劑，其取決于給予模式和劑型的性質(zhì)。根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知范圍內(nèi)的許多因素來(lái)配制藥學(xué)上可接受的載體。這些因素包括但不限于：所配制活性劑的類(lèi)型和性質(zhì)；含有所述藥劑的組合物欲給予的患者；組合物的預(yù)期給予途徑；和所靶向的治療適應(yīng)癥。藥學(xué)上可接受的載體包括水性和非水性液體介質(zhì)，以及多種固體和半固體劑型。此類(lèi)載體可包括除活性劑外的許多不同成份和添加劑，此類(lèi)其它成份出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的多種原因(例如，活性劑的穩(wěn)定、粘合劑等)而包括在制劑中。合適的藥學(xué)上可接受的載體及其選擇中所涉及的因素的描述見(jiàn)于多個(gè)容易獲得的來(lái)源，例如，remington'spharmaceuticalsciences，第18版(1990)。

當(dāng)然，本發(fā)明化合物的劑量方案將根據(jù)已知因素而變化，諸如具體藥劑的藥效學(xué)特征及其給予模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)學(xué)疾病狀態(tài)和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類(lèi)；治療頻率；給予途徑；患者的腎和肝功能；和期望效應(yīng)。醫(yī)師或獸醫(yī)可確定和開(kāi)出預(yù)防、抵抗或阻止病癥進(jìn)展所需的藥物的有效量。

根據(jù)通用指南，當(dāng)用于所示效應(yīng)時(shí)，各活性成分的每日口服劑量的范圍將為約0.001-約1000mg/kg體重，優(yōu)選約0.01-約100mg/kg體重/天，且最優(yōu)選約0.1-約20mg/kg/天。在恒速輸注期間，靜脈內(nèi)最優(yōu)選劑量的范圍將為約0.001-約10mg/kg/分鐘。本發(fā)明化合物可以每日單次劑量給予，或每日總劑量可以每日兩次、三次或四次的分開(kāi)劑量給予。

本發(fā)明化合物也可通過(guò)腸胃外給予(例如，靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)來(lái)給予。當(dāng)靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給予時(shí)，所述劑量可連續(xù)或間歇給予。此外，可開(kāi)發(fā)用于肌內(nèi)和皮下遞送以確保逐步釋放活性藥物成分的制劑。

本發(fā)明化合物可經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式給予，或使用透皮皮膚貼劑經(jīng)由透皮途徑給予。當(dāng)以透皮遞送系統(tǒng)的形式進(jìn)行給予時(shí)，整個(gè)劑量方案中劑量給予當(dāng)然將為連續(xù)的而非間歇的。

所述化合物通常以與針對(duì)預(yù)期給予形式(例如，口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當(dāng)選擇并與常規(guī)藥物實(shí)踐相符的合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱(chēng)為藥物載體)的混合物形式進(jìn)行給予。

例如，對(duì)于以片劑或膠囊劑形式的口服給予，所述活性藥物組分可與口服無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；對(duì)于以液體形式的口服給予，所述口服藥物組分可與任何口服無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乙醇、甘油、水等。此外，當(dāng)期望或必要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(lèi)(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠(諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。

本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給予，諸如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可形成自多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。

本發(fā)明化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天門(mén)冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴(lài)氨酸。此外，本發(fā)明化合物可與可用于實(shí)現(xiàn)藥物受控釋放的一類(lèi)生物可降解聚合物偶聯(lián)，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。

適于給予的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成分/劑量單位。在這些藥物組合物中，所述活性成分通常將以基于組合物總重量的約0.1-95重量％的量存在。

明膠膠囊劑可含有活性成分和粉末狀載體，諸如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類(lèi)似的稀釋劑可用于制備壓制片劑。片劑和膠囊劑二者均可制成持續(xù)釋放產(chǎn)品，以提供藥物在數(shù)小時(shí)時(shí)段內(nèi)的連續(xù)釋放。壓制片劑可以是包糖衣的或包薄膜衣的，以掩蔽任何不愉快的味道并保護(hù)片劑遠(yuǎn)離大氣，或是包腸溶衣的，以用于在胃腸道中選擇性崩解。

用于口服給予的液體劑型可含有著色劑和矯味劑以提高患者接受度。

一般而言，水、合適的油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)以及相關(guān)的糖溶液和二醇類(lèi)諸如丙二醇或聚乙二醇為用于腸胃外溶液劑的合適載體。用于腸胃外給予的溶液劑優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑和緩沖物質(zhì)(如有必要)?？寡趸瘎┲T如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或組合)為合適的穩(wěn)定劑。也使用檸檬酸及其鹽和edta鈉。此外，腸胃外溶液劑可含有防腐劑，諸如苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。

本發(fā)明化合物可單獨(dú)給予或與一種或多種其它治療劑組合給予?！敖M合給予”或“組合療法”意指向所治療的哺乳動(dòng)物同時(shí)給予本發(fā)明化合物和一種或多種其它治療劑。當(dāng)組合給予時(shí)，每一組分可同時(shí)給予或在不同時(shí)間點(diǎn)以任何順序連續(xù)給予。因此，可單獨(dú)給予每一組分但時(shí)間足夠接近以提供期望的治療效應(yīng)。

本發(fā)明化合物也可用作涉及抑制rock的抑制的測(cè)試或試驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)或參考化合物，例如用作質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ?。此?lèi)化合物可提供于商業(yè)試劑盒中，例如，用于涉及rock的藥物研究中。例如，本發(fā)明化合物可用作試驗(yàn)中的參考以與具有未知活性的化合物比較其已知活性。這將確保實(shí)驗(yàn)或試驗(yàn)被合理地實(shí)施且提供比較依據(jù)，尤其在測(cè)試化合物是參考化合物的衍生物的情形下。當(dāng)開(kāi)發(fā)新試驗(yàn)或方案時(shí)，可使用根據(jù)本發(fā)明的化合物測(cè)試其有效性。

本發(fā)明也涵蓋制品。如本文所用，制品意欲包括但不限于試劑盒和包裝。本發(fā)明制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器內(nèi)的藥物組合物，其中所述組合物包含：第一治療劑，其包含：本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式；和(c)包裝說(shuō)明書(shū)，其說(shuō)明所述藥物組合物可用于治療心血管和/或炎性病癥(如前文所定義)。在另一實(shí)施方案中，所述包裝說(shuō)明書(shū)說(shuō)明所述藥物組合物可與第二治療劑組合使用(如前文所定義)以治療心血管和/或炎性病癥。所述制品可進(jìn)一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)和(b)位于第二容器內(nèi)且組分(c)位于第二容器內(nèi)部或外部。位于第一和第二容器內(nèi)意指各容器將物品保留在其邊界內(nèi)。

第一容器為用于容納藥物組合物的貯器。該容器可用于制造、儲(chǔ)存、運(yùn)送和/或個(gè)別/批量銷(xiāo)售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制劑)，或用于制造、容納、儲(chǔ)存或分配藥物產(chǎn)品的任何其它容器。

第二容器為用于容納第一容器和任選包裝說(shuō)明書(shū)的容器。第二容器的實(shí)例包括但不限于盒(例如，紙盒或塑料盒)、板條箱、紙箱、袋(例如，紙袋或塑料袋)、小袋和麻袋。包裝說(shuō)明書(shū)可經(jīng)由膠帶、膠水、u形釘或另一連接方法物理連接至第一容器外部，或其可放在第二容器內(nèi)部，而無(wú)需連接至第一容器的任何物理方式?？商娲兀b說(shuō)明書(shū)位于第二容器外部。當(dāng)位于第二容器外部時(shí)，優(yōu)選的是包裝說(shuō)明書(shū)經(jīng)由膠帶、膠水、u形釘或另一連接方法物理連接。替代地，其可毗鄰或接觸第二容器外部而無(wú)物理連接。

包裝說(shuō)明書(shū)為標(biāo)記、標(biāo)簽、標(biāo)記物等，其記載與位于第一容器內(nèi)的藥物組合物相關(guān)的信息。所記載的信息通常將由管理銷(xiāo)售制品的區(qū)域的管理機(jī)構(gòu)(例如，美國(guó)食品與藥品管理局)確定。優(yōu)選地，包裝說(shuō)明書(shū)具體記載藥物組合物獲批用于的適應(yīng)癥。包裝說(shuō)明書(shū)可由任何材料制成，人們可在所述材料上讀取包含于其中或其上的信息。優(yōu)選地，包裝說(shuō)明書(shū)為可印刷材料(例如，紙、塑料、卡紙板、箔、膠粘紙或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)期望的信息。

在下文描述示例性實(shí)施方案的過(guò)程中，本發(fā)明的其它特征將變得顯而易見(jiàn)，給出所述實(shí)施方案用于說(shuō)明本發(fā)明而不意欲成為其限制。以下實(shí)施例使用本文所公開(kāi)的方法制備、分離和表征。

vi.包括方案在內(nèi)的一般合成

可通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員可使用的許多方法來(lái)合成本發(fā)明化合物。下文描述用于制備本發(fā)明化合物的一般合成方案。這些方案是說(shuō)明性的且并非意欲限制本領(lǐng)域技術(shù)人員可用于制備本文所公開(kāi)化合物的可能技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了制備本發(fā)明化合物的不同方法。此外，可以交替(alternate)順序?qū)嵤┖铣芍械母鱾€(gè)步驟以得到一種或多種期望化合物。

通過(guò)一般方案中所述的方法制備的本發(fā)明化合物的實(shí)施例在下文所述的中間體和實(shí)施例部分中給出。可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)實(shí)施制備純手性實(shí)施例。例如，可通過(guò)手性相制備型hplc分離外消旋產(chǎn)物來(lái)制備純手性化合物?？商娲兀赏ㄟ^(guò)已知獲得富含對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物的方法來(lái)制備實(shí)施例化合物。這些包括但不限于在外消旋中間體中摻入手性輔助官能團(tuán)以用于控制轉(zhuǎn)換的非對(duì)映異構(gòu)選擇性，從而在裂解手性輔助官能團(tuán)后提供富含對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物。

可以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式來(lái)制備本發(fā)明化合物?？墒褂孟率龇椒ㄒ约昂铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其變化形式來(lái)合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選方法包括但不限于下文所述的那些。在適用于所使用試劑和材料和適用于所實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)變的溶劑或溶劑混合物中實(shí)施反應(yīng)。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，分子上存在的官能性應(yīng)與所提出的轉(zhuǎn)變一致。這有時(shí)需要加以判斷以改變合成步驟的順序或選擇一種特定方法方案(與另一方案相比)以獲得期望的本發(fā)明化合物。

還將意識(shí)到，在計(jì)劃該領(lǐng)域中的任何合成途徑時(shí)的另一主要考慮為，謹(jǐn)慎選擇用于保護(hù)本發(fā)明所述化合物中存在的反應(yīng)性官能基的保護(hù)基團(tuán)。描述用于經(jīng)培訓(xùn)從業(yè)人員的許多替代方式的權(quán)威性報(bào)告為greene等人(protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，wiley-interscience(2006))。

方案1

方案1顯示通用化合物1e自常見(jiàn)中間體1d的合成。在堿諸如k3po4和pd催化劑諸如pdcl2(dppf)存在下吡唑硼酸或硼酸酯1a與芳基鹵化物或其它suzuki偶聯(lián)反應(yīng)配偶體1b之間的suzuki-miyaura偶聯(lián)得到中間體1c。在堿性諸如lioh(r'=me、et等)或酸性諸如tfa(r'=叔丁基)或者氫化條件(r'=bn)下將酯1c轉(zhuǎn)化成酸中間體1d。通過(guò)在偶聯(lián)試劑諸如hatu或edc和堿諸如diea存在下偶聯(lián)中間體1d與適宜的胺形成酰胺，提供靶標(biāo)1e。

方案2

可替代地，具有通用結(jié)構(gòu)1e的化合物可如方案2中所示制備。在酰胺形成條件下(諸如使用hatu或edc作為偶聯(lián)試劑與堿諸如diea或tea)被取代的芳基羧酸2a與胺之間的酰胺偶聯(lián)得到2b。在堿諸如k3po4和催化劑諸如pdcl2(dppf)存在下芳基鹵化物2b和吡唑硼酸衍生物1a之間的suzuki-miyaura偶聯(lián)得到靶標(biāo)化合物1e。

方案3

2-芳基吡咯烷衍生物3b的通用結(jié)構(gòu)可以根據(jù)方案3（通過(guò)遵循與文獻(xiàn)(jacs,128：3538(2006))中描述的相類(lèi)似的程序）制備。當(dāng)在(-)-司巴丁存在下用s-buli處理n-boc吡咯烷，隨后加入zncl2，然后與芳基溴化物偶聯(lián)（采用鈀催化劑諸如pd(oac)2催化，采用膦配位體諸如t-bu3phbf4）時(shí)，提供2-芳基吡咯烷衍生物3a。使用酸諸如tfa除去boc保護(hù)基團(tuán)，提供胺3b。

方案4

具有通用結(jié)構(gòu)4d的化合物可以根據(jù)方案4制備。1d與4a的酰胺偶聯(lián)提供酰胺4b。使用堿或酸水解將4b中的酯轉(zhuǎn)化成酸4c，提供4c。通過(guò)在偶聯(lián)試劑諸如hatu或edc和堿諸如diea存在下偶聯(lián)中間體4c與適宜的胺形成酰胺，提供靶標(biāo)4d。

方案5

具有通用結(jié)構(gòu)5c的化合物可以根據(jù)方案5制備。1d與5a的酰胺偶聯(lián)提供酰胺5b。在堿諸如k3po4和催化劑諸如pdcl2(dppf)存在下5b和硼酸衍生物之間的suzuki-miyaura偶聯(lián)得到靶標(biāo)化合物5c。

方案6

具有通用結(jié)構(gòu)6h的化合物可以根據(jù)方案6制備。醛6a與叔丁基亞磺酰胺的縮合提供亞磺酰胺中間體6b。當(dāng)用烯丙基溴化物和銦粉末處理時(shí)，6b轉(zhuǎn)化成烯丙基亞磺酰胺(allylsulfinamine)6c。通過(guò)用酸諸如在二噁烷中的hcl處理，除去亞磺?；鶊F(tuán)，提供胺6d。用乙酸酐乙?；?d，提供烯丙基乙酰胺6e。用在thf/h2o中的碘處理6e（采用堿性水性后處理），提供乙酰氧基吡咯烷中間體6f。酰胺偶聯(lián)6f與1d，提供酰胺6g。在水性堿性條件下水解乙酸酯6g，提供靶標(biāo)6h。

方案7

具有通用結(jié)構(gòu)7b的化合物可以根據(jù)方案7制備。2a和6f之間的酰胺偶聯(lián)提供酰胺7a。在堿諸如k3po4和催化劑諸如pdcl2(dppf)存在下進(jìn)行7a和硼酸衍生物之間的suzuki-miyaura偶聯(lián)，隨后進(jìn)行乙酸酯的水性堿性水解，提供7b。

方案8

具有通用結(jié)構(gòu)8c、8f和8h的化合物可以根據(jù)方案8制備。當(dāng)用氟化試劑諸如dast處理中間體8a（通過(guò)7a的水解制備的）時(shí)，提供氟化物8b。在堿諸如k3po4和催化劑諸如pdcl2(dppf)或xphos-g2鈀前段催化劑存在下8b和硼酸衍生物1a之間的suzuki-miyaura偶聯(lián)提供8c。當(dāng)在氧化條件諸如swern或dess-martin下處理8a時(shí)，提供酮8d。酮8d可以隨后與氟化試劑諸如dast反應(yīng)，提供二氟化物8e，隨后使用suzuki-miyaura偶聯(lián)將其轉(zhuǎn)化為8f。當(dāng)用烷基或芳基金屬試劑諸如格氏試劑或烷基/芳基鋰試劑處理8d時(shí)，提供醇8g。在suzuki-miyaura偶聯(lián)后，得到8h。

方案9

具有通用結(jié)構(gòu)9e的化合物可以根據(jù)方案9制備。2a和9a之間的酰胺偶聯(lián)提供酰胺9b。當(dāng)用堿諸如lioh處理時(shí)，提供酸9c。9c與適宜的胺的酰胺形成提供9d。最后的suzuki-miyaura偶聯(lián)提供9e。

通過(guò)正相或反相色譜來(lái)實(shí)施中間體和最終產(chǎn)物的純化。除非另外指出，否則使用預(yù)先填充的sio2筒(用梯度的己烷和etoac或dcm和meoh洗脫)實(shí)施正相色譜。使用以下實(shí)施反相制備型hplc：c18柱(用梯度的溶劑a(90%h2o，10%meoh，0.1%tfa)和溶劑b(10%h2o，90%meoh，0.1%tfa，uv220nm)或梯度的溶劑a(90%h2o，10%acn，0.1%tfa)和溶劑b(10%h2o，90%acn，0.1%tfa，uv220nm)或梯度的溶劑a(98%h2o，2%acn，0.05%tfa)和溶劑b(98%acn，2%h2o，0.05%tfa，uv220nm)進(jìn)行洗脫)(或)sunfireprepc18obd5μ30x100mm，25min，梯度自0-100%b。a=h2o/acn/tfa90：10：0.1。b=acn/h2o/tfa90：10：0.1(或)watersxbridgec18，19x200mm，5-μm顆粒；保護(hù)柱：watersxbridgec18，19x10mm，5-μm顆粒；溶劑a：水(具有20-mm乙酸銨)；溶劑b：95：5乙腈：水(具有20-mm乙酸銨)；梯度：25-65%b經(jīng)20分鐘，然后在100%b下保持5分鐘；流速：20ml/min或用梯度的溶劑a(5：95乙腈：水(具有0.1%甲酸))和溶劑b(95：5乙腈：水(具有0.1%甲酸))。

除非另外說(shuō)明，否則通過(guò)反相分析型hplc來(lái)實(shí)施最終產(chǎn)物的分析。

方法a：sunfirec18柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0ml/min)：自10至100%溶劑b經(jīng)10min，然后100%溶劑b達(dá)5min。溶劑a為(95%水，5%乙腈，0.05%tfa)且溶劑b為(5%水，95%乙腈，0.05%tfa，uv254nm)。

方法b：xbridgephenyl柱(3.5μmc18，3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0ml/min)：自10至100%溶劑b經(jīng)10min，然后100%溶劑b達(dá)5min。溶劑a為(95%水，5%乙腈，0.05%tfa)且溶劑b為(5%水，95%乙腈，0.05%tfa，uv254nm)。

方法c：watersbehc18,2.1×50mm,1.7-μm顆粒；流動(dòng)相a：5：95乙腈：含有10mm乙酸銨的水；流動(dòng)相b：95：5乙腈：含有10mm乙酸銨的水；溫度：40℃；梯度：在0%b保持0.5min,0-100%b經(jīng)4分鐘，然后在100%b保持0.5-分鐘；流速：1ml/min。

方法d：watersbehc18,2.1×50mm,1.7-μm顆粒；流動(dòng)相a：5：95甲醇：含有10mm乙酸銨的水；流動(dòng)相b：95：5甲醇：含有10mm乙酸銨的水；溫度：40℃；梯度：在0%b保持0.5min,0-100%b經(jīng)4分鐘，然后在100%b保持0.5-分鐘；流速：0.5ml/min。

方法e：watersbehc18，2.1x50mm，1.7-μm顆粒；流動(dòng)相a：5：95乙腈：水(具有0.05%tfa)；流動(dòng)相b：95：5乙腈：水(具有0.05%tfa)；溫度：50℃；梯度：0-100%b經(jīng)3分鐘；流速：1.11ml/min。

方法f：watersbehc18，2.1x50mm，1.7-μm顆粒；流動(dòng)相a：5：95乙腈：水(具有10mm乙酸銨)；流動(dòng)相b：95：5乙腈：水(具有10mm乙酸銨)；溫度：50℃；梯度：0-100%b經(jīng)3分鐘；流速：1.11ml/min。

中間體1：3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸

中間體1a：3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯

在室溫向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g,5.39mmol)在二噁烷(30ml)和水(5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.901g,6.46mmol)、磷酸鉀(2.86g,13.47mmol)和pdcl2(dppf)(0.197g,0.269mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在100℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶解于dcm(10ml)中并加入tfa(5ml)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?.5h。除去溶劑。將殘余物溶解在etoac中，將其用nahco3和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化。分離期望的產(chǎn)物，為白色固體(0.86g,69%收率)。lcms(esi)m/z：233.0(m+h)⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,2h),7.73-7.66(m,1h),7.66-7.56(m,2h),3.98(s,3h),3.94(s,3h)。

中間體1

在室溫向中間體1a(860mg,3.70mmol)在thf(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入lioh(133mg,5.55mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)用1nhcl溶液中和。除去溶劑，得到中間體1的粗產(chǎn)物的蒼白色固體(810mg.100%收率)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。lcms(esi)m/z：219.0(m+h)⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(br.s,2h),7.54(br.s,1h),7.43(br.s,2h),3.84(s,3h)。

中間體2：2-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸

通過(guò)遵循與中間體1類(lèi)似的途徑合成中間體2（在步驟1a中使用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯）。lcms(esi)m/z：219.1(m+h)⁺。

中間體3：3-((2r)-4-乙酰氧基吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯

中間體3a：(s)-3-(((叔丁基亞磺?；?亞氨基)甲基)苯甲酸甲酯

向(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.36g,11.22mmol)和cs2co3(5.48g,16.83mmol)在dcm(30ml)中的攪拌混懸液中逐滴加入3-甲?；郊姿峒柞サ娜芤?2.026g,12.34mmol)。然后將溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)通過(guò)celite?墊過(guò)濾。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體3a，為無(wú)色油狀物(2.82g,94%)。lc-ms(esi)m/z：268.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(s,1h),8.45(t,j=1.5hz,1h),8.13(dt,j=7.8,1.4hz,1h),8.00(dt,j=7.7,1.4hz,1h),7.52(t,j=7.8hz,1h),3.91(s,3h),1.23(s,9h)。

中間體3b：3-((r)-1-((s)-1,1-二甲基乙基亞磺酰氨基)丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯

在室溫向銦粉末(3.95g,34.4mmol)和中間體3a(2.3g,8.60mmol)在飽和nabr水溶液(80ml)中的混懸液中加入烯丙基溴化物(2.98ml,34.4mmol)。將反應(yīng)混懸液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)用15ml飽和nahco3淬滅。將混懸液過(guò)濾并用etoac萃取。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體3b，為白色固體(2.70g,100%)。lc-ms(esi)m/z：310[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(t,j=1.8hz,1h),7.95(dt,j=7.6,1.5hz,1h),7.50(dt,j=7.7,1.4hz,1h),7.44-7.37(m,1h),5.80-5.62(m,1h),5.25-5.11(m,2h),4.53(ddd,j=8.0,5.6,2.2hz,1h),3.91(s,3h),3.69(d,j=1.5hz,1h),2.74-2.37(m,2h),1.19(s,9h)。

中間體3c：(r)-3-(1-氨基丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯

在室溫向中間體3b(2.7g,8.73mmol)在meoh(25ml)中的溶液中加入hcl溶液(4m在二噁烷中,8.73ml,34.9mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑，并將產(chǎn)物在真空中干燥，得到中間體3c，為米色固體(2.11g,100%)。lc-ms(esi)m/z：206.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),8.07(d,j=7.7hz,1h),7.70(d,j=7.5hz,1h),7.64-7.53(m,1h),5.85-5.57(m,1h),5.32-5.06(m,2h),4.47(t,j=7.3hz,1h),3.93(s,3h),2.90-2.59(m,2h)。

中間體3d：(r)-3-(1-乙酰氨基丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯

在0℃向中間體3c(500mg,2.069mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tea(1.442ml,10.35mmol)和ac2o(0.234ml,2.482mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在0℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋?zhuān)?mhcl和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體3d，為白色固體(505mg,99%)。lc-ms(esi)m/z：248.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.98-7.89(m,2h),7.51-7.44(m,1h),7.43-7.36(m,1h),5.84(d,j=7.0hz,1h),5.66(ddt,j=17.1,10.2,7.0hz,1h),5.23-5.02(m,3h),3.91(s,3h),2.65-2.48(m,2h),2.01(s,3h)。

中間體3

在室溫向中間體3d(150mg,0.607mmol)在thf(4ml)和水(1ml)中的溶液中加入i2(462mg,1.820mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)中加入飽和nahco3(10ml)，并將攪拌在室溫持續(xù)1h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)蔑柡蚽a2s2o3和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到中間體3，為固體(165mg,100%)。lc-ms(esi)m/z：264.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16-8.06(m,1h),8.00-7.94(m,1h),7.71-7.64(m,1h),7.54-7.47(m,1h),5.44-5.30(m,1h),4.58-4.29(m,1h),3.91(s,3h),3.60(dd,j=12.8,5.5hz,0.7h),3.28(d,j=1.5hz,1h),3.26-3.07(m,0.3h),2.83-2.36(m,1h),2.21-2.11(m,1h),2.09(s,3h)。¹hnmr指示~2：1的非對(duì)映異構(gòu)體比。

中間體4：(5r)-乙酸5-(3-(甲基磺?；?苯基)吡咯烷-3-酯

通過(guò)遵循與中間體3中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)在步驟3a中用3-(甲基磺?；?苯甲醛代替3-甲?；郊姿狨ブ苽渲虚g體4。lc-ms(esi)m/z：284.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(s,1h),7.92(d,j=7.7hz,1h),7.77(d,j=7.9hz,1h),7.67(d,j=7.9hz,1h),5.48-5.31(m,1h),4.62(dd,j=10.9,6.3hz,1h),3.21-3.11(m,5h),2.48(dd,j=14.1,6.2hz,1h),2.10-2.07(m,3h),2.00-1.91(m,1h)。

中間體5：(5r)-乙酸5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯

通過(guò)遵循與中間體3中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)在步驟3a中用2-氟苯甲醛代替3-甲?；郊姿狨ブ苽渲虚g體5。lc-ms(esi)m/z：224.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46(td,j=7.6,1.7hz,1h),7.29(ddd,j=7.5,5.7,1.3hz,1h),7.20-7.15(m,1h),7.09(ddd,j=10.9,8.3,1.1hz,1h),5.38-5.25(m,1h),4.59(dd,j=10.3,6.4hz,1h),3.50(dd,j=12.5,5.5hz,1h),3.07-2.95(m,1h),2.33(ddd,j=14.0,6.5,0.9hz,1h),2.07(s,3h)。

中間體6：3-(二氟甲氧基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸

中間體6a：4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯

在室溫向4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(0.66g,2.9mmol)在dmf(9ml)和水(1ml)中的溶液中加入2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.7g,11mmol)和k2co3(0.79g,5.7mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在100℃攪拌4h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體6a(0.62g,77%)，為白色固體。lcms(esi)m/z：280.9/282.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87-7.83(m,1h),7.79-7.74(m,1h),7.73-7.66(m,1h),6.59(t,j=73.1hz,1h),3.93(s,3h)。

中間體6b：3-(二氟甲氧基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯

在室溫向中間體6a(0.22g,0.78mmol)在二噁烷(8ml)和水(2ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.94mmol)、k3po4(0.42g,2.0mmol)和pdcl2(dppf)(29mg,0.039mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌2h，并冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o洗滌。將有機(jī)相濃縮。向殘余物中加入dcm(3ml)和tfa(1ml)。將其在室溫?cái)嚢?h，并除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體6b(0.12g,59%)，為淡棕色固體。(esi)m/z：269.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(br.s.,2h),7.91(dd,j=8.1,1.5hz,1h),7.83(s,1h),7.68(d,j=8.1hz,2h),6.81-6.37(t,j=72hz,1h),3.94(s,3h)。

中間體6

在室溫向中間體6b(0.12g,0.46mmol)在thf(4ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh(55mg,2.3mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?8h。在減壓下除去溶劑，并在真空中干燥殘余物，得到中間體6(0.12g,100%)，為米色固體。lc-ms(esi)m/z：255.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(s,2h),7.61(d,j=8.8hz,1h),7.58(s,1h),7.46(d,j=7.9hz,1h),6.98(t,j=75.7hz,1h)。

中間體7：3-氰基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸

中間體7a：4-溴-3-氰基苯甲酸甲酯

在室溫向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.2g,5.0mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(0.82g,5.0mmol)、pd(oac)2(56mg,0.25mmol)和亞硝酸叔丁酯(1.8ml,15mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在80℃攪拌24h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體8a(0.65g,54%)，為白色固體。lc-ms(esi)m/z：249.9/241.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j=1.8hz,1h),8.09(dd,j=8.5,2.1hz,1h),7.79(d,j=8.4hz,1h),3.96(s,3h)。

中間體7b：3-氰基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯

在室溫向中間體7a(0.25g,1.0mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.3mmol)、k3po4(1m,3.1ml,3.1mmol)和xphos-g2-pd-precat(16mg,0.021mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌2h。將反應(yīng)冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到中間體7b(0.22g,93%)，為白色固體。lc-ms(esi)m/z：228.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.27(br.s.,1h),8.37(d,j=1.8hz,1h),8.27-8.17(m,3h),7.70(d,j=8.1hz,1h),3.97(s,3h)。

中間體7

在室溫向中間體7b(0.22g,0.97mmol)在thf(7ml)和水(3ml)中的溶液中加入lioh(70mg,2.9mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)用1.0nhcl中和。除去溶劑，得到中間體7(0.21g,100%)，為白色固體。lc-ms(esi)m/z：214.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j=1.5hz,1h),7.95-7.87(m,3h),7.47(d,j=8.1hz,1h)。

實(shí)施例1：4-[2-甲氧基-4-(2-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基]-1h-吡唑

在室溫向中間體1(15mg,0.069mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入2-苯基哌啶(13.30mg,0.082mmol)、diea(0.060ml,0.344mmol)和hatu(28.8mg,0.076mmol)。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例1(21.1mg,78%)。lc-ms(esi)m/z：362.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05(br.s.,2h),7.64(br.s.,1h),7.46-7.36(m,2h),7.34-7.21(m,3h),7.02(d,j=15.0hz,2h),3.73(br.s.,1h),3.69(br.s.,3h),2.85-2.73(m,1h),2.37(br.s.,1h),1.96-1.14(m,6h)。分析型hplcrt=1.61min(方法e),1.69min(方法f)。

通過(guò)使用與實(shí)施例1中所描述的相同的程序，通過(guò)偶聯(lián)中間體1與適宜的胺類(lèi)制備表1中的下述實(shí)施例?？梢允褂贸藢?shí)施例1中所描述的之外的各種偶聯(lián)試劑，諸如hatu、t3p?、bop、pybop、edc/hobt。

實(shí)施例31：4-{4-[(2r)-2-(3-甲烷磺?；交?吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1h-吡唑

實(shí)施例31a：(r)-2-(3-(甲基磺?；?苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-78℃向吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1ml,5.71mmol)和(-)-司巴丁(1.310ml,5.70mmol)在mtbe(12ml)中的溶液中逐滴加入sec-buli(1.4m在環(huán)己烷中,4.07ml,5.7mmol)。將得到的溶液在-78℃老化3h。將zncl2的溶液(1m在et2o中,3.4ml,3.40mmol)逐滴加入至反應(yīng)中。將得到的輕混懸液在-78℃老化30min，然后溫?zé)嶂?0℃。將得到的均質(zhì)溶液在20℃攪拌30min，然后加入1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(1.117g,4.75mmol)，隨后加入pd(oac)2(0.053g,0.238mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸鹽(0.083g,0.285mmol)。將混合物在水浴中在20℃攪拌過(guò)夜。為了促進(jìn)過(guò)濾，加入0.35mlnh4oh，并將混合物老化1h。將得到的漿料通過(guò)celite?墊過(guò)濾，并用60mlmtbe洗滌。將濾液用50ml1mhcl洗滌，然后用50ml水洗滌2次。將有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，提供實(shí)施例31a(0.95g,61.5%)，為白色晶狀固體。lc-ms(esi)m/z：348.0[m+na]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90-7.68(m,2h),7.57-7.40(m,2h),5.16-4.68(m,1h),3.75-3.43(m,2h),3.01(s,3h),2.36(br.s.,1h),1.99-1.73(m,3h),1.44(br.s.,4h),1.26-1.07(m,5h)。

實(shí)施例31

在室溫向31a(35mg,0.108mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml,6.49mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑。在室溫向殘余物中加入中間體1(23.47mg,0.108mmol)、diea(0.094ml,0.538mmol)和hatu(45.0mg,0.118mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。反相純化提供實(shí)施例31(26.8mg,57.4%)。lc-ms(esi)m/z：426.15[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.31-7.98(m,2h),7.91-7.01(m,7h),5.34-5.04(m,1h),4.01-3.44(m,5h),3.30-3.01(m,3h),2.49-2.28(m,1h),2.04-1.66(m,3h)。分析型hplcrt=1.18min(方法e),1.22min(方法f)。

實(shí)施例32：3-[(2r)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯

通過(guò)遵循與實(shí)施例31中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)在實(shí)施例31a中用3-溴苯甲酸甲酯代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯制備實(shí)施例32。lc-ms(esi)m/z：406.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.30-8.08(m,2h),8.07-7.72(m,2h),7.69-7.58(m,1h),7.57-7.46(m,1h),7.45-7.36(m,1h),7.34-7.23(m,1h),6.93-6.58(m,1h),5.44-5.01(m,1h),4.09-3.52(m,8h),2.62-2.39(m,1h),2.12-1.89(m,3h)。分析型hplcrt=1.38min(方法e),1.42min(方法f)。

實(shí)施例33：3-[(2r)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸

在室溫向?qū)嵤├?2(95mg,0.234mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入水(0.5ml)和lioh(5.61mg,0.234mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例33，為白色固體(59mg,64.3%)。lc-ms(esi)m/z：391[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16-7.95(m,2h),7.93-7.60(m,3h),7.56-7.33(m,2h),7.22(br.s.,1h),6.85-6.61(m,1h),5.27-5.00(m,1h),3.98-3.41(m,5h),2.47-2.26(m,1h),2.03-1.69(m,3h)。分析型hplcrt=5.90min(方法a),5.57min(方法b)。

實(shí)施例34(對(duì)映異構(gòu)體)：4-{4-[(2r)-2-(3-甲烷磺?；交?吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-1h-吡唑

在室溫向?qū)嵤├?3(18mg,0.046mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入乙基胺hcl鹽(7.50mg,0.092mmol)、diea(0.080ml,0.460mmol)和hatu(20.98mg,0.055mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例34，為白色固體(15.8mg,82%)。lc-ms(esi)m/z：419.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.23(s,1h),8.11(s,1h),7.85(s,1h),7.73-7.64(m,1h),7.61-7.44(m,2h),7.44-7.25(m,2h),6.86-6.79(m,1h),6.69(s,1h),5.37-5.03(m,1h),4.08-3.51(m,5h),3.49-3.36(m,2h),2.64-2.34(m,1h),2.12-1.90(m,3h),1.35-1.11(m,3h)。分析型hplcrt=5.74min(方法a),5.41min(方法b)。

實(shí)施例35：n-乙基-3-(1-(3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-基)苯甲酰胺

實(shí)施例35a：2-(3-(乙基氨基甲?；?苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫向3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸(23mg,0.079mmol)在chcl3(1ml)中的溶液中加入乙基胺hcl鹽(3.56mg,0.079mmol)、diea(0.014ml,0.079mmol)和hatu(30.0mg,0.079mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到白色固體(22mg,88%)。lc-ms(esi)m/z：263.0[m-55]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(s,2h),7.41-7.32(m,1h),7.32-7.27(m,1h),6.08(br.s.,1h),5.14-4.65(m,1h),3.73-3.42(m,4h),2.34(br.s.,1h),1.97-1.76(m,3h),1.45(br.s.,3h),1.25(t,j=7.3hz,4h),1.18(br.s.,5h)。

實(shí)施例35

在室溫向?qū)嵤├?5a(22mg,0.069mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml,6.49mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑，并在真空中干燥殘余物。在室溫向該中間體中加入dmf(1ml)，然后加入中間體1(15.08mg,0.069mmol)、diea(0.060ml,0.345mmol)和hatu(31.5mg,0.083mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例35(19mg,64%)。lc-ms(esi)m/z：419.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.48(br.s.,1h),8.24-7.98(m,2h),7.83-7.26(m,5h),7.22(br.s.,1h),6.96-6.53(m,1h),5.28-4.92(m,1h),4.02-3.84(m,3h),3.82-3.54(m,1h),3.46-3.21(m,2h),2.47-2.22(m,1h),2.02-1.69(m,4h),1.13(br.s.,3h)。分析型hplcrt=1.18min(方法e),1.21min(方法f)。

通過(guò)使用與實(shí)施例34和實(shí)施例35中所描述的相類(lèi)似的程序制備表2中的下述實(shí)施例。

實(shí)施例43：3-[(2r)-4-(乙酰氧基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯甲酸甲酯

在室溫向中間體3(90mg,0.342mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入中間體1(74.6mg,0.342mmol)、diea(0.179ml,1.025mmol)和hatu(136mg,0.359mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例43，為白色固體(102mg,62.4%)。lc-ms(esi)m/z：464.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(s,3h),7.74(dd,j=16.0,7.8hz,2h),7.56-7.21(m,3h),7.04-6.38(m,1h),5.54-5.12(m,2h),4.42-3.53(m,8h),2.96-2.55(m,1h),2.37-2.16(m,1h),2.12-1.76(m,3h)；分析型hplcrt=10.36min(方法a),9.68min(方法b)。

實(shí)施例44：3-[(2r)-4-羥基-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酸

在室溫向?qū)嵤├?3(100mg,0.216mmol)在thf(2ml)中的溶液中加入lioh(25.8mg,1.079mmol)和水(0.5ml)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑。將殘余物溶解于dmso中并用tfa中和。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例44，為白色固體(75mg,84%)。lc-ms(esi)m/z：408.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(s,2h),8.02-7.78(m,2h),7.77-7.61(m,2h),7.47(t,j=7.7hz,1h),7.33-7.14(m,2h),5.44-4.98(m,1h),4.31-4.03(m,1h),3.94(s,3h),3.87-3.42(m,2h),2.96-2.60(m,0.4h),2.45-2.15(m,1h),1.93-1.81(m,0.6h)；分析型hplcrt=6.81min(方法a),6.35min(方法b)。

實(shí)施例45：n-乙基-3-[(2r)-4-羥基-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

在室溫向?qū)嵤├?4(20mg,0.049mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入乙基胺hcl鹽(12.01mg,0.147mmol)、diea(0.043ml,0.245mmol)和hatu(22.40mg,0.059mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例45(12.5mg,58.6%)。lc-ms(esi)m/z：435.25[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.56-8.31(m,1h),8.29-7.98(m,2h),7.81(s,1h),7.69(dd,j=14.5,7.8hz,2h),7.53(d,j=7.6hz,1h),7.40(t,j=7.6hz,1h),7.29-7.14(m,2h),5.33-4.95(m,2h),4.32-3.45(m,5h),3.41-3.15(m,2h),2.40-2.25(m,1h),1.92-1.62(m,1h),1.20-1.00(m,3h)；分析型hplcrt=0.95min(方法e),0.97min(方法f)。

通過(guò)使用與實(shí)施例45中所描述的相類(lèi)似的程序制備表3中的下述實(shí)施例。

實(shí)施例68：1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]-2-苯基哌嗪

實(shí)施例68a：4-(3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；?-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室溫向中間體1(20mg,0.092mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.9mg,0.110mmol)、diea(0.080ml,0.458mmol)和hatu(38.3mg,0.101mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例68a(33mg,77%)。lc-ms(esi)m/z：463.25[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(br.s.,1h),8.17(br.s.,1h),8.00(br.s.,1h),7.69(d,j=7.7hz,1h),7.40(d,j=11.9hz,4h),7.34-7.25(m,1h),7.10(br.s.,1h),7.05(d,j=7.5hz,1h),4.54(d,j=13.4hz,1h),3.85(br.s.,3h),3.52-3.34(m,4h),3.02(br.s.,2h),1.34(br.s.,9h)；分析型hplcrt=1.75min(方法e),1.68min(方法f)。

實(shí)施例68：1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-2-苯基哌嗪

在室溫向?qū)嵤├?8a(27.8mg,0.06mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml,6.49mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑。反相色譜法純化得到實(shí)施例68(12.2mg,53%)。lc-ms(esi)m/z：363.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(br.s.,2h),7.59(d,j=7.5hz,1h),7.41-7.29(m,4h),7.21(br.s.,1h),6.97(s,1h),6.92(d,j=7.7hz,1h),3.75(br.s.,4h),3.54-2.68(m,6h)；分析型hplcrt=0.97min(方法e),0.99min(方法f)。

實(shí)施例69：3-甲氧基-n-[(3s,4r)-4-苯基吡咯烷-3-基]-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺

通過(guò)遵循與實(shí)施例68中所描述的相類(lèi)似的程序制備實(shí)施例69。lc-ms(esi)m/z：363.0[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.02(br.s.,1h),9.16(br.s.,1h),9.02(br.s.,1h),8.75(d,j=7.4hz,1h),8.23(br.s.,1h),8.05(br.s.,1h),7.74(d,j=7.2hz,1h),7.48-7.41(m,3h),7.38(t,j=7.4hz,2h),7.33-7.26(m,1h),4.74(t,j=8.7hz,1h),3.93(s,3h),3.87-3.76(m,1h),3.68(quin,j=10.2hz,2h),3.19(t,j=9.5hz,1h)；分析型hplcrt=1.04min(方法e),1.05min(方法f)。

實(shí)施例70：反式-(±)-3-甲氧基-n-(4-苯基吡咯烷-3-基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺

通過(guò)遵循與實(shí)施例69中所描述的相類(lèi)似的程序制備實(shí)施例70。lc-ms(esi)m/z：363.0[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.13(br.s.,1h),9.00(br.s.,1h),8.73(d,j=7.4hz,1h),8.13(br.s.,2h),7.73(d,j=7.4hz,1h),7.46-7.40(m,4h),7.37(t,j=7.3hz,2h),7.31-7.25(m,1h),4.72(quin,j=8.4hz,1h),3.91(s,3h),3.79(br.s.,1h),3.71-3.62(m,2h),3.34(br.s.,1h),3.18(br.s.,1h)；分析型hplcrt=1.03min(方法e),1.06min(方法f)。

實(shí)施例71：4-(2-甲氧基-4-{2-[3-(1h-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-1-羰基}苯基)-1h-吡唑

實(shí)施例71a：2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向2-(3-溴苯基)吡咯烷hcl鹽(1.05g,4.00mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入nahco3(0.672g,8.00mmol)和boc2o(1.021ml,4.40mmol)。將反應(yīng)在氬氣下從0℃至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)celite?墊過(guò)濾。除去溶劑，得到實(shí)施例71a，為淡黃褐色固體(1.30g,100%)。lc-ms(esi)m/z：326/328[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.28(m,2h),7.20-7.13(m,1h),7.13-7.05(單峰,1h),5.07-4.55(單峰,1h),3.61(br.s.,2h),2.32(br.s.,1h),2.00-1.72(m,3h),1.50-1.38(m,3h),1.20(br.s.,6h)。

實(shí)施例71b：4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯

在室溫向?qū)嵤├?1a(30mg,0.092mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(29.8mg,0.101mmol)、k3po4(0.5ml,0.500mmol)和pdcl2(dppf)(3.36mg,4.60μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h，并冷卻至室溫。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例71b，為白色固體(28mg,74%)。lc-ms(esi)m/z：258.0[m-boc-55]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),7.96(s,1h),7.41-7.28(m,3h),7.10(d,j=7.5hz,1h),5.17-4.62(m,1h),3.64(br.s.,2h),2.35(br.s.,1h),1.99-1.78(m,3h),1.68(s,9h),1.46(br.s.,3h),1.17(br.s.,6h)。

實(shí)施例71

向?qū)嵤├?1b(18.61mg,0.045mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml,6.49mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0min。除去溶劑。在室溫向殘余物中加入dmf(1ml)，隨后加入中間體1(9.82mg,0.045mmol)、diea(0.05ml,0.286mmol)和hatu(17.11mg,0.045mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例71(16.9mg,87%)。lc-ms(esi)m/z：414.20[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.11(br.s.,4h),7.76-7.42(m,3h),7.38-7.12(m,3h),7.06-6.70(m,1h),5.26-4.86(m,1h),4.02-3.71(m,3h),3.59(br.s.,1h),3.45-3.34(m,1h),2.46-2.22(m,1h),2.01-1.71(m,3h)；分析型hplcrt=1.23min(方法e),1.30min(方法f)。

通過(guò)使用與實(shí)施例71中所描述的相類(lèi)似的程序制備表4中的下述實(shí)施例。

實(shí)施例78：n-環(huán)丙基-3-[(2r)-4-氟-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

實(shí)施例78a：3-((2r)-4-乙酰氧基-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯

在室溫向中間體3(200mg,0.760mmol)在chcl3(5ml)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(176mg,0.760mmol)、diea(0.265ml,1.519mmol)和hatu(318mg,0.836mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。除去大多數(shù)溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例78a，為白色固體(310mg,86%)。lc-ms(esi)m/z：476.0/478.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13-7.76(m,2h),7.56(d,j=9.2hz,2h),7.47-7.35(m,1h),7.24-6.94(m,2h),5.54-4.96(m,2h),3.91(s,6h),3.84-3.40(m,2h),2.81-2.44(m,1h),2.35-2.17(m,1h),2.10-1.97(m,3h)。

實(shí)施例78b：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-基)苯甲酸

在室溫向?qū)嵤├?8a(310mg,0.651mmol)在thf(10ml)和水(3ml)中的溶液中加入lioh(78mg,3.25mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)?mhcl和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到實(shí)施例78b，為白色固體(285mg,100%)。lc-ms(esi)m/z：420.0/422.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97-7.86(m,1h),7.80(d,j=7.5hz,1h),7.72-7.60(m,2h),7.46(t,j=7.5hz,1h),7.30-7.07(m,2h),5.23(t,j=8.7hz,1h),5.15-4.98(m,1h),4.28(br.s.,1h),4.09-3.98(m,1h),3.90(s,3h),2.70-2.54(m,1h),2.43-2.26(m,1h)。

實(shí)施例78c：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺

在室溫向?qū)嵤├?8b(95mg,0.226mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入環(huán)丙胺(25.8mg,0.452mmol)、diea(0.118ml,0.678mmol)和hatu(103mg,0.271mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例78c，為白色固體(68mg,66%)。lc-ms(esi)m/z：459.1/461.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07-7.66(m,1h),7.63-7.28(m,4h),7.14-6.45(m,3h),5.54-4.85(m,1h),4.68-4.23(m,1h),4.07-3.32(m,5h),2.84-2.35(m,2h),2.03(d,j=3.5hz,1h),0.82(d,j=5.5hz,2h),0.59(d,j=4.0hz,2h)。

實(shí)施例78d：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-氟吡咯烷-2-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺

在0℃向?qū)嵤├?8c(68mg,0.148mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入dast(0.098ml,0.740mmol)。將反應(yīng)在氬氣下從0℃至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入meoh(1ml)以淬滅反應(yīng)并除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例78d(55mg,81%)。lc-ms(esi)m/z：461.0/463.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97-7.29(m,4h),7.23-5.80(m,3h),5.74-4.86(m,2h),4.22-3.28(m,6h),2.81-2.02(m,2h),0.92-0.78(m,2h),0.73-0.53(m,2h)。

實(shí)施例78

在室溫向?qū)嵤├?8d(55mg,0.119mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(52.6mg,0.179mmol)、k3po4(1m,0.358ml,0.358mmol)和xphos-g2-pd-precat(4.69mg,5.96μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h。將反應(yīng)冷卻至室溫。將其用etoac萃取，并除去溶劑。向殘余物中加入dcm(1ml)和tfa(0.5ml)。在室溫?cái)嚢?0min后，除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例78(23.6mg,44%)。lc-ms(esi)m/z：449.20[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(br.s.,1h),8.13(br.s.,2h),7.88-7.31(m,5h),7.28-6.73(m,2h),5.57-5.05(m,2h),4.41-3.33(m,5h),2.86-2.59(m,2h),2.23(br.s.,1h),0.69(br.s.,2h),0.56(br.s.,2h)；分析型hplcrt=1.14min(方法e),1.17min(方法f)。

實(shí)施例79：n-環(huán)丙基-3-[(2r)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

實(shí)施例79a：(r)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-氧代吡咯烷-2-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺

在-78℃向草酰氯(0.431ml,0.862mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入dmso(0.122ml,1.724mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在-78℃攪拌10min。然后加入溶解在dcm(2ml)中的實(shí)施例78c(132mg,0.287mmol)的溶液。將反應(yīng)在-78℃攪拌15min，然后在-50℃攪拌30min。然后在相同溫度向反應(yīng)中加入tea(0.360ml,2.59mmol)。經(jīng)30min使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物用ch2cl2稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例79a，為淡棕色固體(128mg,97%)。lc-ms(esi)m/z：456.9/458.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j=7.5hz,2h),7.57-7.28(m,3h),7.10-6.66(m,2h),6.50(br.s.,1h),4.23-3.54(m,4h),3.45(s,2h),3.15(dd,j=18.5,9.9hz,1h),2.92-2.81(m,1h),2.77-2.51(m,1h),0.84(q,j=6.1hz,2h),0.65-0.53(m,2h)。

實(shí)施例79b：(r)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4,4-二氟吡咯烷-2-基)-n-環(huán)丙基苯甲酰胺

在0℃向?qū)嵤├?9a(128mg,0.280mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入dast(0.222ml,1.680mmol)。將反應(yīng)在氬氣下從0℃至室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用ch2cl2稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例79b，為淡黃褐色固體(89mg,66.3%)。lc-ms(esi)m/z：478.9/480.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j=7.0hz,3h),7.44-7.29(m,2h),7.20-6.68(m,2h),6.27(br.s.,1h),5.58-5.25(m,1h),4.07-3.25(m,5h),3.03-2.79(m,2h),2.58-2.37(m,1h),0.86(d,j=5.9hz,2h),0.68-0.53(m,2h)。

實(shí)施例79

在室溫向?qū)嵤├?9b(45mg,0.094mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入吡啶-4-基硼酸(13.85mg,0.113mmol)、k3po4(1m,0.282ml,0.282mmol)和xphos-g2-pd-precat(3.69mg,4.69μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h。除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例79(27.1mg,60.5%)。lc-ms(esi)m/z：478.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.84(br.s.,2h),8.58-8.35(m,1h),8.05(br.s.,1h),7.86(br.s.,1h),7.77-6.73(m,7h),5.56-5.15(m,1h),4.68-4.11(m,1h),4.07-3.81(m,3h),3.65-3.45(m,1h),3.15-2.95(m,1h),2.86-2.75(m,1h),2.48-2.31(m,1h),0.70(br.s.,2h),0.61-0.39(m,2h)；分析型hplcrt=1.01min(方法e),1.39min(方法f)。

實(shí)施例80：n-環(huán)丙基-3-[(2r)-4,4-二氟-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

通過(guò)遵循與實(shí)施例79中所描述的相同的程序，通過(guò)在79c中用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替吡啶-4-基硼酸制備實(shí)施例80。lc-ms(esi)m/z：467.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.48(br.s.,1h),8.14(br.s.,2h),7.91-7.53(m,4h),7.51-7.16(m,3h),5.41(br.s.,1h),4.10-3.41(m,6h),3.06(br.s.,1h),2.84(br.s.,1h),0.71(d,j=5.4hz,2h),0.57(br.s.,2h)；分析型hplcrt=1.22min(方法e),1.28min(方法f)。

實(shí)施例81：4-{2-甲氧基-4-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]苯基}吡啶-2-胺

實(shí)施例81a：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在0℃向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(700mg,3.03mmol)在dmf(8ml)中的溶液中加入2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(537mg,3.03mmol)、diea(1.058ml,6.06mmol)和hatu(1267mg,3.33mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在0℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)?mhcl、1mk2hpo4和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例81a，為淡黃褐色固體(1.10g,93%)。lc-ms(esi)m/z：389.9/391.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66-7.33(m,1h),7.30-6.88(m,2h),6.86-6.45(m,4h),5.38-4.64(m,1h),4.04-3.34(m,8h),2.54-2.12(m,1h),2.03-1.66(m,3h)。

實(shí)施例81

在室溫向?qū)嵤├?1a(30mg,0.077mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(33.8mg,0.154mmol)、k3po4(1m,0.231ml,0.231mmol)和pdcl2(dppf)(5.62mg,7.69μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例81(18.4mg,59.3%)。lc-ms(esi)m/z：404.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.95-7.83(m,1h),7.41-6.85(m,5h),6.83-5.90(m,5h),5.22-4.82(m,1h),3.89-3.38(m,8h),2.44-2.20(m,1h),1.91-1.66(m,3h)；分析型hplcrt=1.28min(方法e),1.51min(方法f)。

通過(guò)使用與實(shí)施例81中所描述的相類(lèi)似的程序制備表5中的下述實(shí)施例。

實(shí)施例86：n-(環(huán)丙基甲基)-3-[(2r)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

實(shí)施例86a：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-羥基吡咯烷-2-基)-n-(環(huán)丙基甲基)苯甲酰胺

在室溫向?qū)嵤├?8a(200mg,0.476mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入環(huán)丙基甲胺(50.8mg,0.714mmol)、diea(0.249ml,1.428mmol)和hatu(199mg,0.523mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例86a，為米色固體(185mg,82%)。lc-ms(esi)m/z：473.0/474.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39-8.17(m,1h),7.57(s,1h),7.50-7.33(m,2h),7.32-7.23(m,1h),7.20-7.09(m,1h),6.99(s,1h),6.90(d,j=7.9hz,1h),5.08-4.93(m,1h),4.79(d,j=2.6hz,1h),4.15-3.75(m,2h),3.67(s,3h),3.27(br.s.,1h),2.94-2.89(m,2h),1.70-1.43(m,1h),1.07-0.99(m,1h),0.79(d,j=6.8hz,1h),0.25-0.13(m,2h),0.00(d,j=4.0hz,2h)。

實(shí)施例86b：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-n-(環(huán)丙基甲基)苯甲酰胺，和

實(shí)施例86c：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-n-(環(huán)丙基甲基)-n-甲基苯甲酰胺

在0℃向?qū)嵤├?6a(30mg,0.063mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入nah(7.60mg,0.190mmol)和mei(0.038ml,0.076mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在0℃攪拌1h。將反應(yīng)用meoh淬滅。通過(guò)反相色譜法純化，得到為固體的實(shí)施例86b(10mg,32.4%)和為固體的實(shí)施例86c(7mg,22%)。實(shí)施例86b：lc-ms(esi)m/z：487.0/489.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92-7.74(m,1h),7.67-7.31(m,4h),7.21-6.37(m,3h),5.38(t,j=8.6hz,1h),4.33-3.55(m,6h),3.45-3.18(m,5h),2.84-2.44(m,1h),2.27-2.02(m,1h),1.09(d,j=3.1hz,1h),0.59(d,j=7.5hz,2h),0.31(br.s.,2h)。實(shí)施例86c：lc-ms(esi)m/z：503.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j=7.9hz,1h),7.40(br.s.,3h),7.28-6.71(m,3h),5.49-4.96(m,1h),4.31-3.34(m,9h),3.31-2.92(m,5h),2.78-2.43(m,1h),2.24-1.86(m,1h),1.20-0.81(m,1h),0.75-0.25(m,3h),0.22--0.09(m,1h)。

實(shí)施例86

在室溫向?qū)嵤├?6b(10mg,0.021mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.07mg,0.041mmol)、k3po4(0.3ml,0.300mmol)和xphos-g2-pd-precat(1.614mg,2.052μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1.5h。除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例86(6.3mg,64.1%)。lc-ms(esi)m/z：475.3[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(br.s.,1h),8.12(s,2h),7.94-7.77(m,1h),7.71(t,j=6.9hz,2h),7.56(d,j=7.4hz,1h),7.42(t,j=7.4hz,1h),7.28-7.14(m,2h),5.28-5.00(m,1h),4.18-3.47(m,6h),3.30-3.04(m,5h),2.57(d,j=7.4hz,1h),2.08-1.73(m,1h),1.03(br.s.,1h),0.42(d,j=7.4hz,2h),0.22(d,j=4.0hz,2h)；分析型hplcrt=1.12min(方法e),1.16min(方法f)。

實(shí)施例87：n-(環(huán)丙基甲基)-3-[(2r)-4-甲氧基-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]-n-甲基苯甲酰胺

通過(guò)遵循與實(shí)施例86中所描述的相同的程序，通過(guò)在86d中用86c代替實(shí)施例86b制備實(shí)施例87。lc-ms(esi)m/z：489.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(br.s.,2h),7.70(d,j=7.4hz,1h),7.52-7.31(m,3h),7.26-7.05(m,3h),5.11(br.s.,1h),4.17-3.25(m,9h),3.16(s,2h),3.08-2.90(m,3h),2.67-2.56(m,1h),1.84(br.s.,1h),1.18-0.72(m,1h),0.54-0.12(m,3h),-0.04(br.s.,1h)。分析型hplcrt=1.24min(方法e),1.25min(方法f)。

實(shí)施例88：n-(環(huán)丙基甲基)-3-[(2r,4r)-4-羥基-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-4-甲基吡咯烷-2-基]苯甲酰胺

實(shí)施例88a：(r)-3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-4-氧代吡咯烷-2-基)-n-(環(huán)丙基甲基)苯甲酰胺

在-78℃向草酰氯(0.412ml,0.824mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入dmso(0.117ml,1.648mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在-78℃攪拌10min。實(shí)施例86a(130mg,0.275mmol)溶解在dcm(2ml)中的溶液。將反應(yīng)在-78℃攪拌15min，然后在-50℃攪拌30min。然后在相同溫度將反應(yīng)用tea(0.345ml,2.472mmol)處理。經(jīng)30min使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用dcm稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例88a，為淡棕色固體(97mg,74.9%)。lc-ms(esi)m/z：471/473[m+h]⁺。

實(shí)施例88b：3-((2r)-1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-4-羥基-4-甲基吡咯烷-2-基)-n-(環(huán)丙基甲基)苯甲酰胺

在0℃向?qū)嵤├?8a(62mg,0.132mmol)在thf(4ml)中的溶液中加入甲基溴化鎂(3m在乙醚中,0.110ml,0.330mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在0℃攪拌1h。加入另外1當(dāng)量的甲基溴化鎂。在室溫?cái)嚢?h后，加入nh4cl溶液以淬滅反應(yīng)。除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例88b(8mg,12.48%)。lc-ms(esi)m/z：487.0/489.0[m+h]⁺。

實(shí)施例88

在室溫向?qū)嵤├?8b(8mg,0.016mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9.66mg,0.033mmol)、k3po4(1m,0.3ml,0.300mmol)和xphos-g2-pd-precat(2.58mg,3.28μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在60℃攪拌1h。分離有機(jī)相并除去溶劑。向殘余物中加入dcm(1ml)和tfa(0.5ml)，并將其在室溫?cái)嚢?0min。除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例88(1.5mg,18.68%)。lc-ms(esi)m/z：475.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59(br.s.,1h),8.02(br.s.,4h),7.83(br.s.,1h),7.69(br.s.,2h),7.54(br.s.,1h),7.41(br.s.,1h),5.13(br.s.,1h),3.89(d,j=17.7hz,2h),3.69(s,3h),3.16(br.s.,2h),2.36(br.s.,1h),1.90(br.s.,1h),1.20(br.s.,3h),1.03(br.s.,1h),0.41(br.s.,2h),0.21(br.s.,2h)；分析型hplcrt=1.11min(方法e),1.13min(方法f)。

實(shí)施例89：(5r)-乙酸5-(3-甲烷磺酰基苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-酯

在室溫向中間體1(20mg,0.071mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入中間體4(20mg,0.071mmol)、dipea(0.062ml,0.353mmol)和hatu(29.5mg,0.078mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?0min。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例89(5.9mg,16.9%)。lc-ms(esi)m/z：484.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.14(br.s.,2h),7.96(d,j=4.4hz,1h),7.83(br.s.,2h),7.74(d,j=7.7hz,1h),7.69-7.58(m,1h),7.30-7.10(m,2h),5.42-5.27(m,1h),5.24(br.s.,1h),4.37(d,j=10.1hz,1h),4.15-3.44(m,4h),2.68-2.58(m,1h),2.55(s,3h),2.12(br.s.,1h),2.01(s,3h)；分析型hplcrt=1.00min(方法e),1.05min(方法f)。

實(shí)施例90：(5r)-5-(3-甲烷磺?；交?-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇

實(shí)施例90a：(5r)-乙酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-酯

在室溫向中間體4(325mg,1.147mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(278mg,1.204mmol)、dipea(0.501ml,2.87mmol)和hatu(480mg,1.262mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)蔑柡蚽ahco3和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例90a，為白色固體(546mg,96%)。lc-ms(esi)m/z：496.0/497.9[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.06-7.88(m,2h),7.87-7.55(m,3h),7.26-6.46(m,2h),5.53-5.38(m,1h),5.37-5.08(m,1h),4.31-4.10(m,1h),4.00-3.59(m,4h),3.12(s,3h),2.76-2.58(m,1h),2.31-2.21(m,1h),2.19-2.02(m,3h)。

實(shí)施例90

在室溫向?qū)嵤├?0a(28mg,0.056mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(24.89mg,0.085mmol)、k3po4(0.282ml,0.282mmol)和xphos-g2-pd-precat(4.44mg,5.64μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h。向反應(yīng)中加入1.0nnaoh溶液，并使混合物在90℃攪拌30min。除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例90(6.5mg,25.6%)。lc-ms(esi)m/z：442.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.13(s,2h),7.98-7.88(m,1h),7.79(d,j=6.4hz,2h),7.73(d,j=7.7hz,1h),7.67-7.56(m,1h),7.29-7.12(m,2h),5.37-5.16(m,1h),4.31(br.s.,1h),4.19-3.59(m,5h),3.28-2.97(m,3h),2.41(dd,j=13.1,7.1hz,1h),1.89(t,j=9.6hz,1h)；分析型hplcrt=0.72min(方法e),0.77min(方法f)。

實(shí)施例91：(5r)-乙酸5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-酯

在室溫向中間體5(45mg,0.202mmol)在dmf中的溶液中加入中間體1(44.0mg,0.202mmol)、dipea(106μl,0.605mmol)和hatu(77mg,0.202mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例91(79.8mg,90%收率)。lc-ms(esi)m/z：424.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j=3.7hz,1h),8.47(d,j=8.1hz,1h),8.12(br.s.,2h),7.78-7.51(m,1h),7.46(dd,j=8.2,4.2hz,1h),7.37-7.10(m,3h),5.41(t,j=8.6hz,1h),4.28(d,j=8.8hz,1h),3.97-3.58(m,4h),3.45(br.s.,1h),2.80-2.64(m,1h),2.55(s,3h),2.17-2.04(m,1h)。分析型hplcrt=1.30min(方法e),1.36min(方法f)。

實(shí)施例92：(3r,5r)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇，和

實(shí)施例93：(3s,5r)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇

在室溫向?qū)嵤├?1(50.8mg,0.12mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(0.4ml,0.400mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在50℃攪拌30min。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例92(19.9mg,43.55)和實(shí)施例93(5.1mg11.0%)。

實(shí)施例92：lc-ms(esi)m/z：382.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(br.s.,2h),7.72(d,j=7.7hz,1h),7.56-7.42(m,1h),7.33-7.03(m,5h),5.49-5.22(m,1h),4.44-4.23(m,1h),4.04(d,j=8.8hz,1h),3.93(s,3h),3.63-3.45(m,1h),2.37(dd,j=12.8,7.7hz,1h),2.05-1.73(m,1h)；分析型hplcrt=1.00min(方法e),1.07min(方法f)。

實(shí)施例93：lc-ms(esi)m/z：382.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.13(s,2h),7.72(d,j=7.7hz,1h),7.50(d,j=7.1hz,1h),7.33-7.08(m,5h),5.40-5.09(m,1h),4.52-4.17(m,1h),4.10-3.85(m,3h),3.79-3.40(m,2h),2.60(br.s.,1h),1.73(br.s.,1h)；分析型hplcrt=0.97min(方法e),1.00min(方法f)。

實(shí)施例94：(3r,5r)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇，和

實(shí)施例95：(3s,5r)-1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇

通過(guò)遵循與實(shí)施例93中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)用中間體6代替中間體1制備實(shí)施例94和95。

實(shí)施例94：lc-ms(esi)m/z：418.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(br.s.,2h),7.84(d,j=8.1hz,1h),7.52(d,j=8.1hz,1h),7.46(d,j=5.7hz,1h),7.45-7.40(m,1h),7.33-7.07(m,4h),5.39(t,j=8.8hz,1h),4.48-4.26(m,1h),4.03(d,j=8.4hz,1h),3.46(d,j=11.1hz,1h),2.36(dd,j=13.0,7.2hz,1h),1.96-1.82(m,1h)；分析型hplcrt=1.30min(方法e),1.30min(方法f)。

實(shí)施例95：lc-ms(esi)m/z：418.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(br.s.,2h),7.85(d,j=7.7hz,1h),7.59-7.32(m,3h),7.31-6.87(m,4h),5.39-5.13(m,1h),4.51-4.22(m,1h),3.78-3.69(m,1h),3.68-3.58(m,1h),2.67-2.57(m,1h),1.87-1.67(m,1h)；分析型hplcrt=1.12min(方法e),1.13min(方法f)。

實(shí)施例96：5-[(2r,4r)-2-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-羰基]-2-(1h-吡唑-4-基)芐腈，和

實(shí)施例97：5-[(2r)-2-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-羰基]-2-(1h-吡唑-4-基)芐腈

通過(guò)遵循與實(shí)施例92中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)用中間體7代替中間體6制備實(shí)施例96和97。

實(shí)施例96：lc-ms(esi)m/z：377.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.44-8.24(m,1h),8.18-8.07(m,2h),7.94-7.82(m,2h),7.55(t,j=6.9hz,1h),7.34-7.25(m,1h),7.22-7.11(m,2h),5.48-5.33(m,1h),5.30-5.10(m,1h),4.47-4.25(m,1h),4.08(d,j=8.4hz,1h),3.41(d,j=10.8hz,1h),2.44-2.29(m,1h),2.03-1.76(m,1h)；分析型hplcrt=1.03min(方法e),1.03min(方法f)。

實(shí)施例97：lc-ms(esi)m/z：377.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50-8.23(m,1h),8.12(s,1h),7.93-7.80(m,1h),7.63-7.02(m,6h),5.35-5.21(m,1h),4.65-4.43(m,1h),4.42-4.21(m,1h),3.69(d,j=6.4hz,1h),2.68-2.57(m,1h),2.29(dd,j=13.8,6.4hz,1h)；分析型hplcrt=0.99min(方法e),0.99min(方法f)。

實(shí)施例98：(3r,5r)-5-(2-氟苯基)-1-[2-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇

通過(guò)遵循與實(shí)施例93中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)用中間體2代替中間體1制備實(shí)施例98。

實(shí)施例98：lc-ms(esi)m/z：382.35[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.50-7.94(m,2h),7.49(t,j=7.6hz,1h),7.40-7.13(m,5h),7.12-6.82(m,1h),5.43(t,j=8.1hz,1h),5.26-5.09(m,1h),4.54-4.23(m,1h),4.02(s,2h),3.89-3.64(m,2h),3.25(d,j=11.0hz,1h),2.50-2.28(m,1h),2.03-1.85(m,1h)；分析型hplcrt=1.14min(方法e),1.16min(方法f)。

實(shí)施例100：1-{5-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-2-(1h-吡唑-4-基)苯基}乙烷-1-醇

實(shí)施例100a：(4-溴-3-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向4-溴-3-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酸(120mg,0.439mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(78mg,0.439mmol)、diea(0.230ml,1.318mmol)和hatu(184mg,0.483mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)用etoac稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，經(jīng)na2so4干燥。正相純化得到實(shí)施例100a，為黃褐色油狀物(180mg,95%)。lc-ms(esi)m/z：431.9/433.9[m+h]⁺。

實(shí)施例100b：(3-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-4-(1h-吡唑-4-基)苯基)(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

向?qū)嵤├?00a(165mg,0.382mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(189mg,0.611mmol)、k3po4(186mg,0.878mmol)、pdcl2(dppf)(31.2mg,0.038mmol)和水(0.600ml)。將反應(yīng)用微波在130℃加熱15min。除去溶劑，并正相純化，得到100b，為白色固體泡沫(121mg,76%)。lc-ms(esi)m/z：420.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10-6.70(m,9h),5.85-5.70(m,1h),4.25-3.55(m,10h),2.45-1.75(m,4h)。

實(shí)施例100c：5-(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基)-2-(1h-吡唑-4-基)苯甲醛

在室溫向?qū)嵤├?00b(121mg,0.288mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入濃hcl(0.494ml,3.46mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑。將殘余物溶解于etoac中，用1.5mk2hpo4水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮并干燥，得到實(shí)施例100c，為固體泡沫(92mg,85%)。lc-ms(esi)m/z：376.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.24-10.07(m,1h),7.90-6.52(m,9h),4.05-3.63(m,6h),2.49-1.88(m,4h)。

實(shí)施例100

在0℃向?qū)嵤├?00c(87mg,0.232mmol)在thf(4ml)中的溶液中逐滴加入甲基溴化鎂的溶液(3.0m在乙醚中,0.541ml,1.622mmol)。將反應(yīng)在氬氣下攪拌40min，然后用meoh/nh4cl水溶液淬滅。除去溶劑。反相色譜法純化得到實(shí)施例100。lc-ms(esi)m/z：392.5[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.91-6.57(m,9h),5.18-4.95(m,2h),3.87-3.78(m,1h),3.75(s,3h),3.67(br.s.,1h),2.37(d,j=6.4hz,1h),1.97-1.66(m,4h),1.33(d,j=6.1hz,3h)；分析型hplcrt=1.21min(方法e),1.20min(方法f)。

實(shí)施例101：(5r)-1-[3-乙基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-醇

實(shí)施例101a：(5r)-乙酸1-(4-氯-3-乙基苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯

在室溫向中間體5(310mg,1.389mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入4-氯-3-乙基苯甲酸(256mg,1.389mmol)、diea(0.606ml,3.47mmol)和hatu(581mg,1.527mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例101a，為白色固體(390mg,72.0%)。lcms(esi)m/z：390.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55-7.31(m,3h),7.28-6.83(m,4h),5.48-5.29(m,1h),5.61-5.15(m,1h),4.24-4.00(m,1h),3.74(d,j=12.3hz,1h),2.87-2.23(m,4h),2.16和2.06(s,3h),1.30-0.99(m,3h)。

實(shí)施例101

在室溫向?qū)嵤├?01a(33mg,0.085mmol)在dmf(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(37.3mg,0.127mmol)、k3po4(53.9mg,0.254mmol)和xphos-g2-pd-precat(3.33mg,4.23μmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌1h。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入0.5mlnaoh(1n)。在室溫?cái)嚢?0min后，將其用tfa酸化。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例101(9.6mg,29.6%)。lc-ms(esi)m/z：380.00[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.17-7.57(m,2h),7.53-6.98(m,7h),5.41(t,j=8.7hz,1h),5.28-5.06(m,1h),4.47-4.21(m,1h),4.08-3.76(m,1h),3.45(d,j=11.3hz,1h),2.76(q,j=7.5hz,2h),2.37(dd,j=12.5,7.9hz,1h),2.02-1.77(m,1h),1.15(t,j=7.5hz,3h)；分析型hplcrt=1.26min(方法e),1.31min(方法f)。

實(shí)施例102：4-(4-{2-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲氧基苯基)-1h-吡唑

實(shí)施例102a：3-(吡咯烷-2-基)苯酚

在0℃向2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷(220mg,1.241mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入bbr3(1m在庚烷中,1.241ml,1.241mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在0℃攪拌1h，然后將其溫?zé)嶂潦覝?。形成焦油狀固體。在室溫?cái)嚢?h后，加入meoh以淬滅反應(yīng)。除去溶劑，得到實(shí)施例102a，為固體泡沫(200mg,100%)。lc-ms(esi)m/z：164.0[m+h]⁺。

實(shí)施例102b：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-羥基苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?02a(180mg,1.1mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(254mg,1.10mmol)、dipea(0.576ml,3.30mmol)和hatu(418mg,1.10mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)?mhcl、h2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例102b，為白色固體(405mg,98%)。lc-ms(esi)m/z：376.0/378.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73-7.75(m,1h),7.51-7.33(m,1h),7.17-6.42(m,6h),5.36-4.68(m,1h),4.02-3.14(m,5h),2.45-2.11(m,1h),2.01-1.73(m,3h)。

實(shí)施例102c：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?02b(20mg,0.053mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入k2co3(22.04mg,0.159mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(23.11mg,0.159mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在60℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物不經(jīng)純化用于下一步中。lc-ms(esi)m/z：442.0[m+h]⁺。

實(shí)施例102

在室溫向?qū)嵤├?02c在dmf(1ml)中的反應(yīng)溶液中加入水(0.3ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(23.39mg,0.080mmol)和xphos-g2-pd-precat(2.085mg,2.65μmol)。將反應(yīng)在90℃攪拌1h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例102(11.2mg,48.9%)。lc-ms(esi)m/z：428.15[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.23-7.96(m,2h),7.78-7.46(m,1h),7.37-7.11(m,2h),7.03-6.65(m,4h),6.54-6.15(m,1h),5.24-4.83(m,1h),4.48-4.11(m,2h),4.01-3.42(m,5h),2.43-2.21(m,1h),1.80(br.s.,3h)；分析型hplcrt=1.54min(方法e),1.57min(方法f)。

實(shí)施例103：3-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基}苯氧基甲基)-5-甲基-1,2-噁唑

通過(guò)遵循與實(shí)施例103中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)在實(shí)施例102a中用3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑代替2-溴-1,1-二氟乙烷制備實(shí)施例103。lc-ms(esi)m/z：459.1[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.33-7.87(m,2h),7.80-7.45(m,1h),7.31-7.09(m,2h),7.02-6.58(m,4h),6.39-6.15(m,1h),5.26-4.82(m,3h),4.02-3.65(m,2h),3.50(br.s.,3h),2.38(d,j=5.0hz,3h),2.34-2.17(m,1h),1.97-1.61(m,3h)。

實(shí)施例104：4-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基}苯氧基)-1-甲基哌啶

實(shí)施例104a：4-(3-(1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室溫向?qū)嵤├?02b(22mg,0.058mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入cs2co3(57.2mg,0.175mmol)和1-boc-4-溴哌啶(30.9mg,0.117mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在90℃攪拌過(guò)夜。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例104a(17mg,52%)。lc-ms(esi)m/z：559.1/561.1[m+h]⁺。

實(shí)施例104b：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?04a(17mg,0.030mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.5ml)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?0min。除去溶劑。將粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步中。lc-ms(esi)m/z：459.1/461.1[m+h]⁺。

實(shí)施例104c：(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?04b(13mg,0.028mmol)在dce/meoh(1：1,2ml)中的溶液中加入多聚甲醛(8.50mg,0.283mmol)、一滴acoh和nabh(oac)3(17.99mg,0.085mmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例104c(12.3mg,74.0%)。lc-ms(esi)m/z：473.1/475.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.68-7.39(m,1h),7.33-7.08(m,2h),7.03-6.70(m,3h),6.64-6.48(m,1h),5.16-4.42(m,2h),4.00-3.77(m,3h),3.70-3.53(m,1h),3.52-3.33(m,4h),3.15(t,j=11.6hz,1h),2.91(d,j=2.4hz,3h),2.55-1.76(m,8h)。

實(shí)施例104

在室溫向?qū)嵤├?04c(13mg,0.022mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(13.02mg,0.044mmol)、k3po4(4.70mg,0.022mmol)、水(0.3ml)和xphos-g2-pd-precat(1.741mg,2.213μmol)。將反應(yīng)在n2下在90℃攪拌1h。將反應(yīng)用tfa酸化。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例104(6.3mg,60.6%)。lc-ms(esi)m/z：461.30[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.25-7.95(m,2h),7.80(s,1h),7.74-7.44(m,1h),7.30-7.13(m,2h),6.96-6.54(m,4h),5.23-4.83(m,1h),4.52-4.16(m,1h),4.02-3.37(m,5h),2.68(br.s.,1h),2.43-2.10(m,6h),1.92-1.48(m,7h)；分析型hplcrt=1.13min(方法e),1.15min(方法f)。

實(shí)施例105：n-(3-{1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基}苯基)-1-甲基哌啶-4-胺

實(shí)施例105a：2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室溫向?qū)嵤├?1a(20mg,0.061mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液中加入1-甲基哌啶-4-胺(14.00mg,0.123mmol)、cs2co3(59.9mg,0.184mmol)和xphos-g2-pd-precat(4.82mg,6.13μmol)。將反應(yīng)用氬氣凈化，然后在氬氣下在100℃攪拌4h。除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例105a，為固體(14mg,38.9%)。lc-ms(esi)m/z：360.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.41-7.05(m,1h),6.95-6.33(m,3h),4.87-4.65(m,1h),3.82-3.33(m,5h),3.25-3.02(m,2h),2.94-2.83(m,3h),2.43-1.64(m,8h),1.45和1.19(兩個(gè)單峰,9h)。

實(shí)施例105b：(3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯基)(2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮

向?qū)嵤├?05a(20mg,0.034mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa(1ml)。在室溫?cái)嚢?0min后，除去溶劑。在室溫向殘余物中加入中間體1(7.43mg,0.034mmol)、diea(0.030ml,0.170mmol)和hatu(15.53mg,0.041mmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例105(6.8mg,43%)。lc-ms(esi)m/z：460.4[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.33-7.89(m,2h),7.77-7.47(m,1h),7.24-6.52(m,4h),6.50-6.29(m,2h),5.15-4.74(m,1h),3.97-3.74(m,1h),3.72-3.52(m,1h),3.50-3.28(m,4h),3.22-2.88(m,4h),2.77(d,j=11.8hz,3h),2.34-1.44(m,8h)；分析型hplcrt=0.84min(方法e),1.01min(方法f)。

實(shí)施例106：(3s,5r)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-胺，和

實(shí)施例107：(3r,5r)-5-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-胺

實(shí)施例106a：(5r)-乙酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯

在室溫向中間體5(330mg,1.478mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入4-溴-3-甲氧基苯甲酸(342mg,1.478mmol)、diea(0.645ml,3.70mmol)和hatu(618mg,1.626mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢?h。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例106a，為白色固體(469mg,72.7%)。lc-ms(esi)m/z：436.0/438.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(d,j=7.9hz,1h),7.47-7.32(m,1h),7.28-6.96(m,4h),6.93-6.47(m,1h),5.61-5.14(m,2h),4.13-4.01(m,1h),3.93(s,2h),3.76(d,j=12.1hz,1h),3.58(s,1h),2.74-2.48(m,1h),2.42-2.23(m,1h),2.09-2.00(m,3h)。

實(shí)施例106b：(4-溴-3-甲氧基苯基)((2r)-2-(2-氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?06a(469mg,1.075mmol)在thf(5ml)和水(2ml)中的溶液中加入lioh(51.5mg,2.150mmol)。將反應(yīng)在氬氣下在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)用1.0nhcl酸化，并用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到實(shí)施例106b，為白色固體(420mg,100%)。lc-ms(esi)m/z：394.0/396.0[m+h]⁺。

實(shí)施例106c：(5r)-甲烷磺酸1-(4-溴-3-甲氧基苯甲?；?-5-(2-氟苯基)吡咯烷-3-酯

在0℃向?qū)嵤├?06b(200mg,0.507mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tea(0.141ml,1.015mmol)和mscl(0.047ml,0.609mmol)。將反應(yīng)在n2下在0℃攪拌1.5h。除去溶劑，得到未經(jīng)純化而使用的粗產(chǎn)物。lc-ms(esi)m/z：471.9/473.9[m+h]⁺。

實(shí)施例106d：((2r)-4-疊氮基-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?06c(59.5mg,0.126mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入nan3(24.57mg,0.378mmol)。將反應(yīng)在n2下在60℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)正相色譜法純化，得到實(shí)施例106d，為固體(43mg,81%)。lc-ms(esi)m/z：419.0/421.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69-6.70(m,7h),5.59-5.07(m,1h),4.54-4.23(m,1h),4.19-4.00(m,1h),3.94(br.s.,2h),3.82-3.66(m,1h),3.62-3.41(m,1h),2.88-2.50(m,1h),2.37-2.00(m,1h)。

實(shí)施例106e：((2r)-4-疊氮基-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)(3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯基)甲酮

在室溫向?qū)嵤├?06d(43mg,0.103mmol)在二噁烷(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(45.3mg,0.154mmol)、k3po4(65.3mg,0.308mmol)和xphos-g2-pd-precat(8.07mg,10.26μmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋?zhuān)胔2o和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于dcm(1ml)中，并加入tfa(0.5ml)。在室溫?cái)嚢?0min后，除去溶劑，得到實(shí)施例106e的粗產(chǎn)物(42mg,100%)。lc-ms(esi)m/z：407.0[m+h]⁺。

實(shí)施例106和實(shí)施例107

向?qū)嵤├?06e(42mg,0.103mmol)在meoh(3ml)中的溶液中加入催化量的10%pd/c。將反應(yīng)在氫氣囊下攪拌1h。將催化劑過(guò)濾，并從濾液中除去溶劑。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例106(18.4mg,47.0%)和實(shí)施例107(1.5mg,3.8%)。

實(shí)施例106：lc-ms(esi)m/z：381.05[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.19(br.s.,2h),7.81(br.s.,1h),7.56(br.s.,1h),7.45-6.97(m,5h),5.40(d,j=7.9hz,1h),3.99(br.s.,3h),3.66(d,j=13.4hz,3h),2.86(br.s.,1h),1.98(d,j=9.8hz,1h)；分析型hplcrt=0.91min(方法e),0.98min(方法f)。

實(shí)施例107：lc-ms(esi)m/z：381.05[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20-7.94(m,2h),7.71(d,j=7.9hz,1h),7.45-6.70(m,6h),5.57-5.18(m,1h),4.08-3.79(m,2h),3.72-3.43(m,3h),3.36(d,j=10.4hz,1h),2.23(d,j=9.5hz,1h),1.96(br.s.,1h)；分析型hplcrt=0.99min(方法e),1.07min(方法f)。

實(shí)施例108：(5r)-5-(1h-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇，和

實(shí)施例109：(5r)-5-(3-碘-1h-吲唑-6-基)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-3-醇

實(shí)施例108a：(5r)-乙酸5-(1h-吲唑-6-基)吡咯烷-3-酯，和

實(shí)施例108b：(5r)-乙酸5-(3-碘-1h-吲唑-6-基)吡咯烷-3-酯

通過(guò)遵循與中間體3中所描述的相類(lèi)似的程序，通過(guò)在步驟3a中用1h-吲唑-6-甲醛代替3-甲?；郊姿狨?，獲得為混合物的實(shí)施例108a和108b，其未經(jīng)分離而使用。實(shí)施例108a的lc-ms(esi)m/z：246.1[m+h]⁺；實(shí)施例108b的lc-ms(esi)m/z：372.0[m+h]⁺。

實(shí)施例108c、實(shí)施例108和實(shí)施例109

在室溫向?qū)嵤├?08a和108b的混合物(30mg,~0.122mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入中間體1(26.7mg,0.122mmol)、diea(0.043ml,0.245mmol)和hatu(46.5mg,0.122mmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?h。向反應(yīng)中加入naoh(1n,0.5ml)。將反應(yīng)另外攪拌30min。將反應(yīng)用hcl中和。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例108(14.5mg,28.5%)和實(shí)施例109(4.8mg,7.3%)。

實(shí)施例108：lc-ms(esi)m/z：404.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.87-8.12(m,3h),8.06-7.61(m,3h),7.42-6.83(m,3h),5.89-5.11(m,2h),4.52-4.14(m,2h),4.12-3.82(m,3h),2.66-2.07(m,2h)；分析型hplcrt=4.27min(方法a),4.70min(方法b)。

實(shí)施例109：lc-ms(esi)m/z：530.0[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.32-7.99(m,2h),7.81-6.78(m,6h),5.83-5.17(m,2h),4.67-4.11(m,2h),4.02(s,3h),2.67-2.08(m,2h)；分析型hplcrt=5.52min(方法a),5.94min(方法b)。

實(shí)施例110：(2r)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠-n-苯基吡咯烷-2-甲酰胺

實(shí)施例110a：(r)-1-(3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-甲酸

在室溫向?qū)嵤├?4(151mg,0.407mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入tfa(2ml,26.0mmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?h。除去溶劑，得到實(shí)施例110a(125mg,98%)，為白色固體。lc-ms(esi)m/z：316.0[m+h]⁺。

實(shí)施例110b、實(shí)施例110：

在室溫向?qū)嵤├?10a(20mg,0.063mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入苯胺(11.81mg,0.127mmol)、diea(0.055ml,0.317mmol)和hatu(26.5mg,0.070mmol)。將反應(yīng)在n2下在室溫?cái)嚢?h。通過(guò)反相色譜法純化，得到實(shí)施例110(12.2mg,49.3%)。lc-ms(esi)m/z：391.40[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.24-9.76(m,1h),8.21-7.93(m,2h),7.73-7.33(m,3h),7.33-6.89(m,5h),4.67-4.32(m,1h),3.92-3.51(m,5h),2.28(d,j=5.8hz,1h),2.00-1.75(m,3h)；分析型hplcrt=1.21min(方法e),1.25min(方法f)。

實(shí)施例111：1-[(2r)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-羰基]-2,3-二氫-1h-吲哚

通過(guò)遵循與實(shí)施例110中所描述的相同的程序，通過(guò)用吲哚啉代替苯胺制備實(shí)施例111。lc-ms(esi)m/z：417.15[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20-7.88(m,3h),7.76-7.51(m,1h),7.30-6.89(m,5h),4.91-4.61(m,1h),4.41-4.17(m,1h),3.91(s,2h),3.72-3.55(m,4h),3.36-2.94(m,2h),2.39(br.s.,1h),2.03-1.90(m,3h)；分析型hplcrt=1.34min(方法e),1.38min(方法f)。

實(shí)施例112：n-乙基-3-[(2r)-1-[3-甲氧基-4-(1h-吡唑-4-基)苯甲?；鵠吡咯烷-2-基]苯-1-磺酰胺

通過(guò)遵循如實(shí)施例31中所描述的程序，通過(guò)在實(shí)施例31a中用3-溴-n-乙基苯磺酰胺代替1-溴-3-(甲基磺酰基)苯制備實(shí)施例112。lc-ms(esi)m/z：455.2[m+h]⁺；¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.22-7.96(m,2h),7.80-7.30(m,6h),7.24-6.58(m,2h),5.19,5.10(s,1h),4.01-3.36(m,5h),2.84-2.73(m,1h),2.63(br.s.,1h),1.90(s,3h),1.76(d,j=5.8hz,1h),1.01-0.80(m,3h)；分析型hplcrt=1.29min(方法e),1.30min(方法f)。