本發(fā)明涉及化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可用作激酶抑制劑的化合物，所述激酶例如raf激酶諸如b-raf和c-raf。此外，本發(fā)明預(yù)期制備該化合物的方法和該化合物的用途。背景激酶是控制磷酸基團從磷酸供體例如atp轉(zhuǎn)移至特定底物的一類酶。蛋白激酶是激酶的子集，并且絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶b-raf是一種這樣的蛋白激酶。絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶b-raf更加常見地被稱為b-raf，并且貫穿本申請這兩個術(shù)語將被可互換地使用。b-raf是raf激酶家族的成員，該家族的其他成員是a-raf和c-raf。raf激酶中的每一個均是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，其是使蛋白質(zhì)中的絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基基團磷酸化的酶。raf激酶參與促分裂原活化蛋白激酶(mapk)級聯(lián)反應(yīng)，所述促分裂原活化蛋白激酶(mapk)級聯(lián)反應(yīng)是參與負(fù)責(zé)細(xì)胞分裂、細(xì)胞增殖、程序化細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)、細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育的內(nèi)部細(xì)胞信號傳送的關(guān)鍵途徑。mapk途徑中的缺陷能夠影響細(xì)胞內(nèi)的信號傳送，并且能夠通過不正常的細(xì)胞分裂和不規(guī)則的細(xì)胞死亡導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長。mapk途徑中的此類缺陷可以由raf激酶的突變或raf激酶的異常表達引起，如此與raf激酶相關(guān)的此類異常諸如已知的突變b-rafv600e能夠引起不受控制的細(xì)胞生長并因此產(chǎn)生癌癥。因此，通過小分子抑制來控制raf激酶的異常功能提出了一種用于治療癌癥的有用的方法。已經(jīng)鑒定了很多raf抑制劑。兩種此類化合物是達拉非尼(dabrafenib)和維羅非尼(vemurafenib)。達拉非尼是適用在惡性黑色素瘤的治療中的b-raf抑制劑，并且由glaxosmithkline在市場上出售。達拉非尼在2013年5月由美國fda批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤。類似的，維羅非尼在2011年8月被美國fda批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。與達拉非尼一樣，維羅非尼是b-raf抑制劑，特別地是b-rafv600e突變的b-raf抑制劑。raf抑制劑諸如達拉非尼和維羅非尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療不可切除的和轉(zhuǎn)移性的b-raf突變體黑色素瘤，但是部分地由于egfr介導(dǎo)的mapk途徑的反饋再活化，這些劑在b-raf突變體結(jié)腸直腸癌(crc)方面缺乏療效。此外，由于mapk途徑的自相矛盾的活化，已經(jīng)將ras-突變體、b-rafwt-黑色素瘤的raf抑制劑治療與其他皮膚癌諸如皮膚鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)。因此，對于不具有egfr-介導(dǎo)的mapk途徑的反饋再活化和mapk途徑自相矛盾的活化的不合需要的性質(zhì)的靶向mapk途徑的新的劑存在臨床需求。已經(jīng)公布了很多描述b-raf抑制劑的專利。一個此類公布是wo2012/125981，其描述了具有與達拉非尼相關(guān)的結(jié)構(gòu)的化合物。兩種化合物含有側(cè)接兩個取代的6元(或更高)環(huán)體系的中心5元雜環(huán)。除了wo2012/125981之外，b-raf抑制劑還已經(jīng)在例如wo2012/016993、wo2011/085269、wo2011/025927、wo2011/092088和wo2011/023773中公開。除了這些文件之外，最近wo2013/097224中公開了作為raf激酶抑制劑的稠合三環(huán)化合物。另外，us2010/0197924公開了具有激酶抑制活性特別是raf激酶抑制活性的氨基四氫萘化合物，并且wo2007/067444公開了為了同一目的的雙環(huán)化合物。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供新的癌癥療法。特別地，本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供具有與現(xiàn)有癌癥療法可比較的活性、理想地更好的活性的化合物。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供適用于治療已經(jīng)被鑒定為含有braf激酶突變的癌癥的化合物，所述癌癥例如人黑色素瘤、甲狀腺癌、barret腺癌、膽道癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星型細(xì)胞瘤、室管膜瘤、結(jié)腸直腸癌、大腸結(jié)腸癌、胃癌、頭頸部癌(carcinomaoftheheadandneck)、血液癌癥、白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原巨核細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂體腺瘤、前列腺癌、腎癌、肉瘤、葡萄膜黑色素瘤和皮膚癌。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供適用于治療已經(jīng)鑒定為含有brafv600e突變的癌癥的化合物。例如brafv600e黑色素瘤、brafv600e結(jié)腸直腸癌、brafv600e乳頭狀甲狀腺癌、brafv600e低級別漿液性卵巢癌、brafv600e神經(jīng)膠質(zhì)瘤、brafv600e肝膽癌(hepatobiliarycancers)、brafv600e毛細(xì)胞性白血病(hairycellleukaemia)、brafv600e非小細(xì)胞癌和brafv600e毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pilocyticastrocytoma)。由于mapk途徑的自相矛盾的活化，已經(jīng)將ras-突變體、b-rafwt-黑色素瘤的raf抑制劑治療與其他皮膚癌諸如皮膚鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)。因此對于不具有這些不合需要的性質(zhì)的靶向mapk途徑的新的劑存在臨床需求。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供表現(xiàn)出減少的副作用的化合物。例如，本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供在brafwt細(xì)胞中表現(xiàn)出減少的mapk途徑的自相矛盾的活化并且在治療相關(guān)的濃度(therapeuticallyrelevantconcentration)下抑制mapk途徑的化合物。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供在已知用raf抑制劑達拉非尼和維羅非尼處理后經(jīng)歷mapk途徑的再活化的細(xì)胞系中表現(xiàn)出超過24小時的持續(xù)的mapk途徑抑制的化合物。某些實施方案還旨在與達拉非尼和/或維羅非尼相比減少mapk途徑的自相矛盾的活化。本發(fā)明的某些實施方案的目的是提供相對于現(xiàn)有技術(shù)化合物和現(xiàn)有療法呈現(xiàn)降低的細(xì)胞毒性的化合物。本發(fā)明的某些實施方案的另一目的是提供在給藥之后具有適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)概況和合適的作用持續(xù)時間的化合物。本發(fā)明的某些實施方案的另外的目的是提供其中藥物在吸收之后代謝的一個或更多個碎片(fragmentorfragments)是gras(通常被認(rèn)為是安全的)的化合物。本發(fā)明的某些實施方案滿足以上目的中的一些或全部。公開內(nèi)容的簡述在本發(fā)明的一方面，提供了式(i)的化合物：其中：a是被取代或未被取代的苯基環(huán)、吡啶基環(huán)、噠嗪基環(huán)、嘧啶基環(huán)、吡嗪基環(huán)或噻吩基環(huán)，并且當(dāng)被取代時，a包含獨立地選自以下的1個至3個取代基：鹵素、＝o、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、-ora、-nrarb、so2ra和sora；r1是在單環(huán)中包含5個或6個原子或在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個、10個或11個原子的被取代的或未被取代的雜環(huán)部分，當(dāng)被取代時，r1包含獨立地選自以下的1個至4個取代基：鹵素、-ora、-nrarb、＝o、-oc(o)rc、-c(o)rc、-c(o)ora、-nrac(o)rc、-c(o)nrarb、-so2rc、-sorc、-nraso2rc、-so2nrarb、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；x是n、o或s；y是–cr2bw或–cw；w代表：–het1–r3或–het2，其中het1是五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)，并且het2是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的碳環(huán)體系或雜環(huán)體系；并且其中het1和het2中的每個可以獨立地未被取代或被取代，并且包含在每次出現(xiàn)時獨立地選自以下的1個或2個取代基：鹵素、-ora、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基，其中以上提及的烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基基團本身還可以未被取代或者被獨立地選自以下的1個至3個基團取代：-ora、-cn、-nrarb；z是n、o、s、-cr2c、-cr2cr2d；r2a、r2b、r2c和r2d在每次出現(xiàn)時各自獨立地選自：h、鹵素、-ora、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r3選自被取代的或未被取代的：c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、碳環(huán)部分或雜環(huán)部分，其中該碳環(huán)部分和雜環(huán)部分在單環(huán)中包含5個或6個原子，或在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子；并且當(dāng)取代的r3包含獨立地選自以下的1個至4個取代基時：鹵素、-ora、-nrarb、-so2rc、-sorc、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基，其中以上提及的烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基基團本身還可以未被取代或者被獨立地選自以下的1個至3個基團取代：-ora、-cn、-sorc和-nrarb；ra和rb各自獨立地選自h、c1-4烷基和c1-4鹵代烷基；并且rc選自c1-4烷基和c1-4鹵代烷基。本發(fā)明提供式(i)和本文公開的所有其它式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。het1可以是五元或六元環(huán)烷基或雜環(huán)，并且het2可以是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的碳環(huán)體系或雜環(huán)體系。優(yōu)選地，het1是五元或六元雜環(huán)并且het2是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的雜環(huán)體系。環(huán)a稠合至包含x、y和z的環(huán)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，兩個稠合的環(huán)在稠合位點共享兩個碳原子。在實施方案中，式(i)的化合物是根據(jù)式(ia)的化合物其中a1、a2和a3各自獨立地選自cr4或n，并且r4在每次出現(xiàn)時獨立地選自：鹵素、-ora、-nrarb、＝o、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在優(yōu)選的實施方案中，a是苯基。因此，在實施方案中，提供了式(ii)的化合物：在優(yōu)選的實施方案中，提供了式(iia)的化合物：在實施方案中，x是o或s。優(yōu)選地，x是o。在某些實施方案中，z是o、cr2c或cr2cr2d。在某些實施方案中，z是o，并且y是cr2bw。在某些實施方案中，z是cr2cr2d，并且y是cr2bw。在某些實施方案中，z是cr2c，并且y是cw。在某些實施方案中，x是o，z是cr2cr2d，并且y是cr2bw。因此，提供了根據(jù)式(iiia)的化合物：在某些實施方案中，x是o，z是cr2c，并且y是cw。因此，提供了根據(jù)式(iiib)的化合物：在某些實施方案中，x是o，z是o，并且y是cr2bw。因此，提供了根據(jù)式(iiic)的化合物：在某些實施方案中，式(iiia)和(iiic)的化合物可以是單一對映體。例如，式(iiia)的化合物可以是式(iiid)或(iiie)的化合物，并且式(iiic)的化合物可以是式(iiif)和(iiig)的化合物：式(iiia)的化合物的中心雙環(huán)體系是色原烷環(huán)。式(iiib)的化合物的中心雙環(huán)體系是色原烯環(huán)。式(iiic)的化合物的中心雙環(huán)體系是二氫苯并二噁烯環(huán)(dihydrobenzodioxine)。中心雙環(huán)體系中的每一個被–o-r1取代。中心雙環(huán)基團中的每一個的原子如以下所示被編號。式(iiia)、(iiib)和(iiic)的色原烷、色原烯或二氫苯并二噁烯上的-o-r1取代基可以分別在第5位、第6位、第7位或第8位被取代。優(yōu)選地，-o-r1在第6位被取代。當(dāng)式(iiia)、(iiib)和(iiic)的色原烷、色原烯或二氫苯并二噁烯的-or1分別在第6位被取代時，提供了式(iva)、(ivb)和(ivc)的化合物：在實施方案中，本發(fā)明的化合物是單一對映體。因此，如下文所指出的，本發(fā)明的化合物可以是式(ivd)、(ive)、(ivf)或(ivg)的化合物：在優(yōu)選的實施方案中，r2a、r2b、r2c和r2d都是h。特別優(yōu)選的是，適當(dāng)?shù)?，?iva)、(ivb)、(ivc)、(ivd)、(ive)、(ivf)和(ivg)的化合物中的r2a、r2b、r2c和r2d都是h。r1可以選自被取代的或未被取代的：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉酮-基(quinolinone-yl)、四氫喹啉酮-基(tetrahydroquinolinone-yl)、二氫喹啉酮-基(dihydroquinolinone-yl)、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、異喹啉酮-基、四氫異喹啉酮-基、二氫異喹啉酮-基、萘啶基、氧代-萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基(tetrahydronaphthyridinyl)、氧代-四氫萘啶基(oxo-tetrahydronaphthyridinyl)、二氫吡咯并吡啶酮(任選地1,3-二氫吡咯并吡啶酮)和氧代-二氫-h-萘啶基(oxo-dihydro-h-naphthyridinyl)。優(yōu)選地，r1是被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的氧代-二氫-h-萘啶基、或被取代的或未被取代的二氫吡咯并吡啶酮(任選地1,3-二氫吡咯并吡啶酮)。更優(yōu)選地，r1是甲基吡啶基或氧代-二氫-h-萘啶基。在實施方案中，r1是被取代的或未被取代的雜環(huán)部分，在單環(huán)中包含6個原子或在稠合的雙環(huán)體系中包含10個原子。r1可以是被取代的或未被取代的雜環(huán)部分，其中該雜環(huán)部分是6元芳香族環(huán)或者包含10個原子的不飽和的或芳香族的稠合的雙環(huán)體系。任選地，該雜環(huán)部分包含選自n、o或s的1個、2個或3個雜原子。優(yōu)選地，該雜環(huán)部分包含1個或2個氮原子。當(dāng)r1被取代時，其優(yōu)選被鹵素、-ora、-nrarb、＝o、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、-nrac(o)rc、-c(o)nrarb、-nraso2rc或-so2nrarb取代。優(yōu)選地，r1被-nrac(o)rc、-c(o)nrarb、-nraso2rc或-so2nrarb取代。在優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)r1被取代時，其優(yōu)選被氟、氯、-oh、-nh2、-ome、-nhme、-nme2、＝o、-cn、甲基、三氟甲基、-nhc(o)me、-nmec(o)me、-nhc(o)et、-nmec(o)et、-c(o)nh2、-c(o)nhme、-c(o)nme2、-c(o)nhet、-nhso2me、-nmeso2me、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2取代。優(yōu)選地，r1被甲基或＝o取代。r1可以選自被取代的或未被取代的：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、喹啉酮-基(quinolinone-yl)、四氫喹啉酮-基(tetrahydroquinolinone-yl)、二氫喹啉酮-基(dihydroquinolinone-yl)、異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、異喹啉酮-基、四氫異喹啉酮-基、二氫異喹啉酮-基、萘啶基、氧代-萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、氧代-四氫萘啶基、二氫吡咯并吡啶酮(任選地1,3-二氫吡咯并吡啶酮)和氧代-二氫-h-萘啶基。優(yōu)選地，r1是被取代的或未被取代的吡啶基、二氫吡咯并吡啶酮(任選地1,3-二氫吡咯并吡啶酮)或者被取代的或未被取代的氧代-二氫-h-萘啶基。更優(yōu)選地，r1是甲基吡啶基或氧代-二氫-h-萘啶基。在實施方案中，提供了式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，其中r1是甲基吡啶基或氧代-二氫-h-萘啶基。例如，提供了式(iva)的化合物，其中r1是甲基吡啶基或氧代-二氫-h-萘啶基，并且r2a、r2b、r2c和r2d都是h。因此，在實施方案中，提供了式(va)和(vb)的化合物：het1和het2可以被取代或未被取代。het1和het2可以未被橋氧基基團(oxogroup)取代，例如吡咯烷酮不是het1基團，并且嘌呤酮不是het2基團，因為這些基團包含被取代的橋氧基基團。在實施方案中，het2不是嘌呤酮。在實施方案中，w代表–het1–r3或–het2，其中het1是被取代的或未被取代的五元碳環(huán)或雜環(huán)，并且het2是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的被取代的或未被取代的碳環(huán)體系或雜環(huán)體系。在實施方案中，w代表–het1–r3或–het2，其中het1是被取代的或未被取代的五元雜環(huán)，并且het2是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的被取代的或未被取代的雜環(huán)體系。在實施方案中，w代表–het1–r3或–het2，其中het1由選自被取代的或未被取代的以下基團來代表：c5-6環(huán)烷基、c6芳基、c5-6雜環(huán)烷基或c5-6雜芳基，并且het2由選自被取代的或未被取代的c8-10環(huán)烷基、c10芳基、c8-10雜環(huán)烷基或c8-10雜芳基的基團來代表。在實施方案中，w代表–het1–r3或–het2，其中het1由選自被取代的或未被取代的以下基團來代表：c5-6環(huán)烷基、c5-6雜環(huán)烷基或c5-6雜芳基，并且het2由選自被取代的或未被取代的c8-10環(huán)烷基、c10芳基、c8-10雜環(huán)烷基或c8-10雜芳基的基團來代表。het1可以是五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，并且het2可以是在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子的雜環(huán)體系。優(yōu)選地，het1由c5-6雜芳基來代表，并且het2由c8-10雜芳基來代表。更優(yōu)選地，het1由c5雜芳基來代表。在本文描述的任何實施方案中，het1可以是未被取代的或被取代的五元碳環(huán)或五元雜環(huán)(優(yōu)選雜環(huán))，并且het2可以是未被取代的或被取代的9元碳環(huán)雙環(huán)體系或9元雜環(huán)雙環(huán)體系(優(yōu)選雜環(huán))。在實施方案中，het2可以是雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系中的一個環(huán)是五元環(huán)。任選地，五元環(huán)可以鍵合至包含x、y和z的環(huán)，例如五元環(huán)可以鍵合至分別為式(iiia)、(iiib)和(iiic)的色原烷、色原烯或二氫苯并二噁烯。在實施方案中，het1和het2未被取代。het1可以由被取代的或未被取代的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑和三唑來代表，并且het2可以由被取代的或未被取代的二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并二噁烷、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、苯并二氧戊環(huán)(benzodioxolane)、吲唑、二氫吲唑(indazoline)、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并噻唑、苯并異噻唑、色原烷、異色原烷、四氫化萘(tetraline)、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉和四氫喹喔啉來代表。優(yōu)選地，het1由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑來代表，并且het2由被取代的或未被取代的苯并咪唑來代表。在實施方案中，提供了其中w代表–het1–r3，并且het1由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑來代表的化合物。在可選的實施方案中，提供了其中w代表–het2，并且het2由被取代的或未被取代的苯并咪唑來代表的化合物。在實施方案中，提供了式(iiia)、(iiib)和(iiic)的化合物，其中w代表–het1–r3并且het1由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑來代表。在可選的實施方案中，提供了式(iiia)、(iiib)和(iiic)的化合物，其中w代表–het2，并且het2由被取代的或未被取代的苯并咪唑來代表。在實施方案中，提供了式(iva)、(ivb)和(ivc)的化合物，其中w代表–het1–r3并且het1由被取代的或未被取代的吡唑、咪唑或噁二唑來代表。在可選的實施方案中，提供了式(iva)、(ivb)和(ivc)的化合物，其中w代表–het2，并且het2由被取代的或未被取代的苯并咪唑來代表。在實施方案中，根據(jù)式(i)的化合物是式(via)、(vib)、(vic)、(vid)或(vie)的化合物：其中m選自0、1或2；并且r5在每次出現(xiàn)時獨立地選自：鹵素、-ora、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在實施方案中，根據(jù)式(i)的化合物是式(vif)、(vig)、(vih)、(vii)或(vij)的化合物：其中m選自0、1或2；并且r5在每次出現(xiàn)時獨立地選自：鹵素、-ora、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在實施方案中，根據(jù)式(i)的化合物是式(vik)、(vim)、(vin)、(vio)或(vip)的化合物：其中m選自0、1或2；并且r5在每次出現(xiàn)時獨立地選自：鹵素、-ora、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在實施方案中，提供了式(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)、(vif)、(vig)、(vih)、(vii)、(vij)、(vik)、(vim)、(vin)、(vio)或(vip)的化合物。在(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)、(vif)、(vig)、(vih)、(vii)、(vij)、(vik)、(vim)、(vin)、(vio)或(vip)的化合物的優(yōu)選的實施方案中，r2a、r2b、r2c和r2d(適當(dāng)?shù)?都是h。在實施方案中，m是0或1。在實施方案中，r5是鹵素，優(yōu)選氯。在優(yōu)選的實施方案中，m是0或1并且r5是鹵素，優(yōu)選氯。在實施方案中，提供了式(via)、(vib)、(vic)、(vid)、(vie)、(vif)、(vig)、(vih)、(vii)、(vij)、(vik)、(vim)、(vin)、(vio)或(vip)的化合物，其中r1是被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的氧代-二氫-h-萘啶基，優(yōu)選地其中r1是甲基吡啶基或氧代-二氫-h-萘啶基。在實施方案中，r3選自：c1-6烷基、被取代的或未被取代的碳環(huán)部分或被取代的或未被取代的雜環(huán)部分，其中該碳環(huán)部分和雜環(huán)部分在單芳香族環(huán)中包含5個或6個原子，或在稠合的雙環(huán)體系中包含8個、9個或10個原子，其中雙環(huán)體系的一個環(huán)是芳香族的。r3可以選自被取代的或未被取代的：異丙基、叔丁基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并二氧戊環(huán)基、吲唑基、二氫吲唑基(indazolinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、色原烷基、異色原烷基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和四氫喹喔啉基。優(yōu)選地，r3可以選自：叔丁基、苯基、吡啶基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基和噻吩基。當(dāng)r3被取代時，其可以包含1個或2個取代基。當(dāng)r3被取代時，其可以包含獨立地選自以下的1個至4個取代基：鹵素、-ora、-nrarb、＝o、-oc(o)rc、-c(o)rc、-c(o)ora、-nrac(o)rc、-c(o)nrarb、-so2rc、-sorc、-cn、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基，其中以上提及的烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基基團本身還可以未被取代或者被獨立地選自以下的1個至3個基團取代：-ora、-cn、-sorc和-nrarb。在實施方案中，r3被選自以下的1個或2個取代基取代：氯、溴、甲基、乙基、-ome、-cn、-so2me、三氟甲基和三氟乙基，特別是氯、氟、甲基、乙基、-so2me、三氟甲基和三氟乙基。在實施方案中，ra和rb各自獨立地選自h、甲基、乙基或三氟甲基，并且rc選自甲基、乙基或三氟甲基。優(yōu)選地，ra和rb是h；ra和rb是甲基；或者ra是h并且rb是甲基。優(yōu)選地，rc是甲基。本發(fā)明的任何化合物可以是兩種對映體的外消旋混合物或者為(r)-或(s)-對映體的單一對映體。本發(fā)明的化合物還可以是為如平面偏振光的旋轉(zhuǎn)程度所確定的(+)-或(-)-對映體的單一對映體。特別地，本發(fā)明提供了以下化合物。以上化合物中的一些具有手性中心。本發(fā)明預(yù)期以上化合物的兩種對映體。在以上化合物上用*符號指示手性中心。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在立體中心具有(r)-構(gòu)型。在可選的實施方案中，本發(fā)明的化合物在立體中心具有(s)-構(gòu)型。在本發(fā)明的另一方面，提供了用作藥物的式(i)的化合物。在另一方面，式(i)的化合物用于治療由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況。由raf激酶任選地b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況通常是將通過使用本發(fā)明的化合物抑制raf激酶任選地b-raf或c-raf來治療的狀況。式(i)的化合物可以用于治療通過抑制raf激酶任選地b-raf或c-raf可治療的狀況。raf激酶抑制對于治療與mapk途徑的異?；钚韵嚓P(guān)的很多不同疾病是相關(guān)的。在實施方案中，通過抑制raf激酶例如b-raf或c-raf可治療的狀況可以選自：癌癥(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病。通過抑制raf激酶例如b-raf或c-raf可治療的具體的癌癥(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病可以選自：barret腺癌；膽道癌；乳腺癌；宮頸癌；膽管癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；原發(fā)性cns腫瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；星型細(xì)胞瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；室管膜瘤；繼發(fā)性cns腫瘤(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外起源的腫瘤轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng))；腦腫瘤；腦轉(zhuǎn)移(brainmetastases)；結(jié)腸直腸癌；大腸結(jié)腸癌；胃癌；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；急性成淋巴細(xì)胞性白血??；急性骨髓性白血病(aml)；骨髓增生異常綜合征；慢性骨髓性白血??；毛細(xì)胞性白血??；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核細(xì)胞白血病；多發(fā)性骨髓瘤；紅白血病；肝細(xì)胞癌；肺癌；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌；胰腺癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳頭狀甲狀腺癌。raf激酶抑制，例如b-raf或c-raf，還可以與心-面-皮膚綜合征和多囊腎病的治療相關(guān)。在另一方面，式(i)的化合物用于治療由突變體raf激酶例如b-rafv600e調(diào)節(jié)的狀況。由突變體raf激酶任選地b-rafv600e調(diào)節(jié)的狀況通常是將通過使用本發(fā)明的化合物抑制突變體raf激酶任選地b-rafv600e來治療的狀況。式(i)的化合物可以用于治療通過抑制突變體raf激酶任選地b-rafv600e可治療的狀況。在實施方案中，通過抑制突變體raf激酶例如b-rafv600e可治療的狀況可以選自：brafv600e黑色素瘤、brafv600e結(jié)腸直腸癌、brafv600e乳頭狀甲狀腺癌、brafv600e低級別漿液性卵巢癌、brafv600e神經(jīng)膠質(zhì)瘤、brafv600e肝膽癌、brafv600e毛細(xì)胞性白血病、brafv600e非小細(xì)胞癌和brafv600e毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。在實施方案中，通過抑制raf激酶例如b-raf或c-raf可治療的狀況可以選自：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、乳腺癌和膽管癌。特別地，通過抑制raf激酶例如b-raf或c-raf可治療的狀況可以是結(jié)腸直腸癌或黑色素瘤。本發(fā)明預(yù)期治療以上提及的狀況的方法，和預(yù)期在治療以上提及的狀況的方法中使用的本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的化合物可以用于治療選自以下的狀況：癌癥、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。本發(fā)明的化合物可治療的具體的癌癥(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病可以選自：barret腺癌；膽道癌；乳腺癌；宮頸癌；膽管癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；原發(fā)性cns腫瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；星型細(xì)胞瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；室管膜瘤；繼發(fā)性cns腫瘤(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外起源的腫瘤轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng))；腦腫瘤；腦轉(zhuǎn)移；結(jié)腸直腸癌；大腸結(jié)腸癌；胃癌；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；急性成淋巴細(xì)胞性白血??；急性骨髓性白血病(aml)；骨髓增生異常綜合征；慢性骨髓性白血??；毛細(xì)胞性白血?。换羝娼鹆馨土?；非霍奇金淋巴瘤；原巨核細(xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤；紅白血?。桓渭?xì)胞癌；肺癌；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌；胰腺癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳頭狀甲狀腺癌。在實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療選自以下的狀況：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、乳腺癌和膽管癌。特別地，本發(fā)明的化合物可以用于治療結(jié)腸直腸癌或黑色素瘤。在本發(fā)明的一個方面，提供了治療由raf激酶調(diào)節(jié)的狀況的方法，其中該方法包括向需要其的患者施用治療量的本發(fā)明的化合物。治療方法可以是治療通過抑制raf激酶例如b-raf或c-raf可治療的狀況的方法。這些狀況在上文中關(guān)于通過抑制raf激酶可治療的狀況描述。在本發(fā)明的一個方面，提供了治療選自以下的狀況的方法：癌癥、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病，其中該方法包括向需要其的患者施用治療量的本發(fā)明的化合物。可以通過所述治療方法治療的具體的癌癥(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病可以選自：barret腺癌；膽道癌；乳腺癌；宮頸癌；膽管癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；原發(fā)性cns腫瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；星型細(xì)胞瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；室管膜瘤；繼發(fā)性cns腫瘤(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外起源的腫瘤轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng))；腦腫瘤；腦轉(zhuǎn)移；結(jié)腸直腸癌；大腸結(jié)腸癌；胃癌；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；急性成淋巴細(xì)胞性白血??；急性骨髓性白血病(aml)；骨髓增生異常綜合征；慢性骨髓性白血病；毛細(xì)胞性白血病；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核細(xì)胞白血?。欢喟l(fā)性骨髓瘤；紅白血?。桓渭?xì)胞癌；肺癌；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌；胰腺癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；葡萄膜黑色素瘤和乳頭狀甲狀腺癌。在實施方案中，該方法可以用于治療選自以下的狀況：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、乳腺癌和膽管癌，其中該方法包括向需要其的患者施用治療量的本發(fā)明的化合物。特別地，方法可以用于治療結(jié)腸直腸癌或黑色素瘤。在本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其中該組合物包含本發(fā)明的化合物和一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在實施方案中，該藥物組合物可以是包含另外的藥學(xué)活性劑的組合產(chǎn)品。另外的藥學(xué)活性劑可以是下文描述的抗腫瘤劑。在本發(fā)明的一個方面，提供了式(i)的化合物在制造用于治療由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況的藥物中的用途。該狀況可以是上文提及的任何狀況。在本發(fā)明的方面或?qū)嵤┓桨傅娜我粋€中，raf激酶可以是b-raf或c-raf。在本發(fā)明的方面或?qū)嵤┓桨傅娜我粋€中，b-raf激酶可以是b-rafv600e突變體。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由b-raf和/或c-raf調(diào)節(jié)的狀況。類似地，本發(fā)明的化合物可以用于治療通過抑制b-raf和/或c-raf可治療的狀況。此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療由b-rafv600調(diào)節(jié)的狀況。此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療通過抑制b-rafv600e可治療的狀況。b-rafv600e是野生型b-raf的突變體形式，其被認(rèn)為在異常mapk途徑信號傳送中起作用，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長。在本發(fā)明的一個方面，提供了本發(fā)明的化合物用于在黑色素瘤的治療期間預(yù)防皮膚鱗狀細(xì)胞癌的用途。附圖簡述參考附圖，在下文中進一步描述本發(fā)明的實施方案，在附圖中：圖1是示出本發(fā)明的化合物(實施例3)降低mapk途徑的自相矛盾的活化的圖。詳細(xì)描述下文給出了在本申請中使用的術(shù)語的定義。本文沒有定義的任何術(shù)語采取如技術(shù)人員將理解該術(shù)語的普通含義。術(shù)語“鹵素”指的是周期表中第17族的鹵素中的一個。特別地，該術(shù)語指的是氟、氯、溴和碘。優(yōu)選地，該術(shù)語指的是氟或氯。術(shù)語“c1-6烷基”指的是包含1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的直鏈的或支鏈的烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亞烷基基團同樣地可以是直鏈的或支鏈的并且可以具有附接至分子的剩余部分的兩個位置。此外，例如，亞烷基基團可以對應(yīng)于在此段中列舉的那些烷基基團中的一個。烷基和亞烷基基團可以是未被取代的或被一個或更多個取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基團的取代基可以是鹵素例如氟、氯、溴和碘、oh、c1-6烷氧基。術(shù)語“c1-6烷氧基”指的是通過氧附接至分子的烷基基團。這包括其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的并且可以包含1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基)的部分。因此，烷氧基基團可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基基團的烷基部分可以是未被取代的或被一個或更多個取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基團的取代基可以是鹵素例如氟、氯、溴和碘、oh、c1-6烷氧基。術(shù)語“c1-6鹵代烷基”指的是被在每次出現(xiàn)時獨立地選擇的至少一個鹵素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烴鏈。鹵素原子可以存在于烴鏈上的任何位置處。例如，c1-6鹵代烷基可以指的是氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基例如1-氯甲基和2-氯乙基、三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基、三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。術(shù)語“c2-6烯基”指的是包含至少一個雙鍵并且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子的支鏈的或直鏈的烴鏈。雙鍵可以作為e異構(gòu)體或z異構(gòu)體存在。雙鍵可以在烴鏈的任何可能的位置處。例如，“c2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。術(shù)語“c2-6炔基”指的是包含至少一個三鍵并且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子的支鏈的或直鏈的烴鏈。三鍵可以在烴鏈的任何可能的位置處。例如，“c2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。術(shù)語“c1-6雜烷基”指的是包含1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子和位于鏈中的任何碳之間或鏈的末端處的至少一個雜原子的支鏈的或直鏈的烴鏈，所述至少一個雜原子選自n、o和s。例如，烴鏈可以包含一個或兩個雜原子。c1-6雜烷基可以通過碳或雜原子鍵合至分子的其余部分。例如,“c1-6雜烷基”可以是c1-6n-烷基、c1-6n,n-烷基或c1-6o-烷基。術(shù)語“碳環(huán)”指的是飽和的或不飽和的包含碳的環(huán)體系?！疤辑h(huán)”體系可以是單環(huán)體系或稠合的多環(huán)體系，例如雙環(huán)或三環(huán)?！疤辑h(huán)”部分可以包含從3個至14個碳原子，例如，在單環(huán)體系中的3個至8個碳原子和在多環(huán)體系中的7個至14個碳原子?！疤辑h(huán)”包括環(huán)烷基部分、環(huán)烯基部分、芳環(huán)體系和包含芳香族部分的稠環(huán)體系。術(shù)語“雜環(huán)”指的是包含選自n、o或s的至少一個雜原子的飽和的或不飽和的環(huán)體系?！半s環(huán)”體系可以包含1個、2個、3個或4個雜原子，例如1個或2個?！半s環(huán)”體系可以是單環(huán)體系或稠合的多環(huán)體系，例如雙環(huán)或三環(huán)。“雜環(huán)”部分可以包含從3個至14個碳原子，例如，在單環(huán)體系中的3個至8個碳原子和在多環(huán)體系中的7個至14個碳原子?！半s環(huán)”包括雜環(huán)烷基部分、雜環(huán)烯基部分和雜芳香族部分。例如，雜環(huán)基團可以是：環(huán)氧乙烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亞胺、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪和四氫吡喃。術(shù)語“c3-8環(huán)烷基”指的是包含3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子的飽和的烴環(huán)體系。例如，“c3-8環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語“c3-8環(huán)烯基”指的是包含3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子的不是芳香族的不飽和的烴環(huán)體系。該環(huán)可以包含多于一個雙鍵，條件是環(huán)體系不是芳香族。例如，“c3-8環(huán)烷基”可以是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。術(shù)語“c3-8雜環(huán)烷基”指的是包含3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子以及在環(huán)內(nèi)包含選自n、o和s的至少一個雜原子的飽和的烴環(huán)體系。例如可以存在1個、2個或3個雜原子，任選地1個或2個。“c3-8雜環(huán)烷基”可以通過任何碳原子或雜原子鍵合至分子的其余部分。“c3-8雜環(huán)烷基”可以具有鍵合至分子的其余部分的一個或更多個例如一個或兩個鍵：這些鍵可以通過環(huán)中的任何原子。例如，“c3-8雜環(huán)烷基”可以是環(huán)氧乙烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亞胺、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪和四氫吡喃。術(shù)語“c3-8雜環(huán)烯基”指的是包含3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子以及在環(huán)內(nèi)選自n、o和s的至少一個雜原子的不是芳香族的不飽和的烴環(huán)體系。例如可以存在1個、2個或3個雜原子，任選地1個或2個?！癱3-8雜環(huán)烯基”可以通過任何碳原子或雜原子鍵合至分子的其余部分?！癱3-8雜環(huán)烯基”可以具有鍵合至分子的其余部分的一個或更多個例如一個或兩個鍵：這些鍵可以通過環(huán)中的任何原子。例如，“c3-8雜環(huán)烷基”可以是四氫吡啶、二氫吡喃、二氫呋喃、吡咯啉。術(shù)語“芳香族”當(dāng)被用至取代基時，作為一個整體意指在環(huán)或環(huán)體系內(nèi)的共軛π體系中具有4n+2個電子的單環(huán)或多環(huán)體系，其中對共軛π體系有貢獻的所有原子在同一平面中。術(shù)語“芳基”指的是芳香族烴環(huán)體系。環(huán)體系在環(huán)內(nèi)的共軛π體系中具有4n+2個電子，其中對共軛π體系有貢獻的所有原子在同一平面中。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基體系自身可以被其他基團取代。術(shù)語“雜芳基”指的是在單環(huán)內(nèi)或在稠環(huán)體系內(nèi)具有選自o、n和s的至少一個雜原子的芳香族烴環(huán)體系。該環(huán)或環(huán)體系在共軛π體系中具有4n+2個電子，其中對共軛π體系有貢獻的所有原子在同一平面中。例如，“雜芳基”可以是咪唑、thiene、呋喃、噻蒽、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。術(shù)語“烷芳基”指的是鍵合至c1-4烷基的如上文定義的芳基基團，其中c1-4烷基基團提供至分子的剩余部分的附接。術(shù)語“烷雜芳基”指的是鍵合至c1-4烷基的如上文定義的雜芳基基團，其中烷基基團提供至分子的剩余部分的附接。術(shù)語“鹵素”在本文中包括提及f、cl、br和i。鹵素可以是cl。鹵素可以是f。以終止的鍵代表，該鍵連接至結(jié)構(gòu)中未示出的另一個原子。在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部終止的而不是在環(huán)結(jié)構(gòu)的原子處終止的鍵代表該鍵可以連接至其中化合價所允許的環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何原子。在部分被取代的情況下，其可以在化學(xué)上可能的并且與原子化合價要求相一致的部分上的任何點處被取代。部分可以被一個或更多個取代基例如1個、2個、3個或4個取代基取代；任選地在基團上存在1個或2個取代基。在存在兩個或更多個取代基的情況下，取代基可以是相同的或不同的。取代基可以選自：oh、nhr9、脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基氨基(formamidino)、異硫脲基、脲基、巰基、c(o)h、酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲?；?、氰基、偶氮、硝基、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、雜芳基或烷芳基。在待被取代的基團是烷基基團的情況下，取代基可以是＝o。在該部分被兩個或更多個取代基取代并且取代基中的兩個相鄰的情況下，相鄰的取代基可以與取代基在其上被取代的部分的原子一起形成c4-8環(huán)，其中該c4-8環(huán)是具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子的飽和的或不飽和的烴環(huán)或具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子和1個、2個或3個雜原子的飽和的或不飽和的烴環(huán)。取代基僅存在于其在化學(xué)上可能的位置處，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠無需不恰當(dāng)?shù)呐?實驗地或理論地)決定哪些取代是化學(xué)上可能的并且哪些不是化學(xué)上可能的。鄰位、間位和對位取代是本領(lǐng)域充分理解的術(shù)語。不存在疑問，“鄰位”取代是其中相鄰碳擁有取代基的取代方式，無論取代基是簡單基團例如以下實例中的氟基基團，還是如由以結(jié)束的鍵所指示的分子的其他部分?！伴g位”取代是其中兩個取代基在以下這樣的碳上的取代方式：彼此相隔一個碳，即在被取代的碳之間有單一碳原子。換言之，在偏離具有另一個取代基的原子的第二個原子上存在取代基。例如，以下基團是被間位取代的。“對位”取代是其中兩個取代基在以下這樣的碳上的取代方式：彼此間隔兩個碳，即在被取代的碳之間有兩個碳原子。換言之，在離具有另一個取代基的原子的第三個原子上存在取代基。例如，以下基團是被對位取代的。術(shù)語“酰基”意指通過除去羥基基團衍生自例如有機酸的有機基，例如具有式r-c(o)-的基，其中r可以選自h、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基基團，例如r是h或c1-3烷基。在一個實施方案中，酰基是烷基-羰基。酰基基團的實例包括但不限于甲?；?、乙酰基、丙酰基和丁?；?。特定的酰基基團是乙?；?。貫穿描述，化合物的公開內(nèi)容還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。當(dāng)化合物具有立體中心時，本發(fā)明預(yù)期(r)和(s)立體異構(gòu)體二者，同樣地，本申請預(yù)期立體異構(gòu)體的混合物或外消旋混合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有兩個或更多個立體中心時，預(yù)期(r)和(s)立體異構(gòu)體的任何組合。(r)和(s)立體異構(gòu)體的組合可以導(dǎo)致非對映異構(gòu)體混合物或單一非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以作為單一立體異構(gòu)體存在，或者可以是立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物和其他對映體混合物，以及非對映異構(gòu)體混合物。當(dāng)混合物是對映體混合物時，對映體過量可以是以上公開的那些中的任一個。當(dāng)化合物是單一立體異構(gòu)體時，化合物可以仍然包含作為雜質(zhì)的其他非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w。因此，單一立體異構(gòu)體不必需具有100％的對映體過量(e.e.)或100％的非對映異構(gòu)體過量(d.e.)，而是可以具有約至少85％的e.e.或d.e.。在其中存在本發(fā)明的化合物的單一對映體的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有至少約90％對映體過量(ee)、至少約95％對映體過量(ee)、至少約98％對映體過量(ee)、至少約99％對映體過量(ee)或100％對映體過量(ee)的對映體純度。在其中存在本發(fā)明的化合物的對映體混合物的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以是外消旋混合物或?qū)τ丑w的任何其他混合物，例如本發(fā)明的化合物可以具有至少約50％對映體過量(ee)、至少約60％對映體過量(ee)、至少約70％對映體過量(ee)、至少約80％對映體過量(ee)、至少約90％對映體過量(ee)或至少約95％對映體過量(ee)的對映體純度。本發(fā)明預(yù)期式(i)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽可以包括化合物的酸加成鹽和堿鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽可以是化合物的酸加成鹽和堿鹽。此外，本發(fā)明預(yù)期化合物的溶劑化物。這些溶劑化物可以是化合物的水合物或其他溶劑化形式。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖鹽(saccharate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。合適的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽(benzathinesalt)、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽(diolamine)、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽和鋅鹽。還可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。對于關(guān)于合適的鹽的綜述，參見stahl和wermuth的“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse”(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。式(i)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過以下三種方法中的一種或更多種來制備：(i)通過使式(i)的化合物與期望的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過將酸不穩(wěn)定的或堿不穩(wěn)定的保護基從式(i)的化合物的合適前體中除去或通過使用期望的酸或堿將合適的環(huán)狀前體例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；或(iii)通過使式(i)的化合物的一種鹽通過與恰當(dāng)?shù)乃峄驂A反應(yīng)或借助于合適的離子交換柱而轉(zhuǎn)化為另一種鹽。所有三種反應(yīng)通常在溶液中進行。得到的鹽可以沉淀出來并且通過過濾來收集或可以通過蒸發(fā)溶劑來回收。得到的鹽的電離度可以從完全電離至幾乎不電離變化。本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化形式和溶劑化形式兩者存在。本文使用術(shù)語‘溶劑化物’來描述包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計算量的一種或更多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如乙醇的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑是水時，采用術(shù)語‘水合物’。包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是復(fù)合物例如籠形包合物、藥物宿主包含絡(luò)合物(drug-hostinclusioncomplex)，其中與此前提及的溶劑化物對比，藥物和宿主以化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量存在。還包括包含兩種或更多種有機組分和/或無機組分的藥物的復(fù)合物，所述兩種或更多種有機組分和/或無機組分可以以化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量。得到的復(fù)合物可以是電離的、部分電離的、或非電離的。對于此類復(fù)合物的綜述，參見haleblian的jpharmsci,64(8),1269-1288(1975年8月)。在下文中，所有提及任何式的化合物包括提及其鹽、溶劑化物和復(fù)合物以及提及其鹽的溶劑化物和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物包括如本文定義的許多式的化合物，包括如在下文中定義的其所有多形體(polymorph)和晶體習(xí)性(crystalhabit)、其前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)異構(gòu)體)以及本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物。在純化之前，取決于使用的合成程序，本發(fā)明的化合物可以作為對映體的混合物存在。對映體可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來分離。因此，本發(fā)明涵蓋個體對映體以及其混合物。對于制備式(i)的化合物的方法的步驟中的一些，保護不希望反應(yīng)的潛在反應(yīng)性官能團并且隨后切割所述保護基可以是必需的。在這樣的情況下，可以使用任何相容的保護基。特別地，可以使用例如由t.w.greene(protectivegroupsinorganicsynthesis,a.wiley-intersciencepublication,1981)或由p.j.kocienski(protectinggroups,georgthiemeverlag,1994)描述的那些保護和脫保護的方法。所有以上反應(yīng)和在上述方法中使用的新的起始材料的制備是常規(guī)的，并且用于其進行或制備的恰當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件以及用于分離期望產(chǎn)物的程序參考文獻前例和關(guān)于其的實施例和制備對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是熟知的。并且，本發(fā)明的化合物以及用于其制備的中間體可以根據(jù)各種熟知的方法諸如例如結(jié)晶或色譜法來純化。如上文中定義的用于治療癌癥、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病的治療方法或化合物可以被用作唯一療法或可以是與另外的活性劑的組合治療。用于治療癌癥、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病的治療方法或化合物除了本發(fā)明的化合物之外還可以包括常規(guī)的手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。此類化學(xué)療法可以包括以下類別的抗腫瘤劑中的一種或更多種：(i)抗增殖藥/抗腫瘤藥及其組合，比如，烷基化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、苯達莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝物(例如，吉西他濱和抗葉酸劑諸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷、和羥基脲)；抗生素(例如，蒽環(huán)霉素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-c、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷如紫杉醇和taxotere，以及polo激酶(polokinase)抑制劑)；蛋白酶體抑制劑例如卡非佐米和硼替佐米；干擾素療法；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓?fù)涮婵怠⒚淄休祯约跋矘鋲A)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑諸如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、lhrh拮抗劑或lhrh激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑諸如非那雄胺；(iii)抗侵入劑例如達沙替尼和博舒替尼(ski-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶型纖溶酶原激活劑受體功能的抑制劑或肝素酶的抗體；(iv)生長因子功能的抑制劑：例如，這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[赫塞汀tm]、抗egfr抗體帕尼單抗、抗erbb1抗體西妥昔單抗，酪氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如，egfr家族酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼、埃羅替尼和6-丙烯酰胺基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci1033)，erbb2酪氨酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼)；肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；胰島素生長因子家族的抑制劑；細(xì)胞凋亡的蛋白調(diào)節(jié)物的調(diào)節(jié)劑(例如bcl-2抑制劑)；血小板衍生的生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼和/或尼羅替尼(amn107)；絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如，ras/raf信號傳送抑制劑例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)，通過mek和/或akt激酶的細(xì)胞信號傳送的抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、pi3激酶抑制劑、plt3激酶抑制劑、csf-1r激酶抑制劑、igf受體激酶抑制劑；極光激酶抑制劑和周期蛋白依賴性激酶抑制劑諸如cdk2抑制劑和/或cdk4抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子的效應(yīng)的那些抗血管生成劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(avastintm)；沙利度胺；來那度胺；和例如vegf受體酪氨酸激酶抑制劑諸如凡德他尼、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；(vi)基因治療方法，包括例如替換畸變基因例如畸變的p53或畸變的brca1或brca2的方法；(vii)免疫治療方法，包括例如抗體治療，諸如阿侖單抗、利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)和奧法木單抗；干擾素，例如干擾素α；白細(xì)胞介素諸如il-2(阿地白介素(aldesleukin))；白細(xì)胞介素抑制劑例如irak4抑制劑；癌癥疫苗，包括預(yù)防性疫苗和治療疫苗，諸如hpv疫苗例如加德西(gardasil)、希瑞適(cervarix)、oncophage和sipuleucel-t(provenge)；toll樣受體調(diào)節(jié)物例如tlr-7激動劑或tlr-9激動劑；和pd-1拮抗劑、pdl-1拮抗劑和ido-1拮抗劑；和(viii)細(xì)胞毒性劑例如氟達拉濱(fludaribine)(福達華(fludara))、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)(nipenttm)；(ix)類固醇，例如皮質(zhì)類固醇，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯潑尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脫氧皮質(zhì)酮、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、異煙酸地塞米松、二氟可龍、氟氯縮松(fluclorolone)、氟米松、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕松(fluocinolone)、膚輕松(fluocinoloneacetonide)、醋酸膚輕松(fluocinonide)、?？啥ǘ□ァ⒎傻乃?、氟可龍、氟可龍己酸酯、氟可龍新戊酸酯、氟米龍、氟潑尼定、醋酸氟潑尼定、氟氫縮松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、醋丙氫可的松(hydrocortisoneaceponate)、丁丙氫化可的松(hydrocortisonebuteprate)、戊酸氫化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松、甲潑尼松、甲基強的松龍、莫米松、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松、替可的松、特戊酸替可的松、曲安西龍、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、曲安西龍醇和其各自的藥學(xué)上可接受的衍生物?？梢允褂妙惞檀嫉慕M合，例如在此段中提及的兩種或更多種類固醇的組合；(x)靶向治療，例如pi3kd抑制劑，例如艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛。此類的聯(lián)合治療可以通過治療的單獨組分的同時、順序(sequential)或分開給藥的方式實現(xiàn)。此類組合產(chǎn)品采用在上文中描述的治療有效劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其被批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其他藥學(xué)上有活性的劑。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了包含式(i)的化合物或如上文中定義的其藥學(xué)上可接受的鹽以及另外的活性劑的藥物產(chǎn)品。另外的活性劑可以是如上文中定義的用于聯(lián)合治療由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況的抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了治療由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況的方法，所述方法包括向需要其的患者同時地、順序地或分開地施用治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與如上文中定義的另外的抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于與如上文中定義的另外的抗腫瘤劑同時地、順序地或分開地用于治療由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(i)的化合物與如上文中描述的抗腫瘤劑組合的用途。式(i)的化合物可以與另外的抗腫瘤劑同時地、順序地或分開地使用。該使用可以以包含式(i)的化合物和抗腫瘤劑的單一組合產(chǎn)品的方式。根據(jù)另外的方面，提供了提供組合產(chǎn)品的方法，其中該方法包括同時地、順序地或分開地提供式(i)的化合物與如上文中定義的抗腫瘤劑。該方法可以包括將式(i)的化合物和抗腫瘤劑組合成單一劑型?？蛇x擇地，該方法可以包括將抗腫瘤劑作為單獨的劑型提供。根據(jù)另外的方面，提供了提供組合產(chǎn)品的方法，其中該方法包括同時地、順序地或分開地提供式(i)的化合物與如上文中定義的抗腫瘤劑。該方法可以包括將式(i)的化合物和抗腫瘤劑組合成單一劑型?？蛇x擇地，該方法可以包括將抗腫瘤劑作為單獨的劑型提供。上文描述的由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況可以是癌癥、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。更具體地，由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況可以選自：barret腺癌；膽道癌；乳腺癌；宮頸癌；膽管癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；原發(fā)性cns腫瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；星型細(xì)胞瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；室管膜瘤；繼發(fā)性cns腫瘤(在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外起源的腫瘤轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng))；腦腫瘤；腦轉(zhuǎn)移；結(jié)腸直腸癌；大腸結(jié)腸癌；胃癌；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；急性成淋巴細(xì)胞性白血??；急性骨髓性白血病(aml)；骨髓增生異常綜合征；慢性骨髓性白血?。幻?xì)胞性白血??；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；原巨核細(xì)胞白血??；多發(fā)性骨髓瘤；紅白血病；肝細(xì)胞癌；肺癌；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌；卵巢癌；子宮內(nèi)膜癌；胰腺癌；垂體腺瘤；前列腺癌；腎癌；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；和乳頭狀甲狀腺癌。特別地，由raf激酶例如b-raf或c-raf調(diào)節(jié)的狀況可以選自：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、乳腺癌和膽管癌。本發(fā)明的化合物可以以單一晶形存在或以晶形的混合物存在，或者其可以是無定形的。因此，用于制藥用途的本發(fā)明的化合物可以作為晶體產(chǎn)品或無定形產(chǎn)品被施用。其可以例如通過諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥或噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法作為實心栓、粉末或薄膜獲得。微波干燥或射頻干燥(radiofrequencydrying)可以用于該目的。對于上文提及的本發(fā)明的化合物，施用的劑量當(dāng)然將隨著采用的化合物、施用的方式、期望的治療和適用的紊亂而變化。例如，如果本發(fā)明的化合物被口服施用，那么本發(fā)明的化合物的日劑量可以在從0.01微克/千克體重(μg/kg)至100毫克/千克體重(mg/kg)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被獨立地使用，但通常將呈藥物組合物的形式被施用，在藥物組合物中本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的輔料(adjuvant)、稀釋劑或載體聯(lián)合。合適的藥物制劑的選擇和制備的常規(guī)程序在例如“pharmaceuticals-thescienceofdosageformdesigns”,m.e.aulton,churchilllivingstone,1988中描述。取決于本發(fā)明的化合物的施用的方式，被用于施用本發(fā)明的化合物的藥物組合物將優(yōu)選地包含從0.05％w至99％w(按重量計百分比)的本發(fā)明的化合物，更優(yōu)選地從0.05％w至80％w的本發(fā)明的化合物，還更優(yōu)選地從0.10％w至70％w的本發(fā)明化合物，并且甚至更優(yōu)選地從0.10％w至50％w的本發(fā)明化合物，所有按重量計的百分比是基于總組合物。藥物組合物可以呈例如乳霜、凝膠、洗劑、溶液、懸浮液的形式被局部地施用(例如至皮膚)；或例如呈片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒的形式通過口服施用，或呈用于注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸液)的無菌溶液、懸浮液或乳劑的形式通過腸胃外施用；呈栓劑的形式通過直腸施用；或呈氣霧劑的形式通過吸入來系統(tǒng)地施用。對于口服施用，本發(fā)明的化合物可以與輔料或載體例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及類似物混合，并且然后壓制成片劑。如果需要包衣片劑，則如上文描述制備的核可以用濃縮的糖溶液來包衣，所述濃縮的糖溶液可以包含例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石和二氧化鈦?？蛇x擇地，片劑可以用溶解于容易揮發(fā)的有機溶劑中的合適的聚合物來包衣。為了制備軟明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以包含使用上文提及的用于片劑的賦形劑的化合物的顆粒。本發(fā)明的化合物的液體制劑或半固體制劑也可以被填充到硬明膠膠囊中。用于口服應(yīng)用的液體制劑可以呈糖漿劑或懸浮液的形式，例如，包含本發(fā)明的化合物的溶液，差額(balance)是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選地，這樣的液體制劑可以包含著色劑、調(diào)味劑、甜味劑(諸如糖精)、防腐劑和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他賦形劑。為了靜脈內(nèi)(腸胃外)施用，本發(fā)明的化合物可以作為無菌水溶液或無菌油性溶液來施用。根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原理，本發(fā)明的化合物的用于治療目的的劑量的大小將根據(jù)狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別以及施用的途徑而自然地變化。預(yù)計本發(fā)明的化合物的劑量水平、給藥頻率和治療持續(xù)時間取決于制劑以及患者的臨床適應(yīng)證(clinicalindication)、年齡和合并病癥醫(yī)學(xué)狀況而不同。對于大多數(shù)臨床適應(yīng)證，預(yù)計用本發(fā)明的化合物治療的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時間在一天和七天之間變化。在復(fù)發(fā)性感染或與存在差的血液供應(yīng)至其的組織或植入材料(包括骨頭/關(guān)節(jié)、呼吸道、心內(nèi)膜和牙齒組織)相關(guān)的感染的情況下，將治療的持續(xù)時間延長超過七天可能是必需的。實施例和合成溶劑、試劑和起始材料購自商業(yè)賣主,并且除非另外描述,否則以收到時的狀態(tài)使用。除非另外聲明，否則所有反應(yīng)在室溫下進行。在微波中加熱的反應(yīng)使用initiatorsixty。使用watersacquitysqdetector2(acq-sqd2#lca081)通過lcmsuv來進行化合物身份(identity)和純度的確認(rèn)。二極管陣列檢測器波長是254nm并且lcms是以正性的和負(fù)性的電噴射模式(m/z:150-800)。將2μl等份依次注入到保持在40℃下的保護柱(0.2μmx2mm過濾器)和uplc柱(c18,50x2.1mm,<2μm)上。將樣品用包含a(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和b(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流動相體系以0.6ml/min的流速根據(jù)以下表1中概述的梯度來洗脫。保留時間rt以分鐘來報告。表1手性柱條件如下：表2還使用nmr來表征最終化合物。在brukeraviii400nanobay上用5mmbbfo探針來獲得nmr光譜。使用isoleraone或通過制備型lcms通過快速柱色譜法在二氧化硅上進行化合物純化。使用waters3100mass檢測器以正性的或負(fù)性的電噴射模式(m/z:150-800)使用waters2489uv/vis檢測器進行l(wèi)cms純化。將樣品用包含a(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和b(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流動相體系在xbridgetm制備型c185μμobd19x100mm柱上以20ml/min的流速根據(jù)以下表2中概述的梯度來洗脫。表3時間(min)％a％b070301.5703011.759513.7595147030157030使用openeyescientificsoftware的mol2nam-structuretonameconversion來生成化學(xué)名稱。起始材料購自商業(yè)來源或根據(jù)文獻程序來合成。縮寫：dcm-二氯甲烷；etoac-乙酸乙酯；meoh–甲醇；dmf–二甲基乙酰胺；hept–庚烷；pet.ether–40/60石油醚；et2o–乙醚；tbuoh–叔丁醇；hr(s)-小時(hourorhours)；sat–飽和的；nah–在礦物油中的60％氰化鈉；nahco3–碳酸氫鈉；cs2co3–碳酸銫；鹽水–飽和氯化鈉水溶液；na2so4–無水硫酸鈉；nh4oac–乙酸銨；sataqnh4cl–飽和氯化銨水溶液；acoh–乙酸；hcl–1n鹽酸水溶液；tfa–三氟乙酸；scx-2–強陽離子樹脂；net3–三乙胺；dipea–二異丙基乙胺；mw–微波輻射；hatu–1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯；dmp–戴斯-馬丁高碘烷(dess-martinperiodinane)；cdcl3–氘代氯仿；meod4–氘代甲醇；d6-dmso–氘二甲亞砜；na–鈉；tbu–叔丁基?？捎糜诤铣杀景l(fā)明的化合物的中間體的制備。中間體1：5-氟-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(根據(jù)j.med.chem.2011,54,1836–1846制備)中間體2：6-羥基色原烷-3-羧酸第1步：向2,5-二羥基苯甲醛(5.33g,38.59mmol)和對甲苯磺酸吡啶鹽(0.97g,3.86mmol)的dcm(165ml)溶液中逐滴添加3,4-二氫-2h-吡喃(3.8ml,41.68mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)18小時，用dcm(150ml)稀釋，用飽和nahco3水溶液(250ml)/鹽水(50ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將水層用etoac(400ml)萃取，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將合并的有機殘留物通過快速柱色譜(0-10％etoac/hept)純化，以提供作為黃色固體的2-羥基-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯甲醛(8.17g,95％收率)。lcms(es+,短):rt1.66min,m/z223.2[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.69(1h,s),9.84(1h,d,j＝0.5hz),7.28-7.24(2h,m),6.94-6.90(1h,m),5.34(1h,t,j＝3.3hz),3.95-3.87(1h,m),3.66-3.59(1h,m),2.04-1.93(1h,m),1.90-1.83(2h,m),1.76-1.60(3h,m)。第2步：向2-羥基-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯甲醛(4.0g,18mmol)的dmf(60ml)溶液中添加k2co3(2.49g,18mmol)和丙烯酸叔丁酯(3.95ml,27mmol)。將混合物在100℃下加熱持續(xù)1小時，然后將溫度從100℃緩慢升高到135℃(超過2小時)，并且保持在135℃下持續(xù)18小時。將反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并且將殘留物在dcm(300ml)和水(250ml)之間分配。將水層用dcm(250ml)、etoac(250ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-10％etoac/hept)將殘留物純化，以提供作為黃色固體的6-四氫吡喃-2-基氧基-2h-色原烯-3-羧酸叔丁酯(2.13g,36％收率)。lcms(es+,短)rt2.21min.m/z277.2[m+h-tbu]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.31(1h,brs),6.94(1h,dd,j＝2.8,8.6hz),6.89(1h,d,j＝2.8hz),6.79(1h,d,j＝8.7hz),5.31(1h,t,j＝3.2hz),4.93-4.89(2h,m),3.98-3.89(1h,m),3.66-3.58(1h,m),2.05-1.95(1h,m),1.90-1.83(2h,m),1.73-1.60(3h,m),1.55(9h,s)。第3步：在hcube(10％pd/c柱筒(cartridge))上使6-四氫吡喃-2-基氧基-2h-色原烯-3-羧酸叔丁酯(2.15g,6.47mmol)的meoh(180ml)溶液氫化持續(xù)26小時。將溶液真空濃縮以提供作為淡黃色油的粗制6-四氫吡喃-2-基氧基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.01g,93％收率)。lcms(es+,短)rt2.10min,m/z357.3[m+na]+第4步：向6-四氫吡喃-2-基氧基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.01g,6.01mmol)的meoh(30ml)溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鹽(194mg,0.77mmol)，并且將混合物攪拌持續(xù)18小時。將反應(yīng)真空濃縮，在etoac(150ml)和水(50ml)之間分配，用鹽水(50ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并真空濃縮。通過快速柱色譜(0-30％etoac/hept)將殘留物純化，以提供作為米白色固體的6-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g,98％收率)。lcms(es+,短)rt1.63min,m/z273.2[m+na]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.71(1h,d,j＝8.5hz),6.63-6.57(2h,m),4.52(1h,s),4.40-4.34(1h,m),4.07-4.00(1h,m),3.06-2.87(3h,m),1.48(9h,s)。第5步：向6-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.48g,5.91mmol)的dcm(20ml)溶液中添加tfa(10ml,130.68mmol)，并且將混合物攪拌持續(xù)18小時。進一步地，添加tfa(10ml,130.68mmol)，并且將反應(yīng)攪拌持續(xù)72小時。將反應(yīng)真空濃縮以提供作為米白色固體的6-羥基色原烷-3-羧酸(1.267g,110％收率)。lcms(es-,短)rt1.03min,m/z193.1[m-h]-1hnmr(400mhz,cd3od)δ:6.61-6.56(1h,m),6.53-6.49(2h,m),4.33-4.25(1h,m),4.10-4.03(1h,m),2.99-2.88(3h,m)。中間體3：6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸將5-氟-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(500.mg,3.01mmol)、6-羥基色原烷-3-羧酸(642.8mg,3.31mmol)和cs2co3(2.94g,9.03mmol)在dmf(15ml)中的混合物分到2個mw小瓶中，并且在150℃輻照持續(xù)1hr。將合并的反應(yīng)用水(100ml)稀釋，攪拌持續(xù)10min，將ph調(diào)整到～3，并且將沉淀物過濾并干燥。通過scx-2和快速柱色譜(1-10％meoh/dcm)將沉淀物純化，以提供作為淺棕色固體的中間體3[6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸](335mg,33％收率)。lcms(es+,短)rt1.25min,m/z341.3[m+h]+中間體4：6-羥基-2h-色原烯-3-羧酸第1步使用材料6-四氫吡喃-2-基氧基-2h-色原烯-3-羧酸叔丁酯(中間體2,第2步)按照6-羥基色原烷-3-羧酸叔丁酯的合成程序(中間體2,第4步)制備6-羥基-2h-色原烯-3-羧酸叔丁酯。lcms(es-,短)rt1.73min,m/z247.2[m-h]-1hnmr(400mhz,dmso)δ:9.17(1h,s),7.34-7.31(1h,m),6.73-6.71(1h,m),6.70-6.67(2h,m),4.67(2h,d,j＝1.4hz),1.49(9h,s)。第2步使用材料6-羥基-2h-色原烯-3-羧酸叔丁酯按照6-羥基色原烷-3-羧酸的合成程序(中間體2，步驟5)制備6-羥基-2h-色原烯-3-羧酸。lcms(es-,短)rt1.13min.m/z191.2[m-h]-中間體5：6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烯-3-羧酸使用材料5-氟-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(中間體1)和6-羥基-2h-色原烯-3-羧酸(中間體4)按照6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(中間體3)的合成程序制備6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烯-3-羧酸(中間體5)。lcms(es+,短)rt1.31min,m/z339.1[m+h]+1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.90(1h,brs),10.49(1h,s),7.97(1h,d,j＝5.8hz),7.47-7.43(1h,m),7.21(1h,d,j＝2.9hz),7.09-7.05(1h,m),6.94(1h,d,j＝8.8hz),6.29(1h,d,j＝5.8hz),4.94(2h,d,j＝1.4hz),2.96-2.90(2h,m),2.57-2.51(2h,m)。實施例：實施例1：5-[3-(1h-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向鄰苯二胺(20.27mg,0.19mmol)、6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(58mg,0.17mmol)和dipea(0.12ml,0.66mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加hatu(73.21mg,0.19mmol)。將混合物攪拌持續(xù)20小時，用etoac(40ml)稀釋，用鹽水(2x30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物溶解于acoh(2ml)中，在80℃加熱持續(xù)4小時，并且真空濃縮。將殘留物用飽和na2co3水溶液(30ml)稀釋，用etoac(75ml、50ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-6％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-(1h-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(40mg,57％收率)。lcms:(es+,長):rt2.11min,m/z413.3[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物(confirmer)的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.61(1h,brs),10.47(1h,s),7.97(1h,d,j＝5.9hz),7.57-7.50(2h,m),7.26-7.14(2h,m),7.03(1h,d,j＝2.6hz),6.94(0.2h,d,j＝2.7hz),6.92(0.8h,d,j＝2.7hz),6.90(0.8h,s),6.88(0.2h,s),6.28(1h,d,j＝5.8hz),4.64-4.56(1h,m),4.33-4.26(1h,m),3.64-3.55(1h,m),3.27-3.18(2h,m),2.97-2.90(2h,m),2.57-2.52(2h,m)。實施例2：5-[3-(7-氯-1h-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(50mg,0.15mmol)和3-氯苯-1,2-二胺(22mg,0.15mmol)的dmf(2ml)溶液中添加dipea(0.1ml,0.5700mmol)和hatu(62.56mg,0.16mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)24小時，用水(15ml)稀釋并且用etoac(60ml、30ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物溶解于acoh(3ml)中，在80℃加熱持續(xù)20小時，冷卻并且真空濃縮。將殘留物用飽和na2co3水溶液(30ml)稀釋，用etoac(75ml、50ml)萃取并且將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％和2-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-(7-氯-1h-苯并咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(22.9mg,35％收率)。lcms(es+,長):rt3.26min,m/z447.0,449.0[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.82(1h,brs),10.47(1h,s),7.97(1h,d,j＝5.8hz),7.54-7.44(2h,m),7.24(1h,d,j＝7.4hz),7.17(1h,t,j＝7.8hz),7.05(1h,d,j＝2.4hz),6.95(0.2h,d,j＝2.6hz),6.93(0.8h,d,j＝2.6hz),6.92(0.8h,s),6.89(0.2h,s),6.28(1h,d,j＝5.8hz),4.65-4.57(1h,m),4.29(0.5h,d,j＝9.7hz),4.27(0.5h,9.6hz),3.68-3.57(1h,m),3.27-3.12(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.53(2h,m)。實施例3：5-[3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮]向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(97.48mg,0.71mmol)和2-溴苯乙酮(93.59mg,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供黃色固體(66mg)。將殘留物溶解于acoh(1ml)中，并且添加到nh4oac(181.22mg,2.35mmol)的acoh(1ml)溶液中。將混合物在密封的小瓶中在120℃加熱持續(xù)72小時，冷卻并且真空濃縮。將殘留物用飽和nahco3水溶液(30ml)稀釋并且用etoac(2×50ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％和2-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為橙色固體的5-[3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(20.2mg,20％收率)。lcms:(es+,長):rt2.65min,m/z439.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.31(0.2h,s),12.09(0.8h,s),10.46(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.77-7.73(1.6h,m),7.66-7.62(0.4h,m),7.60(0.8h,d,j＝2.0hz),7.43-7.38(0.5h,m),7.36-7.30(1.5h,m),7.28(0.2h,d,j＝1.6hz),7.26-7.21(0.3h,m),7.19-7.13(0.7h,m),7.03-6.99(1h,m),6.93(0.2h,d,j＝2.7hz),6.91(0.8h,d,j＝2.6hz),6.90(0.8h,s),6.88(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.55-4.48(1h,m),4.17-4.09(1h,m),3.45-3.35(1h,m),3.30-3.20(1h,m),3.17-3.07(1h,m),2.97-2.90(2h,m),2.57-2.52(2h,m)。實施例3的手性純化提供兩種對映體3a和3b：分析性分離方法：儀器：tharanalyticalsfc柱：chiraceloj-h,250×4.6mm流動相：a為co2并且b為meoh(0.05％dea)梯度：b50％流速：2.0ml/min反壓：100bar柱溫：35℃波長：220nm制備性分離方法：儀器：mgⅱpreparativesfc柱：chiraceloj-h,250×30mmi.d.流動相：a為co2并且b為meoh梯度：b50％流速：50ml/min反壓：100bar柱溫：38℃波長：220nm循環(huán)時間：～7.0min實施例3a：淡褐色固體(45.7mg)lcms：(es+,最終純度)：rt2.67min,m/z439.2[m+h]+對映體的手性ee-99.5％[rt–7.26min]實施例3b：米白色固體(48.1mg)lcms：(es+,最終純度)：rt2.69min,m/z439.2[m+h]+對映體的手性ee-99.7％[rt–8.46min]實施例4：5-[3-[4-(4-吡啶基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)和k2co3(0.04ml,0.47mmol)在dmf(1ml)中的混合物中添加4-(溴乙酰基)吡啶氫溴酸鹽(0.07ml,0.47mmol)和net3(0.07ml,0.47mmol)在dmf(1ml)中的混合物。將混合物攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將合并的水層用etoac(100ml)萃取，并且將有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將合并的殘留物溶解于acoh(2.5ml)中，添加nh4oac(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中將反應(yīng)在130℃加熱持續(xù)68小時。將反應(yīng)冷卻，真空濃縮，添加到飽和nahco3水溶液(70ml)并且用etoac(2x70ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-10％和5-10％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為黃色粉末的5-[3-[4-(4-吡啶基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(25mg,22％收率)。lcms(es+,長):rt2.40min,m/z440.1[m+h]+。1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ12.37(1h,s),10.47(1h,s),8.51-8.46(2h,m),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.90(1h,s),7.71-7.67(2h,m),7.02(1h,d,j＝2.7hz),6.94(0.2h,d,j＝2.7hz),2.92(0.8h,d,j＝2.7hz),6.90(0.8h,s),6.88(02h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.54-4.49(1h,m),4.15(1h,t,j＝10.2hz),3.47-3.37(1h,m),3.27-3.20(1h,m),3.18-3.09(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例5：5-[3-(4-叔丁基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(64.97mg,0.47mmol)和1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.06ml,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋，用etoac(2x50ml)萃取并且將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供棕色固體(101mg)。將殘留物溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中將反應(yīng)在130℃加熱持續(xù)120小時。將混合物冷卻，真空濃縮。將殘留物緩慢地逐滴添加到飽和nahco3水溶液(50ml)中并且用etoac(2×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和scx-2將殘留物純化。將殘留物溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3水溶液(50ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，提供作為米白色固體的5-[3-(4-叔丁基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(10mg,10％收率)。lcms(es+,長):rt2.57min,m/z419.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:11.62(0.5h,s),11.55(0.5h,s),10.46(1h,s),7.96(1h,dd,j＝1.7,5.8hz),7.00-6.97(1h,m),6.92(0.2h,d,j＝2.8hz),6.90(0.8h,d,j＝2.6hz),6.89(0.8h,s),6.86(0.2h,s),6.73(0.5h,d,j＝1.9hz),6.46(0.5h,d,j＝1.8hz),6.26(1h,dd,j＝0.9,5.8hz),4.48-4.40(1h,m),4.07-3.97(1h,td,j＝3.8,4.0hz),3.32-3.24(1h,m),3.20-3.10(1h,m),3.08-2.99(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.53(2h,m),1.27(5h,s),1.19(4h,s)。實施例6：5-[3-[4-(3-噻吩基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(64.97mg,0.47mmol)和3-(溴乙?；?噻吩(0.07ml,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(mgso4)，過濾并且真空濃縮，以提供棕色固體(106mg)。將固體溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的小瓶中將反應(yīng)在130℃加熱持續(xù)72小時。將混合物冷卻，真空濃縮，將殘留物溶解于etoac(50ml)中，并且用飽和nahco3水溶液(2x50ml)和水(50ml)洗滌。將合并的水相用etoac(50ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[4-(3-噻吩基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(9.3mg,9％收率)。lcms(es+,長)rt2.59min,m/z445.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.33(0.3h,brs),12.05(0.7h,brs),10.47(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.60-7.38(4h,m),7.01(1h,d,j＝2.4hz),6.93(0.2h,d,j＝2.5hz),6.91(0.8h,d,j＝2.6hz),6.90(0.8h,s),6.89(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.53-4.63(1h,m),4.11(1h,t,j＝10.3hz),3.43-3.35(1h,m),3.28-3.18(1h,m),3.14-3.06(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.53(2h,m)。實施例7：5-[3-[4-(2-噻吩基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(64.97mg,0.47mmol)和2-溴-1-(2-噻吩基)乙酮(2-bromo-1-(2-thienyl)ethanone)(0.07ml,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供棕色固體(159mg)。將固體溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(2.23g,28.93mmol)，并且在密封的管中將反應(yīng)在130℃加熱持續(xù)72小時。將混合物冷卻，真空濃縮并且將殘留物溶解于etoac(50ml)中。將有機層用飽和nahco3水溶液(2x50ml)和水(50ml)洗滌。將合并的水相用etoac(50ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[4-(2-噻吩基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(22.6mg,22％收率)。lcms(es+,長):rt2.65min,m/z445.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.16(1h,s),10.46(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.46(1h,s),7.31(1h,d,j＝4.4hz),7.22(1h,d,j＝3.0hz),7.02(2h,m),6.93(0.2h,d,j＝2.7hz),6.91(0.8h,d,j＝2.7hz),6.90(0.8h,s),6.87(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.52-4.44(1h,m),4.11(1h,t,j＝10.3hz),3.43-3.35(1h,m),3.26-3.17(1h,m),3.14-3.06(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.53(2h,m)。實施例8：5-[3-[5-(2-氯苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(56.86mg,0.41mmol)和2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(59.9ml,0.41mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)2小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供固體。將固體溶解于acoh(3ml)中并且添加nh4oac(1.58g,20.57mmol)。在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)24小時，冷卻并且添加到飽和nahco3水溶液(250ml)/etoac(50ml)中。將混合物攪拌持續(xù)1hr，用etoac(100ml)稀釋并且將合并的有機層用鹽水(100ml)洗滌。將合并的水層用etoac(100ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[5-(2-氯苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(14.1mg,14％收率)。lcms:(es+,長):rt2.88min,m/z473.1,475.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.34(0.2h,s),12.28(0.8h,s),10.46(1h,s),8.13–8.08(1h,m),7.95(1h,d,j＝6.0hz),7.74(1h,s),7.47–7.42(1h,m),7.38–7.32(1h,m),7.24–7.18(1h,m),7.02–6.99(1h,m),6.93(0.2h,d,j＝2.7hz),6.91(0.8h,d,j＝2.6hz),6.90(0.8h,s),6.87(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.55-4.49(1h,m),4.15(1h,t,j＝10.2hz),3.48-3.37(1h,m),3.29-3.21(1h,m),3.18-3.08(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.56-2.52(2h,m)。實施例9：5-[3-[5-(3-氯苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(56.86mg,0.41mmol)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(96.06mg,0.41mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)3天，并且進一步添加2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(96.06mg,0.41mmol)和k2co3(56.86mg,0.41mmol)。將混合物攪拌持續(xù)24小時，用水(50ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。將有機層用鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供固體。將固體溶解于acoh(3ml)中并且添加nh4oac(1.59g,20.57mmol)。在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)24小時。將混合物添加到飽和nahco3水溶液(250ml)中并且用etoac(200ml)萃取。將有機層用鹽水(2x100ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為棕色固體的5-[3-[5-(3-氯苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(10.1mg,10％收率)。lcms(es+,長):rt3.04min,m/z473.1,475.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.40(0.2h,s),12.31(0.8h,s),10.46(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.80(0.8h,t,j＝1.8hz),7.76–7.69(2.2h,m),7.36(1h,t,j＝7.9hz),7.23-7.19(1h,m),7.03-7.00(1h,m),6.94(0.2h,d,j＝2.6hz)6.91(0.8h,d,j＝2.6hz),6.89(0.7h,s),6.88(0.3h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.54–4.48(1h,m),4.14(1h,t,j＝10.2hz),3.44-3.36(1h,m),3.29–3.20(1h,m),3.16–3.08(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57–2.52(2h,m)。實施例10：5-[3-[4-(苯并呋喃-3-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(70mg,0.21mmol)和k2co3(56.85mg,0.41mmol)的dmf(2ml)溶液中添加1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴-乙酮(98.35mg,0.41mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)1.5小時，用水(10ml)稀釋并且用etoac(80ml)萃取。將有機層用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供米黃色固體(104mg)。將固體溶解于acoh(4ml)中，添加nh4oac(1.49g,19.27mmol)，并且在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)18小時。將反應(yīng)冷卻，添加到水(40ml)中，將ph調(diào)整到8-9，并且用etoac(2x150ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-10％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[4-(苯并呋喃-3-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(6mg,6％收率)。lcms(es+,長):rt2.98min,m/z479.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.42(0.2h,brs),12.21(0.8h,brs),10.47(1h,s),8.25(0.2h,brs),8.18(0.8h,s),8.11-8.04(1h,m),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.58-7.56(2h,m),7.44-7.28(2h,m),7.03(1h,d,j＝2.4hz),6.94(0.2h,d,j＝2.9hz),6.92(0.8h,d,j＝2.6hz),6.91(0.8h,s),6.89(0.2h,s),6.28(1h,d,j＝5.8hz),4.57-4.50(1h,m),4.16(1h,t,j＝10.3hz),3.48-3.39(1h,m),3.30-3.23(1h,m),3.19-3.10(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.58-2.52(2h,m)。實施例11：5-[3-[5-(3-吡啶基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加k2co3(64.99mg,0.47mmol)和2-溴-1-(3-吡啶基)乙酮氫溴酸鹽(132.1mg,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)1小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供深棕色油(100mg)。將該深棕色油溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(1.82g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)18小時。將混合物添加到飽和nahco3水溶液(250ml)和etoac(50ml)中并且攪拌持續(xù)1小時。將混合物用etoac(100ml)稀釋。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，并且將合并的水層用etoac(100ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮，并且通過制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[5-(3-吡啶基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(7mg,7％收率)。lcms(es+,長):rt2.40min,m/z440.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.26(1h,s),10.46(1h,s),8.97(1h,s),8.40–8.35(1h,m),8.10–8.04(1h,m),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.75(1h,s),7.38-7.33(1h,m),7.04–7.00(1h,m),6.94(0.2h,d,j＝2.6hz),6.92(0.8h,d,j＝2.6hz),6.90(0.8h,s),6.88(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.55–4.48(1h,m),4.15(1h,t,j＝10.3hz),3.47-3.38(1h,m),3.29-3.21(1h,m),3.18-3.10(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例12：5-[3-[5-(4-甲基磺?；交?-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.24mmol)在dmf(2ml)中的攪拌混合物添加k2co3(64.99mg,0.47mmol)和4-甲基磺酰基α-溴苯乙酮(130.31mg,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)1小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供深橙色固體(100mg)。將該深橙色油溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(1.81g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)18小時。將混合物添加到飽和nahco3水溶液(250ml)和etoac(50ml)中并且攪拌直至中和。再次添加etoac(100ml)，并且將有機層用鹽水(100ml)洗滌。將合并的水層用etoac(100ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm和0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為淡黃色固體的5-[3-[5-(4-甲基磺酰基苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(26.8mg,22％收率)。lcms(es+,長):rt2.62min,m/z517.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.35(1h,s),10.46(1h,s),8.02–7.95(3h,m),7.90–7.84(3h,m),7.04–7.00(1h,m),6.95–6.87(2h,m),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.56–4.49(1h,m),4.15(1h,t,j＝10.2hz),3.48–3.38(1h,m),3.28–3.21(1h,m),3.20(3h,s),3.18–3.09(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例13：5-[3-[5-(4-氟苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(80mg,0.15mmol)的dmf(2ml)溶液中添加k2co3(64.99mg,0.47mmol)和對氟苯甲酰甲基溴(102.05mg,0.47mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)1小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層合并干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮，并且通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)純化，以提供深棕色油。將該深棕色油溶解于acoh(3ml)中，添加nh4oac(1.81g,23.51mmol)，并且在密封的小瓶中將混合物在140℃加熱持續(xù)18小時。將混合物添加到飽和nahco3水溶液(100ml)和etoac(50ml)中并且攪拌直至中和。將混合物用etoac(50ml)稀釋并且將合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[5-(4-氟苯基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(7.7mg,7％收率)。lcms:(es+,長):rt2.76min,m/z457.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.33(0.2h,s),12.11(0.8h,s),10.46(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.81–7.74(1.7h,m),7.70–7.64(0.3h,m),7.58(0.8h,s),7.29-7.23(0.5h,m),7.20-7.12(1.7h,m),7.03–6.99(1h,m),6.94(0.2h,d,j＝2.6hz),6.91(0.8h,d,j＝2.6hz),6.90(0.8h,s),6.88(0.2h,s),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.54–4.48(1h,m),4.13(1h,t,j＝10.3hz),3.45-3.36(1h,m),3.29-3.19(1h,m),3.16–3.07(1h,m),2.94(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.53(2h,m)。實施例14：5-[3-[5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(160mg,0.47mmol)在dmf(4ml)中的混合物中添加k2co3(129.95mg,0.94mmol)和1-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-溴乙酮(228.53mg,0.94mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)2小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮，并且通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供黃色油。將黃色油溶解于acoh(6ml)中，添加nh4oac(3.62g,47.01mmol)，并且在密封的管中將混合物在140℃加熱持續(xù)3小時。將混合物用飽和nahco3水溶液(250ml)和etoac(50ml)稀釋，并且攪拌直至中和。將雙相混合物用etoac(100ml)稀釋。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，并且將合并的水層用etoac(100ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。使用快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(13.8mg,6％收率)。lcms(es+,長):rt2.71min,m/z483.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.19(0.2h,s),12.02(0.8h,s),10.45(1h,s),7.95(1h,d,j＝5.9hz),7.50–7.45(1h,m),7.30-7.10(2h,m),7.01–6.98(1h,m),6.94–6.84(3h,m),6.26(1h,d,j＝5.7hz),6.05–5.96(2h,m),4.52–4.46(1h,m),4.11(1h,t,j＝10.2hz),3.41-3.34(1h,m),3.27-3.18(1h,m),3.13–3.05(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例15：5-[3-[5-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(160mg,0.47mmol)的dmf(4ml)溶液中添加k2co3(129.95mg,0.94mmol)和3,4-(乙烯二氧基)苯甲酰甲基溴(168mg,0.65mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)1小時，用水(20ml)稀釋并且用etoac(50ml)萃取。將有機層用水(30ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮，并且通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供黃色油。將黃色油溶解于acoh(6ml)中，添加nh4oac(3.62g,47.01mmol)，并且在密封的管中將混合物在140℃加熱持續(xù)1.5小時，冷卻并且攪拌持續(xù)另外的90小時。將混合物用飽和nahco3水溶液(150ml)、etoac(50ml)稀釋，并且攪拌直至中和。混合物用另外的etoac(50ml)稀釋。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，并且將合并的水層用etoac(100ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。使用快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-[5-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基)-1h-咪唑-2-基]色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(21.6mg,9％收率)。(es+,長):rt2.73min,m/z497.1[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.02(1h,s),10.47(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.42(1h,s),7.24–7.15(2h,m),7.02–6.98(1h,m),6.93(0.2h,d,j＝2.7hz),6.91(0.8h,d,j＝2.7hz),6.89(0.8h,s),6.88(0.2h,s),6.82(1h,d,j＝8.5hz),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.53–4.46(1h,m),4.24(4h,s),4.12(1h,t,j＝10.3hz),3.42-3.34(1h,m),3.27-3.18(1h,m),3.15–3.06(1h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例16：5-[[3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-2h-色原烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮。向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]-2h-色原烯-3-羧酸(354mg,1.05mmol)的dmf(7ml)溶液中添加k2co3(289.13mg,2.09mmol)和2-溴苯乙酮(0.31ml,2.09mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌持續(xù)30min，用水(30ml)稀釋并且用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供棕色固體。將固體溶解于acoh(10ml)中，添加nh4oac(6.45g,83.71mmol)，并且在密封的管中將反應(yīng)在130℃加熱持續(xù)16小時。將混合物冷卻，真空濃縮，并且將殘留物溶解于etoac(50ml)中。將有機層用飽和nahco3水溶液(2x50ml)和水(1x50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(50ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為黃色固體的5-[[3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-2h-色原烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(21mg,5％收率)。lcms(es+,長)rt3.14min,m/z437.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.73(0.8h,brs),12.70(0.2h,brs),10.48(1h,s),7.98(1h,d,j＝5.8hz),7.86-7.75(2h,m),7.53-7.28(3h,m),7.25-7.18(1h,m),7.15(1h,brs),7.02(1h,t,j＝1.5hz),6.95(2h,d,j＝1.6hz),6.33(1h,d,j＝5.8hz),5.27(1.5h,s),5.23(0.5h,s),2.98-2.91(2h,m),2.58-2.52(2h,m)。實施例17：5-[3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(62mg,0.18mmol)、n-羥基苯碳酰亞胺(n-hydroxybenzenecarboximidamide)(26mg,0.19mmol)和dipea(0.05ml,0.27mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加hatu(79.66mg,0.21mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)22小時，用水(15ml)猝滅并且用etoac(50ml)萃取。將水層用etoac(50ml)稀釋，過濾，用另外的etoac(150ml)和鹽水(50ml)稀釋，分離并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物溶解于吡啶(3ml,37.09mmol)中，并且在密封的小瓶中在100℃加熱持續(xù)20小時。將混合物冷卻，真空濃縮并且通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(5mg,6％收率)。lcms(es+,長):rt4.11min,m/z441.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:10.47(1h,s),8.03-7.97(2h,m),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.64-7.54(3h,m),7.07(1h,d,j＝2.5hz),6.95(0.3h,d,j＝2.7hz),6.93(0.7h,d,j＝2.7hz),6.91(0.7h,s),6.89(0.3h,s),6.26(1h,d,j＝5.8hz),4.63-4.56(1h,m),4.48-4.40(1h,dd,j＝7.4hz),3.98-3.88(1h,m),3.40-3.25(2h,m),2.93(2h,t,j＝7.4,10.9hz),2.57-2.53(2h,m)。實施例18：5-[3-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮第1步：向6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-羧酸(150mg,0.44mmol)和n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽(64.49mg,0.66mmol)在dmf(3ml)中的混合物中添加dipea(0.31ml,1.76mmol)和hatu(201.1mg,0.53mmol)。將混合物攪拌持續(xù)24小時，用etoac(100ml)稀釋，用水(2x30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-4％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為米白色泡沫的n-甲氧基-n-甲基-6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-甲酰胺(133mg,79％收率)。lcms(es+,短):rt1.37min,m/z384.2[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.12(1h,s),7.96(1h,d,j＝6.0hz),6.90-6.86(1h,m),6.85-6.80(2h,m),6.31(1h,d,j＝5.9hz),4.46-4.40(1h,m),4.04(1h,t,j＝10.5hz),3.76(3h,s),3.42-3.32(1h,m),3.24(3h,s),3.20-3.11(1h,m),3.06(2h,t,j＝7.5hz),2.90-2.83(1h,m),2.73-2.66(2h,m)。第2步：在-78℃向苯基乙炔(0.09ml,0.85mmol)的thf(6ml)溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(0.34ml,0.85mmol,在thf中的2.5m)，并且將溶液攪拌持續(xù)30min。逐滴添加n-甲氧基-n-甲基-6-[(7-氧代-6,8-二氫-5h-1,8-萘啶-4-基)氧基]色原烷-3-甲酰胺(130mg,0.34mmol)的thf(2ml)溶液，并且將溶液在-78℃攪拌持續(xù)3小時，然后經(jīng)1小時加熱至室溫。將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(20ml)猝滅并且用etoac(100ml)萃取。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，以提供作為黃色固體的5-[3-(3-苯基丙-2-炔酰基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(122mg,61％收率)。lcms(es+,短):rt1.76min,m/z425.3[m+h]+。第3步：向5-[3-(3-苯基丙-2-炔?；?色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(122mg,0.21mmol)的tbuoh(2ml)溶液中添加水合肼(0.02ml,0.41mmol)，并且將混合物加熱至85℃持續(xù)18小時。將混合物冷卻，真空濃縮并且通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)和制備型hplc純化，以提供作為米白色固體的5-[3-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(20mg,22％收率)。lcms(es+,長):rt3.71min,m/z439.2[m+h]+1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:13.14(0.5h,brs),12.88(0.5h,brs),10.47(1h,s),7.96(1h,d,j＝5.8hz),7.82-7.65(2h,m),7.50-7.24(3h,m),6.99(1h,d,j＝2.4hz),6.96-6.85(2h,m),6.70-6.57(1h,m),6.27(1h,d,j＝5.8hz),4.50-4.40(1h,m),4.19-4.02(1h,m),3.40–3.30(1h,m),3.17-3.03(2h,m),2.93(2h,t,j＝7.7hz),2.57-2.52(2h,m)。實施例19：5-[[(3s)-3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮第1步：在0℃向nah(60％,0.82g,20.58mmol)的dmf(20ml)懸浮液中緩慢添加2-羥基-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯甲醛(3.43g,15.43mmol)的dmf(20ml)溶液，并且將混合物攪拌持續(xù)1小時。添加3-硝基苯磺酸[(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲基酯(4.g,15.43mmol)，將混合物升溫至室溫并且在70℃加熱持續(xù)18小時。將反應(yīng)冷卻并且真空濃縮。將殘留物溶解于dcm(200ml)中，用1mhcl水溶液(100ml)、飽和na2co3水溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。將水層用dcm(2x200ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)、過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-50％etoac/石油醚)將殘留物純化，以提供作為黃色油的2-[[(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯甲醛(2.06g,48％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.47(1h,s),7.51(1h,d,j＝3.1hz),7.26-7.21(1h,m),6.93(1h,d,j＝8.8hz),5.35(1h,t,j＝3.3hz),4.34(1h,dd,j＝2.9,11.2hz),4.02(1h,dd,j＝5.7,11.1hz),3.93-3.83(1h,m),3.63-3.56(1h,m),3.41-3.35(1h,m),2.93(1h,t,j＝4.5hz),2.79-2.75(1h,m),2.03-1.91(1h,m),1.88-1.79(2h,m),1.74-1.50(3h,m)。第2步：向2-[[(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯甲醛(2.06g,7.39mmol)的dcm(25ml)溶液中添加mcpba(2.55g,14.79mmol)。將混合物攪拌持續(xù)18小時，過濾并且真空濃縮。將殘留物溶解于et2o中，用硫代硫酸鈉水溶液、飽和na2co3水溶液、鹽水洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供粗制的甲酸[2-[[(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯基]酯(2.08g,95％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.26(1h,s),6.97-6.89(2h,m),6.87(1h,d,j＝2.6hz),5.30(1h,t,j＝3.2hz),4.19(1h,dd,j＝3.3,11.4hz),3.96(1h,dd,j＝5.6,11.2hz),3.92–3.83(1h,m),3.63-3.55(1h,m),3.32-3.26(1h,m),2.89-2.85(1h,m),2.70(1h,dd,j＝2.7,4.9hz),2.02-1.78(3h,m),1.73-1.58(3h,m)。第3步：向甲酸[2-[[(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲氧基]-5-四氫吡喃-2-基氧基-苯基]酯(2.08g,7.07mmol)的meoh(42.3ml)溶液中添加na2co3(2.1g,19.79mmol)，并且將混合物攪拌持續(xù)70小時。將混合物用dcm稀釋，并且用水洗滌。將水層用dcm萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾，并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-50％etoac/石油醚)將殘留物純化，以提供作為澄清的淡黃色油的[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]甲醇(1.76g,94％收率)。lc/ms:(es+,短):rt1.51min,m/z267.0[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.78(1h,d,j＝8.9hz),6.67(1h,d,j＝3.0hz),6.59-6.53(1h,m),5.29-5.24(1h,m),4.28-4.21(2h,m),4.06(1h,dd,j＝8.2,11.9hz),3.96-3.79(2h,m),3.63-3.55(1h,m),2.03-1.78(4h,m),1.72-1.52(4h,m)。第4步將[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]甲醇(500mg,1.88mmol)溶解于dcm(8ml)中，并且冷卻至0℃。添加dmp(0.88g,2.07mmol)，并且將反應(yīng)攪拌持續(xù)3小時。將混合物用飽和nahco3水溶液(10ml)/飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)稀釋，并且攪拌持續(xù)1hr。將各層分離，并且將水層用dcm(15ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供作為橙色油的粗制的(3r)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-甲醛(586mg,118％收率)。第5步：將苯甲酰甲醛水合物(285.57mg,1.88mmol)的meoh(10ml)溶液逐滴添加到攪拌的粗制的(3r)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-甲醛(496mg,1.88mmol)和nh4oac(704.54mg,9.14mmol)的meoh(8ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌持續(xù)18小時并且真空濃縮。使殘留物在飽和nahco3水溶液(20ml)和dcm(20ml)之間分配。將有機相干燥(na2so4)、過濾并且真空濃縮。通過柱色譜(0-30％etoac/石油醚)將殘留物純化，以提供4-苯基-2-[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]-1h-咪唑(550mg,77％)。lc/ms(es+,短):rt1.57min,m/z379.2[m+h]+第6步：在0℃，向4-苯基-2-[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]-1h-咪唑(550mg,1.45mmol)的dmf(9.4ml)溶液中添加nah(60％,75.57mg,1.89mmol)，并且將混合物在該溫度下攪拌持續(xù)1小時。在0℃逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(257.23ul,1.45mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌持續(xù)16小時。將混合物用飽和nh4cl水溶液(5ml)猝滅并且用etoac(25ml)萃取。將有機層用水(25ml)洗滌，并且將合并的水層用etoac(25ml)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供作為淺黃色油的粗制的三甲基-[2-[[4-苯基-2-[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(1.30g,176％收率)。lc/ms:(es+,短):rt2.36min,m/z509.6[m+h]+第7步：將三甲基-[2-[[4-苯基-2-[(3s)-6-四氫吡喃-2-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-3-基]咪唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(739mg,1.45mmol)溶解于meoh(5ml)中，負(fù)載到預(yù)先潤濕的5gscx柱筒上，并且用甲醇(3x15ml)、1nnh3/meoh(3x15ml)洗滌，并且將產(chǎn)物級分真空濃縮。通過柱色譜(0-25％etoac/石油醚)將殘留物純化，以提供作為淺黃色油的(3s)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-醇(260mg,42％收率)。lc/ms:(es+,短):rt2.02min,m/z425.4[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.78-7.73(2h,m),7.40-7.35(2h,m),7.33(1h,s),7.29-7.27(0.5h,m),7.25-7.23(0.5h,m),6.77(1h,d,j＝8.8hz),6.52(1h,d,j＝3.0hz),6.40-6.29(2h,m),5.52(1h,d,j＝10.8hz),5.39-5.32(2h,m),4.61-4.51(2h,m),3.59(2h,t,j＝8.3hz),0.97-0.87(2h,m),0.00-0.02(9h,s)。第8步：將dmf(2ml)中的(3s)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-醇(115mg,0.27mmol)、5-氟-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(45mg,0.27mmol)和cs2co3(220.63mg,0.68mmol)在150℃輻照持續(xù)2小時。將生成物在etoac(50ml)和水(50ml)之間分配。向水層中添加nh4cl(直至ph到～5)，并且將水層用etoac(5x50ml)萃取。合并的有機層用鹽水(3x50ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物再溶解于etoac(100ml)中，用鹽水(2x100ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮，以提供作為橙棕色固體的粗制的5-[[(3s)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(105mg,68％收率)。lc/ms:(es+,短):rt2.08min,m/z571.3[m+h]+第9步：向5-[[(3s)-3-[4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(105mg,0.18mmol)的etoh(3ml)溶液中添加1nhcl水溶液(4ml,4mmol)，并且將混合物在70℃攪拌持續(xù)16小時。將混合物真空濃縮。將殘留物溶解于meoh(5ml)/dcm(50ml)中，并且用飽和nahco3水溶液(25ml)洗滌。將水層用dcm(4×50ml)和etoac(50ml)洗滌。將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-100％etoac/石油醚)、反相快速色譜(20-60％mecn/水/0.1％甲酸)和scx-2將殘留物純化，以提供作為米白色固體的5-[[(3s)-3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮(4.72mg,5％收率)。lcms(es+,長):rt3.01min,m/z441.1[m+h]+對映體的手性ee–96.8％[rt–7.70mins]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.84(0.2h,brs),12.52(0.8h,s),10.46(1h,m),7.97(1h,d,j＝5.8hz),7.84-7.62(3h,m),7.42-7.30(3h,m),7.02(2h,d,j＝8.8hz),6.80(1h,d,j＝2.9hz),6.69(1h,dd,j＝8.8,2.9hz)6.29(1h,d,j＝5.8hz),5.39(1h,d,j＝7.0hz),4.62(1h,dd,j＝2.5,11.6hz),4.44(1h,dd,j＝8.3,11.6hz),2.91(2h,t,j＝7.7hz),2.56-2.51(2h,m)。實施例20：5-[[(3r)-3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二噁烯-6-基]氧基]-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮以與實施例19類似的方式使用3-硝基苯磺酸(2s)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲基酯代替3-硝基苯磺酸(2r)-環(huán)氧乙烷-2-基]甲基酯制備。lcms(es+,長):rt3.02min,m/z441.1[m+h]+對映體的手性ee–92.8％[rt–8.98min]1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.84(0.2h,brs),12.55(0.8h,brs),10.46(1h,s),7.97(1h,d,j＝5.8hz),7.82-7.63(3h,m),7.45-7.28(3h,m),7.02(1h,d,j＝8.8hz),6.80(1h,d,j＝2.8hz),6.69(1h,dd,j＝2.8,8.8hz),6.29(1h,d,j＝5.8hz),5.42-5.33(1h,m),4.65-4.57(1h,m),4.48-4.39(1h,m),2.91(2h,t,j＝7.7hz),2.66-2.51(2h,m)。實施例21：2-甲基-4-[3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-吡啶第1步：將4-氟-2-甲基吡啶(100mg,0.9mmol)、6-羥基色原烷-3-羧酸(199.99mg,1.03mmol)和cs2co3(678.01mg,2.08mmol)在dmf(4ml)中的混合物在150℃輻照持續(xù)3小時。將混合物冷卻。向混合物中添加cs2co3(293.21mg,0.9mmol)和2-溴苯乙酮(340mg,1.71mmol)。將混合物攪拌持續(xù)3小時，用etoac(120ml)稀釋，用水(50ml、30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并且真空濃縮。通過快速柱色譜(0-100％etoac/hept)將殘留物純化，以提供作為棕色油的6-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]色原烷-3-羧酸苯甲酰甲基酯(239mg,66％收率)。lcms(es+,短):rt1.40min,m/z404.4[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.34(1h,d,j＝5.7hz),7.96-7.91(2h,m),7.68-7.63(1h,m),7.56-7.49(2h,m),6.93-6.91(0.2h,m),6.90-6.89(0.8h,m),6.88-6.85(1.7h,m),6.85-6.84(0.3h,m),6.68-6.63(2h,m),5.45(2h,d,j＝0.9hz),4.64-4.57(1h,m),4.33-4.25(1h,m),3.33-3.20(2h,m),3.18-3.10(1h,m),2.51(3h,s)。第2步：將6-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]色原烷-3-羧酸苯甲酰甲基酯(230mg,0.57mmol)和nh4oac(4.39g,57.01mmol)在acoh(4ml)中的混合物在120℃加熱持續(xù)5小時。將反應(yīng)冷卻并且緩慢添加到飽和nahco3水溶液(150ml)中并且攪拌持續(xù)1hr。將水層用etoac(2×200ml)萃取并且將合并的有機層干燥(na2so4)，過濾，真空濃縮。通過快速柱色譜(0-5％meoh/dcm)將殘留物純化，在dcm(50ml)/飽和nahco3水溶液(50ml)之間分配，將有機層干燥(分相器)，并且真空濃縮，以提供作為淡褐色固體的2-甲基-4-[3-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-吡啶(29.3mg,13％收率)。lcms:(es+,長):rt2.16min,m/z384.0[m+h]+。1hnmr顯示確認(rèn)物的混合物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:12.31(0.2h,brs),12.10(0.8h,brs),8.30(1h,d,j＝5.7hz),7.77-7.73(1.6h,m),7.66-7.62(0.4h,m),7.60(0.8h,d,j＝2.0hz),7.43-7.38(0.3h,m),7.36-7.30(1.7h,m),7.28(0.2h,d,j＝1.4hz),7.26-7.21(0.2h,m),7.19-7.13(0.8h,m),7.04-7.00(1h,m),6.95-6.88(2h,m),6.75(1h,d,j＝2.4hz),6.69(1h,dd,j＝2.4,5.7hz),4.55-4.49(1h,m),4.17-4.09(1h,m),3.45-3.36(1h,m),3.30-3.20(1h,m),3.17-3.07(1h,m),2.40(3h,s)。實施例22：生物數(shù)據(jù)遵循下文詳述的程序來進行本發(fā)明的化合物的體外生物評價。該程序提供本發(fā)明的化合物針對b-rafv600e和c-raf的結(jié)合親和性數(shù)據(jù)。結(jié)合親和性在下表4中顯示。lanthascreentmeu激酶結(jié)合測定為了確定化合物是否與raf激酶結(jié)合，在競爭性結(jié)合測定中對其測試。invitrogenlanthascreentmeu結(jié)合測定包括alexa-647標(biāo)記的atp-競爭性激酶示蹤物與感興趣的激酶的結(jié)合。銪標(biāo)記的抗標(biāo)簽抗體也與感興趣的激酶結(jié)合。示蹤物和抗體的同時結(jié)合使其緊密接近，并且在340nm下激發(fā)后，誘發(fā)在抗體上的銪供體熒光團與示蹤物上的alexa647受體之間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(fret)。產(chǎn)生的雙重發(fā)射信號可以在665nm和615nm測量。在96孔板中將3mm濃度的化合物系列稀釋(例如將10μl加入90μl的100％二甲亞砜(dmso)中)七次，總計8個稀釋點。將每種dmso稀釋物在激酶緩沖液中再次1:100稀釋(例如將5μl加入495μl激酶緩沖液中)，所述激酶緩沖液含有50mmhepesph7.5、10mmmgcl2、1mmegta、0.01％brij-35。96孔optiplatetm(perkinelmer6005569)中的每個孔包含每種樣品30μl的最終體積，包括10μl的3x期望濃度的化合物，提供10μm的最終最大濃度；10μl的3x期望濃度的raf重組激酶和抗體的激酶/抗體混合物，提供5nm終濃度的b-rafv600e激酶(invitrogenpv3849)和3nm終濃度的c-rafy340d/y341d激酶(invitrogenpv3805)和2nm終濃度的eu-抗gst抗體(pv5594)；以及10μl的3x期望濃度的激酶示蹤物178(invitrogenpv5593)，提供對于b-rafv600激酶的20nm終濃度的示蹤物和對于c-raf激酶6nm的示蹤物。將板在室溫下孵育持續(xù)5小時，并且在envision讀取器(perkinelmer)上讀數(shù)。使用graphpadprism軟件包分析所有數(shù)據(jù)。通過確定ic50值來評估示蹤物與感興趣的激酶結(jié)合的抑制，ic50值被定義為將在665nm測量的fret信號水平減少50％的化合物的濃度。在下表3中給出本發(fā)明的化合物的體外生物結(jié)合親和性研究的結(jié)果?；衔锒既勘憩F(xiàn)出針對b-rafv600e突變體和c-raf的結(jié)合親和性。該表示出了基于ic50值分類的本發(fā)明的化合物的b-rafv600e和c-raf抑制活性，類別為“+”、“++”和“+++”。類別“+”指的是具有大于100nm的ic50值的化合物。類別“++”指的是具有4nm至100nμ的ic50值的化合物。類別“+++”指的是具有小于4nm的ic50值的化合物。因此，具有“+++”指定的化合物比具有“++”指定的化合物具有更高的針對b-rafv600e和/或c-raf的活性。類似地，具有“++”指定的化合物比具有“+”指定的化合物具有更高的針對b-raf和/或c-raf的活性。表4表5選擇將在perk1/2測定中被測試的本發(fā)明的化合物，以評估化合物的細(xì)胞活性。widrperk1/2細(xì)胞測定人widr結(jié)腸直腸細(xì)胞系內(nèi)源性表達b-rafv600e突變，這導(dǎo)致在配體的不存在下map激酶途徑的組成型活化以及erk的組成型磷酸化。為了確定化合物是否抑制widr細(xì)胞中的組成型erk磷酸化，使用技術(shù)(perkinelmererk1/2p-t202/y204測定試劑盒tgres10k)對其測試。第一天，對widr細(xì)胞(atcccrl-218tm)計數(shù)，離心并且重懸于生長培養(yǎng)基(含有1g/ld-葡萄糖和2mml-谷氨酰胺(gibco31095)、10％胎牛血清(vwrs061)的最低必需培養(yǎng)基)中。將細(xì)胞鋪板在96孔培養(yǎng)平皿(corning3585)的每個孔中的200μl中至最終細(xì)胞密度為每個孔80,000個細(xì)胞，并且在37℃下在5％co2中孵育過夜。第二天，在96孔板中將6mm濃度的化合物系列稀釋六次，10μl加入到90μl的100％二甲亞砜(dmso)中，總計7個稀釋點。將每種稀釋物和dmso對照進一步1:200稀釋(例如5μl加入995μl的最低必需培養(yǎng)基+0.1％胎牛血清中)。去除培養(yǎng)基并且將100μl在最低必需培養(yǎng)基+0.1％胎牛血清中的化合物稀釋物或?qū)φ仗砑拥揭皇饺莅?xì)胞的孔中，提供最大濃度為30μm的化合物。將細(xì)胞在37℃下處理持續(xù)1小時或24小時。然后將處理去除，并且將細(xì)胞與包含磷酸酶抑制劑的裂解緩沖液在室溫下孵育持續(xù)10分鐘。將細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移至96孔optiplatetm(perkinelmer6005569)，并且與抗小鼠igg受體珠、識別磷酸化的和未磷酸化的erk1/2的生物素化的抗erk1/2兔抗體、靶向thr202/tyr204表位并且僅識別磷酸化的erk蛋白的小鼠抗體以及鏈霉素包被的供體珠孵育。生物素化的抗體與鏈霉素包被的供體珠結(jié)合，并且phopsho-erk1/2抗體與受體珠結(jié)合。在envision讀取器(perkinelmer)上對板讀數(shù)，并且用激光在680nm激發(fā)珠誘導(dǎo)單線態(tài)氧氣分子從供體珠釋放，這引發(fā)能量轉(zhuǎn)移至靠近的受體珠，產(chǎn)生能夠在570nm測量的信號。兩種抗體與磷酸化的erk蛋白結(jié)合，使供體珠和受體珠靠近。使用graphpadprism軟件包分析所有數(shù)據(jù)。通過確定ic50值來評估erk磷酸化的抑制，ic50值被定義為將磷酸化的erk蛋白的水平降低50％的化合物的濃度。下表6中給出widralphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定的結(jié)果。所測試的化合物都在細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出活性?；趇c50值將本發(fā)明的化合物的活性分類，類別為“+”、“++”和“+++”。類別“+”指的是具有大于300nm的ic50值的化合物。類別“++”指的是具有70nm至300nμ的ic50值的化合物。類別“+++”指的是具有小于70nm的ic50值的化合物。表6下表7中給出本發(fā)明的化合物的實施例以及其ic50值。表7a375alphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定人a375惡性黑色素瘤細(xì)胞系內(nèi)源性表達b-rafv600e突變，這導(dǎo)致在配體的不存在下map激酶途徑的組成型活化以及erk的組成型磷酸化。為了確定化合物是否抑制a375細(xì)胞中的組成型erk磷酸化，使用技術(shù)(perkinelmererk1/2p-t202/y204測定試劑盒tgres10k)對其測試。第一天，對a375細(xì)胞(atcccrl-1619)計數(shù),離心并且重懸于生長培養(yǎng)基(含有4.5g/ld-葡萄糖(gibco41965)、10％胎牛血清(vwrs061)和4mml-谷氨酰胺(sigmag7513)的達爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基)中。將細(xì)胞鋪板在96孔培養(yǎng)平皿(corning3585)的每個孔中的200μl中至最終細(xì)胞密度為每個孔60,000個細(xì)胞，并且在37℃下在5％co2中孵育過夜。第二天，在96孔板中將6mm濃度的化合物系列稀釋六次，將10μl加入到90μl的100％二甲亞砜(dmso)中，總計7個稀釋點。將每種稀釋物和dmso對照進一步1:200稀釋(例如將5μl加入995μl無血清的生長培養(yǎng)基中)。去除培養(yǎng)基并且將50μl在無血清培養(yǎng)基中的化合物稀釋物或?qū)φ仗砑拥揭皇饺莅?xì)胞的孔中，提供最大濃度為30μm的化合物。將細(xì)胞在室溫下處理持續(xù)30分鐘。然后將處理去除，并且將細(xì)胞與包含磷酸酶抑制劑的裂解緩沖液在室溫下孵育持續(xù)10分鐘。將細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移至96孔optiplatetm(perkinelmer6005569)，并且與抗小鼠igg受體珠、識別磷酸化的和未磷酸化的erk1/2的生物素化的抗erk1/2兔抗體、靶向thr202/tyr204表位并且僅識別磷酸化的erk蛋白的小鼠抗體以及鏈霉素包被的供體珠孵育。生物素化的抗體與鏈霉素包被的供體珠結(jié)合，并且phopsho-erk1/2抗體與受體珠結(jié)合。在envision讀取器(perkinelmer)上對板讀數(shù)，并且用激光在680nm激發(fā)珠誘導(dǎo)單線態(tài)氧氣分子從供體珠釋放，這引發(fā)能量轉(zhuǎn)移至靠近的受體珠，產(chǎn)生能夠在570nm測量的信號。兩種抗體與磷酸化的erk蛋白結(jié)合，使供體珠和受體珠靠近。使用graphpadprism軟件包分析所有數(shù)據(jù)。通過確定ic50值來評估erk磷酸化的抑制，ic50值被定義為將磷酸化的erk蛋白的水平降低50％的化合物的濃度。下表8中給出alphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定的結(jié)果。所測試的化合物都在細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出活性?；趇c50值將本發(fā)明的化合物的活性分類，類別為“+”、“++”和“+++”。類別“+”指的是具有大于300nm的ic50值的化合物。類別“++”指的是具有70nm至300nμ的ic50值的化合物。類別“+++”指的是具有小于70nm的ic50值的化合物。表8下表9中給出本發(fā)明的化合物的實施例以及其ic50值。表9ipc-298alphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定人ipc-298黑色素瘤細(xì)胞系內(nèi)源性表達nrasq61l突變，這導(dǎo)致在配體的不存在下map激酶途徑的組成型活化以及經(jīng)由c-raf的erk的組成型磷酸化。為了確定化合物是否抑制b-rafwtipc-298細(xì)胞中c-raf介導(dǎo)的erk活化，使用技術(shù)(perkinelmererk1/2p-t202/y204測定試劑盒tgres10k)對其測試。第一天，對ipc-298細(xì)胞(dsmzacc-251)計數(shù)，離心并且重懸于生長培養(yǎng)基(含有2g/ld-葡萄糖(gibco31870)、10％胎牛血清(vwrs061)和2mml-谷氨酰胺(sigmag7513)的rpmi1640)中。將細(xì)胞鋪板在96孔培養(yǎng)平皿(corning3585)的每個孔中的100μl中至最終細(xì)胞密度為每個孔40,000個細(xì)胞，并且在37℃下在5％co2中孵育過夜。第二天，在96孔板中將6mm濃度的化合物系列稀釋六次，5μl加入到45μl的100％二甲亞砜(dmso)中，總計7個稀釋點。將每種稀釋物和dmso對照進一步1:200稀釋(例如將5μl加入995μl無血清的rpmi1640培養(yǎng)基中)。去除培養(yǎng)基并且將100μl在無血清rpmi1640培養(yǎng)基中的化合物稀釋物或?qū)φ仗砑拥揭皇饺莅?xì)胞的孔中，提供最大濃度為30μm的化合物。將細(xì)胞在37℃下在5％co2中處理持續(xù)1小時。然后將處理去除，并且將細(xì)胞與包含磷酸酶抑制劑的裂解緩沖液在室溫下伴隨溫和振蕩孵育持續(xù)10分鐘。將細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移至96孔optiplatetm(perkinelmer6005569)，并且與抗小鼠igg受體珠、識別磷酸化的和未磷酸化的erk1/2的生物素化的抗erk1/2兔抗體、靶向thr202/tyr204表位并且僅識別磷酸化的erk蛋白的小鼠抗體以及鏈霉素包被的供體珠孵育。生物素化的抗體與鏈霉素包被的供體珠結(jié)合，并且phopsho-erk1/2抗體與受體珠結(jié)合。在envision讀取器(perkinelmer)上對板讀數(shù)，并且用激光在680nm激發(fā)珠誘導(dǎo)單線態(tài)氧氣分子從供體珠釋放，這引發(fā)能量轉(zhuǎn)移至靠近的受體珠，產(chǎn)生能夠在570nm測量的信號。兩種抗體與磷酸化的erk蛋白結(jié)合，使供體珠和受體珠靠近。使用graphpadprism軟件包分析所有數(shù)據(jù)。將erk磷酸化的活化表示為相對于參考化合物達拉非尼的活化百分比。圖1中給出ipc-298alphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定的結(jié)果的典型實例。實施例3(5-[3-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)色原烷-6-基]氧基-3,4-二氫-1h-1,8-萘啶-2-酮])表現(xiàn)出與達拉非尼相比降低的mapk途徑的自相矛盾的活化。在ipc-298alphascreensurefireperk1/2細(xì)胞測定中測試了本發(fā)明的總共九種化合物。這些化合物是實施例3、3a、3b、4、6、7、18、19和20。每種化合物產(chǎn)生與圖1的結(jié)果相似的結(jié)果，并且表現(xiàn)出降低的自相矛盾的活化。貫穿本說明書的描述和權(quán)利要求，詞語“包括(comprise)”和“包含(contain)”及它們的變化形式意味著“包括但不限于”，并且它們不意圖(并且不)排除其它部分、添加物、部件、整數(shù)或步驟。貫穿本說明書的描述和權(quán)利要求，單數(shù)涵蓋復(fù)數(shù)，除非上下文另有要求。具體地，在使用不定冠詞時，應(yīng)理解本說明書預(yù)期多個以及單個，除非上下文另有要求。結(jié)合本發(fā)明的特定方面、實施方案或?qū)嵗枋龅奶卣鳌⒄麛?shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團應(yīng)理解為可應(yīng)用于本文所述的任何其它方面、實施方案或?qū)嵗桥c該方面、實施方案或?qū)嵗幌嗳荨Ｔ诒菊f明書中公開的所有特征(包括任何附隨的權(quán)利要求、摘要和附圖)和/或這樣公開的任何方法或過程的所有步驟可以以任何組合來組合，除了此類特征和/或步驟中的至少某些相互排斥的組合以外。本發(fā)明并不被任何前述實施方案的細(xì)節(jié)限制。本發(fā)明擴展至在本說明書(包括任何附隨的權(quán)利要求、摘要和附圖)中公開特征的任何新穎特征或任何新穎組合，或這樣公開的任何方法或過程的步驟的任何新穎的步驟或任何新穎的組合。讀者的注意被引導(dǎo)到與本說明書同時提交或在此之前提交的與本申請有關(guān)的、并且向公眾開放供查閱的所有論文和文獻，并且所有此類論文和文獻的內(nèi)容通過引用并入本文。當(dāng)前第1頁12