本發(fā)明提供新型的式(I)的化合物

其中

R¹、R²、R³和R⁴獨(dú)立地選自H、烷基和環(huán)烷基；

或R¹和R²一起形成-CH₂-CH₂-；

R⁵和R⁶獨(dú)立地選自H或烷基；

A¹是-CH-或-N-；

A²是-C(O)-或-S(O)₂-；

R¹²是雜芳基或取代的雜芳基，其中取代的雜芳基被一至三個獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氰基和鹵素的取代基取代；

R¹³是鹵素、氰基、烷氧基或鹵代烷氧基；

R¹⁵是H、烷基、環(huán)烷基或鹵素；

m是零或1；并且

R⁹和R¹⁴一起形成-CH₂-，R¹⁰和R¹¹一起形成-CH₂-，n是1并且p是零；或

R⁹和R¹⁴一起形成-CH₂-CH₂-，R¹⁰和R¹¹一起形成-CH₂-，n是1并且p是1并且R⁷和R⁸獨(dú)立地選自H或烷基；或

R⁷和R¹⁴一起形成-CH₂-，R⁸和R¹¹一起形成-CH₂-CH₂-，n是1，p是1并且R⁹和R¹⁰獨(dú)立地選自H或烷基；

及其藥用鹽。

本文中發(fā)明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護(hù)使不受由絕對或相對過量的醛固酮導(dǎo)致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發(fā)達(dá)國家中約20％的成人人口。在60歲以上的人群中，該百分比升高至高于60％。高血壓患者顯示升高的其他生理學(xué)上并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括卒中，心肌梗死，心房纖維性顫動，心力衰竭，外周血管病和腎損傷。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)是這樣一種途徑，其已關(guān)聯(lián)于高血壓，(血)量和鹽分平衡，并且新近關(guān)聯(lián)于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻(xiàn)于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續(xù)時間和質(zhì)量。這些藥物沒有產(chǎn)生最大的保護(hù)。在較大數(shù)量的患者中，ACE和ARB導(dǎo)致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現(xiàn)象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經(jīng)顯示不適宜地升高的醛固酮水平(涉及鹽分?jǐn)z入/水平)的有害結(jié)果可以通過用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最小化。預(yù)期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護(hù)，因?yàn)槠溥€將減少醛固酮的非基因組影響。

醛固酮對Na/K輸送的影響導(dǎo)致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌?？傮w上這導(dǎo)致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可以對腎臟，心臟和血管系統(tǒng)，特別是在“高鈉”情況下施加有害影響。已經(jīng)顯示：在這種情況下，醛固酮導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，其最終可能貢獻(xiàn)于器官損害。醛固酮注入到危及腎的安全的大鼠(通過高鹽分處理或通過單側(cè)腎切除術(shù))中誘導(dǎo)對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴(kuò)增，足細(xì)胞損傷，間質(zhì)性炎，腎小球膜細(xì)胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固酮顯示為增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達(dá)。ICAM-1關(guān)鍵性包含于腎小球炎中。類似地，醛固酮顯示為增加炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨橋蛋白的表達(dá)。在細(xì)胞水平上，證明了在血管成纖維細(xì)胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達(dá)，所述I型膠原mRNA是一種纖維化的介質(zhì)。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細(xì)胞中的IV型膠原累積并誘導(dǎo)在平滑肌細(xì)胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)?？傊?，醛固酮已經(jīng)作為腎損害中涉及的關(guān)鍵激素出現(xiàn)。醛固酮在介導(dǎo)心血管風(fēng)險(xiǎn)中起到同樣重要的作用。

存在以下的許多臨床前證據(jù)：在各種臨床前模型中MR-拮抗物(螺內(nèi)酯和依普利酮)改善血壓，心臟和腎功能。

近來臨床前研究凸顯了CYP11B2對心血管和腎發(fā)病率和死亡率的重要貢獻(xiàn)。在慢性腎病的大鼠模型(高血管緊張素II暴露；高鹽分和單腎切除術(shù))中評價(jià)了CYP11B2抑制劑FAD286和MR拮抗物螺內(nèi)酯。血管緊張素II和高鹽分處理導(dǎo)致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大，腎小球損傷，增加的PAI-1，和骨橋蛋白mRNA表達(dá)，以及腎小管間質(zhì)性纖維化。這兩種藥物都預(yù)防這些腎影響并減弱心臟和主動脈內(nèi)側(cè)肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮降低，而螺內(nèi)酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地，僅螺內(nèi)酯而非FAD286在主動脈和心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-1mRNA表達(dá)。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有試驗(yàn)性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結(jié)構(gòu)。在相同的研究中，F(xiàn)AD286顯示為改善腎臟功能和形態(tài)。

向患有原發(fā)性醛固酮癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699，導(dǎo)致以下結(jié)論：其在患有原發(fā)性醛固酮癥的患者中有效地抑制CYP11B2，導(dǎo)致顯著更低的循環(huán)醛固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質(zhì)激素軸的影響與化合物的不良選擇性和皮質(zhì)醇合成的潛在抑制一致。將這些數(shù)據(jù)一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可以降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對HPA軸的不期望的副作用是重要的并將區(qū)別不同的CYP11B2抑制劑。

根據(jù)式(I)的本發(fā)明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑，并且呈現(xiàn)提高的對CYP11B2(與CYP11B1相比)的選擇性以及提高的代謝穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預(yù)防疾病的用途，特別是用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的用途，以及所述化合物、鹽或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

術(shù)語“烷氧基”表示式-O-R’的基團(tuán)，其中R’是烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。

術(shù)語“烷基”表示1至12個碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實(shí)施方案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中具有1至4個碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基和異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和。特別的烷基包括甲基、乙基和異丙基。

術(shù)語“芳基”表示包含6至10個碳環(huán)原子的一價(jià)的芳族的碳環(huán)的單環(huán)的或二環(huán)的環(huán)體系。芳基部分的實(shí)例包括苯基和萘基。特別的芳基是苯基。

術(shù)語“氰基”表示-C≡N基團(tuán)。

術(shù)語“環(huán)烷基”表示3至10個環(huán)碳原子的一價(jià)飽和單環(huán)烴基。在特別的實(shí)施方案中，環(huán)烷基表示3至8個環(huán)碳原子的一價(jià)飽和單環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別的環(huán)烷基是環(huán)丙基。

術(shù)語“鹵代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的氫原子中的至少一個被相同或不同的鹵素原子替代。術(shù)語“全鹵代烷氧基”表示這樣的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氫原子都已經(jīng)被相同或不同的鹵素原子替代。鹵代烷氧基的實(shí)例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。

術(shù)語“鹵素”和“鹵代”在本文中可互換地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特別的鹵素是氯和氟。特別的鹵素是氟。

術(shù)語“雜芳基”表示5至12個環(huán)原子的一價(jià)芳族雜環(huán)單-或雙環(huán)體系，所述5至12個環(huán)原子包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子，剩余環(huán)原子是碳。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮雜基，二氮雜基，異唑基，苯并呋喃基，異噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基是咪唑基，唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，異唑基。特別的雜芳基是和吡唑基。

術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。

術(shù)語″藥用鹽″是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們不是生物學(xué)上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，這些鹽可以通過無機(jī)堿或有機(jī)堿向游離酸的加入制備。得自無機(jī)堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機(jī)堿的鹽包括，但是不限于以下物質(zhì)的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。

″藥用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生化以提供衍生物，其能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物。這種化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞?。此外，類似于易代謝的酯的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)母體化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

術(shù)語“保護(hù)基”(PG)表示這樣的基團(tuán)：在合成化學(xué)中與之常規(guī)相關(guān)的含義中，選擇性地封閉多官能化合物中的反應(yīng)性位點(diǎn)，使得化學(xué)反應(yīng)可以在另一未保護(hù)的反應(yīng)性位點(diǎn)選擇性進(jìn)行。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)臅r點(diǎn)除去。示例性的保護(hù)基為氨基-保護(hù)基，羧基-保護(hù)基或羥基-保護(hù)基。特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)，芐氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和芐基(Bn)。再特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特別的保護(hù)基是叔丁氧基羰基(Boc)。

縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標(biāo)記μM。

本發(fā)明化合物還可以在構(gòu)成該化合物的原子中的一個或多個處含有非天然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明還包括本發(fā)明的同位素標(biāo)記的變體，其與本文中所述的那些相同，但事實(shí)在于一個或多個原子被其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與對于該原子通常在自然中發(fā)現(xiàn)的主要原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子代替。所說明的任何特別的原子或元素的所有同位素均預(yù)期在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合于本發(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如²H(“D”)，³H(“T”)，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁷O，¹⁸O，³²P，³³P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，¹²³I和¹²⁵I。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如，用³H或¹⁴C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測試。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素由于其易于制備和檢測而有用。用較重同位素如氘(即，²H)的進(jìn)一步取代可以獲得某些治療上的優(yōu)點(diǎn)，其產(chǎn)生自更大的代謝穩(wěn)定性(例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量要求)，并因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射同位素如¹⁵O，¹³N，¹¹C和¹⁸F可用于正電子發(fā)射斷層攝影(PET)研究以檢查底物受體占有率。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物一般可以通過按照與以下本文中在方案中和/或?qū)嵤├泄_的那些類似的程序，通過將非同位素標(biāo)記的試劑用同位素標(biāo)記的試劑替換而制備。特別地，其中一個或多個H原子已經(jīng)被²H原子代替的式(I)化合物也是本發(fā)明的實(shí)施方案。

式(I)化合物可以含有幾個非對稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學(xué)純對映體，對映體的混合物，如例如外消旋物，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，不對稱碳原子可以為“R”或“S”構(gòu)型。

此外本發(fā)明的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽或酯，特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

此外本發(fā)明的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹和R²是烷基或R¹和R²一起形成-CH₂-CH₂-。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹和R²是烷基。

本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R³和R⁴是H。

此外本發(fā)明的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹³是鹵素。

本發(fā)明的另外的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹⁵是H。

本發(fā)明的另一個特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中A¹是-CH-。

此外本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中A²是-C(O)-。

本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R⁹和R¹⁴一起形成-CH₂-，R¹⁰和R¹¹一起形成-CH₂-，n是1并且p是零。

本發(fā)明的另一個特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中來自R¹²的雜芳基選自咪唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基和嘧啶基。

本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹²是被烷基取代的吡唑基或被烷基取代的吡啶基。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其中R¹²是被烷基取代的吡唑基。

如本文所述的式(I)的化合物的特別的實(shí)例選自：

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(1-異丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

2-[5-[2-(1-異丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；

2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；

2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；

5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮；

5′-氯-2′-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮；

5′-氯-2′-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮；

(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(4-甲氧基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(3，6-二甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(1，5-二甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基異唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(6-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-羰基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；

5-氯-2-[5-[2-(3-甲氧基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基異唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基唑-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基唑-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基唑-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

2-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-3-甲腈；

5-氯-2-[5-[2-(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(4，6-二甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(2，4-二甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

3-[6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]吡啶-4-甲腈；

(3S或3R)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮；

(3R或3S)-5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮；

6-氯-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，4-二氫異喹啉-1-酮；

(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[4-甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；以及

及其藥用鹽。

如本文所述的式(I)的化合物的另外的特別的實(shí)例選自：

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈；

2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；

5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[7-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-2-[5-[7-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮；

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮；

及其藥用鹽。

本文所述的式(I)的化合物的制備方法是本發(fā)明的一個目的。

本發(fā)明式(I)化合物的制備可以按順序或會聚合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的合成顯示在以下通用方案中。進(jìn)行反應(yīng)和所得產(chǎn)物的純化所需的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。假如在反應(yīng)過程中產(chǎn)生對映體或非對映異構(gòu)體的混合物，則這些對映體或非對映異構(gòu)體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如例如手性色譜或結(jié)晶來分離。以下方法描述中使用的取代基和符號具有本文中給出的含義。

以下縮寫用于本文中：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基鋰，CDI＝1，1-羰基二咪唑，DCM＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氫-嘧啶并[1，2-a]氮雜DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二異丁基氫化鋰，DCC＝N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝二乙醚，Et₃N＝三乙胺，eq＝當(dāng)量，HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，HPLC＝高效液相色譜，HOBT＝1-羥基苯并-三唑，Huenig’s堿＝iPr₂NEt＝N-乙基二異丙胺，IPC＝工序間控制，LAH＝氫化鋁鋰，LDA＝二異丙基氨基鋰，LiBH₄＝硼氫化鋰，MeOH＝甲醇，NaBH₃CN，氰基硼氫化鈉，NaBH₄＝硼氫化鈉，NaI＝碘化鈉，Red-A1＝氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉，RT＝室溫，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，quant＝定量。

鹵素或三氟甲磺酸酯基，優(yōu)選地碘取代的吡啶化合物2或8與芳基內(nèi)酰胺1在溶劑如1，4-二烷中，在碘化銅(I)，碳酸鉀或碳酸銫或磷酸鉀，螯合1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基乙二胺或反式-1，2-二氨基-環(huán)己烷或螯合β酮酯化合物如2-異丁酰基-環(huán)己酮存在下，在升高的溫度，任選地在微波加熱的幫助下反應(yīng)從而形成內(nèi)酰胺取代的雜環(huán)化合物3和5，如方案1a和方案1b中所述(步驟a)。氨基化合物4或6(已知的或可以容易地通過本領(lǐng)域已知的方法制備的化合物)與取代的吡啶化合物3在與步驟a中所用的條件類似的條件下反應(yīng)(步驟b)，或優(yōu)選地通過使用‘Buchwald’條件，例如使用催化劑如Pd(OAc)₂和螯合配體如Xanphos，在堿如t-BuONa存在下，在溶劑如二烷中，在升高的溫度，從而提供化合物5或7。具有作為保護(hù)基如Boc基團(tuán)的R¹⁰¹的化合物5然后可以通過去除保護(hù)基R¹⁰¹并且與合適的活化的羧基或磺?；衔锓磻?yīng)而被轉(zhuǎn)化為化合物7(步驟c、d；方案1a和1b)。

方案1a

X是鹵素或OSO₂CF₃

R¹⁰¹是合適的保護(hù)基

方案1b

X是鹵素或OSO₂CF₃

R¹⁰¹是合適的保護(hù)基或A²-R¹²

氨基甲酸酯101(方案2a)與多磷酸在升高的溫度(例如100-180℃)反應(yīng)從而形成內(nèi)酰胺衍生物102(步驟a)。三氟乙酰胺103可以通過利用在濃硫酸和乙酸的混合物中的多聚甲醛優(yōu)選地在室溫附近處理而被環(huán)化成2，2，2-三氟-乙酮化合物104(步驟b)。通過在溶劑如乙醇中在室溫附近的溫度用例如氫氧化鉀處理去除三氟乙?；峁┲侔被衔?05(步驟c)。仲氨基化合物105的氧化(例如利用亞碘酰苯和溴化鉀，優(yōu)選地在水中)提供內(nèi)酰胺化合物102(步驟d)?；衔?06(方案2b)與格氏(Grignard)試劑R¹MgX在溶劑如THF中優(yōu)選地在約0℃的反應(yīng)提供加合物107(步驟e)。隨后的利用三乙基硅烷和醚合三氟化硼在溶劑如二氯甲烷中并且在優(yōu)選-25℃至室溫的溫度的處理提供化合物108(步驟f)。向化合物109中引入甲氧基芐基保護(hù)基(例如通過在THF中在0℃至室溫用二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉和1-溴甲基-4-甲氧基-苯處理)提供受保護(hù)的化合物110(步驟g)；類似地，可以將甲氧基芐基保護(hù)基引入到化合物108中。備選地，化合物110可以通過以下方式自鹵代甲基化合物115獲得：在溶劑如THF中在約室溫與對甲氧基-芐胺反應(yīng)(步驟m)。利用堿如氫化鈉在溶劑如THF中處理帶有額外的甲氧基芐基保護(hù)基的化合物108或化合物110，然后優(yōu)選地在室溫至溶劑的回流溫度用烷基的鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理，提供R¹和R²基團(tuán)中的一個或兩者不同于氫的化合物111(步驟h)。備選地，利用堿如NaH、LDA或LiHMDS在溶劑如DMF、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中處理帶有額外的甲氧基芐基保護(hù)基的化合物108或化合物110，然后利用一種或相繼地利用兩種不同的烷基的鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯優(yōu)選地在-78℃至溶劑的回流溫度處理，提供具有在結(jié)構(gòu)上不同或在結(jié)構(gòu)上相同的R¹和R²基團(tuán)的化合物111(步驟h)。去除保護(hù)基，例如通過在升高的溫度用三氟乙酸處理，提供化合物112(步驟i)。利用堿如氫化鈉在溶劑如THF中處理化合物110，然后用α，ω二鹵代乙烷例如1，2-二溴乙烷，優(yōu)選地在室溫至溶劑的回流溫度處理，提供螺環(huán)化合物113(步驟k)，并且在隨后去除保護(hù)基后，提供螺環(huán)化合物114(步驟1)。

備選地(方案2c)，R¹和R²是烷基的化合物117可以通過以下方式自氰基化合物116和合適的格氏試劑獲得：或者相繼加入兩種不同的試劑，或者過量加入單一格氏試劑(以獲得具有相同R¹和R²的化合物)，優(yōu)選地在四異丙醇鈦存在下，在溶劑如THF中，優(yōu)選地在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)(步驟n)。R¹＝H并且R²是烷基的化合物117可以自氰基化合物116和合適的格氏試劑獲得：在溶劑如THF中優(yōu)選地在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)(步驟n)，之后在例如甲醇中在約室溫用硼氫化鈉還原形成的亞胺(步驟n)。通過首先與乙基溴化鎂和四異丙醇鈦在溶劑如THF中優(yōu)選地在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，然后用BF₃-Et₂O處理由化合物117獲得化合物119(步驟p)?；衔?17和119通過與催化劑如二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)在溶劑如DMF中在堿如iPr₂Net存在下優(yōu)選地在約100℃至150℃的溫度范圍內(nèi)在高壓釜中在一氧化碳存在下反應(yīng)進(jìn)行閉環(huán)從而形成化合物118和120(步驟o)。

方案2a

方案2b

X是鹵素或OSO₂CF₃

R是烷基

方案2c

X是鹵素或OSO₂CF₃

鹵素或三氟甲磺酸酯基取代的化合物8可以通過氨基化合物4與二鹵代或二-三氟甲磺酸酯基取代的吡啶2在方案1(步驟a)中所述的條件下的反應(yīng)制備(方案3)。

方案3

X是鹵素或OSO₂CF₃

R¹⁰¹是合適的保護(hù)基或A²-R¹²

此外本發(fā)明的實(shí)施方案是一種制備如以上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：

a)式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反應(yīng)；

或

b)式(IV)的化合物在式(V)的化合物存在下的反應(yīng)；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、A¹、A²m、n和p是如本文中所述的并且步驟a)中的X是鹵素或三氟甲磺酸酯基并且步驟b)中的X是鹵素。

特別地，在步驟a)中，在碘化銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫或磷酸鉀、螯合1，2-二氨基化合物如N，N′-二甲基乙二胺或反式-1，2-二氨基-環(huán)己烷或螯合β酮酯化合物如2-異丁?；?環(huán)己酮存在下，在升高的溫度，優(yōu)選在微波加熱的幫助下，并且在溶劑如1，4-二烷中。

特別地，在步驟b)中，在堿如三乙胺存在下，在溶劑如二氯甲烷中，在-10℃至室溫的溫度。

此外，本發(fā)明的一個目的是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。

同樣地，本發(fā)明的一個目的是一種藥物組合物，其包含如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物和治療惰性載體。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防高血壓的用途。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥的用途。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明的另一個特別的實(shí)施方案是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防慢性腎病。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防高血壓。

本發(fā)明的特別的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病腎病。

本發(fā)明還涉及如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性腎病。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防高血壓。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發(fā)性醛固酮癥和庫欣綜合征的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防糖尿病腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的目的還是一種用于治療或預(yù)防腎或心臟纖維化的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防慢性腎病的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防高血壓的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是一種用于治療或預(yù)防原發(fā)性醛固酮癥的方法，所述方法包括給藥有效量的如本文所述的根據(jù)式(I)的化合物。

本發(fā)明的實(shí)施方案還是根據(jù)所述方法中的任一種制備的如本文所述的式(I)化合物。

測試程序

本文中發(fā)明人確定G-402細(xì)胞系作為宿主細(xì)胞來異位表達(dá)(瞬時地或穩(wěn)定地)CYP11家族的酶的用途。特別地，發(fā)明人開發(fā)了異位表達(dá)人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，獼猴(cynmolgus)CYP11B1或獼猴CYP11B2酶活性的穩(wěn)定G-402細(xì)胞。重要地，確定的細(xì)胞系G-402表達(dá)對于CYP11家族的活性重要的輔因子(皮質(zhì)鐵氧還蛋白和皮質(zhì)鐵氧還蛋白還原酶)并且在這些細(xì)胞中沒有檢測到CYP11家族(與H295R細(xì)胞相比)的相關(guān)酶活性。因此G-402細(xì)胞系獨(dú)特地適于作為用于異位表達(dá)來自CYP11家族的酶的宿主細(xì)胞。

G-402細(xì)胞可以獲自ATCC(CRL-1440)并且原本來源于腎成平滑肌瘤。

表達(dá)質(zhì)粒含有在合適的啟動子(CMV-啟動子)和合適的耐藥標(biāo)記(新霉素)的控制下用于人/獼猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到G-402細(xì)胞中，然后選擇這些細(xì)胞用于表達(dá)給定的耐藥標(biāo)記。然后選擇個體細(xì)胞-克隆并使用11-脫氧皮質(zhì)酮(Cyp11B2)或11-脫氧皮質(zhì)醇(Cyp11B1)作為底物對于顯示所需酶活性進(jìn)行評估。

表達(dá)CYP11構(gòu)成物的G-402細(xì)胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空氣的氣氛下保持在含有10％FCS和400μg/ml G418(遺傳霉素(Geneticin))的改良的McCoy′s 5a培養(yǎng)基，ATCC目錄號30-2007中。細(xì)胞酶測試在含有2.5％炭處理的FCS和適宜濃度的底物(0.3-10uM 11-脫氧皮質(zhì)酮，11-脫氧皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮)的DMEM/F12培養(yǎng)基中進(jìn)行。對于測試酶活性，將細(xì)胞接種到96孔板上并溫育16h。然后將上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移并分析預(yù)期產(chǎn)物(對于CYP11B2為醛固酮；對于CYP11B1為皮質(zhì)醇)的濃度。這些類固醇的濃度可以使用分析醛固酮或皮質(zhì)醇的來自CisBio的HTRF測試確定。

對產(chǎn)生的類固醇的釋放的抑制可以用作在細(xì)胞酶測試期間加入的測試化合物的各個酶抑制的度量?；衔飳γ富钚缘膭┝恳蕾囆砸种仆ㄟ^將加入的抑制劑濃度(x-軸)相對于測量的類固醇/產(chǎn)物水平(y-軸)作圖計(jì)算。然后通過使用最小二乘法將以下4-參數(shù)S形函數(shù)(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)擬合到原始數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算抑制：

其中，A是最大y值，B是使用XLFit確定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A(chǔ)對應(yīng)于在不存在抑制劑時產(chǎn)生的類固醇的量，值C對應(yīng)于當(dāng)酶被完全抑制時檢測到的類固醇的量。

本文中請求保護(hù)的化合物的EC50值用所述的基于G402的測試系統(tǒng)測定。Cyp11B2酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)酮和各種量的抑制劑存在下測定；Cyp11B1酶活性在1μM脫氧皮質(zhì)醇和各種量的抑制劑存在下測定。

如本文所述的式(I)化合物及其藥用鹽或酯具有在0.000001uM至1000uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，特別的化合物具有在0.00005uM至500uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，更特別的化合物具有在0.0005uM至50uM之間的EC₅₀(CYP11B2)值，再特別的化合物具有在0.0005uM至5uM之間的EC_s0(CYP11B2)值。這些結(jié)果已通過使用所述酶測試獲得。

式(I)化合物及其藥用鹽可以用作藥物(例如以藥物制劑形式)。藥物制劑可以內(nèi)部給藥，如經(jīng)口(例如以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑形式)，經(jīng)鼻(例如以鼻噴劑形式)或經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)。但是，給藥還可以經(jīng)胃腸道外進(jìn)行，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)(例如以注射溶液劑形式)。

式(I)化合物及其藥用鹽可以與用于制備片劑，包衣片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的藥物惰性，無機(jī)或有機(jī)輔劑一起加工?？梢允褂美纾樘?，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的這種輔劑。

用于軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液體多元醇等。

用于制備溶液劑和糖漿的合適的輔劑是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，等。

用于注射溶液劑的合適輔劑是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓劑的合適輔劑是例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇，等。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另外其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并當(dāng)然在每個特別的案例中將適應(yīng)于個體需要。通常，在口服給藥的情況下，以下應(yīng)當(dāng)是適宜的：約0.1mg至20mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選1-3個單獨(dú)劑量，其可以例如由相同量構(gòu)成。但是，清楚的是當(dāng)顯示必要時，可以超過本文給出的上限。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防醛固酮介導(dǎo)的疾病。

本文中的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯是CYP11B2抑制劑。本文中的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯也顯示CYP11B1的可變抑制，但是呈現(xiàn)提高的對CYP11B2(與CYP11B1相比)的選擇性。這樣的化合物可以用于治療或預(yù)防顯示過量皮質(zhì)醇產(chǎn)生/水平或同時過量的皮質(zhì)醇和醛固酮水平的病癥(例如庫欣綜合征，燒傷創(chuàng)傷患者，抑郁癥，外傷后應(yīng)激障礙，慢性應(yīng)激，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤，庫欣病)。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防心血管病癥(包括高血壓和心力衰竭)，血管病癥，內(nèi)皮功能障礙，壓力感受器功能障礙，腎病癥，肝病癥，纖維變性病，炎性病癥，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病(如外周神經(jīng)病)，疼痛，胰島素病，水腫，水腫病癥，抑郁癥等。

心血管病癥包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，動脈顫動，心臟損害，射血分?jǐn)?shù)降低，舒張和收縮心臟功能障礙，冠狀動脈纖維蛋白樣壞死，心臟纖維化，肥厚型心肌病，動脈順應(yīng)性受損，舒張期充盈受損，缺血，左心室肥大，心肌和血管纖維化，心肌梗死，心肌壞死損害，心律失常，預(yù)防心臟猝死，再狹窄，卒中，血管損害。

腎病癥包括急性和慢性腎衰竭，腎病，末期腎病，糖尿病腎病，肌酸酐清除率降低，腎小球?yàn)V過率降低，有或沒有顯著細(xì)胞過多的網(wǎng)狀小球膜基質(zhì)擴(kuò)增，腎小球毛細(xì)血管病灶血栓形成，球性(global)纖維蛋白樣壞死，腎小球硬化癥，缺血性損害，惡性腎硬化癥(如缺血性收縮，微白蛋白尿，蛋白尿，腎血流減少，腎動脈病，毛細(xì)血管內(nèi)(內(nèi)皮和系膜)和/或毛細(xì)血管外細(xì)胞(新月體)腫脹和增殖。

腎病癥還包括腎小球腎炎(如彌散性增殖，局灶性增殖，網(wǎng)狀小球膜增殖，膜性增生性，微小病變性膜性腎小球腎炎)，狼瘡腎炎，非免疫性基膜異常(如奧爾波特綜合征)，腎纖維化和腎小球硬化癥(如結(jié)節(jié)性或完全性和局灶性節(jié)段性腎小球硬化)。

肝病癥包括，但不限于，肝脂肪變性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血等。

血管病癥包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纖維蛋白樣壞死，紅血球外滲和碎裂，和內(nèi)腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性動脈病(如被粘蛋白胞外基質(zhì)圍繞的腫脹肌內(nèi)膜(myointimal)細(xì)胞和小結(jié)增厚)，動脈粥樣硬化，血管順應(yīng)性降低(如僵硬，心室順應(yīng)性降低和血管順應(yīng)性降低)，內(nèi)皮功能障礙，等。

炎性病癥包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎)，炎性氣道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，關(guān)節(jié)痛)，等。

水腫包括，但不限于，外周組織水腫，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。

胰島素病包括，但不限于，胰島素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖過敏，前驅(qū)糖尿病狀態(tài)，前驅(qū)糖尿病，綜合征X，等。

纖維變性病包括，但不限于心肌和腎內(nèi)纖維化，腎間質(zhì)纖維化和肝纖維化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯還可以用于治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)組成的組的心血管病癥：高血壓，心力衰竭(特別是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是高血壓。

在特別的實(shí)施方案中，心血管病癥是治療耐性高血壓。

在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是心力衰竭。

在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是左心室肥大。

在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是充血性心力衰竭，更特別地在具有保留左心室射血分?jǐn)?shù)的患者中。

在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是卒中。

在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防腎病癥。

在另一個實(shí)施方案中，腎病癥是腎病。

在另一個實(shí)施方案中，腎病癥是自身免疫腎小球腎炎。

在另一個實(shí)施方案中，慢性腎病是糖尿病腎病。

在另一個實(shí)施方案中，纖維化病是腎或心臟纖維化。

在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防II型糖尿病。

在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防I型糖尿病。

在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變。

以下通過實(shí)施例示出本發(fā)明，實(shí)施例沒有限制性。

假如制備實(shí)施例所得為對映體的混合物，純對映體可以通過本文所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如例如手性色譜或結(jié)晶分離。

實(shí)施例

如果沒有其他說明，所有實(shí)施例和中間體在氬氣氛下制備。

中間體A-1

6-氯-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮

[A][2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯

在0℃，將氯甲酸甲酯(4.6g，48mmol)逐滴加入至2-(3-氯-苯基)-乙胺(5.0g，32mmol)和Et₃N(6.4g，64mmol)在DCM(100mL)中的溶液。在加入后，將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時。將有機(jī)層用水(3x 30mL)，1N HCl(20mL)和鹽水(30mL)洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮。在真空干燥后，獲得標(biāo)題化合物(6.49g，95％)，為白色固體。MS：214.1(M+H)⁺。

[B]6-氯-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮

在N₂保護(hù)下，將在250mL圓底燒瓶中的[2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(5.0g，23.4mmol)和PPA(多磷酸)(20g)的混合物在120℃劇烈攪拌2小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用冰水和氨水溶液處理以調(diào)節(jié)pH至8。然后，將混合物用EtOAc萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥并過濾。在減壓下除去溶劑后，將獲得的粗產(chǎn)物進(jìn)一步用乙醚洗滌從而提供標(biāo)題化合物(1.66g，39％)，為白色固體。MS：182.0(M+H)⁺。

中間體A-2

5-氯-3-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮

[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙胺

在0℃向2-溴-5-氯芐腈(80g，370mmol)在THF(1000mL)中的經(jīng)攪拌的溶液逐滴加入MeMgBr(370mL，1110mmol)。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌5小時，之后逐滴加入MeOH(500mL)。在將溶液攪拌另外15min后，小心加入NaBH₄(28g，740mmol)并將所得的混合物在室溫?cái)嚢?6小時。然后將反應(yīng)溶液倒入水中，用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(石油醚∶EtOAc＝3∶1)純化從而提供標(biāo)題化合物(30g，35％)，為淡黃色油狀物。MS：235.5(M+H)⁺。

[B]5-氯-3-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮

將1-(2-溴-5-氯苯基)乙胺(30g，127.9mmol)、Pd(dppf)Cl₂(3.2g，12.79mmol)和DIPEA(49.5g，383.7mmol)在DMF(1.2L)中的混合物在高壓釜中在2MPa CO下在130℃攪拌24小時。在將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(石油醚∶EtOAc＝3∶1)純化從而提供標(biāo)題化合物(5.2g，23％)，為褐色固體。MS：181.6(M+H)⁺。

中間體A-3

5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮

[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺

在0℃，向2-溴-5-氯-芐腈(10g，46mmol)在THF(200mL)中的經(jīng)攪拌的溶液逐滴加入MeMgBr(77mL，230mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入Ti(Oi-Pr)₄(13g，46mmol)并將溶液攪拌另外16小時，之后將其用HCl水溶液猝滅并用EtOAc洗滌。將水相用NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH～10，并用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮從而提供粗的標(biāo)題產(chǎn)物(3.8g，33％)，為油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：249.30(M+H)⁺。

[B]5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮

將1-(2-溴-5-氯-苯基)-1-甲基-乙胺(3.8g，15.3mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.4g，0.55mmol)和DIPEA(6g，45.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在高壓釜中在2MPa CO下在130℃攪拌16小時。在將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(300mL)稀釋。將有機(jī)層用鹽水(80mL x2)洗滌，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(1.13g，38％)，為褐色固體。MS：195.70(M+H⁺)

中間體A-4

3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

[A]4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯

向4-溴-2-甲基-苯甲酸(30.0g，0.14mol)在115mL甲醇中的溶液緩慢加入亞硫酰氯(20.25mL，0.28mol)并將反應(yīng)混合物在70℃攪拌2小時，之后將其濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(30.03g，93.6％)，為固體。

[B]4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯

將4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(26.0g，113.5mmol)和CuCN(12.48g，140.7mmol)的混合物在180℃加熱5小時，之后將其倒入冰水中。通過真空過濾收集固體沉淀物從而提供粗產(chǎn)物，然后將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(12.53g，63％)，為固體。

[C]2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯

將4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.5g，71.35mmol)、NBS(12.7g，71.35mmol)和過氧化二苯甲酰(BPO)(0.8g，3.28mmol)在CCl₄(200mL)中的混合物加熱至回流溫度達(dá)3小時。在將其冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾。將濾液在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物(18.2g)，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下步反應(yīng)。

[D]2-(4-甲氧基-芐基)-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

在0℃向2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯(18.1g，71.24mmol)在THF(300mL)中的溶液加入PMBNH2(23.4g，178.1mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時。在真空過濾后，將濾液在真空中濃縮。將獲得的剩余物重新溶解在EtOAc中并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化(11.69g，56.0％)，為固體。

[E]2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

向2-(4-甲氧基-芐基)-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(11.6g，41.7mmol)在THF(300mL)中的溶液加入NaH(8.34g，208.4mmol，60％，在礦物油中)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，之后加入碘甲烷(35.5g，250.1mmol)。在加入后，將反應(yīng)混合物在70℃攪拌2小時直至全部起始物料被耗盡。在將其冷卻至室溫后，加入飽和NH₄Cl水溶液并將混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(7.22g，56.5％)，為固體。

[F]3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

在0℃向2-(4-甲氧基-芐基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(3.5g，11.42mmol)在MeCN(70mL)中的溶液加入在30mL水中的CAN(18.79g，34.27mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時直至全部起始物料被耗盡。將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間萃取并將合并的有機(jī)層用無水MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(1.06g，49.8％)，為固體。

中間體A-5

2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

[A]3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物

在0℃向2-甲基煙酸甲酯(95g，629mmol)在DCM(1.5L)中的經(jīng)攪拌的溶液加入m-CPBA(119g，692mmol)。在將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時后，將其用飽和Na₂SO₃水溶液和NaHCO₃水溶液的混合物洗滌。然后將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物(60g，57％)，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下步反應(yīng)。

[B]2-(氯甲基)煙酸甲酯

在室溫將3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物的粗料(35g，210mmol)以小份加入至POCl₃(300g)。在加入后，將反應(yīng)混合物回流3小時，之后將其在真空中濃縮。將剩余物倒入冰水中，用NaHCO₃水溶液中和并用EtOAc(125mL x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(12g，30％)。

[C]2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物

在0℃向2-(氯甲基)煙酸甲酯(20g，108mmol)在DCM(300mL)中的經(jīng)攪拌的溶液加入m-CPBA(20.5g，119mmol)。在將其在室溫?cái)嚢?6小時后，將反應(yīng)混合物用飽和Na₂SO₃水溶液和NaHCO₃水溶液的混合物洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮從而提供粗的標(biāo)題產(chǎn)物(20g，92％)，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下步反應(yīng)。

[D]6-氯-2-(氯甲基)煙酸甲酯

在室溫將2-(氯甲基)-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物的粗料(20g，99.5mmol)以小份加入至POCl₃(200g)。將混合物回流3小時，之后將其在真空中濃縮。將剩余物倒入冰水中，用飽和NaHCO₃水溶液中和，并用EtOAc(125mL x 3)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮從而提供粗的標(biāo)題產(chǎn)物(17g，78％)，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下步反應(yīng)。

[E]2-氯-6-(4-甲氧基芐基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

在0℃向6-氯-2-(氯甲基)煙酸甲酯的粗料(10g，45.4mmol)在THF(150mL)中的經(jīng)攪拌的溶液加入PMBNH₂(15.5g，113.5mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時，之后將其在減壓下濃縮從而提供粗產(chǎn)物。在用MTBE(100mL x 3)洗滌后，獲得標(biāo)題化合物(8.8g，67％)，為白色固體。MS：288.8(M+H⁺，1Cl)。

[F]2-氯-6-(4-甲氧基-芐基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

在室溫向2-氯-6-(4-甲氧基-芐基)-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(5.8g，20.0mmol)在THF(50mL)中的溶液加入氫化鈉(60％，在礦物油中，1.7g，42.0mmol)。將所得的反應(yīng)混合物攪拌30min，之后加入碘甲烷(6.0g，42.0mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物用水猝滅并用EtOAc萃取。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(在DCM中的5％至20％乙酸乙酯)純化。獲得標(biāo)題化合物(3.8g，57％)，為白色固體。MS：316.2(M+H⁺)。

[G]2-甲氧基-6-(4-甲氧基-芐基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

在室溫向2-氯-6-(4-甲氧基-芐基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(3.15g，10mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入甲醇鈉(0.813g，15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，之后將其用水猝滅并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供標(biāo)題化合物(2.8g，90％)，為固體。MS：313.1(M+H⁺)。

[H]2-甲氧基-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

在室溫向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-芐基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(0.31g，1.0mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液加入硝酸鈰銨(1.64g，3.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，之后將水和EtOAc加入到混合物中。將有機(jī)層分離，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(0.12g，63％)，為固體。MS：193.1(M+H⁺)。

中間體A-6

5′-氯螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮

[A]1-(2-溴-5-氯-苯基)環(huán)丙胺

在-78℃向2-溴-5-氯芐腈(10g，46mmol)和Ti(Oi-Pr)₄(16.64mL，55mmol)在THF(200mL)中的經(jīng)攪拌的溶液逐滴加入EtMgBr(138mL，138mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入BF₃-Et₂O(17.2mL)，并將溶液攪拌另外16小時，之后將其用HCl水溶液猝滅并用EtOAc洗滌。將水相用NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH～10，并用EtOAc萃取三次。將合并的有機(jī)層濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(2g，17.6％)。MS：246.7(M+H⁺，1Cl)，為油狀物。

[B]5′-氯螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮

將1-(2-溴-5-氯苯基)環(huán)丙胺(2g，8.1mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.2g)、DIPEA(3.1g，24.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在高壓釜中在2MPa CO下(g)在130℃攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(300mL)稀釋，并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在減壓下濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(700mg，44.6％)，為黃色固體。MS：193.8(M+H⁺，1Cl)。

中間體B-1

6-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，4-2氫異喹啉-1-酮

[A]6-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉-1-酮

將6-氯-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間體A-1，380mg，2mmol)、3，5-二碘吡啶(1.192g，3.6mmol)、CuI(152mg，0.8mmol)、(1S，2S)-環(huán)己烷-1，2-二胺(182.4mg，1.6mmol)和K₃PO₄(848mg，4mmol)在二烷(5mL)中的混合物加熱至回流溫度達(dá)3小時。在冷卻至室溫后，將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(350mg，46％)，為白色固體。MS：385.1(M+H⁺)。

[B]6-[5-(6-氯-1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向6-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，4-二氫異喹啉-1-酮(480mg，1.25mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(500mg，1.74mmol)、Pd₂dba₃(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。然后將所得的反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)2小時。在將其冷卻至室溫后，將混合物倒入鹽水中并用DCM(3x 10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(283mg，50％)，為褐色固體。MS：455.1(M+H⁺)。

[C]6-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，4-二氫異喹啉-1-酮

在0℃將6-[5-(6-氯-1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(454mg，1.0mmol)用在DCM(5mL)中的TFA(5mL)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢?.5小時，之后將其在減壓下濃縮從而提供所需的標(biāo)題化合物(350mg，98％)，為油狀物。MS：355.1(M+H⁺)。將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。

中間體B-2

5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

[A]2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

在75-mL密封管中，將3-溴-5-碘-吡啶(4.3g，15mmol)、2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮(中間體A-2，1.81g，10mmol)、CuI(1.4g，6mmol)、K₃PO₄(4.24g，20mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.7mL，6mmol)溶解在二烷(20mL)中。將所得的反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時，之后將其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(0-60％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(2.8g，83.1％)，為淡黃色固體。MS：337.1&339.1(M+H⁺)。

[B]6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

將2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮(674mg，2mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(870mg，3mmol)、Pd₂(dba)₃(137mg)、BINAP(165mg)、t-BuONa(580mg，6mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在110℃攪拌12小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(30-100％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(800mg，88.9％)，為淡黃色泡沫狀物。MS：455.2(M+H⁺)。

[C]5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

將6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(800mg，0.889mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時，之后將其在真空中濃縮從而提供粗的標(biāo)題化合物(900mg)，為淡黃色油狀物。MS：355.1(M+H⁺)。將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。

中間體B-3

5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

[A]5-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

將5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(中間體A-3，2.5g，12.8mmol)、3，5-二碘吡啶(8.7g，26.8mmol)、CuI(2.0g，10.2mmol)、(1S，2S)-環(huán)己烷-1，2-二胺(2.0g，20.9mmol)和K₃PO₄(6.3g，28.5mmol)在二烷(40中的混合物在回流溫度加熱3小時。在冷卻至室溫后，將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(2.5g，49％)，為白色固體。MS：399.0(M+H⁺)。

[B]6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向5-氯-2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮(300mg，1.25mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(500mg，1.74mmol)、Pd₂dba₃(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)2小時。在冷卻至室溫后，將混合物倒入鹽水中并用DCM(3x 10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(460mg，52％)，為褐色固體。MS：469.1(M+H⁺)。

[C]5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

在0℃將6-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(920mg，1.96mmol)用在DCM(12mL)中的TFA(10mL)處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢?.5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮從而提供標(biāo)題化合物，為油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：369.1(M+H⁺)。

中間體B-4

2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈

[A]2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈

將3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈(中間體A-4，650mg，3.5mmol)、3，5-二碘吡啶(2.0g，6.0mmol)、CuI(200mg，1.05mmol)、(1S，2S)-環(huán)己烷-1，2-二胺(240mg，2.1mmol)和K₃PO₄(1.5g，7mmol)在二烷(8mL)中的溶液在回流溫度加熱4小時。在冷卻至室溫后，將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液(20mL)中并用EtOAc(3x 30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(350mg，26％)，為白色固體。MS：389.6(M+H⁺)。

[B]6-[5-(6-氰基-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向2-(5-碘-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈(561mg，1.44mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(500mg，1.74mmol)、Pd₂dba₃(100mg，0.11mmol)、BINAP(120mg，0.19mmol)和tBuONa(400mg，4.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入10滴三乙胺。將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)3小時。在冷卻至室溫后，將混合物倒入鹽水中并用EtOAc(3x 10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，然后將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(300mg，45％)，為褐色固體。MS：460.1(M+H⁺)。

[C]2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-異二氫吲哚-5-甲腈

將6-[5-(6-氰基-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)用在DCM(12mL)中的30％TFA在室溫處理15min。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮從而提供標(biāo)題化合物，為油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：360.1(M+H⁺)

中間體B-5

6-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

[A]6-(5-碘-3-吡啶基)-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

在75-mL密封管中，將3，5-二碘吡啶(2.5g，7.5mmol)、2-甲氧基-7，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(中間體A-5，576mg，3mmol)、CuI(345mg，1.8mmol)、K₃PO₄(1.28g，6mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.12mL，1mmol)溶解在二烷(20mL)中。將所得的反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時，之后將其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(0-60％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(474mg，40.1％)，為淡黃色固體。MS：396.1(M+H⁺)。

[B]6-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

將6-(5-碘-3-吡啶基)-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(395mg，1mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(435mg，1.5mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(290mg，3mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在110℃攪拌12小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(30-100％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(350mg，75.2％)，為淡黃色泡沫狀物。MS：466.1(M+H⁺)。

[C]6-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-7，7-二甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮

將6-[5-(2-甲氧基-7，7-二甲基-5-氧代-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，0.75mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。將所得的混合物在真空中濃縮從而提供粗的標(biāo)題化合物(450mg)，為淡黃色油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：366.1(M+H⁺)。

中間體B-6

5′-氯-2′-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮

[A]5′-氯-2′-(5-碘-3-吡啶基)螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮

在75-mL密封管中，將3，5-二碘吡啶(2.5g，7.5mmol)、5′-氯螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮(中間體A-6，579mg，3mmol)、CuI(345mg，1.8mmol)、K₃PO₄(1.28g，6mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.12mL，1mmol)溶解在二烷(20mL)中。將所得的反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時，之后將其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(0-60％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(436mg，36.7％)，為淡黃色固體。MS：397.1(M+H⁺)。

[B]6-[5-(6′-氯-3′-氧代-螺[環(huán)丙烷-1，1′-異二氫吲哚]-2′-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

將5′-氯-2′-(5-碘-3-吡啶基)螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮(396mg，1mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(435mg，1.5mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(290mg，3mmol)和TEA(1mL，7.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在110℃攪拌12小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(30-100％EtOAc-己烷梯度)純化從而提供標(biāo)題化合物(414mg，88.9％)，為淡黃色泡沫狀物。MS：467.1(M+H⁺)。

[C]5′-氯-2′-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]螺[環(huán)丙烷-1，3′-異二氫吲哚]-1′-酮

將6-[5-(6′-氯-3′-氧代-螺[環(huán)丙烷-1，1′-異二氫吲哚]-2′-基)-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(414mg，0.889mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。將所得的混合物在真空中濃縮從而提供粗的標(biāo)題化合物(550mg)，為淡黃色油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：367.1(M+H⁺)。

中間體B-7

5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

[A]3，5-二碘-4-甲基-吡啶

將3，5-二溴-4-甲基-吡啶(10.0g，39.8mmol)、KI(70.0g，422mmol)、N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺(4.0g，45.4mmol)、CuI(4.0g，21.0mmol)在二烷(150mL)中的溶液在130℃加熱16小時。在冷卻至室溫后，將混合物過濾并將濾液在真空中濃縮從而提供標(biāo)題化合物(8.9g，65％)，為黃色固體。MS：346.1(M+H⁺)。

[B]5-氯-2-(5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

將3，5-二碘-4-甲基-吡啶(3.45g，10.0mmol)、5-氯-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮(中間體A-2，1.0g，5.5mmol)、反式-環(huán)己烷-1，2-二胺(500mg，4.3mmol)和K₃PO₄(2.7g，12.2mmol)在二烷(30mL)中的混合物在120℃加熱6小時。在冷卻至室溫后，將溶劑蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜(PE∶EtOAc＝3∶1)純化從而提供標(biāo)題化合物(600mg，15％)，為黃色固體。MS：399.3(M+H⁺)。

[C]6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-異二氫吲哚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

將5-氯-2-(5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮(300mg，0.75mmol)、2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸鹽(300mg，1.04mmol)、Pd₂(dba)₃(80mg)、BINAP(80mg)、tBuONa(240mg，2.5mmol)和三乙胺(0.5mL)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃加熱10小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用飽和NaCl水溶液(5ml)稀釋，用EtOAc(4x 10mL)萃取，用無水Na₂SO₄干燥，過濾，并在真空下濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(PE∶EtOAc＝2∶1)純化從而提供標(biāo)題化合物(160mg，45％)，為黃色固體。MS：369.1(M+H⁺)。

[D]5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-3-甲基-異二氫吲哚-1-酮

將6-[5-(5-氯-3-甲基-1-氧代-異二氫吲哚-2-基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(160mg，0.34mmol)在DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。然后將溶劑蒸發(fā)至干燥并且提供標(biāo)題化合物(300mg，100％)，為褐色油狀物。MS：469.1(M+H⁺)。

中間體B-8

5-氯-2-[5-(2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

[A]2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

在75-mL密封管中，將3-溴-5-碘-吡啶(4.3g，15mmol)、5-氯-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮(中間體A-3，1.95g，10mmol)、CuI(1.4g，6mmol)、K₃PO₄(4.24g，20mmol)和(+)-(S，S)-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.7mL，6mmol)溶解在二烷(20mL)中。將所得的反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時，之后將其倒入水(50mL)中并用EtOAc(2x 125mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(0-60％EtOAc-己烷梯度)純化從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(2.5g，71.2％)，為淡黃色固體。MS：351.1&353.1(M+H⁺)。

[B]2-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

將2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮(351mg，1mmol)、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(400mg，1.7mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(400mg，4mmol)和TEA(0.5mL，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在110℃攪拌12小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(30-100％EtOAc-己烷梯度)純化從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(370mg，74.6％)，為淡黃色油狀物。MS：497.1(M+H⁺)。

[C]5-氯-2-[5-(2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

將2-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(370mg，0.746mmol)和TFA(1mL)在DCM(3mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。將所得的混合物溶液在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物(400mg)，為淡黃色油狀物，將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下個步驟。MS：397.1(M+H⁺)。

中間體B-9

5-氯-2-[5-(2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

[A]7-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯

將2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氯-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮(351mg，1mmol，中間體B-8[A])、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.7mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg)、BINAP(85mg)、t-BuONa(400mg，4mmol)和TEA(0.5mL，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在11℃攪拌12小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜(30-100％EtOAc-己烷梯度)純化從而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(330mg，66.6％)，為淡黃色油狀物。MS：497.1(M+H⁺)。

[B]5-氯-2-[5-(2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮

將7-[5-(6-氯-1，1-二甲基-3-氧代-異二氫吲哚-2-基)-3-吡啶基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(330mg，0.666mmol)和TFA(1mL)在DCM(3mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?小時。將所得的混合物在真空中濃縮從而提供粗產(chǎn)物(400mg)，為淡黃色油狀物，將其用于下個步驟而不進(jìn)行進(jìn)一步純化。MS：397.1(M+H⁺)。

實(shí)施例1

5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮雜螺[3.3]-庚-6-基]-3-吡啶基]異二氫吲哚-1-酮

在0℃向5-氯-2-[5-(2，6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-3，3-二甲基-異二氫吲哚-1-酮(中間體B-3，1.6g，3.2mmol)和1-甲基吡唑-4-甲酸(1.1g，8.7mmol)在DCM中的溶液加入BOP-Cl(3.7g，8.4mmol)和DIEPA(2.0g，15.5mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入鹽水以將反應(yīng)猝滅并將混合物用DCM萃取兩次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，過濾并在真空中濃縮從而提供黃色油狀剩余物，將其通過硅膠急驟色譜純化從而提供標(biāo)題化合物(680mg，45％)，為白色泡沫狀物。MS：477.3(M+H⁺)。

表1中列出的以下實(shí)施例類似于對于實(shí)施例1的制備所述的程序制備。并且在必要時，使用手性分離來產(chǎn)生相應(yīng)的手性化合物。

表1

實(shí)施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的片劑中的活性成分：

實(shí)施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的膠囊中的活性成分：