本發(fā)明涉及作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的新型唑苯(azole benzene)衍生物的晶體。

背景技術(shù)：

黃嘌呤氧化酶是在核酸代謝中催化由次黃嘌呤向黃嘌呤轉(zhuǎn)化、再向尿酸轉(zhuǎn)化的酶。

針對(duì)黃嘌呤氧化酶的作用，黃嘌呤氧化酶抑制劑通過(guò)抑制尿酸合成來(lái)降低血中尿酸值。即，黃嘌呤氧化酶抑制劑對(duì)高尿酸血癥和由其引起的各種疾病的治療有效。另一方面，高尿酸血癥持續(xù)而導(dǎo)致尿酸鹽晶體沉著(沉積)，結(jié)果引起的病態(tài)有被稱(chēng)作痛風(fēng)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)結(jié)節(jié)。另外，高尿酸血癥還作為與肥胖、高血壓、血脂異常和糖尿病等有關(guān)的生活習(xí)慣病或代謝綜合征的因素而受到重視，最近通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查明確了：高尿酸血癥是腎損害、尿道結(jié)石、心血管疾病的危險(xiǎn)因素(日本痛風(fēng)和核酸代謝學(xué)會(huì)指南修訂委員會(huì)編，“高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療指南 第2版”, Medical Review社, 2010)。另外，黃嘌呤氧化酶抑制劑因其活性氧簇(活性氧類(lèi)別, reactive oxygen species)產(chǎn)生抑制活性而被期待著在活性氧簇參與的疾病的治療中的有效性、例如在基于血管功能改善作用的心血管疾病治療中的有效性(Circulation. 2006; 114: 2508-2516)。

在臨床上，作為高尿酸血癥的治療藥，使用別嘌醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)，但別嘌醇被報(bào)道有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死癥、肝損害、腎功能損害等副作用(Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppul.1: 197-201)。

作為具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，例如有人報(bào)道了2-苯基噻唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3)。

另一方面，在專(zhuān)利文獻(xiàn)4和專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，報(bào)道了中央具有苯環(huán)的二噻唑甲酸衍生物。另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)6和專(zhuān)利文獻(xiàn)7中，報(bào)道了聯(lián)苯噻唑甲酸衍生物。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專(zhuān)利文獻(xiàn)

專(zhuān)利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第92/09279號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)2：特開(kāi)2002-105067號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第96/31211號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2011/139886號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2011/101867號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)6：國(guó)際公開(kāi)第2010/018458號(hào)；

專(zhuān)利文獻(xiàn)7：國(guó)際公開(kāi)第2010/128163號(hào)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的目的在于提供作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的新型化合物的晶體。

用于解決課題的手段

本發(fā)明人為了上述目的進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了：2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(以下，也表示為化合物(I))可以晶體化、以及至少存在1種的多晶形體。

即，本發(fā)明如下：

[1] 2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體；

[2] [1]的晶體，其中，該晶體為A晶；

[3] [2]的晶體，其中，粉末X射線(xiàn)衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、11.3°、15.9°、17.9°、20.8°、22.3°、23.1°、23.8°、24.3°、和28.6°處具有特征性峰；

[4] [2]的晶體，其中，粉末X射線(xiàn)衍射光譜具有圖1所示的圖案；

[5] [2]的晶體，其中，熱重量測(cè)定/示差熱分析中的放熱峰為232℃；

[6] 藥物組合物，該藥物組合物包含[1]～[5]中任一項(xiàng)的晶體和制藥學(xué)上可接受的載體；

[7] 黃嘌呤氧化酶抑制藥，該黃嘌呤氧化酶抑制藥含有[1]～[5]中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分；以及

[8] 選自痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病和自身免疫性疾病的一種以上疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥含有[1]～[5]中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明提供作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的唑苯衍生物的晶體。該晶體可以用作醫(yī)藥品制備用原料。

附圖簡(jiǎn)述

圖1：圖1是A晶的粉末X射線(xiàn)衍射光譜。

具體實(shí)施方式

“黃嘌呤氧化酶”通常以“廣義”和“狹義”來(lái)使用，“廣義”是指催化由次黃嘌呤向黃嘌呤、再向尿酸的氧化反應(yīng)的酶，“狹義”是指作為催化相同反應(yīng)的酶之一的氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶，在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則“黃嘌呤氧化酶”是指催化由次黃嘌呤向黃嘌呤、再向尿酸的氧化反應(yīng)的酶的總稱(chēng)。在擔(dān)負(fù)該反應(yīng)的黃嘌呤氧化還原酶中，存在氧化酶型和脫氫酶型這兩種類(lèi)型，這兩種類(lèi)型也包含在本發(fā)明的黃嘌呤氧化酶中。在“黃嘌呤氧化酶抑制活性”、“黃嘌呤氧化酶抑制劑”等中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則“黃嘌呤氧化酶”也具有與上述定義相同的含義。

本發(fā)明的晶體被特征為：粉末X射線(xiàn)衍射光譜和/或熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)等。本發(fā)明的晶體的粉末X射線(xiàn)衍射(XRD)光譜顯示特征性圖案，具有特征性的衍射角2θ的值。另外，本發(fā)明的晶體即使在熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)中也分別顯示特征性的熱行為。

本發(fā)明的A晶在粉末X射線(xiàn)衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、11.3°、15.9°、17.9°、20.8°、22.3°、23.1°、23.8°、24.3°、和28.6°處具有特征性峰。另外，本發(fā)明的A晶在粉末X射線(xiàn)衍射光譜中，具有圖1所示的圖案。在熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)中，在232℃處具有放熱峰。A晶為無(wú)水晶體。

在此，“特征性峰”是指，在各晶體多形的粉末X射線(xiàn)衍射光譜中主要確認(rèn)到的峰和固有的峰。通過(guò)本發(fā)明的衍射角確定(特定)的晶體中也包含確認(rèn)到上述特征性峰之外的峰的物質(zhì)。

粉末X射線(xiàn)衍射光譜中的衍射角2θ的位置和相對(duì)強(qiáng)度可因測(cè)定條件而略微變動(dòng)，因此，即使在2θ略微不同的情況下，也應(yīng)該適當(dāng)參照光譜整體的圖案來(lái)確定晶形的同一性，所述誤差范圍的晶體也包括在本發(fā)明中。作為2θ的誤差，例如為±0.5°、±0.2°。即，通過(guò)上述衍射角確定的晶體還包含在±0.5°～±0.2°的范圍內(nèi)一致的物質(zhì)。

在熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)中，“放熱峰”和“吸熱峰”是峰的起始點(diǎn)的溫度，是指通過(guò)外插求出的放熱和吸熱的起始溫度。TG/DTA中的吸熱和放熱峰也可因測(cè)定條件而略微變動(dòng)。作為誤差，例如為±5℃、±2℃的范圍。即，通過(guò)上述峰確定的晶體還包含在±5℃～±2℃的范圍內(nèi)一致的物質(zhì)。

并且，關(guān)于粉末X射線(xiàn)衍射光譜、TG/DTA的任一種，對(duì)于晶體的標(biāo)準(zhǔn)品、例如通過(guò)本申請(qǐng)實(shí)施例記載的方法獲得的各晶體的實(shí)測(cè)值與本申請(qǐng)記載的數(shù)值之差也允許作為測(cè)定誤差。即，在通過(guò)所述方法算出的誤差范圍內(nèi)，衍射角或吸熱和放熱峰一致的晶體也包含在本發(fā)明的晶體中。

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的A晶例如可以通過(guò)以下的方法來(lái)合成。

化合物(A-2)的合成

[化學(xué)式1]

(式中，Y¹和Y²表示離去基團(tuán)。)

作為Y¹和Y²所示的離去基團(tuán)，可以舉出：鹵原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反應(yīng)是通過(guò)在堿存在下、使新戊醇與化合物(A-1)中的離去基團(tuán)Y²反應(yīng)來(lái)合成化合物(A-2)的方法。作為所使用的堿，可以使用：氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無(wú)機(jī)鹽；乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁氧基鉀等金屬醇化物(alkoxide)；三乙胺、吡啶、4-氨基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有機(jī)胺。本反應(yīng)通過(guò)在0℃～140℃下、在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、使等量或稍微過(guò)量的堿、和等量或過(guò)剩量的新戊醇與化合物(A-1)反應(yīng)之后、加入化合物(A-1)、通常反應(yīng)0.5～16小時(shí)來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。

化合物(A-4)的合成

[化學(xué)式2]

(式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)

本合成法是通過(guò)使化合物(A-2)和(A-3)偶合來(lái)合成化合物(A-4)的方法。作為Y¹所示的離去基團(tuán)，可以舉出：鹵原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反應(yīng)通過(guò)使用等量或一方過(guò)剩量的化合物(A-2)和(A-3)、在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、在堿和過(guò)渡金屬催化劑存在下、根據(jù)需要加入配位子、羧酸和銅(I價(jià)或II價(jià))鹽、在室溫～加熱回流下、通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。作為堿，可以舉出：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳原子數(shù)1～6的醇化物的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳原子數(shù)1～6的烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳原子數(shù)1～4的烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)十一碳烯、二氮雜雙環(huán)辛烷、或咪唑等。作為過(guò)渡金屬催化劑，可以舉出：銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、和銥等。作為配位子，可以舉出：三(叔丁基)膦、三(環(huán)己基)膦、叔丁基二環(huán)己基膦、二(叔丁基)環(huán)己基膦、或二(叔丁基)甲基膦等。作為銅(I價(jià)或II價(jià))鹽，可以舉出：氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)和它們的水合物、以及它們的混合物等。作為羧酸，可以舉出：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、特戊酸、和三氟乙酸等。

化合物(A-5)的合成

[化學(xué)式3]

(式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)

本合成法是通過(guò)將化合物(A-4)的硝基還原來(lái)合成化合物(A-5)的方法。本反應(yīng)通過(guò)將化合物(A-4)在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、過(guò)渡金屬催化劑存在下、氫氣環(huán)境下、室溫～加熱回流下、通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天來(lái)進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯或它們的混合溶劑等。作為過(guò)渡金屬催化劑，優(yōu)選鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、鉑-碳、拉尼鎳(raney nickel)等。

化合物(A-6)：2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的烷基酯的合成

[化學(xué)式4]

(式中，R和R¹獨(dú)立表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)

本合成法是使化合物(A-5)和原甲酸酯和疊氮化合物反應(yīng)來(lái)合成四唑環(huán)的方法。本反應(yīng)通過(guò)使用等量或任一方過(guò)剩量的化合物(A-5)、原甲酸酯和疊氮化合物、在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中、酸存在下、室溫～加熱回流下、通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。作為原甲酸酯，可以舉出：原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯等。另外，作為疊氮化合物，可以舉出：疊氮化鈉、三甲基甲硅烷基疊氮等。作為所使用的酸，可以舉出：甲酸、乙酸等有機(jī)酸；鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸；三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鋅、三氯化銦等路易斯酸。對(duì)作為用于這些反應(yīng)的溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)或它們的混合溶劑等，也可以將乙酸等的酸用作溶劑。

化合物(I)：2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的A晶的合成

[化學(xué)式5]

(式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)

化合物(I)的A晶可以通過(guò)包括下述步驟的方法進(jìn)行制備：將化合物(A-7)懸浮于溶劑中，添加堿的水溶液進(jìn)行水解的步驟；以及將反應(yīng)物進(jìn)行中和的步驟。另外，上述方法中，可以包括向中和物中添加水的步驟、接著將反應(yīng)溶液進(jìn)行攪拌的步驟。作為將化合物(A-7)進(jìn)行懸浮的溶劑，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。優(yōu)選為醚類(lèi)或醇類(lèi)、水或它們的混合溶劑。

在化合物(A-7)中，R優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的烷基、更優(yōu)選乙基。在此，烷基是指直鏈或支鏈的脂肪族飽和烴。作為碳原子數(shù)1～6的烷基，可以舉出：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等作為具體例子。

由化合物(A-7)水解成化合物(I)的反應(yīng)、可通過(guò)將化合物(A-7)懸浮于上述溶劑(例如，化合物(A-7)的15倍量)中之后，使等量或稍微過(guò)量的堿與化合物(A-7)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。作為優(yōu)選的堿，可以舉出：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。本反應(yīng)在0℃～100℃下進(jìn)行，優(yōu)選為20～30℃。水解反應(yīng)后，通過(guò)與所用的堿為等量或稍微過(guò)量的酸發(fā)生反應(yīng)來(lái)進(jìn)行中和。作為優(yōu)選的酸，可以舉出鹽酸。中和反應(yīng)可在0℃~100℃下進(jìn)行，優(yōu)選為0℃~30℃。

接著，向已中和的反應(yīng)物中加入水(例如，化合物(A-7)的5倍量)，攪拌1小時(shí)之后，濾取析出物并干燥，獲得晶體。對(duì)溶劑量、水的添加量、攪拌條件、至濾取(濾別)為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥。上述反應(yīng)的中間體化合物在合成過(guò)程中如果需要可以通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜法等常規(guī)方法進(jìn)行純化。

本發(fā)明的晶體可以通過(guò)特征性粉末X射線(xiàn)衍射光譜或熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)進(jìn)行區(qū)分，但其它晶形存在時(shí)，不涉及關(guān)于其混入率這一方面。單獨(dú)獲得特定的晶體時(shí)，只要至少通過(guò)這些測(cè)定方法無(wú)法檢測(cè)到的程度的混入就是可允許的。另外，作為藥物而將特定的晶體用作原料時(shí)，并不是不允許含有其它晶體。

本發(fā)明的晶體可用作藥物的有效成分。另外，其它晶形存在時(shí)，不僅可以使用單獨(dú)的晶體，也可以使用2種以上的混合物。

本發(fā)明中，通過(guò)獲得2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體，與非晶相比，制備時(shí)的操作或重現(xiàn)性、穩(wěn)定性以及保存穩(wěn)定性等變得有利。

使用本發(fā)明的晶體和藥物上可接受的載體能夠制成藥物組合物。

含有本發(fā)明的晶體的制劑可以使用通常用于制劑化的添加劑來(lái)調(diào)制。作為這些添加劑，在固形制劑的情況下，可以舉出：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂、和磷酸氫鈣等賦形劑；結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和聚乙烯基吡咯烷酮等結(jié)合劑(粘合劑)；淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、和羧甲基淀粉鈉等崩解劑；滑石、和硬脂酸類(lèi)等潤(rùn)滑劑；羥甲丙纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、和乙基纖維素等涂覆劑；著色劑，在半固體制劑的情況下，可以舉出：白色凡士林等基劑，在液體制劑的情況下，可以舉出：乙醇等溶劑；乙醇等溶解助劑；對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)等保存劑；葡萄糖等的等張劑；檸檬酸類(lèi)等緩沖劑；L-抗壞血酸等抗氧化劑；EDTA等螯合劑；和聚山梨酯80等懸浮劑/乳化劑等。

本發(fā)明的晶體即使是固形制劑、半固形制劑、和液狀制劑等的任意劑型、口服制劑和非口服制劑(注射劑、經(jīng)皮劑、滴眼劑、栓劑、經(jīng)鼻劑和吸入劑等)中的任意應(yīng)用制劑也可以使用。

含有本發(fā)明的晶體作為有效成分的藥物組合物可以用作黃嘌呤氧化酶抑制藥；或者痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥。在此，“預(yù)防”是指針對(duì)尚未患病或發(fā)病的個(gè)體將患病或發(fā)病防范于未然，“治療”是指針對(duì)已經(jīng)患病或發(fā)病的個(gè)體治愈、抑制或改善疾病、癥狀。

實(shí)施例

[測(cè)定方法]

本發(fā)明的晶體的粉末X射線(xiàn)衍射利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。

裝置：Bruker AXS制造的D8 DISCOVER With GADDS CS

射線(xiàn)源：Cu Ka；波長(zhǎng)：1.541838(10^-10m)、40kv-40mA、入射側(cè)平板石墨單色器、準(zhǔn)直管φ300μm、二維PSPC檢測(cè)器、掃描3～40°。

本發(fā)明的晶體的熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。

裝置：Rigaku制造的TG8120

升溫速度：每分鐘10℃、環(huán)境氣體：氮?dú)?、樣品鍋：鋁、對(duì)照：氧化鋁、取樣：1.0秒、測(cè)定溫度范圍：25～300℃

關(guān)于測(cè)定了¹H NMR光譜(400MHz、DMSO-d₆或CDCl₃)的化合物，顯示其化學(xué)位移(δ：ppm)和偶合常數(shù)(J：Hz)。下述簡(jiǎn)寫(xiě)分別表示以下的含義。

裝置：JEOL制造的JMTC-400/54/SS

s=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、brs=寬單峰、m=多重峰。

[參考例1]

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的制備

(1) 使1.06g新戊醇懸浮于40.0mL甲苯中，在氮環(huán)境下冷卻至0℃之后，加入1.35g叔丁氧基鉀，在0℃下攪拌了30分鐘。其次，在0℃下加入2.20g的4-溴-1-氟-2-硝基苯之后，升溫到室溫為止，在室溫下攪拌了2小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮，獲得了3.12g的4-溴-1-(2,2-二甲基丙氧基)-2-硝基苯。

(2) 向4.18g的4-溴-1-(2,2-二甲基丙氧基)-2-硝基苯中加入3.04g碳酸氫鉀、63mg氯化鈀(II)、297mg溴化銅(I)，使其懸浮于45mL甲苯中。然后，加入2.97g的4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯、33μL異丁酸1和333μL二-叔丁基環(huán)己基膦，在氮環(huán)境下、120℃下加熱了14小時(shí)。將反應(yīng)混合液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，去除不溶物，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮之后，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了5.13g的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。

(3) 使5.13gg的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-硝基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯懸浮于50mL乙醇中，加入500mg鈀/碳(10％wt)之后，在氫環(huán)境下、50℃下攪拌了20小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合液，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，由此獲得了4.66g的2-[3-氨基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。

(4) 使2.58g的2-[3-氨基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯懸浮于30mL乙酸中之后，加入962mg疊氮化鈉、2.19g原甲酸三乙酯，在氮環(huán)境下、70℃下加熱了2小時(shí)。冷卻至室溫為止之后向反應(yīng)混合液中加入20mL水，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了2.78g的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。

[實(shí)施例1]

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的A晶的制備

將2.58g的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯溶解于30.0L的四氫呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入6.50mL的2M氫氧化鈉水溶液，在20～30℃下攪拌了3小時(shí)。在20～30℃下邊攪拌邊緩慢向反應(yīng)混合液中加入6.50mL的2M鹽酸，進(jìn)一步緩慢加入了17.0mL水。將反應(yīng)溶液在20～30℃下攪拌1小時(shí)之后，濾取了晶體。將所得晶體用7.0mL的甲醇/水＝1/1的混合溶劑和7.0mL水進(jìn)行了洗滌。將晶體在50℃下減壓干燥，獲得了2.25g的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體。所得晶體的XRD示于圖1。在衍射角2θ＝7.2°、11.3°、15.9°、17.9°、20.8°、22.3°、23.1°、23.8°、24.3°、和28.6°處觀測(cè)到了峰。另外，熱重量測(cè)定/示差熱分析(TG/DTA)中的放熱峰為232℃。

[參考例2]

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的制備

將307mg的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯溶解于8.0mL的四氫呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入1.0mL的2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌了3小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入1.0mL的2M鹽酸進(jìn)行攪拌之后，加入6.0mL水，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了244mg的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸。

[參考例3]

黃嘌呤氧化酶抑制活性的測(cè)定

(1) 試驗(yàn)化合物的調(diào)制

將2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸溶解于DMSO(Sigma公司制造)中使達(dá)到20mM的濃度之后，使用時(shí)調(diào)制成目標(biāo)濃度進(jìn)行使用。

(2) 測(cè)定方法

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的黃嘌呤氧化酶抑制活性評(píng)價(jià)通過(guò)將文獻(xiàn)記載的方法(Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974)部分改變來(lái)進(jìn)行實(shí)施。本評(píng)價(jià)通過(guò)測(cè)定氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶活性來(lái)進(jìn)行。即，將預(yù)先通過(guò)20mM氫氧化鈉溶液調(diào)制成10mM的黃嘌呤(Sigma公司制造)溶液使用100mM磷酸緩沖液調(diào)制成30μM，以每孔75μL加入到96孔板中。將通過(guò)DMSO稀釋使達(dá)到最終濃度的100倍的試驗(yàn)化合物以每孔1.5μL進(jìn)行添加，混合后利用Microplate Reader(全自動(dòng)定量繪圖酶標(biāo)儀) SPECTRA MAX Plus 384(Molecular Devices公司制造)測(cè)定了290nm的吸光度。接著，將氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來(lái)自酪乳、Calbiochem公司制造)使用100mM磷酸緩沖液調(diào)制成30.6mU/mL，以每孔73.5μL進(jìn)行了添加。混合后迅速測(cè)定了5分鐘的290nm下的吸光度變化。將代替試驗(yàn)化合物溶液而添加DMSO時(shí)的酶活性作為100％，計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制率，使其與劑量應(yīng)答曲線(xiàn)擬合，計(jì)算了對(duì)氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶的50％抑制濃度。

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸顯示出：1.0nM≤IC₅₀＜5.0nM的黃嘌呤氧化酶抑制活性。

[參考例4]

血中尿酸降低作用(正常大鼠)

確認(rèn)了2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的血中尿酸降低作用。使用進(jìn)食針(feeding needle)對(duì)8～9周齡的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River株式會(huì)社)強(qiáng)制給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。給予后2小時(shí)，從尾靜脈采血，之后分離了血漿。使用尿酸測(cè)定試劑盒(L型Wako UA·F：和光純藥工業(yè))，按照尿酸酶法，利用吸光度計(jì)測(cè)定血中尿酸值，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。

尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－試驗(yàn)化合物給予動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在10mg/kg、1mg/kg的任一種用量下也顯示出尿酸降低率為50％以上。

該結(jié)果顯示出：2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸具有強(qiáng)力的血中尿酸降低效果。

[參考例5]

血中尿酸降低作用的持續(xù)性(正常大鼠)

將2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸利用與參考例4同樣的方法給予Sprague-Dawley系雄性大鼠。給予后24小時(shí)從尾靜脈采血，之后分離了血漿。使用尿酸測(cè)定試劑盒(L型Wako UA·F：和光純藥工業(yè))，按照尿酸酶法，利用吸光度計(jì)測(cè)定血中尿酸值，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。

尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－試驗(yàn)化合物給予動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在給予后24小時(shí)，在10mg/kg的用量下顯示出尿酸降低率為50％以上，在3mg/kg的用量下顯示出尿酸降低率為40％以上。

該結(jié)果顯示出：2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸具有長(zhǎng)期、持續(xù)的血中尿酸降低效果。

[參考例6]

血中尿酸降低作用(比格犬)

對(duì)于2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸，確認(rèn)了比格犬中的血中尿酸降低作用。對(duì)比格犬(北山labes)強(qiáng)制經(jīng)口給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。在給予后8小時(shí)，從橈側(cè)皮靜脈采血，之后分離了血漿。血中尿酸值使用LC-MS/MS法進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。

尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－試驗(yàn)化合物給予動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在10mg/kg的用量下，給予后8小時(shí)，顯示出尿酸降低率為80％以上。

該結(jié)果顯示出：本發(fā)明的化合物對(duì)狗具有強(qiáng)力的血中尿酸降低效果

[參考例7]

組織和血漿中的黃嘌呤氧化酶抑制活性的持續(xù)性

對(duì)于本發(fā)明的“黃嘌呤氧化酶”，就本實(shí)施例而言，為了將氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶所擔(dān)負(fù)的氧化反應(yīng)催化活性、與氧化酶型和脫氫酶型兩者的黃嘌呤氧化還原酶所擔(dān)負(fù)的氧化反應(yīng)催化活性進(jìn)行區(qū)分，將前者稱(chēng)為“XO活性”，將后者稱(chēng)為“XOR活性”。對(duì)于“組織XO活性”、“血漿XO活性”、“組織XO抑制活性”、“組織XOR抑制活性”等，“XO活性”和“XOR活性”也具有相同的含義。“組織”包含肝臟、腎臟、脂肪組織、腸道、血管。需要說(shuō)明的是，本試驗(yàn)中的相同樣品的XOR活性抑制率和XO活性抑制率為相同程度的數(shù)值。

對(duì)于2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸，確認(rèn)了組織XO活性、組織XOR活性和血漿XO活性。使用進(jìn)食針(feeding needle)對(duì)7～9周齡的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River株式會(huì)社)強(qiáng)制給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。給予后24小時(shí)或27小時(shí)后，進(jìn)行了從腹主動(dòng)脈的采血和組織的取材。對(duì)所得的血液進(jìn)行離心分離，采取了血漿。

使蝶呤通過(guò)各型的黃嘌呤氧化還原酶進(jìn)行氧化，利用生成作為熒光物質(zhì)的異黃蝶呤的反應(yīng)測(cè)定了組織XO活性、組織XOR活性和血漿XO活性。將組織在包含1mM EDTA和蛋白酶抑制劑的pH7.4的磷酸鉀溶液中進(jìn)行均質(zhì)化，使各組織濃度達(dá)到肝臟：25mg/mL、腎臟：25mg/mL、脂肪：5mg/mL、腸道：5mg/mL、血管：30mg/mL，在4℃、12000rpm下離心了15分鐘。在XO活性測(cè)定時(shí)，將組織均漿的上清或血漿與包含50μM蝶呤的溶液混合，在37℃下進(jìn)行了反應(yīng)。在XOR活性測(cè)定時(shí)，將組織均漿的上清與包含50μM蝶呤和50μM亞甲藍(lán)的溶液混合，在37℃下進(jìn)行了反應(yīng)。作為對(duì)照，使包含氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來(lái)自酪乳、Calbiochem公司制造)和50μM蝶呤的溶液利用同樣的方法進(jìn)行了反應(yīng)。測(cè)定所生成的異黃蝶呤的熒光強(qiáng)度，利用對(duì)照的酶活性和蛋白濃度進(jìn)行校正，作為XO或XOR活性進(jìn)行了計(jì)算。

XO抑制活性和XOR抑制活性利用下式求出。

XO抑制活性(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的XO活性或XOR活性－試驗(yàn)化合物給予動(dòng)物的XO活性或XOR活性)×100/對(duì)照動(dòng)物的XO活性或XOR活性

將給予約27小時(shí)后的組織和血漿XO抑制活性示于下表。

[表1]

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在10mg/kg的用量下，將給予后27小時(shí)的肝臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后27小時(shí)的腎臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了70％以上；將給予后27小時(shí)的血漿的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了40％以上。

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在1mg/kg的用量下，將給予后27小時(shí)的肝臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后27小時(shí)的腎臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了60％以上；將給予后27小時(shí)的血漿的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了25％以上。

另外，將給予24小時(shí)后的組織XOR抑制活性示于下表。

[表2]

2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸在10mg/kg的用量下，將給予后24小時(shí)的肝臟的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后24小時(shí)的血管的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了50％以上。

另外，在1mg/kg的用量下，將給予后24小時(shí)的肝臟的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后24小時(shí)的血管的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了30％以上。

以上的結(jié)果顯示出：本發(fā)明的化合物在各組織中具有長(zhǎng)期、持續(xù)的XO活性、XOR活性抑制作用。

產(chǎn)業(yè)實(shí)用性

本發(fā)明的2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體可用作醫(yī)藥品。并且，該晶體可用作醫(yī)藥品制備用原料。