本申請(qǐng)依據(jù)35U.S.C.§119(e)而要求2014年6月19日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)62/014,218的優(yōu)先權(quán)，將其全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用作蛋白激酶抑制劑的新的取代的二環(huán)吡唑。本發(fā)明還涉及使用該化合物治療增殖性疾病及其它類型疾病的方法以及包含該化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶的取代的二環(huán)吡唑化合物、包含蛋白激酶抑制化合物的組合物以及使用蛋白激酶抑制劑治療疾病的方法，所述疾病的特征在于蛋白激酶的過表達(dá)或上調(diào)。通過影響磷?；鶑暮塑杖姿徂D(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白受體，蛋白激酶介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有許多激酶和途徑，通過它們，胞外及其它刺激源引起細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)各種細(xì)胞應(yīng)答。胞外刺激可以影響與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的一種或多種細(xì)胞應(yīng)答。

許多疾病與蛋白激酶介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常的細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病或激素相關(guān)的疾病。因此，為了發(fā)現(xiàn)有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑，人們已經(jīng)在醫(yī)藥化學(xué)中進(jìn)行了相當(dāng)程度的努力。

絲氨酸/蘇氨酸激酶是一類蛋白激酶，其是未來的小分子抑制劑中最有前途的藥物靶標(biāo)之一。抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶可能與癌癥、糖尿病和各種炎性病癥的治療具有相關(guān)性。作為Bcr/Abl蛋白激酶抑制劑的的成功研發(fā)，已經(jīng)為蛋白激酶是潛在癌癥治療的有效藥物靶標(biāo)提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

酪蛋白激酶1(CK1)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。在哺乳動(dòng)物中，這種酶存在七種同工酶(isozymic)形式：α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通過磷酸化各種底物蛋白，這些同工型能夠使蛋白的功能激活、失活、穩(wěn)定或不穩(wěn)定，調(diào)節(jié)各種類型的不同有機(jī)體的功能。例如，腫瘤抑制因子p53和癌基因mdm2，它們兩個(gè)都是控制異常細(xì)胞生長(zhǎng)的重要蛋白，是酪蛋白激酶1的底物。

哺乳動(dòng)物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各種細(xì)胞生長(zhǎng)和存活過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，包括Wnt信號(hào)傳導(dǎo)、DNA修復(fù)和晝夜節(jié)律。它們具有與其它同工型相似的激酶域。然而，其N端和C端域與其它同工型中的那些不同。C端域具有多個(gè)自磷酸化位點(diǎn)，并且認(rèn)為它們與自溶酶活性的調(diào)控有關(guān)。酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε將p53磷酸化，導(dǎo)致p53和mdm2之間相互作用方面的后續(xù)變化。還已知的是，酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ與形成紡綞體(在細(xì)胞分裂期間作為中心體)相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)，而且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε與TRAIL(腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞凋亡誘發(fā)因素)和Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。進(jìn)一步報(bào)道說，非選擇性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ，其使體外和體內(nèi)胰腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減少(Brockschmidt等人，Gut,57(6):799-806(2008))。由此預(yù)期抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε功能的藥物將在研發(fā)和疾病(尤其是癌癥)中廣泛地產(chǎn)生重要的表型和治療作用。

本發(fā)明涉及一類新的取代的二環(huán)吡唑，發(fā)現(xiàn)它們可有效地抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。提供這些新的化合物用作藥物，所述藥物具有合乎需要的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值，這些對(duì)它們的可藥用性而言是重要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及式(I)-(VII)的取代的二環(huán)吡唑化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥，它們抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，以用于治療癌癥。

本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥的方法和中間體。

本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含藥用載體和至少一種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。

本發(fā)明還提供了抑制蛋白激酶CK1活性的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的宿主給予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。

本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的宿主給予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。

本發(fā)明還提供了用于治療的本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥。

本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、溶劑化物或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療人類患者的癌癥，尤其是能接受通過抑制CK1酶來治療的癌癥。

本發(fā)明的這些及其它特征將隨著本公開內(nèi)容的繼續(xù)以擴(kuò)展形式闡述。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了用作治療劑的新的取代的吡唑化合物、使用所述新化合物的藥物組合物以及使用所述化合物的方法。

本發(fā)明公開了式(I)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

X₁選自O(shè)和NR₆；條件是當(dāng)X是NR₆時(shí)，R₅和R₆連同它們分別連接的氮原子和相鄰碳原子一起形成包含碳原子和0至3個(gè)選自N、NR₈、O、S的額外的雜原子且被1-5個(gè)R₁₀取代的雜環(huán)；

R₁選自C_1-4烷基(任選被F、Cl、Br、OH、CN和NR_aR_a取代)、被0-5個(gè)R₁₁取代的-(CR_dR_d)_r-碳環(huán)基，以及包含碳原子和1至4個(gè)選自N、NR₉、O、S的雜原子且被0-5個(gè)R₁₁取代的-(CR_dR_d)_r-雜環(huán)基；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R₅選自H、被0-4個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、被0-4個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子且被0-4個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₇是被0-3個(gè)R_e取代的芳基；

R₈選自H、被0-3個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_rCN、-(CH₂)_rOR_b、(CH₂)_rS(O)_pR_c、-(CH₂)_rC(＝O)R_b、-(CH₂)_rNR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、被0-3個(gè)R_e取代的-(CH₂)_rC(＝O)-C_1-4烷基、-(CH₂)_rNR_aC(＝O)R_b、-(CH₂)_rNR_aC(＝O)OR_b、-(CH₂)_rOC(＝O)NR_aR_a、-(C H₂)_rNR_aC(＝O)NR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)OR_b、-(CH₂)_rS(O)₂NR_aR_a、-(CH₂)_rNR_aS(O)₂NR_aR_a、-(CH₂)_rNR_aS(O)₂R_c、被0-3個(gè)R_e取代的(CH₂)_r-碳環(huán)基，以及被0-3個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₉選自H、-C(＝O)R_b，被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₁₀選自H、被0-3個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_rNR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)R_b、-(CH₂)_rC(＝O)OR_b、-(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、S(O)_pR_c、被0-3個(gè)R_e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-3個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO₂、-OR_b、-S(O)_pR_c、-C(＝O)R_b、-(CR_dR_d)_rNR_aR_a、-(CR_dR_d)_rC(＝O)NR_aR_a、-NR_aC(＝O)R_b、-NR_aC(＝O)OR_b、-OC(＝O)NR_aR_a、-NR_aC(＝O)NR_aR_a、-(CR_dR_d)_rC(＝O)OR_b、-S(O)₂NR_aR_a、-NR_aS(O)₂NR_aR_a、-NR_aS(O)₂R_c、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CR_dR_d)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CR_dR_d)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、CN、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)基；

R_d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和被0-5個(gè)R_e取代的C_1-4烷基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOR_f、SR_f和-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成任選被C_1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；且

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一方面中，公開了式(II)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自芳基、環(huán)烷基，以及選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡喃基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并二氧雜環(huán)己基、1,5-二氮雜萘基、咪唑并吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的雜環(huán)基，它們各自被0-4個(gè)R₁₁取代；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R_e′選自F、Cl、Br，以及被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基；

R₈選自H、被0-3個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、-S(O)_pR_c、-C(＝O)R_b、-C(＝O)NR_aR_a、-C(＝O)(CH₂)_rNR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)OR_b、-S(O)₂NR_aR_a、被0-3個(gè)R_e取代的C_3-6碳環(huán)基，以及被0-3個(gè)R_e取代的雜環(huán)基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO₂、-OR_b、-S(O)_pR_c、-C(＝O)R_b、-(CH₂)_rNR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、-NR_aC(＝O)R_b、-NR_aC(＝O)OR_b、-OC(＝O)NR_aR_a、-NR_aC(＝O)NR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)OR_b、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；和

其他變量如在上述式(I)中所定義。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(III)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自

----代表任選鍵；

R₈選自H、被0-3個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、-S(O)_pR_c、-C(＝O)R_b、-C(＝O)NR_aR_a、-C(＝O)(CH₂)_rNR_aR_a、-C(＝O)OR_b、-S(O)₂NR_aR_a、被0-3個(gè)R_e取代的C_3-6碳環(huán)基，以及被0-3個(gè)R_e取代的雜環(huán)基；

R₉在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C(＝O)R_b，以及被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-OR_b、-C(＝O)R_b、-(CH₂)_rNR_aR_a、-(CH₂)_rC(＝O)NR_aR_a、-NR_aC(＝O)R_b、-(CH₂)_rC(＝O)OR_b、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOC_1-5烷基、-(CH₂)_rOH、SH，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成雜環(huán)；和

m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(III)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，其中：

R₁選自

R₈選自H、被0-3個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、被0-3個(gè)R_e取代的-C(＝O)C_1-4烷基、被0-3個(gè)R_e取代的-C(＝O)-芳基、被0-3個(gè)R_e取代的-C(＝O)-雜芳基、-C(＝O)CH₂CN、C_3-6環(huán)烷基、被0-3個(gè)R_e取代的雜環(huán)基、被0-3個(gè)R_e取代的-C(＝O)OC_1-4烷基、被0-3個(gè)R_e取代的S(O)₂-C_1-4烷基、被0-3個(gè)R_e取代的S(O)₂-C_3-6環(huán)烷基、被0-3個(gè)R_e取代的S(O)₂-(CH₂)_r-芳基、被0-3個(gè)R_e取代的S(O)₂-雜芳基、被0-3個(gè)R_e取代的C(＝O)NHC_1-4烷基、被0-3個(gè)R_e取代的C(＝O)NHC_3-6環(huán)烷基、C(＝O)NH-金剛烷基、被0-3個(gè)R_e取代的C(＝O)NH-芳基，以及被0-3個(gè)R_e取代的C(＝O)NH-雜芳基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、-NR_aR_a、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOC_1-5烷基、-(CH₂)_rOH、SH，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基；

m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；且

其他變量如在上述式(III)中所定義。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(IV)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自被0-5個(gè)R₁₁取代的碳環(huán)基以及包含碳原子和1至4個(gè)選自N、NR₉、O、S的雜原子且被0-5個(gè)R₁₁取代的雜環(huán)基；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R_e′選自F、Cl和Br；

R₉在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C(＝O)R_b，以及被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、Cl、CN、-OR_b、-(CH₂)_rNR_aR_a、-NR_aC(＝O)R_b、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-5至10元雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOC_1-5烷基、-(CH₂)_rOH、S(O)₂C_1-4烷基，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C_1-5烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成雜環(huán)；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(IV)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，其中：

R₁選自

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自F、Cl、-NR_aR_a、OH、OC_1-4烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H和被0-5個(gè)R_e取代的C_1-4烷基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C_1-6烷基、F、Cl、Br、CN和NH₂；

m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；且

其他變量如在上述式(IV)中所定義。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(V)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自被0-5個(gè)R₁₁取代的碳環(huán)基以及包含碳原子和1至4個(gè)選自N、O、S的雜原子且被0-5個(gè)R₁₁取代的雜環(huán)基；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R_e′選自F、Cl和Br；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、-NR_aR_a、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、CN、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOR_f、SR_f，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成任選被C_1-4烷基取代的雜環(huán)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1和2；且

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(VI)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自被0-5個(gè)R₁₁取代的碳環(huán)基以及包含碳原子和1至4個(gè)選自N、NR₉、O、S的雜原子且被0-5個(gè)R₁₁取代的雜環(huán)基；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R_e′選自F、Cl和Br；

R₉在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C(＝O)R_b，以及被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、-NR_aR_a、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、CN、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOR_f、SR_f，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成任選被C_1-4烷基取代的雜環(huán)；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

在另一實(shí)施方案中，公開了式(VII)的化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、前藥、水合物或溶劑化物，

其中：

R₁選自被0-5個(gè)R₁₁取代的碳環(huán)基以及包含碳原子和1至4個(gè)選自N、NR₉、O、S的雜原子且被0-5個(gè)R₁₁取代的雜環(huán)基；

R₂選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和雜芳基；

R₃選自H和C_1-4烷基；

R₄選自H、C_1-4烷基、F、Cl、Br和CN；

R₅選自H、被0-4個(gè)R_e取代的C_1-4烷基、被0-4個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O、S的雜原子且被0-4個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₇是被0-3個(gè)R_e取代的芳基；

R₉選自H、-C(＝O)R_b、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R₁₁在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、-NR_aR_a、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-6碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、CN、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；或R_a和R_a連同它們都連接的氮原子一起形成被0-5個(gè)R_e取代的雜環(huán)；

R_b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、被0-5個(gè)R_e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-C_3-10碳環(huán)基，以及被0-5個(gè)R_e取代的-(CH₂)_r-雜環(huán)基；

R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被0-5個(gè)R_f取代的C_1-6烷基、-(CH₂)_r-C_3-6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、CO₂H、-(CH₂)_rOR_f、SR_f，以及-(CH₂)_rNR_fR_f；

R_f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F、C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基和苯基，或R_f和R_f連同它們都連接的氮原子一起形成任選被C_1-4烷基取代的雜環(huán)；和

r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3和4。

化合物的所有方面，包括單個(gè)可變定義，可與其它方面組合已形成額外的化合物。例如，在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中，R₁是雜芳基且R₅和R₆一起形成包含碳原子的雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R₁是雜芳基且R₅和R₆一起形成包含碳原子和氮原子的雜環(huán)。在又另一實(shí)施方案中，R₁是雜芳基且R₅和R₆一起形成包含碳原子和氧原子的雜環(huán)。

式(I)-(VII)的化合物可以與堿金屬(例如，鈉、鉀和鋰)、堿土金屬(例如，鈣和鎂)、有機(jī)堿(例如，二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸(例如，精氨酸、賴氨酸等))形成鹽。所述鹽可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。

式(I)-(VII)的化合物可以與各種有機(jī)和無機(jī)酸形成鹽。所述鹽包括與下列酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各種其它的鹽(例如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。所述鹽可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。

此外，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。

本發(fā)明還意圖包括本發(fā)明化合物中所出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為常規(guī)實(shí)例(但不限于)，氫的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)，或用類似于本文所描述的方法，使用合適的同位素示蹤的試劑來代替另外使用的非示蹤試劑制備。

式(I)-(VII)的化合物還可以具有前藥形式。由于已知前藥能夠使藥物的許多合乎需要的性質(zhì)(例如，溶解度、生物利用度、制備等)增強(qiáng)，所以可以以前藥形式遞送本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明旨在包括當(dāng)前請(qǐng)求保護(hù)的化合物的前藥、遞送其的方法和含有其的組合物。“前藥”旨在包括任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物個(gè)體這種前藥時(shí)，體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。通過修飾化合物中所存在的官能團(tuán)來制備本發(fā)明的前藥，修飾是以能夠用常規(guī)處理或體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體化合物的方式進(jìn)行的。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中，羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)鍵合，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物個(gè)體本發(fā)明的前藥時(shí)，其斷裂并分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實(shí)例包括但不局限于在本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物。

前藥的各種形式是本領(lǐng)域所公知的。對(duì)于該前藥衍生物的實(shí)例，參見：

a)Bundgaard，H.編，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；

b)Widder，K.等人編，Methods in Enzymology，112:309-396，Academic Press(1985)；

c)Bundgaard，H.，Chapter5，"Design and Application of Prodrugs"，A Textbook of Drug Design and Development，pp.113-191，Krosgaard-Larsen，P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；和

d)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8:1-38(1992)。

應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，式(I)-(VII)的化合物的溶劑化物(例如，水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化的方法在本領(lǐng)域通常是已知的。本發(fā)明的化合物可以是游離或水合物形式。

本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。除非另外指明，否則，本發(fā)明化合物的所有的手性(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)和外消旋形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體，也可以存在于化合物中，并且所有這種穩(wěn)定的異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。描述了本發(fā)明化合物的順式-和反式-幾何異構(gòu)體，并且可以以異構(gòu)體的混合物形式或單獨(dú)異構(gòu)形式進(jìn)行分離?？梢詫⒈景l(fā)明化合物分離為光學(xué)活性或外消旋形式。本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式，例如，將外消旋形式拆分，或由光學(xué)活性起始材料合成。想要包括的是結(jié)構(gòu)的所有手性形式(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)和外消旋形式以及所有幾何異構(gòu)形式，除非具體指明了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。當(dāng)沒有具體提及化合物(或不對(duì)稱碳)的構(gòu)型(順式、反式或R或S)時(shí)，那么指的是任何一種異構(gòu)體或多于一種異構(gòu)體的混合物。制備方法可以使用外消旋體、對(duì)映體異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)體作為起始材料。制備本發(fā)明化合物所使用的所有方法和其中制備的中間體屬于本發(fā)明的一部分。當(dāng)制備對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物時(shí)，可以利用常規(guī)方法例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶來將它們分離。本發(fā)明的化合物及其鹽可以存在許多互變異構(gòu)形式，其中氫原子與分子的其它部分換位，從而分子的原子之間的化學(xué)鍵進(jìn)行重排。應(yīng)該理解，所有的互變異構(gòu)形式(在它們可能存在的范圍內(nèi))包括在本發(fā)明內(nèi)。

定義

以下是在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的術(shù)語的定義。本文所提供的基團(tuán)或術(shù)語的原始定義，單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，適用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求的該基團(tuán)或術(shù)語，除非另有指明。

按照本領(lǐng)域使用的慣例，在本文的結(jié)構(gòu)式中使用的用于描述鍵，其是結(jié)構(gòu)部分或取代基與母核或主鏈結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)。

不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的破折號(hào)“-”用于表示取代基的連結(jié)點(diǎn)。例如，-CONH₂是通過碳原子連接的。

如本文使用的術(shù)語“烷基”或“亞烷基”旨在包括具有指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。例如，“C_1-10烷基”(或亞烷基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。另外，例如，“C₁-C₆烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的烷基，因此，其一個(gè)或多個(gè)氫可以被另一個(gè)化學(xué)基團(tuán)替代。烷基實(shí)例包括但不局限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)等。

“鹵代烷基”旨在包括具有指定數(shù)目碳原子的、被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括但不局限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實(shí)例還包括“氟烷基”，其旨在包括具有指定數(shù)目碳原子的、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。

術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘。

“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示如上所定義的鹵代烷基，其通過氧橋連接具有指定數(shù)目的碳原子。例如，“鹵代C_1-6烷氧基”旨在包括鹵代C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不局限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示如上所定義的鹵代烷基，其通過硫橋連接具有指定數(shù)目的碳原子；例如，三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。

如本文使用的“碳環(huán)”、“碳環(huán)殘基”或“碳環(huán)基”旨在指任何穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-或7-元單環(huán)或二環(huán)，或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，任何一個(gè)環(huán)可以是飽和、部分不飽和、不飽和或芳香環(huán)。所述碳環(huán)的實(shí)例包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基(tetralin)。如上所述，橋環(huán)也包括在碳環(huán)的定義中(例如，[2.2.2]二環(huán)辛烷)。除非另作說明，否則，優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和茚滿基。當(dāng)使用術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)殘基”或“碳環(huán)基”時(shí)，該術(shù)語旨在包括“芳基”。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接兩個(gè)非相鄰碳原子時(shí)，出現(xiàn)橋環(huán)。優(yōu)選的橋是一或兩個(gè)碳原子。需要指出的是，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿h(huán)。當(dāng)環(huán)是橋連接環(huán)時(shí)，所列舉的環(huán)的取代基也可以存在于橋上。

術(shù)語“芳基”是指環(huán)部分中具有6至15個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)芳香烴，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，其每個(gè)可以被取代。二環(huán)或三環(huán)芳基必須包括至少一個(gè)完全芳環(huán)，但其它稠合的環(huán)可以是芳香或非芳香環(huán)。當(dāng)芳基被其它雜環(huán)取代時(shí)，所述環(huán)可以通過碳原子或雜原子連接芳基，并且所述環(huán)又可以任選被一個(gè)至兩個(gè)取代基取代(根據(jù)化合價(jià))。

術(shù)語“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亞磺?；?、“芳基雜芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺?；笔侵阜謩e與下列基團(tuán)鍵合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；巰基；烷?；被换酋；?；烷氧基；亞磺?；浑s芳基或取代雜芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺?；?。

術(shù)語“烯基”是指具有一個(gè)至四個(gè)雙鍵的2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子。

術(shù)語“炔基”是指具有一個(gè)至四個(gè)三鍵的2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子。

術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1至3個(gè)環(huán)且每個(gè)環(huán)中含有3至7個(gè)碳。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性取代基包括一個(gè)或多個(gè)上述烷基，或一個(gè)或多個(gè)作為烷基取代基的上述基團(tuán)。

如本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基團(tuán)”旨在是指飽和、部分不飽和或完全不飽和或芳香的穩(wěn)定的4-、5-、6-或7-元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二環(huán)雜環(huán)，其由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成；并且包括任何二環(huán)基團(tuán)，其中任何一個(gè)上面所定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。氮和硫雜原子可以任選被氧化(即，N→O和S(O)_p)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或另一取代基，如果定義的話)。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與它的側(cè)基連接。如果所得到的化合物是穩(wěn)定化合物，則本文所描述的雜環(huán)可以在碳原子或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮原子可以任選被季銨化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子不彼此鄰接。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不超過1個(gè)。當(dāng)使用術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基團(tuán)”時(shí)，該術(shù)語旨在包括雜芳基。

雜環(huán)的實(shí)例包括但不局限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環(huán)和螺環(huán)化合物，其包含例如上面的雜環(huán)。

優(yōu)選的5至10元雜環(huán)包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅?；愢?、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。

優(yōu)選的5至6元雜環(huán)包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。還包括稠環(huán)和螺環(huán)化合物，其包含例如上面的雜環(huán)。

橋環(huán)也包括在雜環(huán)的定義范圍內(nèi)。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)原子(即，C、O、N或S)連接兩個(gè)非相鄰的碳或氮原子時(shí)，出現(xiàn)橋環(huán)。優(yōu)選的橋包括但不局限于：一個(gè)碳原子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子和碳-氮基團(tuán)。需要指出的是，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿h(huán)。當(dāng)環(huán)是橋接的時(shí)，所列舉的環(huán)的取代基也可以存在于橋上。

術(shù)語“雜芳基”是指取代的和未取代的芳香5或6元單環(huán)基團(tuán)、9或10元二環(huán)基團(tuán)以及11至14元三環(huán)基團(tuán)，它們?cè)谥辽僖粋€(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)，所述包含雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。含有雜原子的雜芳基的每個(gè)環(huán)可以包含一或兩個(gè)氧或硫原子和/或一個(gè)至四個(gè)氮原子，條件是，每個(gè)環(huán)中的雜原子的總數(shù)是四個(gè)或更少，并且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。雜芳基可以是取代的或未取代的基團(tuán)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或其它取代基，如果定義的話)。氮和硫雜原子可以任選被氧化(即，N→O和S(O)_p)，并且氮原子可以任選被季銨化。

二環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包括至少一個(gè)完全芳環(huán)，但其它稠環(huán)可以是芳香或非芳香環(huán)。雜芳基可以在任何環(huán)的任何可得的氮或碳原子處進(jìn)行連接。雜芳基環(huán)系可以含有零個(gè)、一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基。

示例性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。

示例性的二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基等。

示例性的三環(huán)雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。

術(shù)語“雜原子”應(yīng)包括氧、硫和氮。

正如本文所提及的，術(shù)語“取代的”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子被非氫基團(tuán)代替，條件是，保持正?；蟽r(jià)，并且這種取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基是酮(即，＝O)時(shí)，原子上的兩個(gè)氫被代替。酮取代基不能存在于芳香部分上。當(dāng)環(huán)系(例如，碳環(huán)或雜環(huán))據(jù)稱被羰基或雙鍵取代時(shí)，所述羰基或雙鍵旨在是環(huán)的一部分(即，在環(huán)內(nèi))。如本文使用的環(huán)雙鍵是在兩個(gè)相鄰的環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如，C＝C，C＝N或N＝N)。

當(dāng)任何變量在化合物的任何組成部分或化學(xué)式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其它每次出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。因此，例如，如果基團(tuán)顯示被0-3個(gè)R_e取代，則所述基團(tuán)可以任選被至多三個(gè)R_e基團(tuán)取代，并且R_e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自R_e的定義。此外，取代基和/或變量可以組合，但要求這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。

效用

本發(fā)明的化合物可以用于調(diào)控激酶活性。

申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，式(I)-(VII)的化合物在治療與調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性相關(guān)的病癥中具有特殊的效用，尤其是酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。對(duì)具有與酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的激活機(jī)制相關(guān)的病理狀態(tài)的疾病沒有限制。所述疾病的實(shí)例包括晝夜節(jié)律障礙(包括睡眠障礙)、神經(jīng)變性疾病和增殖病癥(癌癥)。

在本說明書中，對(duì)晝夜節(jié)律障礙的類型沒有限制。晝夜節(jié)律障礙包括情緒障礙和睡眠障礙。所述睡眠障礙是晝夜節(jié)律睡眠障礙，并且晝夜節(jié)律睡眠障礙包括選自下列的疾?。狠啺喙ぷ魉哒系K、時(shí)差綜合征、睡眠相位提前綜合征和睡眠相位后移綜合征。

此外，睡眠障礙包括選自下列的疾?。菏摺⑺呦嚓P(guān)的呼吸障礙、中樞性嗜睡、深眠狀態(tài)和睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。此外，上述情緒障礙選自抑郁障礙或雙相性精神障礙，并且抑郁障礙是重度抑郁障礙。進(jìn)一步的，情緒障礙選自抑郁障礙或雙相性精神障礙，并且雙相性精神障礙選自雙相I型障礙或雙相II型障礙。更進(jìn)一步，在本發(fā)明中，疾病的實(shí)例包括失眠、睡眠相關(guān)的呼吸障礙、中樞性嗜睡、晝夜節(jié)律睡眠障礙、深眠狀態(tài)、睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙以及由其它原因所引起的睡眠障礙。

在本說明書中，失眠包括由應(yīng)激反應(yīng)等所引起的精神生理學(xué)的失眠、由醫(yī)學(xué)疾病所引起的失眠等。睡眠相關(guān)的呼吸障礙包括中樞性睡眠無呼吸綜合征、阻塞性睡眠無呼吸綜合征、睡眠相關(guān)的肺換氣不足/缺氧血癥綜合征等。中樞性嗜睡包括嗜眠病、自發(fā)性嗜睡、復(fù)發(fā)性嗜睡等。晝夜節(jié)律睡眠障礙包括輪班工作睡眠障礙、時(shí)差綜合征、睡眠相位提前綜合征、睡眠相位后移綜合征等。深眠狀態(tài)包括夢(mèng)游、速波睡眠行為障礙等。睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙包括多動(dòng)腿綜合征、周期性四肢運(yùn)動(dòng)障礙等。

在本說明書中，對(duì)神經(jīng)變性疾病的類型沒有限制，中樞神經(jīng)變性疾病的實(shí)例包括由阿爾茨海默病、帕金森病或唐氏綜合征所引起的神經(jīng)變性疾??；由物理性神經(jīng)損傷(腦組織損傷，例如腦挫傷，以及由顱腦損傷所引起的神經(jīng)損傷等)所引起的神經(jīng)變性；和由缺血或缺血性再灌注之后出現(xiàn)的神經(jīng)損傷所引起的神經(jīng)變性，包括中風(fēng)、腦梗塞、腦出血、腦缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、動(dòng)脈瘤出血、心肌梗塞、缺氧、缺氧癥和由癲癇大發(fā)作/腦缺血所引起的神經(jīng)損傷。

本發(fā)明的化合物可用于治療與異常激酶活性相關(guān)的增殖病癥。如本文使用的術(shù)語“治療(treating或treatment)”包括響應(yīng)性和預(yù)防性措施中的任何一種或兩種，例如，設(shè)計(jì)為抑制或延遲疾病或病癥發(fā)作，實(shí)現(xiàn)完全或部分降低癥狀或疾病狀態(tài)，和/或減輕、改善、減少或治愈疾病或病癥和/或其癥狀的措施。

相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面是式(I)-(VII)的化合物或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游?例如，人)中產(chǎn)生抗增殖效果。

根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要所述治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生抗增殖效果的方法，所述方法包括對(duì)所述動(dòng)物給予有效量的如本文先前所定義的式(I)-(VII)的化合物或其藥用鹽。

本文先前所定義的抗增殖治療可以用作單一療法，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。通過同時(shí)、先后或單獨(dú)給予治療的各個(gè)組分，可以實(shí)現(xiàn)所述治療。本發(fā)明的化合物還可以與已知的抗癌劑和細(xì)胞毒素劑以及治療(包括輻射)聯(lián)用。當(dāng)聯(lián)用制劑不合適時(shí)，可以與已知的抗癌劑或細(xì)胞毒素劑和治療(包括輻射)一起先后使用式(I)-(VII)的化合物。

術(shù)語“抗癌”劑包括可用于治療癌癥的任何已知的藥物，包括下列藥物：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、甲地孕酮、甲基強(qiáng)的松龍、甲基-睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮醇、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、甲羥孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，例如抗VEGF抗體和小分子，例如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制劑，包括抗HER2抗體EGFR抑制劑，包括吉非替尼、埃洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗；Eg5抑制劑，例如，SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制劑，例如，卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制劑，例如，和達(dá)沙替尼；(比卡魯胺，Astra Zeneca)、他莫西芬；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，例如，伊馬替尼；抗生成血管和抗血管藥物，這種藥物通過阻斷血液流向?qū)嶓w瘤，剝奪它們的營養(yǎng)，使癌細(xì)胞靜息；去勢(shì)治療，使雄激素依賴性惡性腫瘤變得不再增殖；非受體和受體酪蛋白激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑；微管蛋白作用藥物，例如，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春氟寧、紫杉醇、多西他賽、7-O-甲基硫甲基紫杉醇、4-脫乙?；?4-甲基碳酸酯紫杉醇、3'-叔丁基-3'-N-叔丁氧羰基-4-脫乙酰-3'-脫苯基-3'-N-脫苯甲?；?4-O-甲氧羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮和它們的衍生物；其它CDK抑制劑、抗增殖的細(xì)胞周期抑制劑、表葉毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗腫瘤的酶，例如，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、喜樹堿、托泊替康、SN-38；普魯芐肼；米托蒽醌；鉑配位的絡(luò)合物，例如，順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物；生長(zhǎng)抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟；代謝拮抗劑，例如，嘌呤拮抗劑(例如，6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤；谷氨酰胺拮抗劑，例如，DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；和造血生長(zhǎng)因子。

其它細(xì)胞毒素劑包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達(dá)卡巴嗪、左天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。

在醫(yī)學(xué)腫瘤領(lǐng)域，使用不同形式的治療組合來治療每個(gè)患有癌癥的患者是正常實(shí)踐。在腫瘤內(nèi)科中，除了本文所定義的抗增殖治療之外，這種治療的其它組成部分可以是手術(shù)、放療或化療。這種化療可以包括三個(gè)主要類型的治療劑：

(i)通過與本文先前所定義的機(jī)理不同的機(jī)理作用的抗血管形成藥物(例如，利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管他丁、雷佐生)；

(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如，抗雌激素藥(例如，他莫西芬、托瑞米芬、雷諾昔酚、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5α-二氫還原酶的抑制劑(例如，非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗侵入藥物(例如，金屬蛋白酶抑制劑，例如，馬立馬司他(marimastat)和尿激酶型纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)以及生長(zhǎng)因子功能的抑制劑(這種生長(zhǎng)因子包括，例如，EGF、FGF、血小板衍生的生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體，例如，(貝伐單抗)和(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和

(iii)醫(yī)學(xué)腫瘤中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如，代謝拮抗劑(例如，抗葉酸物例如甲氨蝶呤、氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；插入式抗腫瘤抗生素(例如，蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D、光神霉素)；鉑衍生物(例如，順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如，氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派；抗有絲分裂劑(例如，長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春氟寧)和紫杉烷(taxoids)，例如，(紫杉醇)、泰索帝(Taxotere)(多西他賽)和較新的微管藥物，例如埃坡霉素類似物(伊沙匹隆(ixabepilone))、圓皮海綿內(nèi)酯(discodermolide)類似物和艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼脂素，例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康)；細(xì)胞周期抑制劑(例如，夫拉平度(flavopyridols))；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物和蛋白酶體抑制劑，例如，(硼替佐米(Bortezomib))。

如上所述，本發(fā)明的式(I)-(VII)的化合物的抗增殖效果很有價(jià)值。更具體而言，式(I)-(VII)的化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不局限于)下列：

-癌瘤，包括前列腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌；

-中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成髓細(xì)胞瘤；和

-其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

由于激酶在調(diào)控細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，通常，抑制劑可以充當(dāng)可逆性的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，其可以用于治療特征為異常細(xì)胞增殖的任何疾病過程，例如，良性的前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經(jīng)纖維瘤、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)之后的再狹窄、肥厚性瘢痕形成和炎性腸病。

式(I)-(VII)的化合物尤其用于治療絲氨酸/蘇氨酸激酶活性高發(fā)的腫瘤，例如，前列腺、結(jié)腸、肺、腦、甲狀腺和胰腺腫瘤。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療肉瘤和兒童肉瘤。通過給予本發(fā)明化合物的組合物(或組合)，可以降低溫血?jiǎng)游锼拗鞯哪[瘤的發(fā)展。

式(I)-(VII)的化合物還可以用于治療其它癌性疾病(例如，急性髓性白血病)，這種疾病與通過激酶(例如，DYRK1a、CDK和GSK3β)引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。本發(fā)明的組合物可以包含上述其它治療劑，并且可以根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)，例如，使用常規(guī)固體或液體媒介物或稀釋劑以及適合于目標(biāo)給藥模式的一類藥物添加劑(例如，賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑，等等)進(jìn)行配制。

相應(yīng)地，本發(fā)明進(jìn)一步包括含有一或多種式(I)-(VII)的化合物和藥用載體的組合物。

“藥用載體”是指本領(lǐng)域公認(rèn)的、用于對(duì)動(dòng)物(尤其是哺乳動(dòng)物)遞送生物活性劑的介質(zhì)。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍之內(nèi)，根據(jù)許多因素配制藥用載體。這些包括但不限于所配制活性劑的類型和性質(zhì)；包含藥物的組合物所給予的受試者；組合物的預(yù)定給藥途徑；和所治療的靶向適應(yīng)癥。藥用載體包括水和非水液體介質(zhì)，以及各種固體和半固體的劑型。除了活性劑之外，所述載體還可以包括許多不同的組分和添加劑，由于種種原因，例如，活性劑的穩(wěn)定性、粘合劑等，將所述其它組分包括在制劑中，這對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是熟知的。合適的藥用載體的說明以及涉及其選擇的因素，可以在各種容易獲得的渠道中得到，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，將其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本申請(qǐng)。

含有活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于口服使用的形式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水或油混懸劑、可分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。意圖口服使用的組合物可以根據(jù)藥物組合物制備領(lǐng)域任何已知的方法制備，并且為了提供藥學(xué)上精美和適口的制劑，所述組合物可包含一種或多種選自下列的試劑：甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。

口服使用的制劑還可以以硬明膠膠囊形式提供，其中活性組分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性組分與水溶性載體(例如，聚乙二醇)或油介質(zhì)(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

藥物組合物可以是無菌注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶劑之中，可以使用的是水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑還可以是無菌注射的水包油型微乳劑，在這種微乳劑中，活性成分溶于油相中。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將油溶液引入到水和甘油混合物中，進(jìn)行處理以形成微乳劑。

通過局部推注可以將注射溶液劑或微乳劑引入到患者的血流中。或者，以保持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液劑或微乳劑是有利的。為保持這種恒定濃度，可以使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。這種裝置的實(shí)例是DeltecModel 5400靜脈泵。

藥物組合物可以是肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水性或油性混懸劑形式?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法配制這種懸浮液，使用上述那些合適的分散或濕潤(rùn)劑和助懸劑。

式(I)-(VII)的化合物可以通過適合于所治療病癥的任何方法給予，這取決于位點(diǎn)特異性治療的需要或所遞送藥物的數(shù)量。對(duì)于皮膚相關(guān)的疾病，通常優(yōu)選局部給藥，對(duì)于癌性或癌前的病癥，優(yōu)選全身治療，盡管還包括其它遞送形式。例如，可以口服遞送所述化合物，例如，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或液體制劑形式，包括糖漿劑；局部遞送，例如，以溶液劑、混懸劑、凝膠劑或軟膏劑形式；舌下遞送；經(jīng)頰遞送；腸胃外遞送，例如，通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)(例如，無菌注射水性或非水性溶液劑或混懸劑)；鼻部遞送，例如，通過吸入式噴霧劑；局部遞送，例如，以乳膏劑或軟膏劑形式；直腸遞送，例如，以栓劑形式；或脂質(zhì)體遞送?？梢越o予含有無毒的藥用媒介物或稀釋劑的劑量單位制劑?？梢砸赃m合于立即釋放或緩釋的形式給予化合物。使用合適藥物組合物，可以實(shí)現(xiàn)立即釋放或延時(shí)釋放，或特別在延時(shí)釋放的情況下，可以利用裝置，例如，皮下植入物或滲透泵。

局部給藥的示例性組合物包括局部載體，例如Plastibase(用聚乙烯膠凝的礦物油)。

口服給藥用的示例性組合物包括混懸劑，其可以包含例如賦予成塊性能的微晶纖維素、作為助懸劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素和甜味劑或調(diào)味劑，例如本領(lǐng)域已知的那些；和立即釋放片劑，其可以包含例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑，例如本領(lǐng)域已知的那些。還可以通過舌下和/或經(jīng)頰給藥口服遞送本發(fā)明的化合物，例如，使用模制的、擠壓的或冷凍干燥的片劑。示例性的組合物可以包括快速溶解的稀釋劑，例如，甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。所述制劑還可以包括高分子量賦形劑，例如，纖維素或聚乙二醇(PEG)；幫助粘膜粘附的賦形劑，例如，羥丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如，Gantrez)；以及控制釋放的試劑，例如，聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。還可以加入潤(rùn)滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑和穩(wěn)定劑，以便于加工和使用。

鼻部氣霧劑或吸入給藥的示例性組合物包括溶液劑，其可以包含例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、增加吸收和/或生物利用度的吸收促進(jìn)劑和/或其它增溶或分散劑，例如，本領(lǐng)域已知的那些。

腸胃外給藥的示例性組合物包括注射溶液劑或混懸劑，其可以包含例如合適的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如，甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液或其它合適的分散或濕潤(rùn)和助懸劑，包括合成的單或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。

直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可以包含例如合適的無刺激性的賦形劑，例如，可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們?cè)诔Ｒ?guī)溫度是固體，但在直腸腔中液化和/或溶解以釋放藥物。

當(dāng)給予人類個(gè)體根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)，通常由處方醫(yī)生來確定日劑量，同時(shí)，劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。哺乳動(dòng)物的示例性的劑量可以包括：每天約0.05至1000mg活性化合物/kg體重、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg，可以單劑量或單獨(dú)的分開劑量形式給予，例如，每天1至4次。可以理解，對(duì)于任何具體受試者，可以改變給藥的具體劑量水平和頻率，并且取決于各種因素，包括所使用的具體化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間，受試者的種類、年齡、體重、常規(guī)健康情況、性別和飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合和具體疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度。優(yōu)選的治療主體包括動(dòng)物，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物種，例如人，以及家畜，例如，狗、貓、馬等。因此，當(dāng)本文使用術(shù)語“患者”時(shí)，該術(shù)語旨在包括受蛋白激酶水平的調(diào)節(jié)影響的所有受試者，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物種。

如果配制固定劑量，例如，組合產(chǎn)品可以使用上述劑量范圍之內(nèi)的式(I)-(VII)化合物的劑量，以及在這種已知的抗癌劑/治療的批準(zhǔn)劑量范圍之內(nèi)的其它抗癌劑/治療的劑量。如果組合產(chǎn)品不合適，例如，可以同時(shí)或順序給予式(I)-(VII)的化合物和其它抗癌劑/治療。如果順序給予，本發(fā)明不局限于任何具體的給藥順序。例如，可以在給予已知的抗癌劑或治療之前或之后給予式(I)-(VII)的化合物。

生物學(xué)測(cè)定

CK1ε和CK1δ激酶測(cè)定

在V形底384孔板中進(jìn)行激酶測(cè)定。通過在測(cè)定緩沖劑(20mM HEPES pH7.4、30mM MgCl₂、0.015％Brij35以及4mM DTT)中，加入15μl酶、底物(熒光素化的肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和ATP)和測(cè)試化合物，制備得到的最終試驗(yàn)體積是30μl。將反應(yīng)在室溫孵育22小時(shí)，向每個(gè)樣品中加入45μl 35mM EDTA，使反應(yīng)終止。在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，通過未磷酸化的底物和磷酸化的產(chǎn)物的電泳分離，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。將沒有酶的對(duì)照反應(yīng)(100％抑制)和只有媒介物的反應(yīng)(0％抑制)進(jìn)行比較，計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)中，試劑的最終濃度是200pM CK1ε或CK1δ、50μM ATP、1.5μM FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和1.6％DMSO。制出劑量響應(yīng)曲線以對(duì)抑制50％激酶活性所要求的濃度(IC₅₀)進(jìn)行測(cè)定。將化合物以10mM溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，并以十一個(gè)濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過非線性回歸分析得出IC₅₀值。

當(dāng)在上述測(cè)定中測(cè)量下列化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們具有表A中所描述的IC₅₀值。

表A

制備方法

例如，本發(fā)明的化合物可以利用下面方案所例示的方法來制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其它反應(yīng)條件。起始材料是可商購的，或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地制備。這些方案是說明性的方案，并不意在限制本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用于制備本文公開的化合物的可能的技術(shù)。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，不同方法可為顯而易見的。另外，為了得到目標(biāo)化合物，可以用交替的順序或排序，進(jìn)行合成中的各個(gè)步驟。本申請(qǐng)引用的所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本申請(qǐng)。

通常，由進(jìn)行操作的人來判斷完成反應(yīng)操作所需要的時(shí)間，優(yōu)選，借助于通過一些方法(例如，HPLC或TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)所獲得的信息。為了有用于本發(fā)明，不要求反應(yīng)一定完成。制備本發(fā)明使用的各種雜環(huán)的方法可以在標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)參考書中得到，例如，Katritzky,A.R.等人編,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds,第1版,Pergamon Press,New York(1984)和Katritzky,A.R.等人編,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of the Literature 1982-1995:The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,ofHeterocyclic Compounds,Pergamon Press,New York(1996)。

除非另作說明，否則以與本發(fā)明的式(I)化合物一樣的方式定義化合物的各個(gè)取代基。

在以下實(shí)施例部分和本文其它部分使用以下縮寫：

Ac 乙?；?/p>

Bn 芐基

Boc₂O 一縮二碳酸二叔丁酯

dba 二亞芐基丙酮

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二異丙基乙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亞砜

dppf 1,1′-二(二苯基膦基)二茂鐵

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HATU (O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲

鎓六氟磷酸鹽)

HPLC 高效液相色譜

K₃PO₄ 磷酸三鉀

LAH 氫化鋁鋰

MeOH 甲醇

MW 微波

NaBH₄ 硼氫化鈉

NaHCO₃ 碳酸氫鈉

NaOH 氫氧化鈉

Na₂SO₄ 硫酸鈉

NBS N-溴琥珀酰亞胺

NH₄OAc 乙酸銨

NIS N-碘琥珀酰亞胺

PPh₃ 三苯基膦

Pd/C 鈀/炭

Pd₂(dba)₃ 三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)

PdCl₂(dppf) [1,1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)

RT 室溫

TEA或Et₃N 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氫呋喃

HPLC方法：針對(duì)各個(gè)實(shí)施例和中間體報(bào)道的分析性HPLC/LC-MS保留時(shí)間使用下列一般分析HPLC/LC-MS方法之一：

方法A：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間15min；10％溶劑B至100％溶劑B；在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法B：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間15min；10％溶劑B至100％溶劑B；在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法C：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間23min；100％溶劑A至100％溶劑B并在100％溶劑B保持5min。在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法D：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間23min；100％溶劑A至100％溶劑B并在100％溶劑B保持5min。在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法E：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間30min；10％溶劑B至100％溶劑B并在100％溶劑B保持5min。在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法F：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間30min；10％溶劑B至100％溶劑B并在100％溶劑B保持5min。在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶劑B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。

方法G：Eclipse XDB C18(150x 4.6)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度時(shí)間18min；10％溶劑B至100％溶劑B并在100％溶劑B保持5min。在254nm和220nm監(jiān)測(cè)(溶劑A：水中10mM NH₄OAc，溶劑B：乙腈)。

方案1

中間體1A：4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯

0℃和氮?dú)鈿夥障孪蛞掖尖c溶液(351mL，21％乙醇溶液，1629mmol)中加入乙醇(100mL)中的1-(4-氟苯基)乙酮(150g，1086mmol)，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙醇(100mL)中的草酸二乙酯(156mL，1140mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用1.5N HCl酸化，過濾固體并用水稀釋濾液，用DCM(3x750mL)萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到中間體1A(180g，70％)，未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。MS(ES)：m/z＝237[M-H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 15.2(bs，1H)，8.00-8.09(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，4.42(q，J＝7.15Hz，2H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。

中間體1B：3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

向中間體1A(120g，504mmol)在乙醇(1200mL)中的溶液中緩慢加入一水合肼(25.7mL，529mmol)并回流所得反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入冰冷水中并過濾所得固體，真空干燥以得到中間體1B(80g，67％)。MS(ES)：m/z＝235[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.75(m，2H)，7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。

中間體1C：1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

向中間體1B(135g，576mmol)和碳酸鉀(159g，1153mmol)在乙腈(1400mL)中的溶液中加入1,2-二溴乙烷(59.6mL，692mmol)并回流所得反應(yīng)混合物4小時(shí)。減壓除去乙腈并用水稀釋殘留物。用DCM(2x500mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過使用880g柱的ISCO并采用1％甲醇/氯仿作為洗脫劑純化殘留物。濃縮經(jīng)合并餾分以得到中間體1C(90g，45％)。MS(ES)：m/z＝343[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.91-7.97(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24-7.30(m，2H)，4.96(t，J＝6.34Hz，2H)，4.36(q，J＝7.11Hz，2H)，3.90(t，J＝6.34Hz，2H)，1.35(t，J＝7.12Hz，3H)。

中間體1D：5-芐基-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

向中間體1C(80g，234mmol)和碘化鉀(78g，469mmol)在乙腈(800mL)中的溶液中加入芐胺(28.2mL，258mmol)并在90℃攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。減壓除去乙腈，用水稀釋粗產(chǎn)物并用DCM(3x500mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(120g 柱，用1-2％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮在一起以得到中間體1D(35g，46％)。MS(ES)：m/z＝322[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.71-7.83(m，2H)，7.29-7.42(m，5H)，7.14(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，4.78(s，2H)，4.32-4.40(m，2H)，3.63-3.75(m，2H)。

中間體1E：5-芐基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪

在氮?dú)庀潞?10℃向中間體1D(23.00g，71.6mmol)在THF(230mL)中的攪拌溶液中加入LAH(59.6mL，2.4M THF溶液，143mmol)，然后在室溫另外攪拌12小時(shí)。用冰冷水淬滅反應(yīng)混合物并將其過濾通過墊，用氯仿(3x150mL)萃取濾液。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。用乙醚(2x150mL)研磨殘留物并過濾所得固體，用乙醚淋洗并干燥以得到中間體1E(17g，77％)。MS(ES)：m/z＝308[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.67-7.82(m，2H)，7.31-7.47(m，5H)，7.01-7.14(m，2H)，6.19(s，1H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.70(s，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)。

中間體1F：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪

向中間體1E(17g，55.3mmol)在甲醇(170mL)中的脫氣溶液中加入10％鈀/炭(2.94g，2.77mmol)并在一個(gè)大氣壓的氫氣壓力下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾通過墊，用甲醇(500mL)洗滌并濃縮。用乙醚(2x100mL)研磨殘留物并過濾所得固體，用乙醚(200mL)淋洗并真空干燥以得到中間體1F(9g，75％)。MS(ES)：m/z＝218[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm7.73-7.87(m，2H)，7.13-7.28(m，2H)，6.43(s，1H)，4.02(t，J＝5.57Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.16(t，J＝5.57Hz，2H)。

中間體1G：2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯

向中間體1F(9.50g，43.7mmol)和三乙胺(18.29mL，131mmol)在DCM(80mL)中的攪拌溶液中加入Boc₂O(19.09g，87mmol)和DMAP(0.534g，4.37mmol)。室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)。減壓除去DCM并通過使用120g 柱的ISCO并采用1-2％甲醇/氯仿作為洗脫劑純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到中間體1G(11g，79％)。MS(ES)：m/z＝318[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.70-7.75(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，6.31(s，1H)，4.68(s，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，1.50(s，9H)。

中間體1H：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯

在0℃向中間體1F(6.0g，18.91mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(3.36g，18.91mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑并通過硅膠色譜(120g柱，用1-2％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到中間體1H(5g，66％)。MS(ES)：m/z＝396[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.93(m，2H)，7.07-7.21(m，2H)，4.60(s，2H)，4.17-4.27(m，2H)，3.90-3.99(m，2H)，1.54(s，9H)。

中間體1J：3-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯

在氮?dú)庀孪蛑虚g體1H(4.0g，10.09mmol)、硼酸酯1I(7.62g，25.2mmol)、碳酸銫(9.87g，30.3mmol)在DMF(3mL)和水(12mL)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)(0.443g，0.606mmol)。用氮?dú)鈱?duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行脫氣5分鐘，并在80℃加熱12小時(shí)。高真空下除去DMF，用乙酸乙酯稀釋并過濾通過墊。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(40g柱，用3％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到中間體1J(2.1g，42％)。MS(ES)：m/z＝492[M+H]；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 10.89(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(dd，J＝9.40，0.57Hz，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.17-7.32(m，2H)，6.77(d，J＝9.40Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.24(t，J＝5.26Hz，2H)，3.86-4.00(m，2H)，2.11(s，3H)，1.45(s，9H)。

中間體1K：3-(2-氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯

向中間體1J(0.45g，0.916mmol)在乙醇(10mL)和水(5mL)中的攪拌溶液中加入氫氧化鉀團(tuán)塊(0.257g，4.58mmol)并在80℃加熱所得溶液4小時(shí)。除去揮發(fā)物，用水稀釋并用DCM(2x50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到中間體1K(0.3g，72％)，未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.39-7.49(m，3H)，7.31(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，6.63(d，J＝9.22Hz，1H)，4.84-5.01(m，2H)，4.27(t，J＝5.21Hz，2H)，3.93-4.01(m，2H)，1.58(s，9H)。

中間體1L：3-(2-(2-氟異煙酰氨基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯

在氮?dú)庀孪蛑虚g體1K(0.80g，1.780mmol)和2-氟異煙酸(0.50g，3.56mmol)在DMF(18mL)中的攪拌溶液中加入HATU(1.35g，3.56mmol)和DIPEA(0.93mL，5.34mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)。通過高真空除去DMF并用水稀釋粗產(chǎn)物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(24g柱，用2-3％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到中間體1L(0.4g，39％)。MS(ES)：m/z＝573[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 11.86(s，1H)，8.42-8.54(m，2H)，7.93-8.02(m，2H)，7.77-7.84(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.19-7.32(m，2H)，6.84(d，J＝9.44Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.18-4.34(m，2H)，3.84-4.01(m，2H)，1.43-1.52(m，9H)。

化合物1：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

在0℃向中間體1L(50mg，0.087mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.020mL，0.262mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，減壓除去揮發(fā)物，用水稀釋殘留物并用DCM(3x15mL)萃取水層。用碳酸氫鈉溶液(2x20mL)洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體狀的化合物1(0.012g，28％)。MS(ES)：m/z＝473[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間5.65min和6.31min(分別為HPLC方法A和B)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.84(s，1H)，8.43-8.48(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，7.80(s，1H)，7.51(dd，J＝8.78，5.52Hz，2H)，7.23(t，J＝8.91Hz，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，4.09-4.15(m，4H)，3.21(t，J＝5.27Hz，2H)。

與化合物1類似，通過使中間體1K與各種羧酸偶聯(lián)，然后脫保護(hù)BOC基團(tuán)，以制備表1中所示的化合物。

表1

化合物12：N-(6-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-2-氟異煙酰胺

在氮?dú)庀孪蚧衔?(25mg，0.053mmol)和乙酸(3.18mg，0.053mmol)在DMF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入HATU(40.2mg，0.106mmol)和DIPEA(0.028mL，0.159mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)。高真空下除去DMF，用水稀釋粗物質(zhì)，并用氯仿(3x25mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗物質(zhì)以得到淡黃色固體狀的化合物12(12mg，44％)。MS(ES)：m/z＝513[M-H]⁺；HPLC保留時(shí)間8.38min和7.85min(分別為HPLC方法A和B)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.85(br.s.，1H)，8.41-8.55(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.81(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，6.82-6.90(m，1H)，4.91-5.04(m，2H)，4.23-4.39(m，2H)，4.05(br.s.，2H)，2.14-2.19(m，2H)。

與12類似，通過使化合物1和各種羧酸偶聯(lián)以制備表2中所示的化合物。

表2

化合物26：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向化合物1(20mg，0.042mmol)和多聚甲醛(6.36mg，0.212mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入氰基硼氫化鈉(3.99mg，0.063mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋并用DCM(3x15mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗物質(zhì)以得到白色固體狀的化合物26(0.005g，24％)。MS(ES)：m/z＝485[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間6.46min和5.76min(分別為HPLC方法B和E)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.83(s，1H)，8.45-8.49(m，2H)，7.95-7.98(m，1H)，7.93(d，J＝9.41Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，6.86(d，J＝9.41Hz，1H)，4.24(t，J＝5.40Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.95(t，J＝5.43Hz，2H)，2.46(s，4H)。

與化合物26相似，通過化合物1與各種羰基化合物的還原胺化制備表3中所示的化合物。

表3

化合物31：N-(6-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-2-氟異煙酰胺

向化合物1(25mg，0.053mmol)在THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的攪拌溶液中加入NaBH₄(4.0mg，0.106mmol)和(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基甲硅烷(18.45mg，0.106mmol)并在室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色固體狀的化合物31(10mg，36％)。MS(ES)：m/z＝511[M-H]；HPLC保留時(shí)間7.57min和7.53min(分別為HPLC方法A和B)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.84(s，1H)，8.47(t，J＝2.51Hz，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.81(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.87(d，J＝9.54Hz，1H)，4.21(t，J＝5.27Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.18(t，J＝5.27Hz，2H)，2.03(dt，J＝6.40，3.07Hz，1H)，0.52-0.58(m，2H)，0.42-0.48(m，2H)。

化合物32：N-(6-(5-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-2-氟異煙酰胺

向化合物1(25mg，0.053mmol)在DMF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(16.99mg，0.079mmol)和DIPEA(0.018mL，0.106mmol)并在60℃加熱所得反應(yīng)混合物過夜。通過LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。用水(10mL)稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2x15mL)反萃取水層。用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色固體狀的化合物32(17mg，60％)。MS(ES)：m/z＝537[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間16.28min和14.75min(分別為HPLC方法E和F)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.84(s，1H)，8.45-8.51(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.80(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，6.09-6.41(m，1H)，4.25(t，J＝5.52Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.20(t，J＝5.52Hz，2H)，3.09(td，J＝15.44，4.27Hz，2H)。

化合物33：3-(2-(2-氟異煙酰氨基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸甲酯

向化合物1(25mg，0.053mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中加入DIPEA(0.028mL，0.159mmol)和氯甲酸甲酯(15.00mg，0.159mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)，用水稀釋并用DCM(3x15mL)萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗物質(zhì)以得到淡黃色固體狀的化合物33(10mg，36％)。MS(ES)：m/z＝531[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間9.57min和13.6min(分別為HPLC方法A和F)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.86(br.s.，1H)，8.45-8.49(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.25-4.31(m，2H)，3.99(t，J＝5.27Hz，2H)，3.69(s，3H)。

與化合物33類似，通過反應(yīng)化合物1與氯甲酸異丙酯以制備表4中所示的化合物。

表4

化合物35:2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5-(甲基磺?；?-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向化合物1(25mg，0.053mmol)和甲磺酰氯(12.12mg，0.106mmol)在DMF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入DIPEA(0.018mL，0.106mmol)并在室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋并用DCM(3x15mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色固體狀的化合物35(15mg，51％)。MS(ES)：m/z＝551[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間9.26min和8.92min(分別為HPLC方法A和B)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.79(br.s.，1H)，8.53(s，1H)，8.46(d，J＝5.52Hz，1H)，7.93-7.99(m，2H)，7.80(s，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)，6.86(d，J＝9.54Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.37(t，J＝5.27Hz，2H)，3.83(t，J＝5.52Hz，2H)，3.14(s，3H)。

與35類似，通過使化合物1與各種磺酰氯偶聯(lián)以制備表5中所示的化合物。

表5

化合物41:N-(叔丁基)-3-(2-(2-氟異煙酰氨基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺

向化合物1(20mg，0.042mmol)在DMF(0.5mL)中的攪拌溶液中加入異氰酸叔丁酯(4.20mg，0.042mmol)并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加水，過濾分離的粗固體產(chǎn)物并通過制備性HPLC純化以得到淡黃色固體狀的化合物41(0.013g，52％)。MS(ES)：m/z＝572[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間16.68min和14.80min(分別為HPLC方法E和F)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.85(s，1H)，8.45-8.52(m，2H)，7.94-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，6.89(d，J＝9.04Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.79(s，2H)，4.21(t，J＝5.02Hz，2H)，3.91(t，J＝5.27Hz，2H)，1.28(s，9H)。

與化合物41類似，通過使化合物1與各種異氰酸酯偶聯(lián)以制備表6中所示的化合物。

表6

化合物46:N-環(huán)丙基-3-(2-(2-氟異煙酰氨基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺

在0℃向環(huán)丙胺(7.25mg，0.127mmol)在DCM(2mL)和三乙胺(0.018mL，0.127mmol)中的攪拌溶液中加入DCM中的三光氣(18.84mg，0.063mmol)并在相同溫度攪拌10分鐘。然后，滴加溶于DMF(1mL)中的化合物1(30mg，0.063mmol)并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物；用DCM(2x15mL)反萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到白色固體狀的化合物46(0.013g，36％)。MS(ES)：m/z＝556[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間9.04min和8.52min(分別為HPLC方法A和B)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.85(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(d，J＝5.21Hz，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.52(dd，J＝8.88，5.55Hz，2H)，7.25(t，J＝8.91Hz，2H)，6.99(d，J＝2.64Hz，1H)，6.87(d，J＝9.41Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.20(t，J＝5.33Hz，2H)，3.91(t，J＝5.36Hz，2H)，0.57(dd，J＝6.84，2.13Hz，2H)，0.41(dd，J＝3.80，2.35Hz，2H)。

與化合物46類似，通過使化合物1與由各種胺產(chǎn)生的原位異氰酸酯偶聯(lián)以制備表7中所示的化合物。

表7

化合物49：3-(2-(2-氟異煙酰氨基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺

向異煙酸(6.51mg，0.053mmol)在甲苯(2mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(0.015mL，0.106mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.023mL，0.106mmol)并在100℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物料冷卻至室溫，滴加溶于DMF(1mL)中的化合物1(25mg，0.053mmol)并在室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物12小時(shí)，用水稀釋。用DCM(3x15mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到白色固體狀的化合物49(0.005g，15％)。MS(ES)：m/z＝591[M-H]⁺；HPLC保留時(shí)間6.56min和7.57min(分別為HPLC方法A和B)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.85(s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，8.47(d，J＝5.21Hz，1H)，8.30-8.37(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，6.89(d，J＝9.41Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.34(t，J＝5.21Hz，2H)，4.07-4.15(t，J＝5.21Hz，2H)。

與化合物49類似，通過使化合物1與由各種羧酸產(chǎn)生的原位異氰酸酯偶聯(lián)以制備表8中所示的化合物。

表8

方案2

中間體53A：1-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

向中間體1B(0.5g，2.135mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.885mL，10.67mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(0.885g，6.40mmol)并在70℃攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。減壓除去丙酮并用冰冷水稀釋殘留物，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜(40g柱，用50％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到黃色固體狀的中間體53A(0.5g，79％)。MS(ES)：m/z＝297[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm7.79(dd，J＝8.95，5.36Hz，2H)，7.07-7.17(m，3H)，4.95(t，J＝6.66Hz，2H)，4.41(q，J＝7.13Hz，2H)，3.95(t，J＝6.66Hz，2H)，1.43(t，J＝7.13Hz，3H)。

中間體53B：(1-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇

在0℃向中間體53A(12g，42.4mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中加入LAH(16.98mL，2.4M THF溶液，42.4mmol)并在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用10％NaOH淬滅反應(yīng)混合物，過濾通過并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到灰白色固體狀的中間體53B(9.5g，76％)，未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。MS(ES)：m/z＝255[M+H]；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.70-7.79(m，2H)，7.02-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.77(d，J＝5.71Hz，2H)，4.51(t，J＝6.31Hz，2H)，3.99(t，J＝6.27Hz，2H)，1.73-1.83(m，1H)。

中間體53C：2-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪

在0℃和氮?dú)庀孪蛑虚g體53B(9.5g，37.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％懸浮液，1.492g，37.3mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。用冰淬滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到褐色半固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(24g柱，用30％EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)一步純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到灰白色固體狀的中間體53C(4g，49％)。MS(ES)：m/z＝219[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm12.45-12.54(m，2H)，11.80-11.89(m，2H)，11.02(t，J＝0.75Hz，1H)，9.64(d，J＝0.44Hz，2H)，8.97-9.06(m，2H)，8.86-8.95(m，2H)。

中間體53D：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪

向中間體53C(1.2g，5.50mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入NBS(1.028g，5.77mmol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。減壓除去DCM，用水研磨殘留物并將獲得的固體產(chǎn)物過濾通過布氏漏斗，用水洗滌以獲得灰白色固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(40g柱，用30％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到白色固體狀的中間體53D(1.2g，73％)。MS(ES)：m/z＝299[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.81-7.92(m，2H)，7.06-7.20(m，2H)，4.78(s，2H)，4.18-4.22(m，2H)，4.11-4.16(m，2H)。

中間體53E：N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酰胺

向中間體53D(200mg，0.673mmol)、中間體1I(610mg，2.019mmol)和K₃PO₄(428mg，2.019mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(61.6mg，0.067mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯(64.2mg，0.135mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣15分鐘，并在80℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾通過并在減壓蒸發(fā)濾液。用水稀釋獲得的殘留物并用EtOAc(3x5mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(40g柱，用2％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到白色固體狀的中間體53E(0.16g，60％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.86(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83(dd，J＝9.41，0.63Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，6.77(d，J＝9.41Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)。

中間體53F：6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺

在0℃向中間體53E(150mg，0.382mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1,4-二噁烷中的4M HCl(1.434mL，5.73mmol)并在室溫將其攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑，使用10％NaHCO₃水溶液將殘留物堿化至pH～8.0并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用10％NaHCO₃、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗中間體53F(0.13g，97％)。未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。MS(ES)：m/z＝351[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.44-7.57(m，3H)，7.19-7.29(m，3H)，6.58(d，J＝9.16Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.98(s，2H)，4.20-4.27(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)。

中間體53：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

攪拌2-氟異煙酸(45.3mg，0.321mmol)、HATU(122mg，0.321mmol)和DIPEA(0.067mL，0.385mmol)在DMF(2mL)中的溶液15分鐘，然后加入中間體53F(45mg，0.128mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。用水(5mL)稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc(3x5mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到深褐色殘留物狀的粗化合物。通過制備性HPLC純化所述粗化合物以得到淡黃色固體狀的化合物53(0.012g，19％)。MS(ES)：m/z＝474[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間9.74min和8.67min。(分別為HPLC方法A和B)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.83(br.s.，1H)，8.44-8.50(m，2H)，7.96(d，J＝5.02Hz，1H)，7.92(d，J＝9.29Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.27(t，J＝8.91Hz，2H)，6.84(d，J＝9.54Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.26(d，J＝5.27Hz，2H)，4.19(d，J＝5.02Hz，2H)。

與化合物53類似，通過使化合物53F與各種羧酸偶聯(lián)以制備表9中所示的化合物。

表9

方案3

中間體59A：3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯

在-78℃向1-乙炔基-4-氟苯(2g，16.65mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入正丁基鋰(7.99mL，19.98mmol)并在-78℃攪拌所得溶液30分鐘。然后加入THF(5mL)中的氯甲酸甲酯(1.89g，19.98mmol)并在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將其緩慢加溫至室溫并攪拌12小時(shí)。用氯化銨溶液淬滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(40g柱，用5％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到黃色固體狀的中間體59A(2.4g，81％)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.57-7.65(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，3.86(s，3H)。

中間體59B：2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯

在0℃經(jīng)10分鐘時(shí)間向1-氨基吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚鹽(3.7g，13.30mmol)和中間體59A(2.4g，13.47mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中滴加DBU(4.06mL，26.9mmol)，并在室溫?cái)嚢杷玫暮稚芤?2小時(shí)。減壓完全除去THF，用水(100mL)稀釋粗產(chǎn)物并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(40g 柱，用2％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到黃色固體狀的中間體59B(2.7g，74％)。MS(ES)：m/z＝271[M+H]；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.52(dd，J＝6.90，1.07Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.94，1.04Hz，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.43(ddd，J＝8.97，6.90，1.07Hz，1H)，7.09-7.21(m，2H)，6.98(td，J＝6.89，1.22Hz，1H)，3.82-3.89(m，3H)。

中間體59C：2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸

在回流溫度攪拌中間體59B(2.70g，9.99mmol)在2N氫氧化鈉水溶液(9.99mL，19.98mmol)和甲醇(30mL)中的溶液3小時(shí)。減壓除去甲醇并用1.5N HCl溶液酸化水層。過濾分離出的固體，用水洗滌，真空干燥以得到白色固體狀的中間體59C(2.3g，90％)。MS(ES)：m/z＝257[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(dt，J＝6.89，1.01Hz，1H)，8.16(dt，J＝8.90，1.22Hz，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.58(ddd，J＝8.95，6.92，1.09Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.16(td，J＝6.89，1.42Hz，1H)。

中間體59D:3-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向中間體59C(1g，3.90mmol)和碳酸氫鈉(0.984g，11.71mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.695g，3.90mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物。過濾分離的固體，用水洗滌并真空干燥以得到白色固體狀的中間體59D(1g，88％)。MS(ES)：m/z＝290[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.78(d，J＝6.99Hz，1H)，7.97-8.10(m，2H)，7.58-7.67(m，1H)，7.31-7.47(m，3H)，7.05(td，J＝6.88，1.35Hz，1H)。

中間體59E：N-(6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酰胺

向中間體59D(0.8g，2.75mmol)、中間體1I(2.08g，6.87mmol)和K₃PO₄(1.436g，8.24mmol)在DMF(8mL)和水(0.8mL)中的脫氣溶液中加入PdCl₂(dppf)(0.121g，0.165mmol)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘并在85℃攪拌16小時(shí)。真空除去DMF，用乙酸乙酯稀釋粗產(chǎn)物并過濾。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(40g 柱，用3％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到淡黃色固體狀的中間體59E(0.5g，47％)。MS(ES)：m/z＝387[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.88(s，1H)，8.86(dt，J＝6.92，1.00Hz，1H)，8.28-8.35(m，1H)，8.15(dt，J＝8.96，1.17Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.41，0.63Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.48(ddd，J＝8.96，6.79，1.07Hz，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.13(td，J＝6.85，1.35Hz，1H)，6.90(d，J＝9.41Hz，1H)，2.12(s，3H)。

中間體59F：6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺

向中間體59E(0.30g，0.776mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入水(3mL)中的氫氧化鉀(218mg，3.88mmol)。在70℃加熱所得反應(yīng)混合物4小時(shí)。高真空下除去乙醇，用水稀釋殘留物并用DCM(2x50mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到淡黃色固體狀的中間體59F(0.15g，56％)。MS(ES)：m/z＝345[M+H]⁺。未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。

中間體59：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向中間體59F(50mg，0.145mmol)、2-氟異煙酸(41.0mg，0.290mmol)和HATU(110mg，0.290mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.076mL，0.436mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)。用水(15mL)稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗物質(zhì)以得到黃色固體狀的化合物59(0.005g，7％)。MS(ES)：m/z＝466[M-H]⁺；HPLC保留時(shí)間18.00min和15.44min(分別為HPLC方法C和D)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.88(d，J＝6.96Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝5.15Hz，1H)，8.20(d，J＝8.91Hz，1H)，7.94-8.01(m，2H)，7.82(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.51(ddd，J＝9.00，6.84，1.04Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.15(td，J＝6.85，1.35Hz，1H)，6.97(d，J＝9.41Hz，1H)。

與化合物59類似，通過使化合物59F與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)以合成表10中所述的化合物。

表10

方案4

中間體62A：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶

在高壓釜中向中間體59D(0.8g，2.75mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.292g，0.275mmol)并在室溫和5Kg/cm²壓力下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾通過用甲醇洗滌并在減壓濃縮以得到白色固體狀的中間體62A(0.55g，93％)。MS(ES)：m/z＝217[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82-7.91(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，6.47(s，1H)，4.16(t，J＝6.09Hz，2H)，2.74(t，J＝6.43Hz，2H)，2.03-2.12(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)。

中間體62B：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶

向中間體62A(0.65g，3.01mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(0.535g，3.01mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用DCM(3x100mL)萃取有機(jī)層。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓濃縮以得到期望產(chǎn)物。通過硅膠色譜(40g柱，用15％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到黃色固體狀的中間體62B(0.65g，73％)。MS(ES)：m/z＝297[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82-7.91(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，4.16(t，J＝6.09Hz，2H)，2.74(t，J＝6.43Hz，2H)，2.03-2.12(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)。

中間體62C：N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酰胺

向中間體62B(0.12g，0.407mmol)、中間體1I(0.307g，1.016mmol)和碳酸銫(0.397g，1.220mmol)在DMF(2mL)和水(0.2mL)的脫氣溶液中加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.017g，0.020mmol)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘，并在80℃攪拌16小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc(3x10mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(12g柱，用2％甲醇/氯仿洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到灰白色固體狀的中間體62C(0.05g，31％)。MS(ES)：m/z＝391[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.38(s，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，6.73(d，J＝9.41Hz，1H)，4.25(t，J＝6.12Hz，2H)，3.05(t，J＝6.40Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.17(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)。

中間體62D：6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺

向中間體62C(0.035g，0.090mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入水(0.5mL)中的KOH(0.025g，0.448mmol)并在70℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。減壓除去乙醇并在乙酸乙酯和水中重構(gòu)殘留物。用EtOAc(3x10mL)萃取有機(jī)物，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓濃縮以得到灰白色固體狀的中間體62D(0.03g，96％)。MS(ES)：m/z＝349[M+H]⁺。未經(jīng)進(jìn)一步純化而將此化合物用于下一步驟。

化合物62：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向中間體62D(0.022g，0.063mmol)、HATU(0.048g，0.126mmol)和DIPEA(0.033mL，0.189mmol)在無水DMF(0.8mL)中的溶液中加入2-氟異煙酸(0.018g，0.126mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。高真空除去DMF，用10％碳酸氫鈉溶液淬滅殘留物并用DCM(3x30mL)萃取。用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，通過制備性HPLC將其純化以得到白色固體狀的化合物62(0.013g，43％)。MS(ES)：m/z＝472[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間10.64min和9.71min(分別為HPLC方法A和B)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.83(s，1H)，8.43-8.48(m，2H)，7.94(dd，J＝9.41，0.56Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.49(dd，J＝8.91，5.52Hz，2H)，7.21(t，J＝8.97Hz，2H)，6.91(d，J＝9.41Hz，1H)，4.20(t，J＝6.02Hz，2H)，2.96(t，J＝6.27Hz，2H)，2.07(dd，J＝6.24，3.61Hz，2H)，1.88(d，J＝5.71Hz，2H)。

與化合物62類似，通過使化合物62D與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)以合成表11中所述的化合物。

表11

方案5

中間體65A：1-亞硝基吡咯烷-2-羧酸

在-5℃向吡咯烷-2-羧酸(10g，87mmol)在HCl(6.6ml，217mmol)和水(34mL)中的攪拌溶液中加入水(10mL)中的亞硝酸鈉(8.2g，119mmol)并在5℃繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯(5x100mL)萃取反應(yīng)混合物并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。由苯(20mL)重結(jié)晶粗產(chǎn)物以得到褐色固體狀的純中間體65A(6.8g，54％)。MS(ES)：m/z＝145[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.56-7.2(br，m，1H)，5.33(dd，J＝8.03，3.51Hz，1H)，4.22-4.61(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，2.06-2.42(m，4H)。

中間體65B：3-氧代-3a,4,5,6-四氫-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓

向65A(2.5g，17.35mmol)在甲苯(20.0mL)中的攪拌懸浮液中加入TFAA(2.450mL，17.35mmol)并在室溫另外攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓濃縮以得到褐色液體狀的中間體65B(1.7g,77％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.15-4.55(m，2H)，2.84-2.99(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)。

中間體65C：2-(4-氟苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑

在微波瓶中向1-乙炔基-4-氟苯(1.2g，9.99mmol)在二甲苯(4.0mL)中的溶液中加入65B(1.27g，9.99mmol)并使用CEM微波合成儀在微波輻射和140℃攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓濃縮。通過硅膠色譜(40g柱，用30％EtOAc/己烷洗脫)純化粗化合物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到褐色固體狀的中間體65C(0.56g，28％)。MS(ES)：m/z＝203[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.69-7.90(m，2H)，7.08-7.33(m，2H)，6.43(s，1H)，3.91-4.25(m，2H)，2.86(t，J＝7.28Hz，2H)，2.58(s，2H)。

中間體65D：2-(4-氟苯基)-3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑

向65C(0.3g，1.483mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中加入NIS(0.401g，1.780mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓濃縮。通過硅膠色譜(12g柱，用1％甲醇/氯仿洗脫)純化粗化合物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到灰白色固體狀的中間體65D(0.32g，65％)。MS(ES)：m/z＝329[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.68-7.83(m，2H)，7.18-7.35(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)。

中間體65E：N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酰胺

向65D(0.3g，0.914mmol)、中間體1I(0.69g，2.286mmol)和碳酸銫(0.75g，2.286mmol)在DMF(3.0mL)和水(1mL)中的脫氣溶液中加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.045g，0.055mmol)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘，并在80℃攪拌16小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾通過并用EtOAc(3x10mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(24g柱，用2％MeOH/氯仿洗脫)純化殘留物以得到灰白色固體狀的純中間體65E(0.27g，78％)。MS(ES)：m/z＝377[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.83(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.14-7.28(m，2H)，6.92(d，J＝9.04Hz，1H)，4.21(t，J＝7.28Hz，2H)，3.11(t，J＝7.53Hz，2H)，2.56-2.69(m，2H)，2.01-2.14(m，3H)。

中間體65F：6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺

向65E(0.03g，0.080mmol)在乙醇(2.0mL)中的攪拌溶液中加入水(1.0mL)中的KOH(4.47mg，0.080mmol)并在90℃攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到淡黃色固體狀的中間體65F(0.024g，90％)。MS(ES)：m/z＝335[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 7.42-7.64(m，3H)，7.02-7.27(m，3H)，6.72(d，J＝9.07Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.19(t，J＝7.37Hz，2H)，3.05(t，J＝7.18Hz，2H)，2.58-2.73(m，2H)。

化合物65：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向中間體65F(0.024g，0.072mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(0.055g，0.144mmol)、DIPEA(0.05mL，0.287mmol)、2-氟異煙酸(0.02g，0.144mmol)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。高真空除去DMF，用10％碳酸氫鈉溶液稀釋殘留物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備性HPLC純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體狀的65(0.012g，36％)。MS(ES)：m/z＝458[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間15.82min和14.16min(分別為方法E和F)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm11.81(br.s.，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93-7.97(m，2H)，7.79(s，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.01(d，J＝9.54Hz，1H)，4.23(t，J＝7.28Hz，2H)，3.09-3.18(m，2H)，2.59-2.72(m，2H)。

與化合物65類似，通過使化合物65F與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)以合成表12中所述的化合物。

表12

方案6

中間體69A：3-(4-氟苯基)異噁唑-5(4H)-酮

向中間體1A(12g，57.1mmol)和鹽酸羥胺(4.36g，62.8mmol)在乙醇(100mL)和水(100mL)中的攪拌溶液中加入K₂CO₃(3.94g，28.5mmol)并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓除去乙醇，過濾分離的黃色固體并干燥以得到中間體69A(8g，78％)。未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。MS(ES)：m/z＝178[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.65-7.77(m，2H)，7.11-7.23(m，2H)，3.79(s，2H)。

中間體69B：5-氯-3-(4-氟苯基)異噁唑

向中間體69A(6.0g，33.5mmol)在POCl₃(18.73ml，201mmol)中的溶液中加入TEA(5.13ml，36.8mmol)并在120℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。減壓除去過量POCl₃并用冰淬滅殘留物。用Et₂O(3x50mL)萃取水層。用10％NaHCO₃、鹽水洗滌醚層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到褐色固體狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜(120g柱，用10％EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)一步純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到淡黃色固體狀的中間體69B(1.5g，22％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.70-7.80(m，2H)，7.11-7.21(m，2H)，6.45(s，1H)。

中間體69C：5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)異噁唑

用氮?dú)鈨艋虚g體69B(200mg，1.012mmol)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(319mg，1.518mmol)、Pd₂(dba)₃(93mg，0.101mmol)、XPhos(97mg，0.202mmol)和K₃PO₄(1.518mL，3.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的白色懸浮液10分鐘，并在80℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾通過并在減壓濃縮濾液。用水稀釋獲得的殘留物，用EtOAc(3x10mL)萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(120g柱，用20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到黃色固體狀的中間體69C(0.1g，40％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.75-7.86(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，6.61(tt，J＝3.01，1.63Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.94(t，J＝5.40Hz，2H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.52(dtt，J＝5.52，2.76，2.76，1.38，1.38Hz，2H)。

中間體69D：3-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑

向中間體69C(0.08g，0.326mmol)在MeOH(4mL)中的脫氣溶液中加入10％Pd/C(0.069g，0.065mmol)并在室溫和一個(gè)大氣壓的氫氣壓力下氫化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾通過并濃縮濾液以得到灰白色固體狀的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜(12g柱，用20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到白色固體狀的中間體69D(0.035g，43％)。MS(ES)：m/z＝248[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.80-7.88(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，6.26(s，1H)，4.10(ddd，J＝11.70，4.24，2.20Hz，2H)，3.56(td，J＝11.80，2.26Hz，2H)，3.23(tt，J＝11.78，3.94Hz，1H)，2.02-2.15(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)。

中間體69E：4-溴-3-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑

向中間體69D(250mg，1.011mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NBS(180mg，1.011mmol)并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾通過并蒸發(fā)濾液以得到灰白色固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(24g柱，用20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到灰白色固體狀的中間體69E(0.25g，76％)。MS(ES)：m/z＝327[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.88(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，4.10(ddd，J＝11.70，4.24，2.20Hz，2H)，3.56(td，J＝11.80，2.26Hz，2H)，3.23(tt，J＝11.78，3.94Hz，1H)，2.02-2.15(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)。

中間體69F：N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酰胺

向中間體69E(180mg，0.552mmol)、中間體1I(500mg，1.656mmol)和K₃PO₄(0.414mL，1.656mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的脫氣白色懸浮液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(38.7mg，0.055mmol)并在80℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾通過并在減壓濃縮濾液。向該殘留物中加水并用EtOAc(3x15mL)萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗化合物。通過硅膠色譜(24g柱，用2％甲醇/氯仿洗脫)進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。將經(jīng)收集餾分濃縮到一起以得到灰白色固體狀的中間體69F(0.1g，40％)。MS(ES)：m/z＝422[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.46(s，1H)，8.12(br.s.，1H)，7.64(dd，J＝9.29，0.63Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，6.67(d，J＝9.29Hz，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.50(td，J＝11.81，2.16Hz，2H)，3.36-3.44(m，1H)，2.27(s，2H)，2.10-2.16(m，2H)，1.89-1.95(m，3H)。

中間體69G：6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺

在0℃向中間體69F(0.1g，0.237mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1,4-二噁烷(0.890mL，3.56mmol)中的4M HCl，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。由反應(yīng)混合物除去溶劑，加入10％NaHCO₃并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取殘留物。用10％NaHCO₃(2x5mL)、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗產(chǎn)物69G(0.09g，82％)，未經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步驟。MS(ES)：m/z＝380[M-H]⁺。

中間體69：2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)異煙酰胺

向2-氟異煙酸(23.24mg，0.165mmol)、HATU(62.6mg，0.165mmol)和DIPEA(0.035mL，0.198mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入中間體69G(25mg，0.066mmol)并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用水(5mL)稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc(3x5mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機(jī)層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮以得到深褐色殘留物狀的粗產(chǎn)物。通過反相HPLC進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物以得到灰白色固體狀的化合物69(0.005g，14％)。MS(ES)：m/z＝503[M+H]⁺；HPLC保留時(shí)間17.61min和15.11min(分別為HPLC方法E和F)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.81(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，J＝5.52Hz，1H)，8.07(d，J＝9.54Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.02，1.51Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.04(d，J＝9.54Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.40-3.48(m，3H)，1.84-1.91(m，4H)。

與化合物69類似，通過使化合物69G與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)以合成表13中所述的化合物。

表13