本發(fā)明涉及具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase、以下簡(jiǎn)稱ampk)活化作用、作為藥物有效的化合物。
背景技術(shù)：
：：ampk是通過(guò)amp活化的絲氨酸-蘇氨酸激酶，具有3個(gè)亞單位α、β、γ，各亞單位中存在多個(gè)的同種型(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。ampk作為體內(nèi)的能量傳感器，參與肝臟內(nèi)的糖異生抑制或脂肪酸合成抑制、骨骼肌內(nèi)的糖攝取和脂肪酸氧化亢進(jìn)等的各種生理功能，作為糖尿病治療藥的靶分子而受到關(guān)注。因此，ampk活化劑作為具有胰島素非依賴性的血糖降低或脂質(zhì)改善作用的胰島素抵抗性改善藥被期待對(duì)糖尿病治療的有效性(非專利文獻(xiàn)1)。在專利文獻(xiàn)1～15和26中，雖然公開(kāi)了具有ampk活化作用的各種化合物，但關(guān)于本發(fā)明化合物這樣的雜環(huán)衍生物，則在所述各文獻(xiàn)中均沒(méi)有公開(kāi)。需要說(shuō)明的是，在專利文獻(xiàn)7中公開(kāi)了以下的化合物。[化學(xué)式1]在專利文獻(xiàn)16和17中，作為對(duì)糖尿病有效的化合物，雖然記載了以下的化合物，但關(guān)于ampk活化作用則沒(méi)有記載。[化學(xué)式2]在專利文獻(xiàn)18中，作為對(duì)肥胖有效的化合物，雖然記載了以下的化合物，但關(guān)于ampk活化作用則沒(méi)有記載。[化學(xué)式3]在專利文獻(xiàn)18和19中，作為對(duì)肥胖有效的化合物，雖然記載了苯并咪唑的5位為非取代的乙基磺?；幕衔?、例如以下的化合物等，但關(guān)于ampk活化作用則沒(méi)有記載。[化學(xué)式4]在專利文獻(xiàn)20中，作為對(duì)癌癥有效的化合物，雖然記載了以下的化合物，但關(guān)于ampk活化作用則沒(méi)有記載。[化學(xué)式5]在專利文獻(xiàn)21中，作為除草劑有效的化合物，雖然記載了以下的化合物，但關(guān)于ampk活化作用則沒(méi)有記載。[化學(xué)式6]利用scifinder(on-line檢索數(shù)據(jù)庫(kù))進(jìn)行結(jié)構(gòu)檢索時(shí)，雖然偶然發(fā)現(xiàn)了以下的化合物，但沒(méi)有文獻(xiàn)信息，且關(guān)于ampk活化作用是不明確的。[化學(xué)式7]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2010/036613號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2010/047982號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2010/051176號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2010/051206號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2011/106273號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6：國(guó)際公開(kāi)第2012/116145號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)7：國(guó)際公開(kāi)第2012/033149號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)8：國(guó)際公開(kāi)第2013/011932號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)9：國(guó)際公開(kāi)第2014/031441號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)10：國(guó)際公開(kāi)第2014/031445號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11：國(guó)際公開(kāi)第2014/031468號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)12：國(guó)際公開(kāi)第2014/031517號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)13：國(guó)際公開(kāi)第2014/031465號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)14：國(guó)際公開(kāi)第2014/031515號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)15：國(guó)際公開(kāi)第2014/069426號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)16：國(guó)際公開(kāi)第2008/096829號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)17：國(guó)際公開(kāi)第2005/082905號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)18：特開(kāi)2012-167027號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)19：國(guó)際公開(kāi)第2012/147765號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)20：國(guó)際公開(kāi)2006/017214號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)21：特開(kāi)平5-339224號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)22：國(guó)際公開(kāi)第2015/007669號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)23：國(guó)際公開(kāi)第2015/063011號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)24：國(guó)際公開(kāi)第2014/139388號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)25：國(guó)際公開(kāi)第2014/175330號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)26：國(guó)際公開(kāi)第2014/133008號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：cellmetabolismvol.9,issue5,407-416,2009。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供優(yōu)異的ampk活化劑。用于解決課題的手段本發(fā)明人深入研究的結(jié)果，成功地合成了具有ampk活化作用的優(yōu)異的化合物。本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。(1)式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式8]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；瑀3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺?；?、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；?，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被柞；瑀8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基，其中，z為-cr6＝、且l為so2r8時(shí)，r1為氫，其中，除外y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺?；幕衔铮瑉為-cr6＝、且l為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基的化合物，和以下所示的化合物：[化學(xué)式9]。(2)前述(1)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(3)前述(1)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(4)前述(1)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基。(5)前述(4)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基，該取代或非取代的雜環(huán)基為：[化學(xué)式10]在此，r9和r10各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈陌被酋；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?，r11各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?，m為0～6的整數(shù)。(6)前述(1)～(5)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-n＝。(7)前述(1)～(5)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-cr6＝。(8)前述(1)～(7)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3、sr7、或so2r8。(9)前述(1)～(8)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3。(10)前述(1)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r2為氫、或者取代或非取代的烷基。(11)前述(9)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(12)前述(11)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代烷基，該取代基為選自取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、和取代或非取代的雜環(huán)基的1個(gè)以上的基團(tuán)。(13)前述(11)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(14)，前述(1)～(13)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r1為氫。(15)前述(1)～(14)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r5為氫。(16)前述(1)～(15)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為氫、鹵素、氰基、取代或非取代的烷基。(17)前述(16)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為鹵素。(18)具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用的藥物組合物，其含有式(ii)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式11]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基，x為單鍵、-o-、-s-、-nr12-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr13-、-nr14c(＝o)-、-nr15-so2-、-so2-nr16-、或-c(＝o)-o-，r12、r13、r14、r15和r16各自獨(dú)立為氫、或者取代或非取代的烷基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；?，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺?；⑷〈蚍侨〈娜不酋；?、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；瑀4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被柞；?，r8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被幕衔?，其中，除外x為-o-、y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺酰基的化合物和以下所示的化合物：[化學(xué)式12]。(19)藥物組合物，其含有前述(1)～(17)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(20)前述(19)所述的藥物組合物，其具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用。(21)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，給予前述(1)～(18)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(22)前述(1)～(18)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(23)選自下述的化合物或其制藥上可接受的鹽：化合物(i-1-1)、(i-1-4)、(i-1-6)、(i-1-8)、(i-1-10)、(i-1-11)、(i-1-13)、(i-1-14)、(i-1-15)、(i-1-36)、(i-1-38)、(i-1-39)、(i-1-52)、(i-1-80)、(i-1-109)、(i-1-116)、(i-1-119)、(i-1-126)、(i-2-1)、(i-2-19)、(i-2-22)、(i-2-62)、(i-2-75)、(i-2-91)、(i-2-93)、(i-2-119)、(i-2-147)、(i-2-153)、(i-2-185)、(i-2-188)、(i-2-192)、(i-2-209)、(i-2-217)、(i-2-220)、(i-2-222)、(i-2-223)、(i-2-228)、(i-2-233)、(i-2-238)、(i-2-239)、(i-2-244)。(24)式(iiia)或(iiib)所示的化合物或其鹽：[化學(xué)式13]式中，z為-cr6＝、或-n＝，p1和p2各自獨(dú)立為保護(hù)基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺?；?、或者取代或非取代的氨基。(25)前述(18)～(20)的任一項(xiàng)中所述的藥物組合物，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(26)用于口服給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(27)前述(26)所述的藥物組合物，其為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、或酊劑。(28)前述(27)所述的藥物組合物，其為糖衣片、薄膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片(trochetablet)、舌下片、口含片、咀嚼片、口腔內(nèi)崩解片、干糖漿、軟膠囊劑、微膠囊劑、或緩釋性膠囊劑。(29)用于胃腸外給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(30)(29)所述的藥物組合物，其用于經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、點(diǎn)眼、點(diǎn)耳、或陰道內(nèi)給藥。(31)前述(29)或(30)所述的藥物組合物，其為注射劑、點(diǎn)滴劑、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、點(diǎn)耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜?jiǎng)⒄迟N劑、泥敷劑、外用散劑、或栓劑。(32)小兒用或高齡者用的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(33)藥物組合物，其由前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的組合構(gòu)成。(34)用于與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的并用療法的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(1a)式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式14]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、或者取代或非取代的烷基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺?；⑷〈蚍侨〈姆蓟酋；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；?，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈耐榛酋；?、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、或者取代或非取代的氨磺酰基，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、或者取代或非取代的氨基甲?；?，r8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；?、或者取代或非取代的氨基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基，其中，z為-cr6＝、且l為so2r8時(shí)，r1為氫，其中，除外y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺?；幕衔?，z為-cr6＝、且l為取代或非取代的烷基的化合物，和以下所示的化合物：[化學(xué)式15]。(2a)前述(1a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(3a)前述(1a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(4a)前述(1a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基。(5a)前述(4a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基，該取代或非取代的雜環(huán)基為：[化學(xué)式16]在此，r9和r10各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺?；?、或者取代或非取代的氨基，r11各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基，m為0～6的整數(shù)。(6a)前述(1a)～(5a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-n＝。(7a)前述(1a)～(5a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-cr6＝。(8a)前述(1a)～(7a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3、sr7、或so2r8。(9a)前述(1a)～(8a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3。(10a)前述(1a)～(9a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r2為氫、或者取代或非取代的烷基。(11a)前述(1a)～(10a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(12a)前述(11a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代烷基，該取代基為選自取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、和取代或非取代的雜環(huán)基的1個(gè)以上的基團(tuán)。(13a)前述(1a)～(11a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(14a)前述(1a)～(13a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r1為氫。(15a)前述(1a)～(14a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r5為氫。(16a)前述(1a)～(15a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為氫、鹵素、氰基、取代或非取代的烷基。(17a)前述(16a)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為鹵素。(18a)具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用的藥物組合物，其含有式(ii)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式17]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、或者取代或非取代的烷基，x為單鍵、-o-、-s-、-nr12-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr13-、-nr14c(＝o)-、-nr15-so2-、-so2-nr16-、或-c(＝o)-o-，r12、r13、r14、r15和r16各自獨(dú)立為氫、或者取代或非取代的烷基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的烯基磺?；⑷〈蚍侨〈娜不酋；?、取代或非取代的芳基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、或者取代或非取代的氨磺?；瑀3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的烯基磺?；?、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、或者取代或非取代的氨磺?；瑀4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被柞；?，r8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被幕衔?，其中，除外x為-o-、y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺?；幕衔锖鸵韵滤镜幕衔铮篬化學(xué)式18]。(19a)藥物組合物，其含有前述(1a)～(17a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(20a)前述(19a)所述的藥物組合物，其具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用。(21a)式(iiia)或(iiib)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式19]式中，z為-cr6＝、或-n＝，p1和p2各自獨(dú)立為保護(hù)基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；⑷〈蚍侨〈姆蓟酋；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烷基磺?；⑷〈蚍侨〈沫h(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；?、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺酰基、或者取代或非取代的氨基。(22a)前述(18a)～(20a)的任一項(xiàng)中所述的藥物組合物，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(23a)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，給予前述(1a)～(18a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(24a)前述(1a)～(18a)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(25a)用于口服給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(26a)前述(25a)所述的藥物組合物，其為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、或酊劑。(27a)前述(26a)所述的藥物組合物，其為糖衣片、薄膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片(trochetablet)、舌下片、口含片、咀嚼片、口腔內(nèi)崩解片、干糖漿、軟膠囊劑、微膠囊劑、或緩釋性膠囊劑。(28a)用于胃腸外給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(29a)(28a)所述的藥物組合物，其用于經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、點(diǎn)眼、點(diǎn)耳、或陰道內(nèi)給藥。(30a)前述(28a)或(29a)所述的藥物組合物，其為注射劑、點(diǎn)滴劑、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、點(diǎn)耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜?jiǎng)?、粘貼劑、泥敷劑、外用散劑、或栓劑。(31a)小兒用或高齡者用的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(32a)藥物組合物，其由前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的組合構(gòu)成。(33a)用于與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的并用療法的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(1b)式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式20]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺?；?、取代或非取代的炔基磺?；⑷〈蚍侨〈姆蓟酋；?、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；?、或者取代或非取代的氨磺?；瑀3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺?；?、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的芳基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；?、或者取代或非取代的氨磺酰基，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、或者取代或非取代的氨基甲?；瑀8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、或者取代或非取代的氨基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、或者取代或非取代的氨基，其中，z為-cr6＝、且l為so2r8時(shí)，r1為氫，其中，除外y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺?；幕衔?，z為-cr6＝、且l為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基的化合物，和以下所示的化合物：[化學(xué)式21]。(2b)前述(1b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(3b)前述(1b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(4b)前述(1b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基。(5b)前述(4b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，y為取代或非取代的雜環(huán)基，該取代或非取代的雜環(huán)基為：[化學(xué)式22]在此，r9和r10各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；⑷〈蚍侨〈孽；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；?、或者取代或非取代的氨基，r11各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、或者取代或非取代的氨基，m為0～6的整數(shù)。(6b)前述(1b)～(5b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-n＝。(7b)前述(1b)～(5b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，z為-cr6＝。(8b)前述(1b)～(7b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3、sr7、或so2r8。(9b)前述(1b)～(8b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，l為nr2r3。(10b)前述(1b)～(9b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r2為氫、或者取代或非取代的烷基。(11b)前述(1b)～(10b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(12b)前述(11b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代烷基，該取代基為選自取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、和取代或非取代的雜環(huán)基的1個(gè)以上的基團(tuán)。(13b)前述(1b)～(11b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r3為取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。(14b)前述(1b)～(13b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r1為氫。(15b)前述(1b)～(14b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r5為氫。(16b)前述(1b)～(15b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為氫、鹵素、氰基、取代或非取代的烷基。(17b)前述(16b)所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其中，r4為鹵素。(18b)具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用的藥物組合物，其含有式(ii)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式23]式中，l為nr2r3、sr7、so2r8、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的烯基，x為單鍵、-o-、-s-、-nr12-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr13-、-nr14c(＝o)-、-nr15-so2-、-so2-nr16-、或-c(＝o)-o-，r12、r13、r14、r15和r16各自獨(dú)立為氫、或者取代或非取代的烷基，y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基，z為-cr6＝、或-n＝，r1為氫、或者取代或非取代的烷基，r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈耐榛酋；⑷〈蚍侨〈南┗酋；⑷〈蚍侨〈娜不酋；⑷〈蚍侨〈姆蓟酋；⑷〈蚍侨〈碾s芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、或者取代或非取代的氨磺?；?，r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈耐榛酋；?、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、或者取代或非取代的氨磺酰基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；⑷〈蚍侨〈姆蓟酋；?、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺酰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?，r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、或者取代或非取代的氨基甲?；?，r8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；?、或者取代或非取代的氨基的化合物，其中，除外x為-o-、y為取代或非取代的芳基、z為-cr6＝、l為nr2r3、且r2或r3為取代或非取代的烷基磺?；幕衔锖鸵韵滤镜幕衔铮篬化學(xué)式24]。(19b)藥物組合物，其含有前述(1b)～(17b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(20b)前述(19b)所述的藥物組合物，其具有一磷酸腺苷活化蛋白激酶活化作用。(21b)式(iiia)或(iiib)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽：[化學(xué)式25]式中，z為-cr6＝、或-n＝，p1和p2各自獨(dú)立為保護(hù)基，r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的氨磺?；?、或者取代或非取代的氨基。(22b)前述(18b)～(20b)的任一項(xiàng)中所述的藥物組合物，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(23b)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，給予前述(1b)～(18b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽。(24b)前述(1b)～(18b)的任一項(xiàng)中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽，其用于糖尿病的治療和/或預(yù)防。(25b)用于口服給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(26b)前述(25b)所述的藥物組合物，其為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、或酊劑。(27b)前述(26b)所述的藥物組合物，其為糖衣片、薄膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片(trochetablet)、舌下片、口含片、咀嚼片、口腔內(nèi)崩解片、干糖漿、軟膠囊劑、微膠囊劑、或緩釋性膠囊劑。(28b)用于胃腸外給藥的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(29b)(28b)所述的藥物組合物，其用于經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、點(diǎn)眼、點(diǎn)耳、或陰道內(nèi)給藥。(30b)前述(28b)或(29b)所述的藥物組合物，其為注射劑、點(diǎn)滴劑、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、點(diǎn)耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜?jiǎng)⒄迟N劑、泥敷劑、外用散劑、或栓劑。(31b)小兒用或高齡者用的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。(32b)藥物組合物，其由前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的組合構(gòu)成。(33b)用于與胰島素分泌促進(jìn)藥、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥、葡萄糖吸收抑制藥、胰島素抵抗性改善藥、噻唑烷系衍生物、胰島素制劑、肽基肽酶iv抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥、或2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥的并用療法的藥物組合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽。發(fā)明效果由于本發(fā)明化合物具有ampk活化作用，因此包含本發(fā)明化合物的藥物組合物作為藥物、特別是用于2型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖、高膽固醇血癥和/或高血壓的治療和/或預(yù)防的藥物非常有效。此外，本發(fā)明化合物是具備作為藥物的有效性的化合物。在此，作為藥物的有效性包含以下方面：代謝穩(wěn)定性好、藥物代謝酶的誘導(dǎo)也少、代謝其他藥劑的藥物代謝酶的抑制也少、是口服吸收性高的化合物、清除率小、半衰期足夠長(zhǎng)(用于體現(xiàn)藥效)、酶活性強(qiáng)、最大活化率高、蛋白結(jié)合率低、向靶組織的移行性高、溶解性高、安全性高、具有基于能量消耗亢進(jìn)的胰島素抵抗性改善作用、具有血紅蛋白a1c(hba1c)降低作用、或者具有脂肪肝改善作用等。具體實(shí)施方式以下說(shuō)明本說(shuō)明書(shū)中使用的各術(shù)語(yǔ)。需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書(shū)中，各術(shù)語(yǔ)無(wú)論在單獨(dú)使用時(shí)、還是與其他術(shù)語(yǔ)一起使用時(shí)均具有相同的含義?！胞u素”可以舉出：氟、氯、溴、和碘?！巴榛笔侵柑荚訑?shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如可以舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。優(yōu)選為碳原子數(shù)1～6或1～4個(gè)的烷基，例如可以舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基?！跋┗笔侵干鲜觥巴榛鄙暇哂?個(gè)或其以上的雙鍵的碳原子數(shù)2～8個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烯基，例如可以舉出：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。“炔基”是指上述“烷基”上具有1個(gè)或其以上的三鍵的碳原子數(shù)2～8個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的炔基，例如可以舉出：乙炔基、丙炔基、丁炔基等?？梢赃M(jìn)一步具有雙鍵?！碍h(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3～15的環(huán)狀飽和烴基，例如可以舉出：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、橋環(huán)烴基、螺烴基等。優(yōu)選可以舉出：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、橋環(huán)烴基?！皹颦h(huán)烴基”是指包含可從2個(gè)以上環(huán)共有2個(gè)或其以上原子的碳原子數(shù)5～8的脂肪族環(huán)上除去1個(gè)氫的基團(tuán)。具體而言，可以舉出：雙環(huán)[2.1.0]戊基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基和雙環(huán)[3.2.1]辛基、三環(huán)[2.2.1.0]庚基等?！奥轃N基”是指包含可從2個(gè)烴環(huán)共有1個(gè)碳原子的環(huán)上除去1個(gè)氫的基團(tuán)。具體而言，可以舉出螺[3.4]辛基等?！碍h(huán)烯基”是指碳原子數(shù)3～10的環(huán)狀的不飽和脂肪族烴基，例如可以舉出：環(huán)丙烯基(例如，1-環(huán)丙烯基)、環(huán)丁烯基(例如，1-環(huán)丁烯基)、環(huán)戊烯基(例如，1-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基)、環(huán)己烯基(例如，1-環(huán)己烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基)、環(huán)庚烯基(例如，1-環(huán)庚烯基)、環(huán)辛烯基(例如，1-環(huán)辛烯基)等。優(yōu)選為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基。環(huán)烯基中也包含環(huán)中具有不飽和鍵的橋環(huán)烴基和螺烴基。環(huán)烯基中也包含在上述環(huán)烷基上稠合有環(huán)烯烴或苯環(huán)的環(huán)式基。例如，環(huán)烯基中也包含以下所示的基團(tuán)。[化學(xué)式26]“芳基”是指單環(huán)芳香族烴基(例：苯基)和多環(huán)芳香族烴基(例：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。優(yōu)選可以舉出：苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)?！半s芳基”是指單環(huán)芳香族雜環(huán)式基和稠合芳香族雜環(huán)式基?！皢苇h(huán)芳香族雜環(huán)式基”是指由在環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上的任意選自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同雜原子的5～8元芳香環(huán)衍生的、在可取代的任意位置可以具有共價(jià)鍵(結(jié)合手)的基團(tuán)?！俺砗戏枷阕咫s環(huán)式基”是指在環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上的任意選自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同雜原子的5～8元芳香環(huán)與1～4個(gè)的5～8元芳香族碳環(huán)或其他的5～8元芳香族雜環(huán)稠合的、在可取代的任意位置可以具有共價(jià)鍵(結(jié)合手)的基團(tuán)。作為“雜芳基”，例如可以舉出：呋喃基(例：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噁唑基(例：3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噻唑基(例：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例：3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例：3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例：3-呋咱基)、吡嗪基(例：2-吡嗪基)、噁二唑基(例：1,3,4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、苯并吡唑基、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(例：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、異喹啉基(例：1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、嘌呤基(プリル)、蝶啶基(例：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基、吩嗪基(例：1-吩嗪基、2-吩嗪基)、或吩噻嗪基(例：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等?！半s環(huán)基”是指在環(huán)內(nèi)具有至少1個(gè)以上氮原子、氧原子或硫原子的環(huán)上，或者在這樣的環(huán)上稠合有環(huán)烷烴(優(yōu)選5～6元)、苯環(huán)和/或環(huán)內(nèi)具有至少1個(gè)以上氮原子、氧原子或硫原子的環(huán)而得到的環(huán)上，在可取代的任意位置可以具有共價(jià)鍵(結(jié)合手)的非芳香族雜環(huán)式基。需要說(shuō)明的是，“非芳香族雜環(huán)式基”只要是非芳香族則可以為飽和或不飽和的基團(tuán)。優(yōu)選為5～10元環(huán)。例如可以舉出：1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,3-二氫-2h-異吲哚-5-基、或以下的基團(tuán)等。[化學(xué)式27]并且，“雜環(huán)基”也包含如下所示的交聯(lián)的基團(tuán)、或形成螺環(huán)的基團(tuán)。[化學(xué)式28]“?；笔侵讣柞；?、取代或非取代的烷基羰基、取代或非取代的烯基羰基、取代或非取代的環(huán)烷基羰基、取代或非取代的環(huán)烯基羰基、取代或非取代的芳基羰基、取代或非取代的雜芳基羰基、取代或非取代的雜環(huán)基羰基?！巴榛驶?、“烯基羰基”、“環(huán)烷基羰基”、“環(huán)烯基羰基”、“芳基羰基”、“雜芳基羰基”、“雜環(huán)基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“環(huán)烷基”部分、“環(huán)烯基”部分、“芳基”部分、“雜芳基”部分、“雜環(huán)基”部分分別是指上述“烷基”、“烯基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)基”?！巴檠趸?、“烷硫基”和“烷基磺?；钡耐榛糠质侵干鲜觥巴榛薄！跋┗酋；钡摹跋┗辈糠质侵干鲜觥跋┗??！叭不酋；钡摹叭不辈糠质侵干鲜觥叭不??！胺佳趸薄ⅰ胺剂蚧焙汀胺蓟酋；钡姆蓟糠质侵干鲜觥胺蓟?。“雜芳基氧基”、“雜芳基硫基”和“雜芳基磺?；钡碾s芳基部分是指上述“雜芳基”?！碍h(huán)烷氧基”、“環(huán)烷硫基”和“環(huán)烷基磺?；钡沫h(huán)烷基部分是指上述“環(huán)烷基”?！碍h(huán)烯氧基”、“環(huán)烯硫基”和“環(huán)烯基磺?；钡沫h(huán)烯基部分是指上述“環(huán)烯基”?！半s環(huán)基氧基”、“雜環(huán)基硫基”和“雜環(huán)基磺酰基”的雜環(huán)基部分是指上述“雜環(huán)基”。作為“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代雜芳基”、“取代環(huán)烷基”、“取代環(huán)烯基”、“取代雜環(huán)基”、“取代?；薄ⅰ叭〈榛酋；?、“取代烯基磺?；?、“取代炔基磺酰基”、“取代芳基磺?；?、“取代雜芳基磺酰基”、“取代環(huán)烷基磺?；薄ⅰ叭〈h(huán)烯基磺?；?、“取代雜環(huán)基磺?；薄ⅰ叭〈檠趸?、“取代芳氧基”、“取代雜芳基氧基”、“取代環(huán)烷氧基”、“取代環(huán)烯氧基”、“取代雜環(huán)基氧基”、“取代烷硫基”、“取代芳基硫基”、“取代雜芳基硫基”、“取代環(huán)烷硫基”、“取代環(huán)烯硫基”、“取代雜環(huán)基硫基”中的取代基，例如可以舉出選自以下的基團(tuán)：鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基，取代或非取代的烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、取代或非取代的氨基(作為取代基，烷基磺?；?、烷基、烷基羰基)、芳氧基、烷基磺?；?、?；被?、烷氧基羰基。例：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、cf3)，取代或非取代的烯基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷氧基。例：乙烯基)，取代或非取代的炔基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基、烷氧基。例：乙炔基)，取代或非取代的芳基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、取代或非取代的烷基(作為取代基，鹵素、羥基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、取代或非取代的氨基(作為取代基，烷基))、取代或非取代的烯基(作為取代基，羥基、烷氧基、氨基、羧基)、取代或非取代的炔基(作為取代基，羥基、取代或非取代的氨基(作為取代基，烷基)、烷氧基、羧基)、芳基、環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烷氧基(作為取代基，鹵素)、取代或非取代的環(huán)烯基(作為取代基，羧基)、取代或非取代的雜芳基(作為取代基，烷基、氧代、雜環(huán)基烷基)、取代或非取代的雜環(huán)基(作為取代基，烷基、烷基磺?；?、環(huán)烷基羰基、氧代)、取代或非取代的雜環(huán)基氧基(作為取代基，氧代、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基)，取代或非取代的氨基甲?；?作為取代基，烷基)、氨磺?；被?、烷基羰基氨基、取代或非取代的烷氧基(作為取代基，鹵素、羥基、環(huán)烷基、取代或非取代的烷氧基(作為取代基，烷氧基、鹵素、cf3)、取代或非取代的雜環(huán)基(作為取代基，鹵素、烷基、烷基磺?；Ⅴ；⒘u基烷基、烷氧基羰基、氧代)、取代或非取代的雜芳基(作為取代基，烷基)、烷基氨基、烷基磺?；⑼榛酋；被?、氧代、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基甲?；?、氨基甲酰基氨基、羧基、氰基)、烷基磺?；?、烷氧基羰基、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro。例：苯基、萘基)，取代或非取代的環(huán)烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro。例：環(huán)丙基、環(huán)丁基)，取代或非取代的環(huán)烯基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro，例：環(huán)丙烯基)，取代或非取代的雜芳基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、取代或非取代的烷基(作為取代基，羥基、烷基、取代或非取代的烷氧基(作為取代基，烷氧基)、芳基、氨基甲?；?、烷基磺酰基氨基)，烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基、烷基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、羥基烷基)，取代或非取代的雜環(huán)基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；被?。例：?jiǎn)徇?、哌啶基、吡咯烷基、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro)，取代或非取代的烷氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、取代或非取代的氨基(作為取代基，烷基)、烷氧基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro。例：甲氧基、乙氧基)，取代或非取代的烯氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基。例：乙烯基氧基、芳氧基)，取代或非取代的芳氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；?、氨基。例：苯基氧基)，取代或非取代的環(huán)烷氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?，取代或非取代的環(huán)烯氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜芳基氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基、烷基羰基)，取代或非取代的芳基烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基。例：芐基)，取代或非取代的氨基(例：烷基氨基(例：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、芳基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烯基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、?；被?例：乙?；被⒈郊柞；被?、芳基烷基氨基(例：芐基氨基、三苯甲基氨基)、羥基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基甲?；被⑼榛酋；被?、芳基磺酰基氨基、環(huán)烷基磺?；被?、環(huán)烯基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、雜環(huán)基磺酰基氨基)，取代或非取代的氨基甲?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、取代或非取代的烷基(作為取代基，雜環(huán)基)、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基。例：烷基氨基甲酰基(例：甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒍谆被柞；?、苯基乙基氨基甲?；⒍谆被一被柞；?、異丙基氨基甲?；?、羥乙基氨基甲?；?、烷基磺酰基氨基甲?；?、雜芳基烷基氨基甲?；⑼檠趸被柞；?，取代或非取代的氨基甲?；趸?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基)，取代或非取代的酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羥基烷基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基。例：烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、甲?；?、乙?；?，取代或非取代的烷基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基。例：甲磺?；⒁一酋；?，取代或非取代的芳基磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的雜芳基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的烷硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的芳硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烯硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜芳基硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，取代或非取代的雜環(huán)基硫基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的氨磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基)，取代或非取代的烷氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?。例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，取代或非取代的芳氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烯氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的雜芳基氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的烷基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的芳基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，取代或非取代的環(huán)烯基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的雜芳基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基亞磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，亞硝基，疊氮基，異氰基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、疏基，甲酰氧基、鹵代甲?；?、草?；?、硫代甲?；?、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲?；喕撬峄?、磺酸基、磺氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、鄰苯二甲酰亞胺基、氧代、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro等。也可被1～4個(gè)的該取代基取代。作為“取代氨基甲?；薄ⅰ叭〈被酋；被颉叭〈被钡娜〈?，優(yōu)選可以舉出以下的基團(tuán)：取代或非取代的烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、cf3)，取代或非取代的烯基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?。例：乙烯基)，取代或非取代的芳基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例：苯基、萘基)，取代或非取代的環(huán)烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?。例：環(huán)丙基、環(huán)丁基)，取代或非取代的環(huán)烯基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基。例：環(huán)丙烯基)，取代或非取代的雜芳基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，取代或非取代的芳基烷基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，取代或非取代的烷氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?。例：甲氧基、乙氧基)，取代或非取代的芳氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基。例：苯基氧基)，取代或非取代的環(huán)烷氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的環(huán)烯氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；被?，取代或非取代的雜芳基氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基氧基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的烷氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?。例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，取代或非取代的芳氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的環(huán)烯氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的雜芳基氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基氧基羰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?，取代或非取代的氨磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基)，取代或非取代的烷基磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺?；?、氨基。例：甲磺?；?、乙磺?；?，取代或非取代的芳基磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；?、氨基)，取代或非取代的雜芳基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氨基)，取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；?、氨磺?；被?，取代或非取代的環(huán)烯基磺酰基(作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，取代或非取代的雜環(huán)基磺?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基甲?；被酋；被?，取代或非取代的氨基甲?；?作為取代基，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基)，鹵素、羥基、羧基、硝基、氰基、烷基亞磺?；h(huán)烷基亞磺?；h(huán)烯基亞磺酰基、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、雜環(huán)基亞磺?；?、氨基、sf5、-n＝s(＝o)rsrs′、-r2f-n＝s(＝o)rsrs′、-c(＝o)-n＝s(＝o)rsrs′、-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-r2f-s(＝o)(rs)(＝n-rn)、-n＝s(＝n-rn′)rsrs′、-s(rs)(＝n-rn)2、-o-c(＝o)-n(rn)rn′、-n(rn)-c(＝o)-o-ro、-o-c(＝o)-oro等?！巴榛被?、“芳基烷基氨基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷基磺?；被?、“烷基氨基甲?；薄ⅰ巴榛酋；被柞；?、“雜芳基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基氨基甲酰基”、“烷氧基羰基”和“芳基烷基”的烷基部分是指上述“烷基”。“烯氧基”的烯基部分是指上述“烯基”?！胺蓟榛薄ⅰ胺蓟被?、“芳基烷基氨基”、“芳基磺?；被?、“芳氧基羰基”和“芳基亞磺?；钡姆蓟糠质侵干鲜觥胺蓟??！半s芳基氨基”、“雜芳基磺酰基氨基”、“雜芳基烷基氨基甲?；薄ⅰ半s芳基氧基羰基”和“雜芳基亞磺?；钡碾s芳基部分是指上述“雜芳基”?！碍h(huán)烷基氨基”、“環(huán)烷基磺?；被薄ⅰ碍h(huán)烷氧基羰基”和“環(huán)烷基亞磺?；钡沫h(huán)烷基部分是指上述“環(huán)烷基”。“環(huán)烯基氨基”、“環(huán)烯基磺?；被薄ⅰ碍h(huán)烯氧基羰基”和“環(huán)烯基亞磺?；钡沫h(huán)烯基部分是指上述“環(huán)烯基”?！半s環(huán)基氨基”、“雜環(huán)基磺?；被?、“雜環(huán)基氧基羰基”和“雜環(huán)基亞磺酰基”的雜環(huán)基部分是指上述“雜環(huán)基”。本發(fā)明化合物中優(yōu)選以下形態(tài)的化合物。l為nr2r3、sr7、so2r8、或者取代或非取代的烷基。優(yōu)選為nr2r3、sr7、或so2r8。進(jìn)一步優(yōu)選為nr2r3。r2為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲?；?、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的烯基磺?；?、取代或非取代的炔基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烷基磺?；?、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；?、或者取代或非取代的氨磺?；?yōu)選為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。進(jìn)一步優(yōu)選為氫。r3為取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺?；⑷〈蚍侨〈娜不酋；?、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；?、取代或非取代的雜環(huán)基磺?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被酋；?。優(yōu)選為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。r7為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的?；?、或者取代或非取代的氨基甲?；?yōu)選為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。r8為氫、取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基和非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲?；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?。優(yōu)選為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。y為取代或非取代的烷基(其中，除外為非取代的甲基或非取代的乙基的情形)、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。優(yōu)選為取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。更優(yōu)選為取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。進(jìn)一步優(yōu)選為取代或非取代的雜環(huán)基。特別優(yōu)選為：[化學(xué)式29]。r9和r10各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；⑷〈蚍侨〈孽；⑷〈蚍侨〈陌被柞；⑷〈蚍侨〈陌被酋；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?。優(yōu)選r9和r10的一方為羥基，另一方為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的?；⑷〈蚍侨〈陌被柞；?、取代或非取代的氨磺酰基、或者取代或非取代的氨基。進(jìn)一步優(yōu)選r9和r10的一方為羥基，另一方為氫、或者取代或非取代的烷基。特別優(yōu)選r9和r10的一方為羥基，另一方為氫。r11各自獨(dú)立為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的?；?、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺?；?、或者取代或非取代的氨基。m為0～6的整數(shù)。優(yōu)選為0或1。進(jìn)一步優(yōu)選為0。z為-cr6＝、或-n＝。優(yōu)選為-n＝。r1為氫、或者取代或非取代的烷基。優(yōu)選為氫。r4、r5和r6各自獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳基氧基、取代或非取代的環(huán)烷氧基、取代或非取代的環(huán)烯氧基、取代或非取代的雜環(huán)基氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的芳硫基、取代或非取代的雜芳基硫基、取代或非取代的環(huán)烷硫基、取代或非取代的環(huán)烯硫基、取代或非取代的雜環(huán)基硫基、取代或非取代的烷基磺?；?、取代或非取代的芳基磺?；?、取代或非取代的雜芳基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烷基磺酰基、取代或非取代的環(huán)烯基磺?；⑷〈蚍侨〈碾s環(huán)基磺?；⑷〈蚍侨〈孽；?、取代或非取代的氨基甲?；⑷〈蚍侨〈陌被酋；⒒蛘呷〈蚍侨〈陌被?。作為r4，優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、或者取代或非取代的烷基。作為r4，進(jìn)一步優(yōu)選為鹵素。作為r5，優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、或者取代或非取代的烷基。作為r5，進(jìn)一步優(yōu)選為氫。作為r6，優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、或者取代或非取代的烷基。作為r6，進(jìn)一步優(yōu)選為氫或鹵素。特別優(yōu)選為氫。x為單鍵、-o-、-s-、-nr12-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr13-、-nr14c(＝o)-、-so2-、-nr15-so2-、-so2-nr16-、或-c(＝o)-o-。優(yōu)選為單鍵、-o-、-s-、-nr12-、或-so2-。進(jìn)一步優(yōu)選為-o-。r12為氫、或者取代或非取代的烷基。r13為氫、或者取代或非取代的烷基。r14為氫、或者取代或非取代的烷基。r15為氫、或者取代或非取代的烷基。r16為氫、或者取代或非取代的烷基。p1和p2各自獨(dú)立為保護(hù)基。優(yōu)選可以舉出：芐基系保護(hù)基(芐基、對(duì)甲氧基芐基等)、酰基系保護(hù)基(乙?；?、苯甲酰基等)、烷基系保護(hù)基(sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)等)、甲硅烷基系保護(hù)基(tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基等)等。rs和rs′各自獨(dú)立為取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的雜芳基。與同一硫原子結(jié)合(鍵合)的rs和rs′可以與該硫原子一起形成取代或非取代的環(huán)。優(yōu)選各自獨(dú)立為取代或非取代的烷基。作為與同一硫原子結(jié)合的rs和rs′與該硫原子一起形成的環(huán)，是指在環(huán)內(nèi)除了該硫原子以外還可包含1～4個(gè)氧原子、氮原子、和/或硫原子的3～15元的飽和或不飽和的雜環(huán)。優(yōu)選為非芳香環(huán)，這樣的非芳香環(huán)可以進(jìn)一步通過(guò)碳原子數(shù)1～4的烷基鏈進(jìn)行交聯(lián)，可以與環(huán)烷烴(優(yōu)選5～6元)或苯環(huán)進(jìn)行稠合。例如，可以舉出以下的環(huán)。[化學(xué)式30]r2f為取代或非取代的亞烷基。rn各自獨(dú)立為氫、氰基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷基羰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烷基羰基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的雜環(huán)基羰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基羰基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜芳基羰基、或者取代或非取代的氨基甲?；?。為-s(rs)(＝n-rn)2時(shí)，rn可以與鄰接的氮原子一起形成取代或非取代的環(huán)。優(yōu)選為氫、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的氨基甲?；?。為-s(rs)(＝n-rn)2時(shí)，作為rn與鄰接的氮原子一起形成的環(huán)，例如可以舉出以下的環(huán)。[化學(xué)式31]rn′為氫、氰基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷基羰基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烷基羰基、取代或非取代的雜環(huán)基、取代或非取代的雜環(huán)基羰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳基羰基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜芳基羰基、或者取代或非取代的氨基甲?；?。優(yōu)選為氫、氰基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的雜芳基。ro為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的環(huán)烯基、或者取代或非取代的雜環(huán)基。作為式(i)所示的化合物的優(yōu)選取代基的組合，可以舉出以下的1)～6)。1)l為nr2r3、r2為氫、r3為取代或非取代的烷基、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物，2)l為nr2r3、r2為氫、r3為取代或非取代的環(huán)烯基、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物，3)l為nr2r3、r2為氫、r3為取代或非取代的雜環(huán)基、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物，4)l為nr2r3、r2為氫、r3為取代或非取代的?；?、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物，5)l為sr7、r7為取代或非取代的烷基、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物，6)l為so2r8、r8為取代或非取代的烷基、y為取代或非取代的雜環(huán)基、z為-n＝、r1為氫、r4為鹵素、r5為氫的化合物。本發(fā)明的式(i)、式(ii)、式(iiia)和(iiib)的化合物的一個(gè)以上的氫、碳或其它原子可被氫、碳或其它原子的同位素取代。例如，式(i)的化合物包含式(i)化合物的所有放射性標(biāo)記物。式(i)化合物的如上所述的“放射性標(biāo)記化”、“放射性標(biāo)記物”等分別包含在本發(fā)明中，作為代謝藥物動(dòng)態(tài)研究、以及結(jié)合測(cè)定中的研究和/或診斷工具是有效的。作為可摻合到本發(fā)明的式(i)化合物中的同位素的例子，分別如同2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、和36cl，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物可以通過(guò)在該
技術(shù)領(lǐng)域：
：中周知的方法來(lái)調(diào)制。例如，式(i)的氚標(biāo)記化合物可以通過(guò)使用例如氚的催化脫鹵化反應(yīng)，向式(i)的特定化合物中導(dǎo)入氚來(lái)調(diào)制。該方法可以包含在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏿d/c的存在下、在堿的存在下或不存在下，使式(i)的化合物適當(dāng)?shù)乇畸u素取代的前體和氚氣進(jìn)行反應(yīng)的過(guò)程。作為用于調(diào)制其他氚標(biāo)記化合物的適當(dāng)方法，可以參照文本isotopesinthephysicalandbiomedicalsciences,vol.1,labeledcompounds(parta),chapter6(1987年)。14c-標(biāo)記化合物可以通過(guò)使用具有14c碳的原料來(lái)調(diào)制。作為本發(fā)明化合物的制藥上可接受的鹽和/或鹽包含以下的鹽。作為堿性鹽，例如包含：鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽，鈣鹽、鍶鹽等的堿土類金屬鹽，鈹鹽、鎂鹽、鋅鹽、過(guò)渡金屬鹽等的金屬鹽，銨鹽，三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、葡甲胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等的脂肪族胺鹽，n,n-二芐基乙二胺、苯乙芐胺鹽等的芳烷基胺鹽，吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等的雜環(huán)芳香族胺鹽，四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、芐基三甲基銨鹽、芐基三乙基銨鹽、芐基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等的季銨鹽，精氨酸鹽、賴氨酸鹽等的堿性氨基酸鹽等。作為酸性鹽，例如包含：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽，乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、枸櫞酸鹽、抗壞血酸鹽等的有機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等的酸性氨基酸等。本發(fā)明的式(i)和式(ii)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽可以形成溶劑合物(例如，水合物等)、共結(jié)晶和/或多晶型，本發(fā)明也包含這樣的各種的溶劑合物、共結(jié)晶和多晶型?！叭軇┖衔铩睂?duì)于例如式(i)所示的化合物，可以與任意數(shù)目的溶劑分子(例如，水分子等)相配位。可以通過(guò)將式(i)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽放置在大氣中，吸收水分而使吸附水附著，或者形成水合物。另外，可以通過(guò)將式(i)所示化合物或其制藥上可接受的鹽重結(jié)晶形成它們的多晶型。“共結(jié)晶”是指式(i)所示的化合物或鹽與抗衡分子存在于同一晶格內(nèi)，可以與任意數(shù)目的抗衡分子形成。本發(fā)明的式(i)和式(ii)所示的化合物或其制藥上可接受的鹽可以形成前體藥物，本發(fā)明也包含這樣的各種的前體藥物。前體藥物是具有可以化學(xué)性或代謝性地分解的基團(tuán)的本發(fā)明化合物的衍生物，是通過(guò)加溶劑分解或在生理學(xué)的條件下在活體內(nèi)成為藥學(xué)活性的本發(fā)明化合物的化合物。前體藥物包含：在生體內(nèi)的生理?xiàng)l件下，接受酶性氧化、還原、水解等，被轉(zhuǎn)換為式(i)或式(ii)所示化合物的化合物，由于胃酸等水解被轉(zhuǎn)換為式(i)或式(ii)所示化合物的化合物等。選擇適宜的前體藥物衍生物的方法以及制備的方法，例如記載于designofprodrugs,elsevier,amsterdam1985中。前體藥物其自身可以具有活性。式(i)所示化合物或其制藥上可接受的鹽具有羥基時(shí)，例如可以例示：通過(guò)使具有羥基的化合物與適宜的酰鹵、適宜的酸酐、適宜的磺酰氯、適宜的磺酰酐和混合酐反應(yīng)或者通過(guò)使用稠合劑使其反應(yīng)而制備的酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物這樣的前體藥物。例如可以舉出：ch3coo-、c2h5coo-、t-bucoo-、c15h31coo-、phcoo-、(m-naoocph)coo-、naoocch2ch2coo-、ch3ch(nh2)coo-、ch2n(ch3)2coo-、ch3so3-、ch3ch2so3-、cf3so3-、ch2fso3-、cf3ch2so3-、p-ch3-o-phso3-、phso3-、和p-ch3phso3-?！盎罨边@樣的術(shù)語(yǔ)是指本發(fā)明化合物活化ampk的作用?！爸扑幧峡山邮艿摹边@樣的術(shù)語(yǔ)是指在預(yù)防上或治療上無(wú)害。以下例示本發(fā)明化合物的一般制備方法。而且，萃取、純化等可以進(jìn)行在通常的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中所進(jìn)行的處理。式(i-1)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式32]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，式(a-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，可以使用由公知的化合物利用常規(guī)方法衍生而得的化合物?！癶al”是指鹵素，pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；?、苯甲?；?、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第1步驟由式(a-1)所示的化合物制備式(a-2)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以舉出：n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、芳香族烴類(例，甲苯、苯、二甲苯等)、飽和烴類(例，環(huán)己烷、己烷等)、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮類(例，丙酮、甲乙酮等)、腈類(例，乙腈等)、醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水、和它們的混合溶劑等。優(yōu)選可以使用：芳香族烴類(例，甲苯、苯、二甲苯等)、n,n-二甲基甲酰胺或醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)等。作為堿，例如可以舉出：金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、烷氧基金屬(金屬醇鹽)(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。作為堿，優(yōu)選可以舉出：例如，金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)或烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)等。反應(yīng)可以在鈀催化劑(例：pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)2等)和膦配體(例：pph3、binap、ruphos等)的存在下進(jìn)行?？梢栽?0～120℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。使用微波進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以在80～200℃下反應(yīng)5分鐘～3小時(shí)。作為式：r2r3nh所示的化合物，例如可以舉出：芐胺、苯胺等。第2步驟將式(a-2)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(i-1)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或水、和它們的混合溶劑等。反應(yīng)可以在鹽酸、ppts(對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽)、tfa(三氟乙酸)或tbaf(氟化四丁銨)等的存在下、在0～100℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。式(i)所示的化合物中，r1為取代或非取代的烷基的化合物例如可以由式(i-1)所示的化合物通過(guò)使用氫化鈉和烷基鹵的烷基化反應(yīng)來(lái)合成。式(i-2)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式33]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，式(a-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通過(guò)常規(guī)方法衍生而得到的化合物?！癶al”是指鹵素、pro是指保護(hù)基、lg是指脫離基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；?、苯甲?；?、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。作為lg，可以舉出：對(duì)甲氧基芐胺等。第3步驟由式(a-1)所示的化合物制備式(a-3)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：芳香族烴類(例，甲苯、苯、二甲苯等)、n,n-二甲基甲酰胺或醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)等。作為堿，例如可以舉出：金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。作為堿，優(yōu)選可以舉出：例如，金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)或烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)等。反應(yīng)可以在鈀催化劑(例：pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)3等)和膦配體(例：pph3、binap、ruphos等)的存在下進(jìn)行?？梢栽?0～120℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。使用微波進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以在80～200℃下反應(yīng)5分鐘～3小時(shí)。作為式：lg-nｈ2所示的化合物，例如可以舉出：對(duì)甲氧基芐胺等。第4步驟將式(a-3)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(a-4)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或水、和它們的混合溶劑等。反應(yīng)可以在鹽酸、ppts(對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽)或tfa(三氟乙酸)等的存在下、在0～100℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。第5步驟由式(a-4)所示的化合物制備式(a-5)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈類(例，乙腈等)、或水等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。可以在0～200℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。作為式：r3-hal所示的化合物，例如可以舉出：芐基溴等。第6步驟將式(a-5)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(i-2)所示的化合物的步驟。可以與上述第2步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。式(i-3)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式34]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，式(a-6)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通過(guò)常規(guī)方法衍生而得到的化合物?！癶al”是指鹵素、pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；⒈郊柞；em(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第7步驟由式(a-6)所示的化合物制備式(a-7)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：芳香族烴類(例，甲苯、苯、二甲苯等)、n,n-二甲基甲酰胺、或醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。作為堿，優(yōu)選可以舉出：例如，金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)或烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)。反應(yīng)可以在鈀催化劑(例：pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd(dba)2、pd2(dba)3等)和膦配體(例：pph3、binap、ruphos、dppf等)的存在下進(jìn)行?？梢栽?0～120℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。使用微波進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以在80～200℃下反應(yīng)5分鐘～3小時(shí)。第8步驟將式(a-7)所示的化合物鹵化，制備式(a-8)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或腈類(例，乙腈等)等。更優(yōu)選可以使用：醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：例如，金屬氫化物(例，氫化鈉等)、或金屬酰胺(例，六甲基二硅氮烷鋰鹽(lithiumhexamethyldisilazide,六甲基二硅基胺基鋰)等)、或烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。可以在-78～50℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。作為鹵化劑，可以使用：i2、br2、nis(n-碘代琥珀酰亞胺)、nbs(n-溴代琥珀酰亞胺)、或ncs(n-氯代琥珀酰亞胺)、或ccl3-ccl3(六氯乙烷)等。第9步驟使式(a-8)所示的化合物與式：h-o-y所示的化合物反應(yīng)，制備式(a-9)所示的化合物的步驟。作為式：h-o-y所示的化合物，例如可以舉出：苯酚、甲醇、乙醇等。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或腈類(例，乙腈等)等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：例如，金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、或烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。更優(yōu)選可以使用：金屬氫化物(例，氫化鈉等)或金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)?？梢栽?～100℃下反應(yīng)0.5～12小時(shí)。(hal為溴或碘時(shí))可以采用作為烏爾曼反應(yīng)(ullmannreaction)而已知的反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或腈類(例，乙腈等)等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：例如，金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、或烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。更優(yōu)選可以使用：金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)。作為催化劑，可以使用碘化銅?？梢栽谑覝亍?00℃下反應(yīng)0.5～12小時(shí)。第10步驟將式(a-9)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(a-10)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈類(例，乙腈等)、醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、或水、和它們的混合溶劑等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基鋰(n-buli、sec-buli、tert-buli)、或羥胺等?？梢栽?～200℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。第11步驟由式(a-10)所示的化合物制備式(a-11)所示的化合物的步驟。可以與上述第5步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。第12步驟將式(a-11)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(i-3)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第2步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。式(i-4)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式35]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，式(a-6)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通過(guò)常規(guī)方法衍生而得到的化合物?！癶al”是指鹵素、pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；?、苯甲酰基、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第13步驟由式(a-6)所示的化合物制備式(a-12)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或酯類(例，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈類(例，乙腈等)等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、烷氧基金屬(例，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、碳酸氫鈉、金屬鈉、金屬酰胺、有機(jī)胺(例，三乙胺、二異丙基乙胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、或吡啶等。可以在0～200℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。作為式：r7-sh所示的化合物，例如可以舉出：芐硫醇等。第14步驟將式(a-12)所示的化合物鹵化，制備式(a-13)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第8步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。第15步驟使式(a-13)所示的化合物與式：h-o-y所示的化合物反應(yīng)，制備式(a-14)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第9步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。第16步驟將式(a-14)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(i-4)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第2步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。式(i-5)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式36]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，“hal”是指鹵素、pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙?；⒈郊柞；em(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第17步驟將式(a-14)所示的化合物氧化，制備式(a-15)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以使用：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯類(例，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈類(例，乙腈等)、或醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)等。作為氧化劑，例如可以舉出：過(guò)氧化氫、mcpba(間氯過(guò)苯甲酸)等?？梢栽?～200℃下反應(yīng)0.5～24小時(shí)。第18步驟將式(a-15)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(i-5)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第2步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。式(ii)所示的化合物中，x為-o-、-s-、或-nr12-的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式37]式中，各符號(hào)與前述為相同含義?！癶al”是指鹵素、pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙酰基、苯甲酰基、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第19步驟使式(a-16)所示的化合物與式：h-x-y所示的化合物反應(yīng)，制備式(a-17)所示的化合物的步驟。x為-o-時(shí)，作為式：h-o-y所示的化合物，例如可以舉出：苯酚、甲醇、或乙醇等。x為-s-時(shí)，作為式：h-s-y所示的化合物，例如可以舉出：甲硫醇或乙硫醇等。x為-nr12-，作為式：h-nr12-y所示的化合物，例如可以舉出：甲胺或乙胺等?？梢耘c上述第9步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。第20步驟將式(a-17)所示的化合物脫保護(hù)，制備式(ii-1)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第2步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。取代基r4、r5和r6的導(dǎo)入也可以在上述第1～第20步驟的任一步驟中進(jìn)行。式(ii-2)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式38]式中，各符號(hào)與前述為相同含義，式(a-18)所示的化合物可以使用公知的化合物，可以使用由公知的化合物利用常規(guī)方法衍生而得的化合物?！癶al”是指鹵素。第21步驟使式(a-18)所示的化合物與硫代羰基二咪唑或二硫化碳(cs2)反應(yīng)，制備式(a-19)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n,n-二甲基甲酰胺、鹵化烴類(例，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例，乙腈等)、或水等。使用二硫化碳(cs2)時(shí)，優(yōu)選使用堿。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：例如，金屬氫化物(例，氫化鈉等)或金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)等?？梢栽谑覝亍?50℃下反應(yīng)0.5～12小時(shí)。使用微波進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以在80～200℃下反應(yīng)5分鐘～1小時(shí)。第22步驟使式(a-19)所示的化合物與式：hal-y所示的化合物反應(yīng)，制備式(ii-2)所示的化合物的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用第1步驟記載的溶劑。優(yōu)選可以舉出：n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、醚類(例，四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、腈類(例，乙腈等)、或醇類(例，甲醇、乙醇、叔丁醇等)等。作為堿，可以使用第1步驟記載的堿。優(yōu)選可以舉出：例如，金屬氫化物(例，氫化鈉等)、金屬氫氧化物(例，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、或金屬碳酸鹽(例，碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)等?？梢栽?～150℃下反應(yīng)0.5～12小時(shí)。使用微波進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以在80～200℃下反應(yīng)5分鐘～1小時(shí)。式(iiia-1)所示的化合物可以如下進(jìn)行合成。[化學(xué)式39]式中，各符號(hào)與前述為相同含義?！癶al”是指鹵素、pro是指保護(hù)基。作為pro，可以舉出：芐基、對(duì)甲氧基芐基、乙酰基、苯甲?；em(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、thp(四氫吡喃)、tbs(叔丁基二甲基甲硅烷基)、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基)等。第23步驟使式(a-20)所示的化合物與式(a-21)所示的化合物反應(yīng)，制備式(a-22)所示的化合物的步驟。可以與上述第9步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。第24步驟將式(a-22)所示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，制備式(iiia-1)所示的化合物的步驟?？梢耘c上述第10步驟同樣地進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明化合物的各種的取代基可以參考(1)alanr.katriszlyetal.,comprehensiveheterocyclicchemistry;(2)alanr.katriszlyetal.,comprehensiveheterocyclicchemistryii;(3)rodd'schemistryofcarboncompoundsvolumeivheterocycliccompounds等進(jìn)行導(dǎo)入。本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的ampk活化作用。因此，可以用于治療或預(yù)防ampk所參與的疾病，特別是1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖、高膽固醇血癥和/或高血壓等的疾病。特別是在2型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征和肥胖的治療或預(yù)防中有效。給予本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，可以通過(guò)口服的、胃腸外的任一種方法進(jìn)行給藥。作為胃腸外給藥的方法，可以舉出：經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、經(jīng)粘膜、吸入、經(jīng)鼻、點(diǎn)眼、點(diǎn)耳、陰道內(nèi)給藥等?？诜o藥可以按照常規(guī)方法調(diào)制成內(nèi)用固形制劑(例如，片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內(nèi)用液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取劑、煎劑、酊劑等)等的通常使用的任一種劑型進(jìn)行給藥。在此，片劑可以是糖衣片、薄膜包衣片、腸溶性包衣片、緩釋片、糖錠片(trochetablet)、舌下片、口含片、咀嚼片、或口腔內(nèi)崩解片，散劑和顆粒劑可以是干糖漿，膠囊劑可以是軟膠囊劑、微膠囊劑、或緩釋性膠囊劑。胃腸外給藥可以以注射劑、點(diǎn)滴劑、外用劑(例如，點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、點(diǎn)耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、涂布劑、含嗽劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、霜?jiǎng)?、粘貼劑、泥敷劑、外用散劑、栓劑等)等的通常使用的任一種劑型適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行給藥。在此，注射劑可以是o/w、w/o、o/w/o、w/o/w型等的乳劑?？梢愿鶕?jù)需要向本發(fā)明化合物的有效量中混合適應(yīng)其劑型的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等的各種藥物用添加劑，制成藥物組合物。并且，該藥物組合物還可以通過(guò)適當(dāng)變更本發(fā)明化合物的有效量、劑型和/或各種藥物用添加劑，制成小兒用、高齡者用、重癥患者用、或手術(shù)用的藥物組合物。小兒用藥物組合物優(yōu)選對(duì)未滿12歲或15歲的患者進(jìn)行給藥。另外，小兒用藥物組合物能夠?qū)Τ錾笪礉M27天、出生后28天～23個(gè)月、2歲～11歲、或12歲～16歲、或18歲的患者進(jìn)行給藥。高齡者用藥物組合物優(yōu)選對(duì)65歲以上的患者進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物組合物的給藥量希望在考慮患者的年齡、體重、疾病的種類或程度、給藥途徑等的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)定，但口服給藥時(shí)，通常為0.05～100mg/kg/天，優(yōu)選在0.1～10mg/kg/天的范圍內(nèi)。胃腸外給藥時(shí)，根據(jù)給藥途徑而大不相同，但通常為0.005～10mg/kg/日，優(yōu)選在0.01～1mg/kg/天的范圍內(nèi)。可將其分為1天1次～數(shù)次進(jìn)行給藥。本發(fā)明化合物，以增強(qiáng)該化合物的作用或降低該化合物的給藥量等為目的，可以組合使用胰島素分泌促進(jìn)藥(例如，磺?；?su)藥)、速效型胰島素分泌促進(jìn)藥(例如，苯基丙氨酸衍生物藥)、葡萄糖吸收抑制藥(例如，α-葡萄糖苷酶抑制藥(αgi藥))、胰島素抵抗性改善藥(例如，雙胍系藥物(bg藥)、噻唑烷系衍生物(tzd藥))、胰島素制劑、肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制藥、glp-1受體激動(dòng)劑、1型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(sglt1)抑制藥、2型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(sglt2)抑制藥等(以下，以下簡(jiǎn)稱并用藥物)等。此時(shí)，本發(fā)明化合物與并用藥物的給藥時(shí)期不受限定，可以將它們同時(shí)給予給藥對(duì)象，或者按照一定的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥。并且，本發(fā)明化合物與并用藥物可以以含有各自的活性成分的2種制劑的形式進(jìn)行給藥，也可以以含有兩者的活性成分的單一制劑的形式進(jìn)行給藥。并用藥物的給藥量可以以臨床上使用的用量為基準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)選擇。此外，本發(fā)明化合物與并用藥物的配合比可以根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑、對(duì)象疾病、癥狀、組合等適當(dāng)選擇。例如，給藥對(duì)象為人的情況下，相對(duì)于本發(fā)明化合物1重量份，并用藥物可以使用0.01～100重量份。以下舉出實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受它們的限定。顯示了本發(fā)明化合物及其中間體的nmr光譜數(shù)據(jù)。各實(shí)施例中得到的nmr分析在400mhz下進(jìn)行，使用氘代氯仿(cdcl3)或二甲基亞砜(d6-dmso)進(jìn)行了測(cè)定。lc/ms在以下的條件下進(jìn)行了測(cè)定。(方法a)柱：acquityuplcbehc18(1.7μm,i.d.2.1×50mm)(waters)，流速：0.8ml/分鐘，uv檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm，流動(dòng)相：[a]為含0.1％甲酸的水溶液、[b]為含0.1％甲酸的乙腈溶液，梯度：進(jìn)行5%-100%溶劑[b]的線性梯度3.5分鐘，維持100%溶劑[b]0.5分鐘。(方法b)柱：shim-packxr-ods(2.2μm,i.d.50×3.0mm)(shimadzu)，流速：1.6ml/分鐘，uv檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm，流動(dòng)相：[a]為含0.1％甲酸的水溶液、[b]為含0.1％甲酸的乙腈溶液，梯度：進(jìn)行10%-100%溶劑[b]的線性梯度3分鐘，維持100%溶劑[b]0.5分鐘。(方法c)柱：acquityuplcbehc18(1.7μm,i.d.2.1×50mm)(waters)，流速：0.55ml/分鐘，uv檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm，流動(dòng)相：[a]為含0.1％甲酸的水溶液、[b]為含0.1％甲酸的乙腈溶液，梯度：進(jìn)行5%-100%溶劑[b]的線性梯度3分鐘，維持100%溶劑[b]0.5分鐘。實(shí)施例中的各術(shù)語(yǔ)的含義如下所示。ruphos：2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯pd2(dba)3：三(二芐叉丙酮)二鈀naot-bu：叔丁氧基鈉tbaf：氟化四丁基銨thf：四氫呋喃pd(oac)2：乙酸鈀binap：2,2'雙(二苯基膦基)-1,1'聯(lián)二萘tfa：三氟乙酸dmf：n,n-二甲基甲酰胺cpba：氯過(guò)苯甲酸ppts：對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽sem：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基tbs：叔丁基二甲基甲硅烷基thp：四氫吡喃lah：氫化鋁鋰實(shí)施例1[化學(xué)式40]在室溫下，向化合物1(500mg,0.867mmol)和化合物2(161mg,1.13mmol)的甲苯(10ml)溶液中依次添加ruphos(40.5mg,0.087mmol)、pd2(dba)3(39.7mg,0.043mmol)和naot-bu(167mg,1.73mmol)，在微波照射下、120℃下攪拌了10分鐘。用硅膠柱層析純化反應(yīng)液，由此獲得作為無(wú)色液體的化合物3(274mg,0.400mmol,46%)?；衔?；保留時(shí)間＝3.30分鐘，質(zhì)量(m+h)＝683.35，方法＝c。向化合物3(274mg,0.400mmol)中加入tbaf的thf溶液(1m溶液,6.00ml,6.00mmol)，在80℃下攪拌了6小時(shí)。用硅膠柱層析純化反應(yīng)液，通過(guò)己烷/乙酸乙酯進(jìn)行固體化，由此獲得作為白色固體的化合物i-1-1(81.4mg,0.186mmol,46%)。實(shí)施例2[化學(xué)式41]在室溫下，向化合物1(500mg,0.867mmol)和化合物4(155mg,1.13mmol)的甲苯(10ml)溶液中依次加入ruphos(40.5mg,0.087mmol)、pd2(dba)3(39.7mg,0.043mmol)和naot-bu(167mg,1.73mmol)，在微波照射下、120℃下攪拌了10分鐘。用硅膠柱層析純化反應(yīng)液，由此獲得作為黃色液體的化合物5(274mg,0.404mmol,47%)?；衔?；保留時(shí)間＝3.26分鐘，質(zhì)量(m+h)＝677.45，方法＝c。向化合物5(245mg,0.362mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中加入三氟乙酸(1.2ml,15.8mmol)，在0℃下攪拌了1小時(shí)。在冰冷下，將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷后，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去溶劑，由此獲得包含化合物6的粗產(chǎn)物(196mg)，將其直接用于其次的反應(yīng)。向上述粗產(chǎn)物(196mg)的thf(1.6ml)溶液中加入吡啶(0.069ml,0.857mmol)和氯化苯甲酰(0.066ml,0.571mmol)，在50℃下攪拌5小時(shí)，由此獲得包含化合物7的粗產(chǎn)物(86.7mg)，將其直接用于其次的反應(yīng)。向上述粗產(chǎn)物(86.7mg)中加入tbaf的thf溶液(1m溶液,1.97ml,1.97mmol)，在80℃下攪拌了4小時(shí)。用硅膠柱層析純化反應(yīng)液，通過(guò)己烷/乙酸乙酯進(jìn)行固體化，由此獲得作為白色固體的化合物i-1-2(20.7mg,0.050mmol,在3個(gè)步驟中為14%)。實(shí)施例3[化學(xué)式42]向化合物1(50mg,0.087mmol)、pd(oac)2(1.947mg,0.00867mmol)、binap(5.40mg,0.00867mmol)、k2co3(41.9mg,0.303mmol)、和苯胺(9.50μl,0.104mmol)的混合物中加入甲苯(1ml)，在微波照射下、150℃下攪拌了30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，減壓下餾去了溶劑。用硅膠層析純化濃縮殘?jiān)纱双@得作為無(wú)色液體的化合物8(36mg,0.057mmol,66%)。保留時(shí)間＝3.40分鐘，質(zhì)量(m+h)＝633.15，方法＝c。向化合物8(36mg,0.057mmol)的二氯甲烷(360μl)溶液中加入tfa(360μl)，室溫下攪拌了18小時(shí)。確認(rèn)原料消失后，加入thf和2mol/l氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌了3小時(shí)。然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取后，減壓餾去了溶劑。用反相柱層析純化濃縮殘?jiān)纱双@得化合物i-1-3(2.2mg,0.00566mmol,10%)。保留時(shí)間＝1.70分鐘，質(zhì)量(m+h)＝389.10，方法＝c。實(shí)施例4[化學(xué)式43]將化合物9(203mg,0.928mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，在室溫下加入四溴化碳(462mg,1.39mmol)以及三苯膦(365mg,1.39mmol)，在室溫下攪拌了1小時(shí)半。將反應(yīng)液濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為無(wú)色油狀物的化合物10(248mg,95.2%)。將化合物10(248mg,0.883mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.5ml)中，加入硫脲(74.0mg,0.972mmol)，加熱回流1小時(shí)12分鐘后，加入2mol/l氫氧化鈉水溶液(0.530ml,1.06mmol)，進(jìn)一步進(jìn)行了50分鐘加熱回流。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用水稀釋，加入硫酸氫鉀(241mg,1.77mmol)，用己烷進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為無(wú)色油狀物的化合物12(193mg,93.0%)。將化合物12(184mg,0.785mmol)以及化合物13(184mg,0.785mmol)溶解于dmf(4ml)中后，加入60%氫化鈉(37.7mg,0.943mmol)，在室溫下攪拌了2小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物14(247mg,78.7%)。向化合物14(249mg,0.530mmol)的thf(2.5ml)溶液中加入六氯乙烷(144mg,0.610mmol)，冷卻至-45℃，滴加六甲基二硅氮烷的1mol/l甲苯溶液(0.530ml,0.530mmol)，在同溫下攪拌了1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物15(188mg,70.4%)。向化合物15(105mg,0.208mmol)以及化合物16(65.1mg,0.250mmol)的thf(4ml)溶液中加入叔丁氧基鉀(26.9mg,0.239mmol)，在室溫下攪拌了6小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物17(188mg,70.4%)。向化合物17(67.0mg,0.092mmol)的80%含水甲醇(2ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(23.1mg,0.092mmol)，加熱回流了5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用水稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物i-1-4(29.5mg,60.5%)。實(shí)施例5[化學(xué)式44]向化合物17(88.1mg,0.121mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入70%mcpba(60.5mg,0.242mmol)，在室溫下攪拌了20小時(shí)。用10%硫代硫酸鈉水溶液驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物18(80.4mg,87.4%)?；衔?8；lc-ms：rt＝2.82，m+h＝760.20，方法c。向化合物18(80.4mg,0.106mmol)的80%含水甲醇(2.4ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(26.6mg,0.106mmol)，加熱回流了5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用水稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物i-1-5(45.6mg,76.7%)。實(shí)施例6[化學(xué)式45]在氮?dú)饬飨拢蛞衙摎獾募妆?60ml)中加入三(二芐叉丙酮)二鈀(168mg,0.184mmol)和二苯基膦二茂鐵(306mg,0.551mmol)，在室溫下攪拌了10分鐘。接著，依次加入叔丁醇鈉(1.41g,14.7mmol)、化合物13(2.00g,7.35mmol)、化合物19(1.48ml,8.82mmol)，在80℃下攪拌了2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30ml)，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，進(jìn)一步用乙酸乙酯(2ml)和己烷(10ml)進(jìn)行晶析，由此獲得作為黃色結(jié)晶的化合物20(29.5mg,60.5%)。向化合物20(1.00mg,2.40mmol)的thf(10ml)溶液中加入六氯乙烷(596mg,2.52mmol)，冷卻至-50℃，用10分鐘滴加六甲基二硅氮烷的1mol/l甲苯溶液(2.64ml,2.64mmol)，在同溫下攪拌了10分鐘。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后，進(jìn)行濾過(guò)并濃縮，將所得的殘?jiān)靡宜嵋阴?15ml)、己烷(30ml)進(jìn)行懸浮純化，由此獲得作為白色粉末的化合物21(937mg,82.5%)。向化合物21(200mg,0.443mmol)以及化合物22(150mg,0.576mmol)的thf(4ml)溶液中加入叔丁氧基鉀(64.6mg,0.576mmol)，在室溫下攪拌了2小時(shí)。同樣地，向化合物21(727mg,1.61mmol)以及化合物22(545mg,2.09mmol)的thf(14.5ml)溶液中加入叔丁氧基鉀(235mg,2.09mmol)，在室溫下攪拌了40分鐘。將2個(gè)反應(yīng)液合并，用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗后，進(jìn)行濾過(guò)濃縮，將所得的殘?jiān)靡宜嵋阴?2ml)和己烷(4ml)進(jìn)行懸浮純化，由此獲得作為白色結(jié)晶的化合物23(714mg,51.5%)。另外，將母液濃縮，用硅膠柱層析純化，由此獲得作為白色粉末的化合物23(650.8mg,46.9%)。向化合物23(214mg,0.317mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入50%羥胺水溶液(41.9mg,0.635mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)，用thf(4ml)和甲醇(1ml)稀釋，加熱回流了6小時(shí)。為了進(jìn)一步提高反應(yīng)溫度，將反應(yīng)液濃縮，加入乙醇(4ml)，加熱回流了1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將萃取液水洗、濃縮，將所得的殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為黃色粉末的化合物24(127.2mg,78.4%)?；衔?4；lc-ms：rt＝2.63，m+h＝511.15，方法c。實(shí)施例7[化學(xué)式46]向化合物24(100mg,0.196mmol)的dmf(1ml)溶液中加入2-(溴甲基)-1-氟-3-甲基苯(51.6mg,0.254mmol)、碳酸銫(96mg,0.293mmol)，在80℃下攪拌了6小時(shí)。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷后，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色固體的化合物25(68.1mg,0.108mmol,55%)?；衔?5；保留時(shí)間＝3.18分鐘，質(zhì)量(m+h)＝633.1，方法＝c。向化合物25(68.1mg,0.108mmol)的甲醇(1ml)和水(0.2ml)的混合溶液中加入ppts(54.1mg,0.215mmol)，在80℃下攪拌了5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用反相柱層析純化，由此獲得作為白色固體的化合物i-1-6(36.7mg,0.084mmol,79%)?；衔飅-1-6；保留時(shí)間＝1.91分鐘，質(zhì)量(m+h)＝434.95，方法＝c。實(shí)施例8[化學(xué)式47]向化合物24(100mg,0.196mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入2-氟-6-羥基苯甲醛(32.9mg,0.254mmol)、乙酸(0.2ml)，在室溫?cái)嚢枇?0分鐘。然后，向反應(yīng)液中加入2-甲基吡啶硼烷復(fù)合物(25.1mg,0.235mmol)，攪拌了2小時(shí)。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得包含化合物26的粗產(chǎn)物(135.9mg)，將其直接用于其次的反應(yīng)。化合物26；保留時(shí)間＝2.96分鐘，質(zhì)量(m+h)＝635.3，方法＝c。向上述粗產(chǎn)物26(135.9mg)的甲醇(1ml)和水(0.2ml)的混合溶液中加入ppts(108mg,0.428mmol)，在80℃下攪拌了5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用反相柱層析純化，由此獲得作為白色固體的化合物i-2-1(56.6mg,0.130mmol,61%)?；衔飅-2-1；保留時(shí)間＝1.59分鐘，質(zhì)量(m+h)＝437.15，方法＝c。實(shí)施例9[化學(xué)式48]向化合物27(500mg,2.97mmol)的dmf(5ml)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.307ml,3.27mmol)、碳酸鉀(534mg,3.87mmol)，在80℃下攪拌了3小時(shí)。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色固體的化合物28(530mg,2.34mmol,79%)?；衔?8；保留時(shí)間＝1.48分鐘，質(zhì)量(m+h)＝226.9，方法＝c。向化合物28(200mg,0.884mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入鄰甲氧基羥胺鹽酸鹽(148mg,1.77mmol)、乙酸鈉(145mg,1.77mmol)，在85℃下反應(yīng)了一夜。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)鼮V過(guò)，用己烷洗滌，然后使其干燥，由此獲得作為白色固體的化合物29(221mg,0.867mmol,98%)?；衔?9；保留時(shí)間＝1.87分鐘，質(zhì)量(m+h)＝256.25，方法＝c。向化合物29(171mg,0.672mmol)中加入bh3/thf(2.92ml,2.69mmol,0.92m)，在50℃下攪拌了7小時(shí)。向反應(yīng)液中加入meoh，短時(shí)間攪拌后，用2nnaoh水溶液進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為無(wú)色液體的化合物30(55.4mg,0.244mmol,36%)?；衔?0；保留時(shí)間＝0.85分鐘，質(zhì)量(m+h)＝210.95，方法＝c。[化學(xué)式49]在0℃下，向化合物31(100mg,0.632mmol)的dmf(1ml)溶液中加入60%nah(32.9mg,0.882mmol)，攪拌了10分鐘。然后，在0℃下加入甲基碘(0.047ml,0.759mmol)，在室溫下攪拌了1小時(shí)。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，celite濾過(guò)后，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去了溶劑。將濃縮殘?jiān)霉枘z柱層析純化，由此獲得作為白色固體的化合物32(27mg,0.157mmol,25%)?；衔?2；保留時(shí)間＝1.32分鐘，質(zhì)量(m+h)＝173.0，方法＝c。在0℃下，向化合物32(27mg,0.157mmol)的thf(1ml)溶液中加入lah(11.9mg,0.314mmol)，攪拌了1小時(shí)。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，celite濾過(guò)后，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去溶劑，由此獲得作為白色固體的化合物33(12.7mg,0.098mmol,62%)?；衔?3；保留時(shí)間＝0.63min，質(zhì)量(m+h)＝131.0，方法＝c。向化合物33(12.7mg,0.098mmol)的thf(1ml)溶液中加入二氧化錳(85mg,0.976mmol)，在室溫下攪拌了2小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行celite濾過(guò)，用乙酸乙酯洗滌，由此獲得包含化合物34的粗產(chǎn)物(8.4mg)，將其直接用于其次的反應(yīng)。向化合物24(27.9mg,0.055mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入上述粗產(chǎn)物(8.4mg)、乙酸(0.1ml)，在室溫下攪拌了30分鐘。然后，向反應(yīng)液中加入2-甲基吡啶硼烷復(fù)合物(7.0mg,0.066mmol)，攪拌了一夜。將反應(yīng)液用水進(jìn)行驟冷，用乙酸乙酯萃取，減壓下餾去溶劑，由此獲得包含化合物35的粗產(chǎn)物(34mg)，將其直接用于其次的反應(yīng)。向上述粗產(chǎn)物(34mg)的meoh(1ml)和水(0.1ml)的混合溶液中加入ppts(27.5mg,0.109mmol)，在80℃下攪拌了4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用反相柱層析純化，由此獲得作為無(wú)色非晶形的化合物i-2-2(1.7mg,0.004mmol,7%)。化合物i-2-2；保留時(shí)間＝1.36分鐘，質(zhì)量(m+h)＝425.0，方法＝c。以下所示的化合物也同樣進(jìn)行了合成。關(guān)于各化合物，顯示了nmr或lc/ms的測(cè)定結(jié)果。[表1][表2][表3][表4][表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11][表12][表13][表14][表15][表16][表17][表18][表19][表20][表21][表22][表23][表24][表25][表26][表27][表28][表29][表30][表31][表32][表33][表34][表35][表36][表37][表38][表39][表40][表41][表42][表43][表44][表45][表46][表47][表48][表49][表50][表51][表52][表53][表54][表55][表56][表57][表58][表59][表60][表61][表62][表63][表64][表65][表66][表67][表68][表69][表70][表71][表72][表73][表74][表75][表76]與上述實(shí)施例同樣，作為本發(fā)明化合物，例如還可以合成以下的化合物。[化學(xué)式50]amp活化蛋白激酶(ampk)活化劑的評(píng)價(jià)方法(試驗(yàn)例1)向由50mmhepes-naoh緩沖液(ph7.0)、100mmnacl、10mm氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原釩(v)酸鈉、1mm乙二醇雙(2-氨基乙醚)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二鈉、2mm二硫蘇糖醇構(gòu)成的緩沖液中添加在2小時(shí)反應(yīng)中賦予約10％轉(zhuǎn)換率的量的人ampkα1β1γ1酶(carnabiosciences公司制)，向其中加入溶解于dmso的化合物使達(dá)到1％dmso濃度，靜止了10分鐘。向該液中加入等量的由50mmhepes-naoh緩沖液(ph7.0)、100mmnacl,10mm氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原釩(v)酸鈉、1mm乙二醇雙(2氨基乙醚)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二鈉、2mm二硫蘇糖醇、0.4mmatp、3μmfl-肽7(caliperlifesciences公司制)構(gòu)成的底物溶液(總量為10μl)。在25℃下反應(yīng)2小時(shí)后，添加10μl的20mmedta使反應(yīng)停止。將反應(yīng)液供給用于檢測(cè)被磷酸化的熒光底物利用電荷差的移動(dòng)度之差進(jìn)行熒光檢測(cè)的測(cè)定器caliperscience公司制labchipezreaderii。裝置的設(shè)定條件如下：壓力為-1.5psi，上游電壓(upstreamvoltage)為-2250v，下游電壓(downstreamvoltage)為-400v，后樣本緩沖液吸吮時(shí)間(postsamplebuffersiptime)為40秒，最終延遲(finaldelay)為120秒，將尖峰等級(jí)(peakorder)設(shè)定為第一產(chǎn)品(productfirst)。由所得底物與產(chǎn)物的尖峰高算出轉(zhuǎn)換率，將不含化合物時(shí)的轉(zhuǎn)換率作為對(duì)照，對(duì)化合物在各濃度下的相對(duì)于對(duì)照的活性上升率進(jìn)行繪圖，作成了濃度依存性曲線。將相對(duì)于對(duì)照(100%)顯示150%的化合物濃度作為ec150值，將在測(cè)定范圍內(nèi)最大的活性上升率作為emax。人ampkα2β2γ1的調(diào)制方法將人ampkβ2(nm_005399.3)和人ampkα2(nm_006252.3)的全長(zhǎng)cdna插入到petduet-1載體的mcs1、mcs2中，制作了人ampkβ2和人ampkα2(在5'末端附加6xhis標(biāo)記)表達(dá)質(zhì)粒。與將人ampkγ1(nm_002733.3)全長(zhǎng)cdna插入到pet28b(+)中的表達(dá)質(zhì)粒組合共導(dǎo)入bl21codonplus(de3)-ri中，得到了表達(dá)菌株。將表達(dá)菌株在tb培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，進(jìn)行0.5mmiptg誘導(dǎo)，25℃下培養(yǎng)3小時(shí)后，集菌。超聲波破碎后，回收上清，供給histrapff柱(ge)、resoueceq柱(ge)，自1.8l培養(yǎng)液中調(diào)制了包含3種亞單位的純化試樣(12.5mg)。為了賦予ampk活性而使用的人camkk2的調(diào)制方法將人camkkβ全長(zhǎng)cdna(nm_172226.1)插入到pgex-6p-3而得到的表達(dá)載體導(dǎo)入到bl21star(de3)中。將表達(dá)菌株在tb培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，進(jìn)行0.5mmiptg誘導(dǎo)，在25℃下培養(yǎng)3小時(shí)后，集菌。超聲波破碎后，回收上清，供給gstrapff柱(ge)，從720ml培養(yǎng)液中調(diào)制了14mg的gst融合camkkβ。amp活化蛋白激酶(ampk)活化劑的評(píng)價(jià)方法(試驗(yàn)例2)由于在大腸桿菌中調(diào)制的人ampkα2β2γ1未進(jìn)行磷酸化不顯示活性，因此對(duì)其進(jìn)行作為前處理的磷酸化處理。將2小時(shí)反應(yīng)賦予約10％轉(zhuǎn)換率的量的人ampkα2β2γ1和1小時(shí)可以賦予ampk充分活性的量的camkk2混合到由50mmhepes-naoh緩沖液(ph7.0)、100mmnacl,5mm氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原釩(v)酸鈉、1mm乙二醇雙(2氨基乙醚)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二鈉、1mm二硫蘇糖醇、0.2mmatp構(gòu)成的緩沖液中，在25℃下靜止1～1.5小時(shí)，充分地進(jìn)行了ampk的磷酸化。接下來(lái)，向進(jìn)行了磷酸化處理的酶液中加入溶解于dmso的化合物使達(dá)到1％dmso濃度，靜止了10分鐘。向該液中加入了等量的由50mmhepes-naoh緩沖液(ph7.0)、100mmnacl,10mm氯化鎂、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原釩(v)酸鈉、1mm乙二醇雙(2氨基乙醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二鈉、2mm二硫蘇糖醇、0.4mmatp、3μmfl-肽7(caliperlifesciences公司制)構(gòu)成的底物溶液(總量為10μl)。在25℃下反應(yīng)2小時(shí)后，添加10μl的20mmedta使反應(yīng)停止。將反應(yīng)液供給用于檢測(cè)被磷酸化的熒光底物利用電荷差的移動(dòng)度之差進(jìn)行熒光檢測(cè)的測(cè)定器caliperscience公司制labchipezreaderii。裝置的設(shè)定條件如下：壓力為-1.5psi，上游電壓為-2250v，下游電壓為-400v，后樣本緩沖液吸吮時(shí)間為40秒，最終延遲為120秒，將尖峰等級(jí)設(shè)定為第一產(chǎn)品。由所得底物和產(chǎn)物的尖峰高算出轉(zhuǎn)換率，將不含化合物時(shí)的轉(zhuǎn)換率作為對(duì)照，對(duì)化合物在各濃度下相對(duì)于對(duì)照的活性上升率進(jìn)行繪圖，作成了濃度依存性曲線。將相對(duì)于對(duì)照(100%)顯示150%的化合物濃度作為ec150值，將在測(cè)定范圍內(nèi)最大的活性上升率作為emax。試驗(yàn)例2的結(jié)果如下所示：化合物(i-1-1)：ec150＝29nm、emax＝484％化合物(i-1-4)：ec150＝40nm、emax＝766％化合物(i-1-6)：ec150＝21nm、emax＝496％化合物(i-1-8)：ec150＝67nm、emax＝617％化合物(i-1-10)：ec150＝740nm、emax＝406％化合物(i-1-11)：ec150＝170nm、emax＝512％化合物(i-1-13)：ec150＝17nm、emax＝838％化合物(i-1-14)：ec150＝42nm、emax＝750％化合物(i-1-15)：ec150＝5.8nm、emax＝894％化合物(i-1-36)：ec150＝16nm、emax＝475％化合物(i-1-38)：ec150＝1.2nm、emax＝568％化合物(i-1-39)：ec150＝26nm、emax＝506％化合物(i-1-52)：ec150＝100nm、emax＝407％化合物(i-1-80)：ec150＝880nm、emax＝397％化合物(i-1-109)：ec150＝48nm、emax＝499％化合物(i-1-116)：ec150＝94nm、emax＝450％化合物(i-1-119)：ec150＝84nm、emax＝432％化合物(i-1-126)：ec150＝170nm、emax＝332％化合物(i-2-1)：ec150＝30nm、emax＝588％化合物(i-2-19)：ec150＝74nm、emax＝506％化合物(i-2-22)：ec150＝130nm、emax＝480％化合物(i-2-62)：ec150＝94nm、emax＝388％化合物(i-2-75)：ec150＝26nm、emax＝542％化合物(i-2-91)：ec150＝5.4nm、emax＝532％化合物(i-2-93)：ec150＝9.9nm、emax＝602％化合物(i-2-119)：ec150＝13nm、emax＝581％化合物(i-2-147)：ec150＝4.5nm、emax＝532％化合物(i-2-153)：ec150＝5.2nm、emax＝546％化合物(i-2-185)：ec150＝6nm、emax＝569％化合物(i-2-188)：ec150＝15nm、emax＝603％化合物(i-2-192)：ec150＝7.6nm、emax＝568％化合物(i-2-209)：ec150＝22nm、emax＝558％化合物(i-2-217)：ec150＝47nm、emax＝637％化合物(i-2-220)：ec150＝1.1nm、emax＝669％化合物(i-2-222)：ec150＝16nm、emax＝532％化合物(i-2-223)：ec150＝2.8nm、emax＝649％化合物(i-2-228)：ec150＝8.5nm、emax＝528％化合物(i-2-233)：ec150＝9.3nm、emax＝507％化合物(i-2-238)：ec150＝4.1nm、emax＝553％化合物(i-2-239)：ec150＝5.6nm、emax＝535％化合物(i-2-244)：ec150＝92nm、emax＝517％本發(fā)明化合物對(duì)ampkα1三聚體或ampkα2三聚體均具有優(yōu)異的活化作用。對(duì)于作為藥物的有效性，可以通過(guò)進(jìn)行以下的試驗(yàn)等進(jìn)行研究。cyp3a4熒光mbi試驗(yàn)cyp3a4熒光mbi試驗(yàn)是通過(guò)代謝反應(yīng)來(lái)研究化合物對(duì)cyp3a4抑制增強(qiáng)的試驗(yàn)，以下述反應(yīng)為指標(biāo)來(lái)進(jìn)行：酶中使用大腸桿菌表達(dá)cyp3a4，7-芐氧基三氟甲基香豆素(7-bfc)通過(guò)cyp3a4酶脫芐基化，生成發(fā)出熒光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(hfc)。反應(yīng)條件如下：底物、5.6μmol/l7-bfc，預(yù)反應(yīng)時(shí)間、0或30分鐘，反應(yīng)時(shí)間、15分鐘，反應(yīng)溫度、25℃(室溫)，cyp3a4含量(大腸桿菌表達(dá)酶)、預(yù)反應(yīng)時(shí)62.5pmol/ml，反應(yīng)時(shí)6.25pmol/ml(10倍稀釋時(shí))，被檢藥物濃度為0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/l(6點(diǎn))。在96孔板中作為預(yù)反應(yīng)液，向k-pi緩沖液(ph7.4)中將酶、被檢藥物溶液以上述的預(yù)反應(yīng)組成加入，將用底物和k-pi緩沖液1/10稀釋的其中一部分移行到另外的96孔板中，添加作為輔酶的nadph，引發(fā)作為指標(biāo)的反應(yīng)(無(wú)預(yù)反應(yīng))，反應(yīng)規(guī)定的時(shí)間后，加入乙腈/0.5mol/l三(三羥基氨基甲烷)=4/1，由此使反應(yīng)停止。另外，也向剩余的預(yù)反應(yīng)液中添加nadph，開(kāi)始預(yù)反應(yīng)(有預(yù)反應(yīng))，反應(yīng)規(guī)定的時(shí)間后，將用底物和k-pi緩沖液1/10稀釋的一部分移行到另外的板中，引發(fā)作為指標(biāo)的反應(yīng)。反應(yīng)規(guī)定的時(shí)間后，加入乙腈/0.5mol/l三(三羥基氨基甲烷)=4/1，由此使反應(yīng)停止。將分別進(jìn)行了指標(biāo)反應(yīng)的板通過(guò)熒光板分析儀測(cè)定了作為代謝物的7-hfc的熒光值。(ex=420nm、em=535nm)將向反應(yīng)系中僅添加作為溶解藥物的溶劑的dmso者作為對(duì)照(100%)，算出在加入了被檢藥物溶液的各自的濃度下的殘留活性(%)，使用濃度和抑制率，通過(guò)由logistic模型的逆推定算出了ic50。將ic50值的差為5μm以上的情況記作(+)、為3μm以下的情況記作(-)。cyp抑制試驗(yàn)使用市售的混合人肝微粒體(pooledhumanlivermicrosomes)，作為人主要cyp5分子種(cyp1a2、2c9、2c19、2d6、3a4)的代表性底物代謝反應(yīng)，以7-乙氧基試鹵靈的o-脫乙基化(7-ethoxyresorufino-deethylation)(cyp1a2)、甲苯磺丁脲的甲基-羥基化(cyp2c9)、美芬妥英的4'-羥基化(cyp2c19)、右美沙芬的o-脫甲基化(cyp2d6)、特非那定的羥基化(cyp3a4)為指標(biāo)，評(píng)價(jià)了各自的代謝物生成量通過(guò)被檢化合物抑制的程度。反應(yīng)條件如下：底物、0.5μmol/l乙氧基試鹵靈(cyp1a2)、100μmol/l甲苯磺丁脲(cyp2c9)、50μmol/ls-美芬妥英(cyp2c19)、5μmol/l右美沙芬(cyp2d6)、1μmol/l特非那定(cyp3a4)，反應(yīng)時(shí)間、15分鐘，反應(yīng)溫度、37℃，酶、混合人肝微粒體0.2mg蛋白質(zhì)/ml，被檢藥物濃度為1、5、10、20μmol/l(4點(diǎn))。在96孔板中作為反應(yīng)溶液，向50mmol/lhepes緩沖液中將各5種的底物、人肝微粒體、被檢藥物以上述組成加入，添加作為輔酶的nadph，引發(fā)作為指標(biāo)的代謝反應(yīng)，在37℃下反應(yīng)15分鐘后，通過(guò)添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液使反應(yīng)停止。3000rpm、15分鐘的離心操作后，將離心上清中的試鹵靈(cyp1a2代謝物)用熒光多標(biāo)記計(jì)數(shù)儀，將甲苯磺丁脲羥基化物(cyp2c9代謝物)、美芬妥英4'羥基化物(cyp2c19代謝物)、右啡烷(cyp2d6代謝物)、特非那定醇化物(cyp3a4代謝物)用lc/ms/ms進(jìn)行了定量。將向反應(yīng)系中僅添加作為溶解藥物的溶劑的dmso者作為對(duì)照(100%)，算出在加入了被檢藥物溶液的各自的濃度下的殘留活性(%)，使用濃度和抑制率，通過(guò)由logistic模型的逆推定算出了ic50。fat試驗(yàn)將冷凍保存的20μl鼠傷寒沙門(mén)氏菌(salmonellatyphimuriumta98株、ta100株)接種于10ml液體營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基(2.5%oxoidnutrientbrothno.2)中，在37℃下進(jìn)行了10小時(shí)振蕩前培養(yǎng)。ta98株中對(duì)9ml的菌液進(jìn)行離心(2000×g、10分鐘)來(lái)除去培養(yǎng)液，將菌懸浮于9ml的microf緩沖液(k2hpo4：3.5g/l、kh2po4：1g/l、(nh4)2so4：1g/l、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/l、mgso4·7h2o：0.1g/l)中，添加至110ml的exposure培養(yǎng)基(含有生物素：8μg/ml、組氨酸：0.2μg/ml、葡萄糖：8mg/ml的microf緩沖液)中，ta100株的3.16ml菌液添加到120ml的exposure培養(yǎng)基中，調(diào)制了試驗(yàn)菌液。將試驗(yàn)菌液588μl(在代謝活化條件下，試驗(yàn)菌液498μl和s9mix90μl的混合液)分別與12μl下述溶液混合：被檢物質(zhì)dmso溶液(從最高用量50mg/ml以2倍公比進(jìn)行8階段稀釋)、作為陰性對(duì)照的dmso、作為陽(yáng)性對(duì)照在非代謝活化條件下對(duì)于ta98株為50μg/ml的4-硝基喹啉-1-氧化物dmso溶液、對(duì)于ta100株為0.25μg/ml的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺dmso溶液、在代謝活化條件下對(duì)于ta98株為40μg/ml的2-氨基蒽dmso溶液、對(duì)于ta100株為20μg/ml的2-氨基蒽dmso溶液，在37℃下振蕩培養(yǎng)了90分鐘。將暴露被檢物質(zhì)的菌液460μl混合至2300μlindicator培養(yǎng)基(含有生物素：8μg/ml、組氨酸：0.2μg/ml、葡萄糖：8mg/ml、溴甲酚紫：37.5μg/ml的microf緩沖液)中，以各為50μl的量分別注入至微孔板48孔/用量，在37℃下靜止培養(yǎng)了3天。含有通過(guò)氨基酸(組氨酸)合成酶基因的突變而獲得增殖能的菌的孔，由于ph變化從紫色變色為黃色，計(jì)數(shù)每1用量48孔中變色為黃色的菌增殖孔，與陰性對(duì)照組進(jìn)行比較來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。溶解性試驗(yàn)化合物的溶解度在1%dmso添加條件下進(jìn)行了確定。用dmso調(diào)制10mm化合物溶液，將6μl化合物溶液添加至594μlph6.8人工腸液(向0.2mol/l磷酸二氫鉀試劑250ml中加入0.2mol/lnaoh試劑118ml、水使其達(dá)到1000ml)中。在25℃下靜止了16小時(shí)后，吸引過(guò)濾混合液。將濾液用甲醇/水=1/1進(jìn)行2倍稀釋，通過(guò)絕對(duì)校準(zhǔn)線法使用hplc或lc/ms/ms測(cè)定了濾液中的濃度。代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)使市售的混合人肝微粒體(pooledhumanlivermicrosomes)與對(duì)象化合物進(jìn)行一定時(shí)間的反應(yīng)，通過(guò)比較反應(yīng)樣本和未反應(yīng)樣本來(lái)算出殘留率，評(píng)價(jià)了在肝內(nèi)代謝的程度。在含有人肝微粒體0.5mg蛋白質(zhì)/ml的0.2ml的緩沖液(50mmol/ltris-hcl、ph7.4、150mmol/l氯化鉀、10mmol/l氯化鎂)中，在1mmol/lnadph存在下、在37℃下反應(yīng)了0分鐘或30分鐘(氧化反應(yīng))。反應(yīng)后，向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液的100μl中添加并混合反應(yīng)液50μl，在3000rpm下離心了15分鐘。將其離心上清中的試驗(yàn)化合物在lc/ms/ms下定量，將反應(yīng)0分鐘時(shí)的化合物量作為100%來(lái)計(jì)算反應(yīng)后的試驗(yàn)化合物的殘留量。需要說(shuō)明的是，水解反應(yīng)是在nadph不存在下進(jìn)行反應(yīng)，葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)是代替nadph在5mmudp-葡萄糖醛酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)，以后實(shí)施了相同的操作。herg試驗(yàn)以心電圖qt間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為目的，使用表達(dá)有人類ether-a-go-go相關(guān)基因(humanether-a-go-gorelatedgene,herg)通道的hek293細(xì)胞，研究了在心室復(fù)極化過(guò)程發(fā)揮重要作用的延遲整流k+電流(ikr)的作用。使用全自動(dòng)膜片鉗系統(tǒng)(patchxpress7000a,axoninstrumentsinc.)，通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗法(wholecellpatchclampmethod)，保持細(xì)胞為-80mv的膜電位后，記錄了當(dāng)給予+40mv的去極化脈沖刺激(depolarizationpulsestimulation)2秒鐘，并且給予-50mv的復(fù)極化脈沖刺激(repolarizationpulsestimulation)2秒鐘時(shí)誘發(fā)的ikr。所產(chǎn)生的電流穩(wěn)定后，將以目標(biāo)濃度溶解有被檢物質(zhì)的細(xì)胞外液(nacl：135mmol/l、kcl：5.4mmol/l、nah2po4：0.3mmol/l、cacl2·2h2o：1.8mmol/l、mgcl2·6h2o：1mmol/l、葡萄糖：10mmol/l、hepes(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/l、ph=7.4)在室溫條件下適用于細(xì)胞10分鐘。由得到的ikr，使用分析軟件(dataxpressver.1、moleculardevicescorporation)，以保持膜電位中的電流值為基準(zhǔn)計(jì)測(cè)了最大尾電流的絕對(duì)值。并且，算出對(duì)于被檢物質(zhì)適用前的最大尾電流的抑制率，與溶劑適用組(0.1%二甲基亞砜溶液)進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)了被檢物質(zhì)對(duì)于ikr的影響。粉末溶解度試驗(yàn)向適當(dāng)?shù)娜萜髦羞m量放入檢體，向各容器中添加了jp-1液(向氯化鈉2.0g、鹽酸7.0ml中加入水，使其達(dá)到1000ml)、jp-2液(向500mlph6.8的磷酸鹽緩沖液中加入500ml水)、20mmol/ltca(?；悄懰徕c)/jp-2液(向tca1.08g中加入水，使其達(dá)到100ml)各200μl。當(dāng)在添加試驗(yàn)液后溶解的情況下，適宜追加了原粉末。密封后在37℃下振蕩了1小時(shí)，然后進(jìn)行濾過(guò)，向各濾液100μl中添加甲醇100μl，進(jìn)行了2倍稀釋。稀釋倍率根據(jù)需要進(jìn)行變更。確認(rèn)沒(méi)有氣泡和析出物，密封后進(jìn)行了振蕩。通過(guò)絕對(duì)校準(zhǔn)線法使用hplc進(jìn)行了定量。ba試驗(yàn)研究經(jīng)口吸收性的試驗(yàn)材料和方法(1)使用動(dòng)物：使用了小鼠或大鼠。(2)飼養(yǎng)條件：使小鼠和大鼠自由攝取了固體飼料和滅菌自來(lái)水。(3)給藥量、分組的設(shè)定：經(jīng)口給藥、靜脈內(nèi)給藥依據(jù)規(guī)定的給藥量給予。如下設(shè)定了組(因化合物的不同，其給藥量有變更)，經(jīng)口給藥1～30mg/kg(n=2～3)靜脈內(nèi)給藥0.5～10mg/kg(n=2～3)。(4)給藥液的調(diào)制：經(jīng)口給藥以溶液或懸浮液的形態(tài)給予。靜脈內(nèi)給藥以可溶化形態(tài)給予。(5)給藥方法：經(jīng)口給藥通過(guò)經(jīng)口探測(cè)器(経口ゾンデ)，強(qiáng)制性地進(jìn)行胃內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給藥通過(guò)帶有注射針的注射器，經(jīng)尾靜脈進(jìn)行給藥。(6)評(píng)價(jià)項(xiàng)目：經(jīng)時(shí)性地進(jìn)行采血，使用lc/ms/ms測(cè)定了血漿中的藥物濃度。(7)統(tǒng)計(jì)分析：關(guān)于血漿中濃度推移，使用非線性最小二乘法程序winnonlin(注冊(cè)商標(biāo))算出血漿中濃度-時(shí)間曲線下面積(auc)，由經(jīng)口給藥組和靜脈內(nèi)給藥組的auc算出了生物利用度(ba)。以下顯示制劑例。制劑例1片劑將本發(fā)明化合物、乳糖和硬脂酸鈣混合，破碎造粒，進(jìn)行干燥，制成適當(dāng)大小的顆粒劑。其次，添加硬脂酸鈣，進(jìn)行壓縮成形，制成片劑。制劑例2膠囊劑將本發(fā)明化合物、乳糖和硬脂酸鈣均勻地混合，制作作為粉末或細(xì)粒狀的散劑。將其填充到膠囊容器中，制成膠囊劑。制劑例3顆粒劑將本發(fā)明化合物、乳糖和硬脂酸鈣混合，壓縮成型之后，粉碎、整粒，進(jìn)行過(guò)篩，制成適當(dāng)大小的顆粒劑。制劑例4口腔內(nèi)崩解片將本發(fā)明化合物和結(jié)晶纖維素混合，造粒后，進(jìn)行打片，制成口腔內(nèi)崩解片。制劑例5干糖漿將本發(fā)明化合物和乳糖混合，粉碎、整粒、過(guò)篩，制成適當(dāng)大小的干糖漿。制劑例6注射劑將本發(fā)明化合物和磷酸緩沖液混合，制成注射劑。制劑例7點(diǎn)滴劑將本發(fā)明化合物和磷酸緩沖液混合，制成注射劑。制劑例8吸入劑將本發(fā)明化合物和乳糖混合，進(jìn)行細(xì)細(xì)粉碎，由此制成吸入劑。制劑例9軟膏劑將本發(fā)明化合物和凡士林混合，制成軟膏劑。制劑例10粘貼劑將本發(fā)明化合物和粘性石膏等的基質(zhì)混合，制成粘貼劑。產(chǎn)業(yè)上的可利用性如根據(jù)以上試驗(yàn)例所明確的那樣，本發(fā)明涉及的化合物顯示ampk活化作用。因此，本發(fā)明涉及的化合物作為1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖、高膽固醇血癥和高血壓的治療藥非常有效。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12