此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可有益地作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于開發(fā)新的生物學(xué)測試和用于尋找新的藥劑。因此，本發(fā)明的化合物可以作為放射性配體用于檢測藥理學(xué)活性化合物的測定。

WO 2013/034738公開了PI4KIIIβ活性的抑制劑用作藥物用于治療自身免疫性和炎癥性病癥以及器官和細(xì)胞移植排斥。

WO 2010/103130描述了噁唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，其在一系列測定中具有活性，包括混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)測試，并且記載其有效用于治療免疫性和自身免疫性病癥以及器官和細(xì)胞移植排斥。WO 2011/147753公開了具有顯著抗病毒活性的相同的化合物家族。此外，WO 2012/035423公開了具有顯著抗癌活性的相同的化合物家族。

WO 2013/024291、WO 2013/068458、WO 2014/053581和同時在審的國際專利申請PCT/EP2013/077846(2014年6月26作為WO 2014/096423公布)描述了多個系列的稠合嘧啶衍生物，并記載其作為藥劑尤其是在有害的炎癥性、自身免疫性和腫瘤學(xué)病癥的治療中，在病毒性疾病和瘧疾的治療中，以及在器官和細(xì)胞移植排斥的控制中具有益處。

PI4KIIIβ的抑制劑已經(jīng)被鑒定為是具有用于預(yù)防、治療和消除瘧疾的理想活性分布的分子(參見C.W.McNamara等人,Nature,2013,504,248-253)。

但是，迄今為止可獲得的現(xiàn)有技術(shù)沒有公開或建議、暗示如本發(fā)明提供的具有作為PI4KIIIβ抑制劑的活性的稠合的二環(huán)雜芳族衍生物的精確結(jié)構(gòu)類型。

本發(fā)明的化合物是PI4KIIIβ活性的強(qiáng)效和選擇性抑制劑，其在50μM或更低、一般為20μM或更低、通常為5μM或更低、典型地1μM或更低、合適地500nM或更低、理想地100nM或更低以及優(yōu)選為20nM或更低的濃度抑制人PI4KIIIβ的激酶親和力(IC₅₀)(本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解IC₅₀值越低，表示化合物活性越高)。相對于其它的人激酶，本發(fā)明的化合物可以針對人PI4KIIIβ具有至少10倍選擇性親和力、典型地至少20倍選擇性親和力、合適地至少50倍選擇性親和力以及理想地至少100倍選擇性親和力。

當(dāng)其進(jìn)行混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)測試時，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物具有作為抑制劑的活性。MLR測試預(yù)測免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)。因此，當(dāng)進(jìn)行MLR測試時，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物顯示10μM或更低、一般為5μM或更低、通常為2μM或更低、典型地1μM或更低、合適地500nM或更低、理想地100nM或更低以及優(yōu)選為20nM或更低的IC₅₀值(同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解IC₅₀值越低，表示化合物活性越高)。

本發(fā)明的化合物以下方面具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：在較低劑量下的高效力、可證實(shí)的功效性以及有價值的藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)(包括清除率和生物利用度)。

本發(fā)明提供了式(IA)或(IB)的化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽或溶劑化物:

其中

X表示N或CH；

T表示N或C-R²；

U表示氧、硫或N-R⁴；

Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基團(tuán):

其中星號(*)代表連接至該分子其余部分的點(diǎn)；

V表示-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-；

W表示C_3-7環(huán)烷基的殘基；

Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-、-C(O)C(O)-和-S(O)₂N(R⁵)-的連接基團(tuán)、或式(Ya)的連接基團(tuán):

其中星號(*)代表連接至該分子其余部分的點(diǎn)；

Z表示氫；或Z表示C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；

A¹表示氫、氰基或三氟甲基；或A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氟、-OR^a、三氟甲氧基、-NR^bR^c、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代；或A¹表示C_3-7環(huán)烷基；

A²表示氫或C_1-6烷基；

R¹和R²獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR^a、-SR^a、-SOR^a、-SO₂R^a、-NR^bR^c、-CH₂NR^bR^c、-NR^cCOR^d、-CH₂NR^cCOR^d、-NR^cCO₂R^d、-NHCONR^bR^c、-NR^cSO₂R^e、-N(SO₂R^e)₂、-NHSO₂NR^bR^c、-COR^d、-CO₂R^d、-CONR^bR^c、-CON(OR^a)R^b或-SO₂NR^bR^c；或C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烯基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；

R³表示氫、鹵素或C_1-6烷基；

R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；

R⁵表示氫；或R⁵表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a和-NR^bR^c的取代基取代；

R^a表示氫；或R^a表示C_1-6烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；

R^b和R^c獨(dú)立地表示氫或三氟甲基；或C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；或

R^b和R^c與連接于它們二者的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；

R^d表示氫；或C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、芳基、C_3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代；且

R^e表示C_1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在描述上述式(IA)或(IB)的化合物中基團(tuán)的任何一個任選被取代的情況中，該基團(tuán)可以是未被取代的，或被一個或多個取代基取代。通常，這樣的基團(tuán)會是未被取代的，或被一個或兩個取代基取代。

對于醫(yī)學(xué)中的用途，式(IA)或(IB)的化合物的鹽將是可藥用鹽。但是，其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或它們的可藥用鹽。本發(fā)明的化合物的合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過將本發(fā)明的化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合而形成，所述可藥用酸是例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸。此外，在本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分(例如羧基)的情況中，其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；和用合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。

本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述式(IA)或(IB)的化合物的溶劑合物。這樣的溶劑合物可以用常見有機(jī)溶劑形成，所述有機(jī)溶劑為例如烴溶劑(如苯或甲苯)；氯化溶劑(如氯仿或二氯甲烷)；醇溶劑(如甲醇、乙醇或異丙醇)；醚溶劑(如乙醚或四氫呋喃)；或酯溶劑(如乙酸乙酯)?；蛘撸?IA)或(IB)的化合物的溶劑合物可以用水形成，在該情況下它們會是水合物。

可以存在于本發(fā)明的化合物上的合適的烷基基團(tuán)包括直鏈和支鏈C_1-6烷基基團(tuán)，例如C_1-4烷基基團(tuán)。典型的例子包括甲基和乙基基團(tuán)，以及直鏈或支鏈丙基、丁基、戊基和己基基團(tuán)。具體的烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生的表述例如“C_1-6烷氧基”、“C_1-6烷硫基”、“C_1-6烷基磺?；焙汀癈_1-6烷氨基”將據(jù)此被解釋。

合適的C_2-6烯基基團(tuán)包括乙烯基、烯丙基和丙-1-烯-2-基。

合適的C_3-7環(huán)烷基基團(tuán)(可包含其苯并稠合類似物)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、茚滿基、環(huán)己基和環(huán)庚基。

合適的芳基基團(tuán)包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。

合適的芳基(C_1-6)烷基基團(tuán)包括芐基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。

合適的雜環(huán)烷基基團(tuán)(可包含其苯并稠合類似物)包括氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、吡咯烷基、二氫吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫喹喔啉基、高哌嗪基、嗎啉基、苯并噁嗪基和硫代嗎啉基。

合適的雜環(huán)烯基基團(tuán)的例子包括噁唑啉基。

合適的雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噠嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基基團(tuán)。

在本文中所使用的術(shù)語“鹵素”旨在包括氟、氯、溴和碘原子，通常為氟、氯或溴。

在式(IA)或(IB)的化合物具有一個或多個不對稱中心的情況下，它們可相應(yīng)地作為對映體存在。在本發(fā)明的化合物具有兩個或多個不對稱中心的情況下，它們可另外作為非對映體存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明擴(kuò)展到所有這樣的對映體和非對映體，并擴(kuò)展到其任意比例的混合物，包括外消旋體。除非另有說明或顯示，否則式(IA)或(IB)和下文所述的式旨在代表所有單個立體異構(gòu)體及其所有可能的混合物。此外，式(IA)或(IB)的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在，例如酮(CH₂C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互變異構(gòu)體或酰胺(NHC＝O)羥亞胺(N＝COH)互變異構(gòu)體。除非另有說明或顯示，否則式(IA)或(IB)和下文所述的式旨在代表所有單個互變異構(gòu)體及其所有可能的混合物。

應(yīng)當(dāng)理解的是，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每個單個原子實(shí)際上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，優(yōu)選是豐度最大的同位素。因此，通過舉例的方式，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每個單個氫原子可以作為¹H、²H(氘)或³H(氚)原子存在，優(yōu)選¹H。類似地，通過舉例的方式，式(IA)或(IB)中(或下文所述的式中)存在的每個單個碳原子可以作為¹²C、¹³C或¹⁴C原子存在，優(yōu)選¹²C。

在一個實(shí)施方案中，X表示N。在另一個實(shí)施方案中，X表示CH。

在一個實(shí)施方案中，T表示N。在另一個實(shí)施方案中，T表示C-R²。

在第一個實(shí)施方中，U表示氧。在第二個實(shí)施方中，U表示硫。在第三個實(shí)施方中，U表示N-R⁴。

在第一個實(shí)施方中，T表示N，U表示氧或N-R⁴。在該實(shí)施方案的第一個方面中，T表示N，U表示氧。在該實(shí)施方案的第二個方面中，T表示N，U表示N-R⁴。

在第二個實(shí)施方中，T表示C-R²，U表示硫或N-R⁴。在該實(shí)施方案的第一個方面中，T表示C-R²，U表示硫。在該實(shí)施方案的第二個方面中，T表示C-R²，U表示N-R⁴。

選擇的根據(jù)本發(fā)明的化合物的亞類包括式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)和(IB-3)的化合物:

其中X、Q、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定義。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的具體的亞類包括如上文定義的式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)和(IB-2)的化合物。

在第一個實(shí)施方中，本發(fā)明提供了如上文定義的式(IA-1)的化合物。

在第二個實(shí)施方中，本發(fā)明提供了如上文定義的式(IA-2)的化合物。

在第三個實(shí)施方中，本發(fā)明提供了如上文定義的式(IB-1)的化合物。

在第四個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上文定義的式(IB-2)的化合物。

在第五個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上文定義的式(IB-3)的化合物。

在一個特別的實(shí)施方案中，Q表示如上文定義的式(Qa)的基團(tuán)。在第二個實(shí)施方中，Q表示如上文定義的式(Qb)的基團(tuán)。在第三個實(shí)施方中，Q表示如上文定義的式(Qc)的基團(tuán)。在第四個實(shí)施方案中，Q表示如上文定義的式(Qd)的基團(tuán)。在第五個實(shí)施方案中，Q表示如上文定義的式(Qe)的基團(tuán)。

在Q代表如上文所定義的式(Qa)的基團(tuán)的情況下，這可以是式(Qa-1)、(Qa-2)、(Qa-3)、(Qa-4)、(Qa-5)或(Qa-6)的基團(tuán)：

其中星號(*)代表連接至該分子其余部分的點(diǎn)；且

Y、Z、A¹和A²如上文所定義。

在第一個實(shí)施方中，Q表示如上文定義的式(Qa-1)的基團(tuán)。

在第二個實(shí)施方中，Q表示如上文定義的式(Qa-2)的基團(tuán)。

在第三個實(shí)施方中，Q表示如上文定義的式(Qa-3)的基團(tuán)。

在第四個實(shí)施方案中，Q表示式如上文定義的(Qa-4)的基團(tuán)。

在第五個實(shí)施方案中，Q表示如上文定義的式(Qa-5)的基團(tuán)。

在第六個實(shí)施方案中，Q表示如上文定義的式(Qa-6)的基團(tuán)。

在一個實(shí)施方案中，V表示-CH₂-或-C(CH₃)₂-。在該實(shí)施方案的第一個方面中，V表示-CH₂-。在該實(shí)施方案的第二個方面中，V表示-C(CH₃)₂-。在Q代表式(Qb)的基團(tuán)且V代表-CH₂-或-C(CH₃)₂-的情況下，含有整體V的二環(huán)部分是2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]-庚烷環(huán)系統(tǒng)。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基團(tuán)且V代表-CH₂-或-C(CH₃)₂-的情況下，該含有整體V的二環(huán)部分是3,6-二氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷環(huán)系統(tǒng)。

在另一個實(shí)施方案中，V表示-CH₂CH₂-。當(dāng)Q代表式(Qb)的基團(tuán)且V代表-CH₂CH₂-的情況下，含有整體V的二環(huán)部分是2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)系統(tǒng)。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基團(tuán)且V代表-CH₂CH₂-的情況下，含有整體V的二環(huán)部分是3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)系統(tǒng)。

在一個另外的實(shí)施方案中，V表示-CH₂CH₂CH₂-。當(dāng)Q表示式(Qb)的基團(tuán)且V表示-CH₂CH₂CH₂-的情況下，含整體V的二環(huán)部分是6,8-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷環(huán)系統(tǒng)。在Q表示式(Qc)或(Qd)的基團(tuán)且V表示-CH₂CH₂CH₂-的情況下，含整體V的二環(huán)部分是7,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系統(tǒng)。

在Q表示式(Qe)的基團(tuán)的情況中，其中W為其基團(tuán)的C_3-7環(huán)烷基螺稠合至相鄰的含有兩個氮原子的六元環(huán)。其中W為其基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。合適地，其中W為其基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)是C_4-6環(huán)烷基基團(tuán)。在一個特別的實(shí)施方案中，其中W為其基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)是環(huán)丁基。

一般地，Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-和-S(O)₂N(R⁵)-的連接基團(tuán)、或如上文定義的式(Ya)的連接基團(tuán)。

典型地，Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)N(R⁵)-的連接基團(tuán)、或如上文定義的式(Ya)的連接基團(tuán)。

適合地，Y表示共價鍵或選自-C(O)-和-C(O)N(R⁵)-的連接基團(tuán)。

適當(dāng)?shù)兀琘表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-和-S(O)₂N(R⁵)-的連接基團(tuán)。

Y的適合的值包括-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-和-S(O)₂N(R⁵)-。

Y的典型的值包括-C(O)-、-C(O)N(R⁵)-和-C(O)C(O)-。

Y的選擇的值包括-C(O)-和-C(O)N(R⁵)-。

在第一個實(shí)施方中，Y表示共價鍵。在第二個實(shí)施方中，Y表示-C(O)-。在第三個實(shí)施方中，Y表示-S(O)-。在第四個實(shí)施方案中，Y表示-S(O)₂-。在第五個實(shí)施方案中，Y表示-C(O)O-。在第六個實(shí)施方案中，Y表示-C(O)N(R⁵)-。在第七個實(shí)施方案中，Y表示-C(O)C(O)-。在第八個實(shí)施方案中，Y表示-S(O)₂N(R⁵)-。在第九個實(shí)施方案中，Y表示如上文定義的式(Ya)的基團(tuán)。

一般地，Z表示氫；或Z表示C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

適當(dāng)?shù)?，Z表示C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

典型地，Z表示C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

更典型地，Z表示C_3-7環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

適合地，Z表示芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中任一個可任選地被一個或多個取代基取代。

在第一個實(shí)施方中，Z表示氫。在第二個實(shí)施方中，Z表示任選地被取代的C_1-6烷基。在第三個實(shí)施方中，Z表示任選地被取代的C_2-6鏈烯基。在第四個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基。在第五個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基。在第六個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基。在第七個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基。在第八個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的芳基。在第九個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基。在第十個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的雜芳基。在第十一個實(shí)施方案中，Z表示任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基。

在一個特別的實(shí)施方案中，Z不是氫。

Z的典型的值包括甲基、乙基、異丙烯基、環(huán)丙基、茚滿基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基乙基、二氫苯并呋喃基、吡咯烷基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、苯基、芐基、苯基乙基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

Z的說明性的值包括苯基、吡啶基和吡嗪基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

Z的適合的值包括苯基和吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個可任選被一個或多個取代基取代。

在一個實(shí)施方案中，Z是未被取代的。在另一個實(shí)施方案中，Z被一個或多個取代基取代，通常被一個、兩個或三個取代基取代，適合地被一個或兩個取代基取代。在該實(shí)施方案的一個方面，Z是單取代的。在該實(shí)施方案的另一個方面，Z是二取代的。在該實(shí)施方案的一個另外的方面，Z是三取代的。

在Z上的任選的取代基的典型的實(shí)例包括一個或多個取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-6烷基、三氟甲基、氰基-(C_1-6)烷基、(C_3-7)雜環(huán)烷基、鹵代(C_3-7)雜環(huán)烷基、(C_1-6)烷基(C_3-7)雜環(huán)烷基、(C_2-6)烷氧基羰基(C_3-7)雜環(huán)烷基、二鹵代(C_3-7)雜環(huán)烷基、(C_3-7)雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷基(C_3-7)雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、雜芳基、羥基、氧代、C_1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(C_3-7)雜環(huán)烷氧基、(C_2-6)烷氧基羰基(C_3-7)雜環(huán)烷氧基、(C_3-7)雜環(huán)烷基(C_1-6)烷氧基、芳氧基、鹵代芳氧基、(C_1-6)烷氧基芳氧基、C_1-3亞烷基二氧基、二鹵代(C_1-3)亞烷基二氧基、芳基羰基氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亞磺?；_1-6烷基磺?；?、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、二(C_1-6)-烷基氨基(C_1-6)烷基、芳基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺?；被?、甲?；?、C_2-6烷基羰基、C_3-6環(huán)烷基羰基、C_3-6雜環(huán)烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基-羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；?、C_1-6烷基氨基磺?；投?C_1-6)烷基氨基磺?；?。

在Z上的任選的取代基的選擇的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：C_1-6烷基、三氟甲基、(C_3-7)雜環(huán)烷基、二鹵代(C_3-7)雜環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲氧基和二(C_1-6)烷基氨基。

在Z上的任選的取代基的適合的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：C_1-6烷基、二鹵代(C_3-7)雜環(huán)烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲氧基和二(C_1-6)烷基氨基。

在Z上的特定的取代基的典型的實(shí)例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基甲基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、氟代氮雜環(huán)丁烷基、氟代吡咯烷基、甲基-哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、二氟氮雜環(huán)丁烷基、二氟吡咯烷基、二氟哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、甲基-哌嗪基甲基、吡唑基、咪唑基、羥基、氧代、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氧雜環(huán)丁基氧基、氮雜環(huán)丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、叔丁氧基羰基氮雜環(huán)丁烷基氧基、叔丁氧基-羰基吡咯烷基氧基、四氫呋喃基甲氧基、嗎啉基乙氧基、苯氧基、氯苯氧基、甲氧基苯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、二氟亞甲基-二氧基、苯酰氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、氨基、甲氨基、叔丁基氨基、二甲氨基、二甲氨基甲基、苯基氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺?；被⒓柞；⒁阴；?、環(huán)丙基羰基、氮雜環(huán)丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺?；?、甲氨基磺?；投装被酋；?。

在Z上的特定的取代基的選擇的實(shí)例包括甲基、三氟甲基、氮雜環(huán)丁烷基、二氟氮雜環(huán)丁烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基和二甲氨基。

在Z上的特定的取代基的適合的實(shí)例包括甲基、二氟氮雜環(huán)丁烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和二甲氨基。

Z的選擇的值包括苯氧基甲基、氯苯氧基甲基、甲氧基苯氧基甲基、叔丁氧基羰基甲基、芐氧基羰基甲基、苯氧基乙基、異丙烯基、環(huán)丙基、茚滿基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基乙基、(甲基)(氧代)吡咯烷基、二氫苯并呋喃基、甲基二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基-甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、苯基、硝基苯基、甲基苯基、乙基苯基、氰基甲基苯基、嗎啉基苯基、吡唑基苯基、咪唑基苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、嗎啉基乙氧基-苯基、亞乙二氧基苯基、二氟亞甲二氧基苯基、苯酰氧基苯基、二甲氨基苯基、乙酰氨基苯基、氨基羰基苯基、(氯)(甲基)-苯基、二甲基苯基、(甲基)(三氟甲基)苯基、雙(三氟甲基)苯基、(氟代吡咯烷基)(甲基)苯基、(甲基)(吡咯烷基甲基)苯基、(甲基)-(嗎啉基甲基)苯基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)苯基、(氟)-(甲氧基)苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(氰基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)-(甲基)苯基、(甲氧基)(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)-(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(氧雜環(huán)丁基氧基)苯基、(氮雜環(huán)丁烷基氧基)(甲基)苯基、(叔丁氧基羰基氮雜環(huán)丁烷基氧基)(甲基)苯基、(甲基)(四氫呋喃基甲氧基)苯基、(甲基)(嗎啉基乙氧基)苯基、(二甲氨基甲基)(甲基)苯基、三甲氧基苯基、芐基、氰基芐基、甲基芐基、甲氧基芐基、亞甲二氧基芐基、二甲氨基芐基、二甲氧基-芐基、苯基乙基、氟苯基乙基、甲基苯基乙基、(羥基)(苯基)乙基、甲氧基苯基乙基、甲基呋喃基、甲氧基苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、甲基吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、吲唑基、甲基吲唑基、二甲基-異噁唑基、噻唑基、甲基噻唑基、叔丁基噻唑基、乙氧基羰基噻唑基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、甲基咪唑基、苯并咪唑基、甲基-苯并咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、哌啶基甲基苯并咪唑基、嗎啉基甲基苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、氯吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、(甲基)(三氟甲基)吡啶基、(氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基)-吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、(氟代氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、(氟代吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基)吡啶基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、(二氟氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(二氟哌啶基)(甲基)吡啶基、(甲基)-(吡咯烷基甲基)吡啶基、(甲基)(嗎啉基甲基)吡啶基、(甲基)(甲基-哌嗪基甲基)吡啶基、(羥基)(甲基)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、(氯)(甲氧基)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)-吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(異丙氧基)(甲基)吡啶基、(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)-(四氫呋喃基氧基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基氧基)吡啶基、(叔丁氧基-羰基氮雜環(huán)丁烷基氧基)(甲基)吡啶基、(叔丁氧基羰基吡咯烷基氧基)(甲基)-吡啶基、(甲基)(甲氨基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基、喹啉基、異喹啉基、甲氧基噠嗪基、嘧啶基、(二氟氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、(甲氧基)(甲基)嘧啶基、(二甲氨基)-(甲基)嘧啶基、吡嗪基、甲氧基吡嗪基、(甲氧基)(甲基)吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、甲基噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]-噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基。另外的值包括(異丙氧基)(甲基)苯基和(二甲氨基)(甲基)-吡嗪基。

Z的代表性的值包括甲氧基苯基、二甲氨基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(異丙氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)-苯基、(氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)-(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基和(二甲氨基)(甲基)吡嗪基。

Z的典型的值包括甲氧基苯基、二甲氨基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(二氟氮雜環(huán)丁烷基)-(甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基和(乙氧基)(甲基)吡啶基。

在第一個實(shí)施方中，Z表示甲氧基苯基、尤其表示4-甲氧基苯基。

在第二個實(shí)施方中，Z表示二甲氨基苯基、尤其表示4-(二甲氨基)苯基。

在第三個實(shí)施方中，Z表示(甲氧基)(甲基)苯基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，Z表示4-甲氧基-2-甲基苯基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，Z表示4-甲氧基-3-甲基苯基。

在第四個實(shí)施方案中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)苯基、尤其表示4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基。

在第五個實(shí)施方案中，Z表示(甲基)(三氟甲氧基)苯基、尤其表示2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基。

在第六個實(shí)施方案中，Z表示咪唑并[1,2-a]吡啶基、尤其表示咪唑并-[1,2-a]吡啶-8-基。

在第七個實(shí)施方案中，Z表示(二氟氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。

在第八個實(shí)施方案中，Z表示(甲氧基)(甲基)吡啶基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，Z表示6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，Z表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基。

在第九個實(shí)施方案中，Z表示二甲氧基吡啶基、尤其表示2,6-二甲氧基吡啶-3-基。

在第十個實(shí)施方案中，Z表示(乙氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基。

在第十一個實(shí)施方案中，Z表示(異丙氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基。

在第十二個實(shí)施方案中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基。

在第十三個實(shí)施方案中，Z表示(異丙氧基)(甲基)苯基、尤其表示4-異丙氧基-2-甲基苯基。

在第十四個實(shí)施方案中，Z表示(氮雜環(huán)丁烷基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。

在第十五個實(shí)施方案中，Z表示(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、尤其表示5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基。

在第十六個實(shí)施方案中，Z表示(二甲氨基)(甲基)吡啶基、尤其表示6-(二甲氨基)-2-甲基吡啶-3-基。

在第十七個實(shí)施方案中，Z表示(二甲氨基)(甲基)吡嗪基、尤其表示5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基。

一般地，A¹表示氫、氰基或三氟甲基；或A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a、-NR^bR^c、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代；或A¹表示C_3-7環(huán)烷基。

典型地，A¹表示氫或氰基；或A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代；或A¹表示C_3-7環(huán)烷基。

適合地，A¹表示氫；或A¹表示C_1-6烷基，其任選地被-OR^a取代。

適當(dāng)?shù)?，A¹表示氫或C_1-6烷基。

在第一個實(shí)施方中，A¹表示氫。在第二個實(shí)施方中，A¹表示氰基。在第三個實(shí)施方中，A¹表示三氟甲基。在第四個實(shí)施方案中，A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氟、-OR^a、三氟甲氧基、-NR^bR^c、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代。在該實(shí)施方案的第一個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a、-NR^bR^c、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代。在該實(shí)施方案的第二個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a、-CO₂R^d和-CONR^bR^c的取代基取代。在該實(shí)施方案的第三個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a和-NR^bR^c的取代基取代。在該實(shí)施方案的第四個方面中，A¹表示未被取代的C_1-6烷基、典型地表示甲基、乙基、異丙基或異丁基、尤其表示甲基或乙基。在該實(shí)施方案的第五個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其被-OR^a、-CO₂R^d或-CONR^bR^c單取代。在該實(shí)施方案的第六個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其被-OR^a或-NR^bR^c單取代。在該實(shí)施方案的第七個方面中，A¹表示被-OR^a單取代的C_1-6烷基、尤其表示羥基乙基。在該實(shí)施方案的第八個方面中，A¹表示C_1-6烷基，其被兩個獨(dú)立地選自-OR^a和-NR^bR^c的取代基二取代。在第五個實(shí)施方案中，A¹表示C_3-7環(huán)烷基、尤其表示環(huán)丙基。

A¹的選擇的值包括氫、氰基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH₂OR^a、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^d、-CH₂CONR^bR^c和環(huán)丙基。

A¹的說明性的值包括氫、甲基、乙基和-CH₂CH₂OR^a。

A¹的特別的值包括氫、甲基、乙基和羥基乙基。

A¹的適當(dāng)?shù)闹蛋?、甲基和乙基?/p>

A¹的第一個特別的值是氫。

A¹的第二個特別的值是甲基。

A¹的第三個特別的值是乙基。

A¹的第四個特別的值是羥基乙基、尤其是2-羥基乙基。

在一個特別的實(shí)施方案中，A²表示氫。在另一個實(shí)施方案中，A²表示C_1-6烷基、尤其表示甲基。

A²的選擇的值包括氫和甲基。

適合地，R¹表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR^a、-SO₂R^a、-NR^bR^c、-CH₂NR^bR^c、-NR^cCOR^d、-CH₂NR^cCOR^d、-NR^cCO₂R^d、-NHCONR^bR^c、-NR^cSO₂R^e、-NHSO₂NR^bR^c、-COR^d、-CO₂R^d、-CONR^bR^c、-CON(OR^a)R^b或-SO₂NR^bR^c；或R¹表示C_1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

典型地，R¹表示氫、-NR^bR^c或-NR^cCOR^d；或R¹表示C_1-6烷基，所述基團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。

R¹的適合的值包括氫和-NR^bR^c。

在第一個實(shí)施方中，R¹表示氫。在第二個實(shí)施方中，R¹表示氰基。在第三個實(shí)施方中，R¹表示-OR^a。在第四個實(shí)施方案中，R¹表示-SR^a。在第五個實(shí)施方案中，R¹表示-SO₂R^a。在第六個實(shí)施方案中，R¹表示-NR^bR^c。在第七個實(shí)施方案中，R¹表示-NR^cCOR^d。在第八個實(shí)施方案中，R¹表示任選地被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個方面，R¹表示任選地被取代的甲基。

在R¹上的典型的取代基的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、氰基、硝基、C_1-6烷基、三氟甲基、芳基(C_1-6)烷基、羥基、C_1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C_1-4亞烷基二氧基、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺?；?、氧代、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基、芳基(C_1-6)烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、C_1-6烷基磺?；被⒓柞；_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；?、C_1-6烷基氨基磺?；投?C_1-6)烷基氨基磺?；?/p>

R¹上的典型的取代基的特定的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、芐基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、氧代、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、甲基磺?；被?、甲?；?、乙?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺?；⒓装被酋；投装被酋；?/p>

一般地，R²表示氫、氰基、羥基、三氟甲基、-NR^cCO₂R^d、-COR^d、-CO₂R^d、-CONR^bR^c或-CON(OR^a)R^b；或R²表示C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、芳基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

典型地，R²表示氫、-CO₂R^d、-CONR^bR^c或-CON(OR^a)R^b；或R²表示C_3-7雜環(huán)烯基，所述基團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。

在第一個實(shí)施方中，R²表示氫。在第二個實(shí)施方中，R²表示氰基。在第三個實(shí)施方中，R²表示羥基。在第四個實(shí)施方案中，R²表示三氟甲基。在第五個實(shí)施方案中，R²表示-NR^cCO₂R^d。在第六個實(shí)施方案中，R²表示-COR^d。在第七個實(shí)施方案中，R²表示-CO₂R^d。在第八個實(shí)施方案中，R²表示-CONR^bR^c。在第九個實(shí)施方案中，R²表示-CON(OR^a)R^b。在第十個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的C_1-6烷基。在第十一個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的C_3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的C_3-7環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的C_3-7環(huán)烷基。在第十二個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的芳基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的芳基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的芳基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的芳基。在第十三個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的C_3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的C_3-7雜環(huán)烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的C_3-7雜環(huán)烷基。在第十四個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烯基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的C_3-7雜環(huán)烯基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的C_3-7雜環(huán)烯基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的C_3-7雜環(huán)烯基。在第十五個實(shí)施方案中，R²表示任選地被取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R²表示未被取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R²表示單取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R²表示二取代的雜芳基。

在R²表示任選地被取代的C_1-6烷基的情況中，適合的值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。選擇的值包括甲基、羥基甲基、氯丙基和異丁基。特別的值包括甲基和異丁基、尤其是甲基。

在R²表示任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基的情況中，適合的值是環(huán)己基，其任選地被一個或多個取代基取代。

在R²表示任選地被取代的芳基的情況中，適合的值是苯基，其任選地被一個或多個取代基取代。選擇的值包括苯基、氟苯基、氯苯基和甲氧基苯基。

在R²表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基的情況中，典型的值包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R²表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烯基的情況中，典型的值是噁唑啉基，其任選地被一個或多個取代基取代。適合的值包括噁唑啉基、甲基噁唑啉基、異丙基噁唑啉基和二甲基噁唑啉基。

在R²表示任選地被取代的雜芳基的情況中，典型的值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基和三嗪基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。適合的值包括噁二唑基和吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個可任選被一個或多個取代基取代。選擇的值包括甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。

在一個選擇的實(shí)施方案中，R²表示氫、氰基、羥基、三氟-甲基、-NR^cCO₂R^d、-COR^d、-CO₂R^d、-CONR^bR^c或-CON(OR^a)R^b；或R²表示C_1-6烷基、環(huán)己基、苯基、噁唑啉基、噁二唑基或吡啶基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在一個典型的實(shí)施方案中，R²表示氫、-CO₂R^d、-CONR^bR^c或-CON(OR^a)R^b；或R²表示噁唑啉基，所述基團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。

在R²上的任選的取代基的典型的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、氰基、硝基、C_1-6烷基、三氟甲基、羥基、C_1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亞磺?；?、C_1-6烷基磺?；?、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；?、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6)烷基氨基磺?；?。

在R²上的特定的取代基的典型的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲基-氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺?；被?、甲?；?、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基-羰基、氨基磺?；?、甲氨基磺?；投装被酋；?。

R²的典型的值包括氫、氰基、羥基、三氟甲基、-NR^cCO₂R^d、-COR^d、-CO₂R^d、-CONR^bR^c、-CON(OR^a)R^b、甲基、羥基甲基、氯-丙基、異丁基、環(huán)己基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、噁唑啉基、甲基噁唑啉基、異丙基噁唑啉基、二甲基噁唑啉基、甲基-噁二唑基、異丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。

R²的適合的值包括氫、-CO₂R^d、-CONR^bR^c、-CON(OR^a)R^b和噁唑啉基。

典型地，R³表示氫或C_1-6烷基。

在第一個實(shí)施方中，R³表示氫。在第二個實(shí)施方中，R³表示鹵素、尤其是氟或氯。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R³表示氟。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R³表示氯。在第三個實(shí)施方中，R³表示C_1-6烷基、尤其表示甲基。

R³的典型的值包括氫和甲基。

典型地，R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

適合地，R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基，所述基團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。

在第一個實(shí)施方中，R⁴表示氫。在第二個實(shí)施方中，R⁴表示任選地被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R⁴表示未被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R⁴表示單取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R⁴表示二取代的C_1-6烷基。在第三個實(shí)施方中，R⁴表示任選地被取代的芳基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R⁴表示未被取代的芳基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R⁴表示單取代的芳基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R⁴表示二取代的芳基。在第四個實(shí)施方案中，R⁴表示任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R⁴表示未被取代的芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R⁴表示單取代的芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R⁴表示二取代的芳基(C_1-6)烷基。在第五個實(shí)施方案中，R⁴表示任選地被取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R⁴表示未被取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R⁴表示單取代的雜芳基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R⁴表示二取代的雜芳基。在第六個實(shí)施方案中，R⁴表示任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第一個方面中，R⁴表示未被取代的雜芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第二個方面中，R⁴表示單取代的雜芳基(C_1-6)烷基。在該實(shí)施方案的第三個方面中，R⁴表示二取代的雜芳基(C_1-6)烷基。

在R⁴表示任選地被取代的C_1-6烷基的情況中，適合的值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。選擇的值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和異丁基、尤其表示甲基。

在R⁴表示任選地被取代的芳基的情況中，適合的值是苯基，其任選地被一個或多個取代基取代。選擇的值包括苯基、氟苯基、氯苯基和甲氧基苯基。特別的值是氟苯基。

在R⁴表示任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基的情況中，適合的值是芐基，其任選地被一個或多個取代基取代。選擇的值包括芐基、氟芐基、氯芐基和甲氧基芐基。特別的值是氟-芐基。

在R⁴表示任選地被取代的雜芳基的情況中，典型的值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基和三嗪基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。適合的值包括噁二唑基和吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個可任選被一個或多個取代基取代。選擇的值包括甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。

在R⁴表示任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基的情況中，適合的值是吡啶基甲基，其任選地被一個或多個取代基取代。

在一個典型的實(shí)施方案中，R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基、苯基、芐基、噁二唑基、吡啶基或吡啶基甲基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在一個適合的實(shí)施方案中，R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基或苯基，所述基團(tuán)中的任一個可任選被一個或多個取代基取代。

在一個選擇的實(shí)施方案中，R⁴表示氫；或R⁴表示C_1-6烷基，所述基團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。

在R⁴上的任選的取代基的典型的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、氰基、硝基、C_1-6烷基、三氟甲基、羥基、C_1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亞磺?；?、C_1-6烷基磺?；?、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺?；被⒓柞；?、C_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；_1-6烷基氨基磺?；投?C_1-6)烷基氨基磺?；?。

在R⁴上的特定的取代基的典型的實(shí)例包括一個或多個獨(dú)立地選自以下的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟-甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、氨基、甲氨基、二甲基-氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基-羰基、氨基磺?；⒓装被酋；投装被酋；?。

R⁴的典型的值包括氫、甲基、苯基、氟苯基、氯-苯基、甲氧基苯基、芐基、甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、叔丁基-噁二唑基、吡啶基和吡啶基甲基。

適合地，R⁴表示氫或C_1-6烷基。

在一個實(shí)施方案中，R⁴表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R⁴表示C_1-6烷基、尤其表示甲基。

適當(dāng)?shù)?，R⁴表示甲基。

適合地，R⁵表示氫或C_1-6烷基。

R⁵的適合的值包括氫和甲基。

在一個實(shí)施方案中，R⁵表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R⁵表示C_1-6烷基，其任選地被一個或多個獨(dú)立地選自-OR^a和-NR^bR^c的取代基取代。在該實(shí)施方案的一個方面，R⁵表示未被取代的C_1-6烷基、尤其表示甲基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R⁵表示C_1-6烷基，其被-OR^a或-NR^bR^c單取代。在該實(shí)施方案的一個另外的方面，R⁵表示C_1-6烷基，其被兩個獨(dú)立地選自-OR^a和-NR^bR^c的取代基取代。

在R^a、R^b、R^c、R^d或R^e上的或在雜環(huán)部分-NR^bR^c上的適合的取代基的典型的實(shí)例包括鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亞磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、羥基、羥基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、C_2-6烷基羰基氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、C_2-6烷基羰基氨基(C_1-6)烷基、C_2-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺?；被被驶?、C_1-6烷基氨基羰基和二(C_1-6)烷基氨基羰基。

在R^a、R^b、R^c、R^d或R^e上的或在雜環(huán)部分-NR^bR^c上的特定的取代基的典型的實(shí)例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；⒘u基、羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙?；?、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺?；被被驶?、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。

典型地，R^a表示氫；或R^a表示C_1-6烷基、芳基(C_1-6)烷基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

適合地，R^a表示C_1-6烷基、芳基(C_1-6)烷基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

R^a的適當(dāng)?shù)闹蛋洌缓图谆?、乙基、芐基或異吲哚基-丙基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

R^a的選擇的值包括甲基、乙基、芐基和異吲哚基丙基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R^a上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括C_1-6烷氧基和氧代。

在R^a上的特定的取代基的選擇的實(shí)例包括甲氧基和氧代。

在一個實(shí)施方案中，R^a表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R^a表示任選地被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個方面，R^a理想地表示未被取代的C_1-6烷基、尤其表示甲基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R^a理想地表示取代的C_1-6烷基、例如甲氧基乙基。在另一個實(shí)施方案中，R^a表示任選地被取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個方面，R^a表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R^a表示單取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在另一個實(shí)施方案中，R^a表示任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基、理想地表示未被取代的芳基(C_1-6)烷基、尤其表示芐基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^a表示任選地被取代的雜芳基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^a表示任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基、例如二氧代異吲哚基丙基。

R^a的特定的值包括甲基、甲氧基乙基、芐基和二氧代異吲哚基-丙基。

適當(dāng)?shù)?，R^a表示氫或C_1-6烷基。

R^a的單個的值包括氫和甲基。

在一個特別的方面，R^b表示氫或三氟甲基；或C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

R^b的選擇的值包括氫；或C_1-6烷基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基或C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

R^b的典型的值包括氫和C_1-6烷基。

說明性地，R^b表示氫或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、苯基乙基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫喹啉基甲基、哌嗪基丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

R^b的代表性的值包括氫；或甲基、乙基、正丙基、芐基、吡咯烷基或嗎啉基丙基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R^b上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亞磺?；_1-6烷基磺?；?、羥基、氰基、C_2-6烷氧基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基和C_2-6烷氧基羰基氨基。

在R^b上的特定的取代基的選擇的實(shí)例包括甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、羥基、氰基、叔丁氧基羰基、二甲氨基和叔丁氧基羰基氨基。

R^b的特定的值包括氫、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亞磺?；一⒓谆酋；一?、羥基乙基、氰基乙基、二甲氨基-乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、二羥基丙基、芐基、吡咯烷基、叔丁氧基羰基吡咯烷基和嗎啉基丙基。

R^b的適當(dāng)?shù)闹蛋浜图谆?/p>

在一個實(shí)施方案中，R^b表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R^b表示C_1-6烷基、尤其表示甲基。

R^c的選擇的值包括氫；或C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基或C_3-7雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在一個特別的方面，R^c表示氫、C_1-6烷基或C_3-7環(huán)烷基。

R^c的代表性的值包括氫；或甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基和哌啶基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R^c上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括C_2-6烷基羰基和C_2-6烷氧基羰基。

在R^c上的特定的取代基的選擇的實(shí)例包括乙?；褪宥⊙趸驶?。

R^c的特定的值包括氫、甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基、乙?；哙せ褪宥⊙趸驶哙せ?

適合地，R^c表示氫或C_1-6烷基。在一個實(shí)施方案中，R^c是氫。在另一個實(shí)施方案中，R^c表示C_1-6烷基、尤其表示甲基或乙基、特別是甲基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^c表示C_3-7環(huán)烷基、例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

或者，部分-NR^bR^c可適合地表示氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在雜環(huán)部分-NR^bR^c上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括C_1-6烷基、C_1-6烷基磺?；?、羥基、羥基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、氰基、氧代、C_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、氨基、C_2-6烷基羰基-氨基、C_2-6烷基羰基氨基(C_1-6)烷基、C_2-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基-磺?；被桶被驶?。

在雜環(huán)部分-NR^bR^c上的特定的取代基的選擇的實(shí)例包括甲基、甲基磺酰基、羥基、羥基甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙?；Ⅳ然?、乙氧基羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺?；被桶被驶?/p>

部分-NR^bR^c的特定的值包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(羥基)(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基、氰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羥基異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羥基哌啶-1-基、羥基甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺?；被哙?1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺?；哙?1-基、氧代哌嗪-1-基、乙?；哙?1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。

適合地，R^d表示氫；或C_1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

對于R^d適合的值的選擇的實(shí)例包括氫、甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R^d上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、C_2-6烷基羰基氧基和二(C_1-6)烷基氨基。

在R^d上的特別的取代基的選擇的實(shí)例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。

在一個實(shí)施方案中，R^d表示氫。在另一個實(shí)施方案中，R^d表示任選地被取代的C_1-6烷基。在該實(shí)施方案的一個方面，R^d理想地表示未被取代的C_1-6烷基、例如甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基或叔丁基、尤其表示甲基或乙基、特別是甲基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R^d理想地表示取代的C_1-6烷基、例如取代的甲基或取代的乙基，其包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一個實(shí)施方案中，R^d表示任選地被取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個方面，R^d表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R^d表示單取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在該實(shí)施方案的一個另外的方面，R^d表示二取代的芳基、例如二甲氧基苯基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^d表示任選地被取代的雜芳基、例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一個實(shí)施方案中，R^d表示任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基、例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^d表示任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基、例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。

對于R^d特定的值的選擇的實(shí)例包括氫、甲基、乙基、乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。

適當(dāng)?shù)?，R^d表示氫或C_1-6烷基。

R^d的單個的值包括氫、甲基和乙基。

R^d的特別的值是乙基。

適合地，R^e表示C_1-6烷基或芳基，所述基團(tuán)中的任一個可任選被一個或多個取代基取代。

在R^e上的適合的取代基的選擇的實(shí)例包括C_1-6烷基、尤其是甲基。

在一個實(shí)施方案中，R^e表示任選地被取代的C_1-6烷基、理想地表示未被取代的C_1-6烷基、例如甲基或丙基、尤其表示甲基。在另一個實(shí)施方案中，R^e表示任選地被取代的芳基。在該實(shí)施方案的一個方面，R^e表示未被取代的芳基、尤其表示苯基。在該實(shí)施方案的另一個方面，R^e表示單取代的芳基、尤其表示甲基苯基。在一個另外的實(shí)施方案中，R^e表示任選地被取代的雜芳基。

R^e的選擇的值包括甲基、丙基和甲基苯基。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的一個亞類由式(IIA-1)或(IIB-1)的化合物、以及其可藥用鹽和溶劑合物所代表：

其中

A¹¹表示氫、氰基、C_1-6烷基、-CH₂OR^a、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^d、-CH₂CONR^bR^c或C_3-7環(huán)烷基；

R¹¹表示氫或氨基；且

X、T、U、Z、R³、R^a、R^b、R^c和R^d如上文所定義。

適當(dāng)?shù)?，A¹¹表示氫或C_1-6烷基。

在第一個實(shí)施方中，A¹¹表示氫。在第二個實(shí)施方中，A¹¹表示氰基。在第三個實(shí)施方中，A¹¹表示C_1-6烷基、典型地表示甲基、乙基、異丙基或異丁基、尤其表示甲基或乙基。在第四個實(shí)施方案中，A¹¹表示-CH₂OR^a。在第五個實(shí)施方案中，A¹¹表示-CH₂CH₂OR^a。在第六個實(shí)施方案中，A¹¹表示-CH₂CO₂R^d。在第七個實(shí)施方案中，A¹¹表示-CH₂CONR^bR^c。在第八個實(shí)施方案中，A¹¹表示C_3-7環(huán)烷基、尤其表示環(huán)丙基。

A¹¹的選擇的值包括氫、氰基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH₂OR^a、-CH₂CH₂OR^a、-CH₂CO₂R^d、-CH₂CONR^bR^c和環(huán)丙基。

A¹¹的說明性的值包括氫、甲基、乙基和-CH₂CH₂OR^a。

A¹¹的特別的值包括氫、甲基、乙基和2-羥基乙基。

A¹¹的適當(dāng)?shù)闹蛋?、甲基和乙基?/p>

A¹¹的第一個特別的值是氫。

A¹¹的第二個特別的值是甲基。

A¹¹的第三個特別的值是乙基。

A¹¹的第四個特別的值是2-羥基乙基。

在第一個實(shí)施方中，R¹¹是氫。在第二個實(shí)施方中，R¹¹是-NH₂。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的另一個亞類由式(IIA-2)或(IIB-2)的化合物、以及其可藥用鹽和溶劑合物所代表：

其中X、T、U、Z、A¹¹、R³和R¹¹如上文所定義。

根據(jù)本發(fā)明的具體的新的化合物包括在所附實(shí)施例中描述了其制備的化合物的每一個、以及其可藥用鹽和溶劑合物。

根據(jù)本發(fā)明的化合物益于多種人類疾病的治療和/或預(yù)防。這些疾病包括炎癥性、自身免疫性和腫瘤學(xué)病癥；病毒性疾病和瘧疾；以及器官和細(xì)胞移植排斥。

炎癥性和自身免疫性病癥包括全身性自身免疫性病癥、自身免疫性內(nèi)分泌病癥和器官特異性自身免疫性病癥。全身性自身免疫性病癥包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多發(fā)性硬化癥、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征。自身免疫性內(nèi)分泌病癥包括甲狀腺炎。器官特異性自身免疫性病癥包括艾迪生病、溶血性或惡性貧血、腎小球腎炎(包括古德帕斯徹氏綜合征)、格雷夫斯氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、幼年型糖尿病、葡萄膜炎、炎癥性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、天皰瘡、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、自身免疫性肺炎、自身免疫性心臟炎、重癥肌無力和自發(fā)不孕癥。

腫瘤學(xué)病癥(其可以是急性或慢性的)包括動物(包括哺乳動物，特別是人)中的增生性病癥(特別是癌癥)。癌癥的具體種類包括血液惡性病(包括白血病和淋巴瘤)和非血液惡性病(包括實(shí)體瘤癌癥、肉瘤、腦膜瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、胃癌和腎細(xì)胞癌)。慢性白血病可以是髓樣或淋巴樣的。白血病的種類包括成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞/淋巴樣白血病(CLL)、多毛細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征、慢性中性粒細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核母細(xì)胞白血病、急性巨核細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞性白血病和紅白血病。淋巴瘤的種類包括惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤。非血液惡性病的種類包括前列腺、肺、乳腺、直腸、結(jié)腸、淋巴結(jié)、膀胱、腎臟、胰臟、肝臟、卵巢、子宮、子宮頸、腦、皮膚、骨、胃和肌肉的癌癥。

病毒性疾病包括由各科病毒引起的感染，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。逆轉(zhuǎn)錄病毒科內(nèi)的各屬包括α逆轉(zhuǎn)錄病毒屬(Alpharetrovirus)、β逆轉(zhuǎn)錄病毒屬(Betaretrovirus)、γ逆轉(zhuǎn)錄病毒屬(Gammaretrovirus)、δ逆轉(zhuǎn)錄病毒屬(Deltaretrovirus)、ε逆轉(zhuǎn)錄病毒屬(Epsilonretrovirus)、慢病毒屬(Lentivirus)和泡沫病毒屬(Spumavirus)。慢病毒屬的成員包括人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人類免疫缺陷病毒2(HIV-2)。黃病毒科內(nèi)的各屬包括黃病毒屬(Flavivirus)、瘟病毒屬(Pestivirus)、肝炎病毒屬(Hepacivirus)和庚型肝炎病毒屬(Hepatitis G Virus)。黃病毒屬的成員包括登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅河腦炎病毒和日本腦炎病毒。瘟病毒屬的成員包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、古典豬瘟病毒和邊界病病毒2(BDV-2)。肝炎病毒屬的成員包括丙型肝炎病毒(HCV)。庚型肝炎病毒屬的成員包括庚型肝炎病毒。小核糖核酸病毒科內(nèi)的各屬包括口蹄疫病毒屬(Aphthovirus)、禽肝病毒屬(Avihepatovirus)、心病毒屬(Cardiovirus)、腸道病毒屬(Enterovirus)、馬鼻病毒(Erbovirus)、肝病毒屬(Hepatovirus)、崎病毒屬(Kobuvirus)、副腸孤病毒屬(Parechovirus)、薩佩羅病毒屬(Sapelovirus)、塞尼卡病毒屬(Senecavirus)、捷申病毒屬(Teschovirus)和震顫病毒屬(Tremovirus)。腸道病毒屬的成員包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇A型病毒、柯薩奇B型病毒和鼻病毒。

器官移植排斥包括移植的或植入的器官或細(xì)胞(同種異基因移植物和異種移植物)的排斥，包括移植物抗宿主反應(yīng)的疾病。在本文中所使用的術(shù)語“器官”是指哺乳動物(尤其是人)中所有器官或部分器官，包括腎臟、肺、骨髓、毛發(fā)、角膜、眼(玻璃體)、心臟、心臟瓣膜、肝臟、胰腺、血管、皮膚、肌肉、骨、腸和胃。在本文中所使用的術(shù)語“排斥”是指接受者身體或移植的器官的所有反應(yīng)，其最終導(dǎo)致移植的器官中細(xì)胞或組織死亡，或不利地影響移植的器官或接受者的功能能力和生存能力。特別地，這意味著急性和慢性排斥反應(yīng)。

細(xì)胞移植排斥包括細(xì)胞移植物和異種移植的排斥。異種移植的主要障礙是，甚至在T淋巴細(xì)胞(負(fù)責(zé)同種異基因移植物的排斥)被激活之前，先天免疫系統(tǒng)(特別是T非依賴性B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)被激活。這引發(fā)兩類嚴(yán)重和早期急性排斥，分別被稱為超急性排斥和血管性排斥。常規(guī)免疫抑制藥物(包括環(huán)孢菌素A)在異種移植中是無效的。根據(jù)本發(fā)明的化合物不易有此缺點(diǎn)。本發(fā)明的化合物抑制T非依賴性異種抗體產(chǎn)生以及巨噬細(xì)胞活化的能力可由它們在接受異種倉鼠心臟移植物的無胸腺、T缺陷小鼠中防止異種移植排斥的能力得到證實(shí)。

本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含如上所述的根據(jù)本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽或溶劑合物，和一種或多種可藥用載體。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可采取適用于口服、口腔含化、腸胃外、經(jīng)鼻、局部、眼用或直腸施用的形式，或適用于通過吸入或吹入施用的形式。

對于口服施用，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)手段用可藥用賦形劑制備的片劑、錠劑或膠囊的形式，所述可藥用賦形劑為例如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以通過本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行包衣。用于口服施用的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿劑或混懸劑的形式，或者它們可以呈現(xiàn)為在使用前用水或其它合適的媒介物進(jìn)行構(gòu)建的干燥產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以通過常規(guī)手段用可藥用添加劑進(jìn)行制備，所述可藥用添加劑為例如混懸劑、乳化劑、非水媒介物或防腐劑。制劑還可以酌情含有緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑或甜味劑。

用于口服施用的制劑可以被合適地配制以產(chǎn)生活性化合物的可控釋放。

對于口服含化施用，組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。

式(IA)或(IB)的化合物可以被配制為用于通過注射(例如通過推注或輸注)的腸胃外施用。用于注射的制劑可以以單位劑型呈現(xiàn)在例如玻璃安瓿或多劑量容器(例如玻璃小瓶)中。用于注射的組合物可以采取如在油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液劑或乳劑這樣的形式，并可以含有如混懸劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或分散劑這樣的配制劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允怯糜谠谑褂们坝煤线m的媒介物(例如無菌無熱原的水)進(jìn)行構(gòu)建的粉末形式。

除了上述制劑，式(IA)或(IB)的化合物還可被配制為長效制劑。這樣的長效制劑可以通過植入或通過肌內(nèi)注射施用。

對于經(jīng)鼻施用或通過吸入施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以方便地使用合適的推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體或氣體混合物)以氣溶膠噴霧呈現(xiàn)用于加壓包裝或噴霧器的形式進(jìn)行遞送。

如果需要的話，組合物可以被呈現(xiàn)于包裝或分配器裝置中，其可包含含有活性成分的一個或多個單位劑型。所述包裝或分配裝置可附有施用說明。

對于局部施用，本發(fā)明中使用的化合物可以方便地配制成含有混懸于或溶解于一種或多種可藥用載體中的活性組分的合適的軟膏劑。具體的載體包括例如礦物油、液體石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟和水?；蛘撸景l(fā)明中使用的化合物可以配制成含有混懸于或溶解于一種或多種可藥用載體中的活性組分的合適的洗劑。具體的載體包括例如礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、芐醇、2-辛基十二烷醇和水。

對于眼部施用，本發(fā)明中使用的化合物可以方便地配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉混懸液，具有或者不具有防腐劑如殺細(xì)菌劑或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、苯扎氯銨或醋酸洗必太。或者，對于眼部施用，化合物可以配制成軟膏劑，如凡士林。

對于直腸施用，本發(fā)明中使用的化合物可以方便地配制成栓劑。這些可以通過將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來進(jìn)行制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因而將在直腸中融化以釋放活性成分。這樣的材料包括例如可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

預(yù)防或治療具體病癥所需的本發(fā)明中使用的化合物的量將取決于所選擇的化合物和待被治療的患者的病況而變化。但是，一般而言，每日劑量范圍可為如下：對于口服或含服施用，從大約10ng/kg至1000mg/kg，通常從100ng/kg至100mg/kg，例如大約0.01mg/kg至40mg/kg體重，對于腸胃外施用，從大約10ng/kg至50mg/kg體重，以及對于經(jīng)鼻施用或通過吸入或吹入施用，從大約0.05mg至大約1000mg，例如從大約0.5mg至大約1000mg。

上述式(IA)或(IB)的化合物可以通過包括將式Q-H的化合物與式(IIIA)或(IIIB)的化合物反應(yīng)的方法來進(jìn)行制備：

其中X、T、U、Q、R¹和R³如上文所定義，且L¹表示適合的離去基團(tuán)。

離去基團(tuán)L¹通常為鹵素原子、例如氯。

該反應(yīng)一般會在堿、通常是有機(jī)胺、諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可方便地在環(huán)境溫度或升高的溫度下在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為例如低級鏈烷醇、諸如乙醇或正丁醇、環(huán)醚溶劑、諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷或偶極非質(zhì)子溶劑、諸如N,N-二甲基-甲酰胺。

或者，離去基團(tuán)L¹可以是羥基(-OH)，在該情況中該反應(yīng)可在適合的溫度(室溫或升高的溫度)、在溶劑諸如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中、理想地在偶聯(lián)劑、諸如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和堿、例如有機(jī)堿、諸如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下進(jìn)行。

在另一個方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)-、-S(O)₂-或-C(O)O-)可通過包括將式L²-C(O)-Z、L²-S(O)₂-Z或L²-C(O)O-Z的化合物分別與式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物反應(yīng)的方法來制備:

其中X、T、U、V、W、Z、A¹、A²、R¹和R³如上文所定義，且L²表示適合的離去基團(tuán)。

離去基團(tuán)L²通常是鹵素原子、例如氯。

該反應(yīng)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑、例如醚溶劑、諸如1,4-二噁烷或氯化的溶劑、諸如二氯-甲烷中、通常在堿存在下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適合的堿可以是有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基乙胺或無機(jī)堿、諸如碳酸鉀。

或者，離去基團(tuán)L²可以是2-甲基-3-(三氟甲基磺?；?-1H-咪唑-3-鎓-1-基，在該情況中該反應(yīng)可方便地在環(huán)境溫度、在有機(jī)溶劑、諸如乙腈中進(jìn)行。

在一個不同的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)-)可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z-CO₂H的化合物反應(yīng)的方法來制備。類似地，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)C(O)-)可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z-C(O)CO₂H的化合物反應(yīng)的方法來制備。

該反應(yīng)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑中、例如偶極非質(zhì)子溶劑、諸如N,N-二甲基甲酰胺、通常在偶聯(lián)試劑和堿的存在下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適合的偶聯(lián)試劑可以是O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。用于該反應(yīng)的適合的堿可以是有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基-乙胺。

在另一個方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z-N＝C＝O的異氰酸鹽衍生物反應(yīng)的方法來制備，其中Z如上文所定義。

該反應(yīng)方便地在適合的溫度、例如環(huán)境溫度或在0℃區(qū)域的溫度、在適合的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。所述一種或多種溶劑通?？勺们檫x自醚溶劑、諸如1,4-二噁烷或四氫呋喃，氯化的溶劑、諸如二氯甲烷，含腈溶劑、諸如乙腈，和偶極非質(zhì)子溶劑、諸如N,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)可任選地在堿、例如有機(jī)堿、諸如二異丙胺、N,N-二異丙基乙基-胺或三乙胺存在下進(jìn)行。

或者，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z-NH₂的化合物(其中Z如上文所定義)在三光氣或1,1′-羰基二咪唑存在下反應(yīng)的方法來制備。

該反應(yīng)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑中、例如氯化的溶劑、諸如二氯甲烷或偶極非質(zhì)子溶劑、諸如N,N-二甲基甲酰胺、通常在堿、例如有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。

或者，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-C(O)NH-)可通過兩步驟方法制備，所述方法包括:(i)將式Z-NH₂的化合物(其中Z如上文所定義)與氯甲酸芳基酯反應(yīng)；和(ii)將由此得到的物質(zhì)與如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物反應(yīng)。

以上方法的步驟(i)方便地在適合的溫度、例如環(huán)境溫度或在0℃區(qū)域的溫度、在適合的溶劑、例如環(huán)醚溶劑、諸如四氫呋喃或氯化的溶劑、諸如二氯-甲烷中、通常在堿、例如有機(jī)堿、諸如吡啶或三乙胺的存在下進(jìn)行。步驟(ii)方便地在環(huán)境溫度或升高的溫度、在適合的溶劑例如砜溶劑、諸如二甲基亞砜或含腈溶劑、諸如乙腈或C_1-4醇諸如乙醇或氯化的溶劑、諸如二氯甲烷中、通常在堿、例如有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。

在一個另外的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示-S(O)₂NH-)可通過兩步驟方法制備，所述方法包括：(i)將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)；和(ii)將由此得到的物質(zhì)與式Z-NH₂的化合物反應(yīng)，其中Z如上文所定義。

以上方法的步驟(i)方便地在0℃區(qū)域的溫度、在適合的溶劑、通常在氯化的溶劑、諸如二氯甲烷中進(jìn)行。步驟(ii)方便地在升高的溫度、在適合的溶劑、例如含腈溶劑、諸如乙腈中進(jìn)行。

在一個另外的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示共價鍵，且Z表示任選地被取代的C_1-6烷基、任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)-烷基、任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基或任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基)可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z¹-L³的化合物(其中Z¹表示C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)烷基或雜芳基(C_1-6)-烷基，所述基團(tuán)中的任何一個可任選被一個或多個取代基取代，且L³表示適合的離去基團(tuán))反應(yīng)的方法來制備。

離去基團(tuán)L³通常是鹵素原子。

該反應(yīng)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑例如偶極非質(zhì)子溶劑、諸如N,N-二甲基甲酰胺或氯化的溶劑、諸如二氯甲烷中、通常在堿存在下進(jìn)行。用于該反應(yīng)的適合的堿可以是有機(jī)堿、諸如三乙胺或無機(jī)堿、諸如碳酸銫。

在一個不同的方法中，上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示共價鍵，且Z表示任選地被取代的C_1-6烷基、任選地被取代的C_3-7環(huán)烷基(C_1-6)烷基、任選地被取代的C_3-7雜環(huán)烷基(C_1-6)-烷基、任選地被取代的芳基(C_1-6)烷基或任選地被取代的雜芳基(C_1-6)烷基)可通過兩步驟方法制備，所述方法包括：(i)將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式Z²-CHO的化合物(其中Z²-CH₂-對應(yīng)于如上文所定義的式Z¹-的基團(tuán))反應(yīng)；和(ii)將由此得到的物質(zhì)與還原劑反應(yīng)。

以上方法的步驟(i)和(ii)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑、例如C_1-4鏈烷醇諸如甲醇中進(jìn)行。步驟(i)通常在堿例如有機(jī)堿、諸如三乙胺的存在下進(jìn)行。用于步驟(ii)的還原劑可適合地為堿金屬硼氫化物諸如硼氫化鈉。

上述式(IA)或(IB)的化合物(其中Y表示如上文所定義的式(Ya)的連接基團(tuán))可通過包括將如上文定義的式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)的方法來制備:

其中Z和R⁵如上文所定義，且L⁴表示適合的離去基團(tuán)。

離去基團(tuán)L⁴通常是C_1-4烷氧基，例如乙氧基。

該反應(yīng)方便地在環(huán)境溫度、在適合的溶劑例如低級鏈烷醇、諸如乙醇中、通常在堿例如有機(jī)堿、諸如三乙胺的存在下進(jìn)行。

以上式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)的中間體可通過將如上文定義的式(IIIA)或(IIIB)的化合物與式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的化合物反應(yīng)來制備:

其中V、W、A¹和A²如上文所定義，且R^p表示氫或N-保護(hù)基團(tuán)；隨后根據(jù)需要除去N-保護(hù)基團(tuán)R^p。

在一個實(shí)施方案中，N-保護(hù)基團(tuán)R^p通常是叔丁氧基羰基(BOC)。

在另一個實(shí)施方案中，N-保護(hù)基團(tuán)R^p通常是芐基。

化合物(IIIA)或(IIIB)和化合物(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的反應(yīng)方便地在與上文對式Q-H的化合物與化合物(IIIA)或(IIIB)的反應(yīng)所述的那些條件類似的條件下進(jìn)行。

在N-保護(hù)基團(tuán)R^p是BOC的情況中，隨后的BOC基團(tuán)的去除通?？赏ㄟ^用酸例如無機(jī)酸、諸如鹽酸或硫酸或有機(jī)酸、諸如三氟乙酸處理來實(shí)現(xiàn)。或者，BOC基團(tuán)可通過用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和2,6-二甲基吡啶、通常在環(huán)境溫度、在適合的溶劑例如氯化的溶劑、諸如二氯甲烷中進(jìn)行處理來除去。或者，BOC基團(tuán)可通過用三甲基碘化甲硅烷、通常在環(huán)境溫度、在適合的溶劑、例如氯化的溶劑、諸如氯仿中處理來除去。

在N-保護(hù)基團(tuán)R^p是芐基的情況中，隨后的芐基的除去通?？赏ㄟ^催化氫化實(shí)現(xiàn)。適合地，將使用轉(zhuǎn)移氫化條件。用于本方法的適合的氫化催化劑可以是過渡金屬催化劑、諸如鈀碳。該反應(yīng)將方便地在升高的溫度、在氫供體、諸如甲酸銨的存在下進(jìn)行。

上述式(IIIA)或(IIIB)的中間體(其中L¹是氯)可通過用氯化劑處理式(VIIA)或(VIIB)的化合物來制備:

其中X、T、U、R¹和R³如上文所定義。

用于以上方法的適合的氯化劑是磷酰氯。

該反應(yīng)方便地通過在升高的溫度、通常在堿、例如有機(jī)胺諸如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二甲基苯胺的存在下將各試劑混合來進(jìn)行。

應(yīng)當(dāng)理解的是，式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)和(IVB-5)的中間體對應(yīng)于其中Y表示共價鍵且Z是氫的本發(fā)明化合物。類似地，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIIE)的中間體(其中R^p是氫)對應(yīng)于其中Y表示共價鍵且Z是氫的式Q-H的中間體。同樣，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的中間體(其中R^p是BOC)對應(yīng)于其中Y表示-C(O)O-且Z是叔丁基的式Q-H的中間體。此外，式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)的中間體(其中R^p是芐基)對應(yīng)于其中Y表示共價鍵且Z是芐基的式Q-H的中間體。式(VIIA)和(VIIB)的中間體對應(yīng)于其中L¹是羥基的式(IIIA)或(IIIB)的中間體。

在原料不可商購可獲得的情況中，式(V)、(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)、(VIE)、(VIIA)和(VIIB)的原料可通過與所附實(shí)施例中所述方法類似的方法進(jìn)行制備，或通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。

應(yīng)當(dāng)理解的是，在適當(dāng)?shù)那闆r下，從上述任何方法初始獲得的式(IA)或(IB)的任何化合物隨后可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)加工成式(IA)或(IB)的其它化合物。通過舉例的方式，包含N-BOC部分的化合物可以通過用酸處理被轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的包含N-H部分的化合物，所述酸為例如無機(jī)酸(諸如鹽酸)或有機(jī)酸(諸如三氟乙酸)。

其中R¹表示鹵素例如氯的化合物可在包括以下步驟的兩步驟方法中被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示氨基(-NH₂)的化合物:(i)用芐胺或4-甲氧基芐胺處理；和(ii)通過催化氫化或通過用酸、例如無機(jī)酸、諸如硫酸、或有機(jī)酸諸如三氟乙酸處理從由此獲得的物質(zhì)除去芐基或4-甲氧基芐基部分。

通過用氧化劑、通常是3-氯過苯甲酸(MCPBA)處理可將其中R¹表示-SR^a的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示-SO₂R^a的化合物。

通過用式NaOR^a的鈉鹽處理可將其中R¹表示-SO₂R^a例如甲基磺?；幕衔镛D(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示-OR^a的化合物。類似地，通過用氰化物鹽、例如堿金屬氰化物鹽、諸如氰化鈉處理可將其中R¹表示-SO₂R^a、例如甲基磺酰基的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示氰基的化合物。同樣，通過用式H-NR^bR^c的胺處理可將其中R¹表示-SO₂R^a、例如甲基磺酰基的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示-NR^bR^c的化合物。類推可知，通過用氫氧化銨處理可將其中R¹表示-SO₂R^a、例如甲基磺?；幕衔镛D(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R¹表示-NH₂的化合物。

通過用堿、通常是堿金屬氫氧化物、諸如氫氧化鈉處理可將化合物(其中R²表示-CO₂R^d，其中R^d不是氫)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物。

分別通過用適合的式H-NR^bR^c或H-N(OR^a)R^b的試劑處理可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示-CONR^bR^c或-CON(OR^a)R^b的化合物。該反應(yīng)通?？稍谂悸?lián)劑、諸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氧化物(EDC)和添加物、諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下、任選地在堿、例如有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。或者，該反應(yīng)可在偶聯(lián)劑、諸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和堿、例如有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。

通過用氯化銨處理、通常在偶聯(lián)劑諸如EDC和添加物諸如HOBT的存在下、適合地在堿例如有機(jī)堿、諸如二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺的存在下，可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示-CONH₂的化合物。通過用磷酰氯處理可將其中R²表示-CONH₂的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示氰基(-CN)的化合物?；蛘?，在包括以下步驟的兩步驟方法中可將其中R²表示-CONH₂的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示氰基的化合物:(i)用氰脲酰氯處理；和(ii)用水處理由此獲得的物質(zhì)。

通過在堿、例如有機(jī)胺、諸如三乙胺的存在下加熱可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示氫的化合物。

在包括以下步驟的兩步驟方法中可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示羥基甲基(-CH₂OH)的化合物:(i)用氯甲酸乙酯和三乙胺處理；和(ii)用還原劑、通常是堿金屬硼氫化物諸如硼氫化鈉處理由此獲得的物質(zhì)。

在包括以下步驟的兩步驟方法中可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示羥基的化合物:(i)用疊氮基磷酸二苯酯處理；和(ii)用水處理由此獲得的物質(zhì)。

在包括以下步驟的兩步驟方法中可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物(其中R²表示-NHCO₂R^d，其中R^d不是氫):(i)用疊氮基磷酸二苯酯處理；和(ii)用適合的式R^d-OH的試劑處理由此獲得的物質(zhì)。

在包括以下步驟的兩步驟方法中可將其中R²表示羧基(-CO₂H)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R²表示3-取代的1,2,4-噁二唑-5-基部分的化合物:(i)通常在偶聯(lián)劑、諸如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)的存在下、適合地在堿、例如有機(jī)堿、諸如N,N-二異丙基-乙胺的存在下用適當(dāng)-取代的N′-羥基脒衍生物處理；和(ii)用強(qiáng)堿、適合地用強(qiáng)無機(jī)堿、例如叔丁醇堿金屬諸如叔丁醇鉀處理由此獲得的物質(zhì)。

通常在三氟甲磺酸銅(II)的存在下通過與縮合劑諸如N,N-二異丙基碳二亞胺一起加熱，可從相應(yīng)的化合物(其中R²表示-CONR^bR^c，其中R^b表示-CH₂CH₂OH且R^c表示氫)制備其中R²表示4,5-二氫噁唑-2-基的化合物。

通常在堿、適合地在無機(jī)堿、例如碳酸鉀的存在下通過用C_1-6烷基鹵化物、例如碘甲烷處理，可將其中R⁴表示氫的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中R⁴表示C_1-6烷基例如甲基的化合物。

在產(chǎn)物混合物獲自用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的上述任何方法的情況中，所需產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法在適當(dāng)?shù)碾A段從其分離，所述常規(guī)方法為例如制備性HPLC；或者利用例如硅石和/或氧化鋁并結(jié)合適當(dāng)?shù)娜軇w系的柱色譜。

在上述用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的情況中，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離。具體而言，在期望獲得式(IA)或(IB)的化合物的特定對映體的情況中，這可以使用用于拆分對映體的任何合適的常規(guī)方法從相應(yīng)的對映體混合物進(jìn)行制備。因此，例如非對映體衍生物(例如鹽)可以通過式(IA)或(IB)的對映體混合物(例如外消旋體)和適當(dāng)?shù)氖中曰衔?例如手性堿)的反應(yīng)進(jìn)行制備。然后，非對映體可以通過任何方便的手段(例如通過結(jié)晶)進(jìn)行分離，并且所需對映體例如在非對映體是鹽的情況下通過用酸處理進(jìn)行回收。在另一個拆分方法中，式(IA)或(IB)的外消旋體可以使用手性HPLC進(jìn)行分離。此外，如果需要的話，特定的對映體可以通過使用在上述方法之一中的適當(dāng)?shù)氖中灾虚g體來獲得?；蛘?，特定的對映體可以通過進(jìn)行對映體特異性的酶促生物轉(zhuǎn)化(例如使用酯酶的酯水解)、隨后從未反應(yīng)的酯對映體僅純化光學(xué)純的水解酸來獲得。在期望獲得本發(fā)明的特定幾何異構(gòu)體的情況中，還可以對中間體或最終產(chǎn)物使用色譜、重結(jié)晶和其它常規(guī)分離程序。

在上述任何合成序列方法中，可能有必要和/或期望保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以借助于常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)，如在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,第3版,1999中所描述的那些?？梢岳帽绢I(lǐng)域已知的方法在任何方便的后續(xù)階段除去所述保護(hù)基團(tuán)。

以下實(shí)施例舉例說明根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備。

根據(jù)本發(fā)明的化合物強(qiáng)效抑制人PI4KIIIβ的活性。

PI4KIIIβ酶抑制測定

程序A

利用來自Invitrogen和Promega的試劑測定化合物。在1％DMSO(終濃度)中從20μM的起始濃度以3倍的系列稀釋篩選化合物。在20mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mM MgCl₂、0.4％Triton中制備2.5X PI4Kβ試劑、2.5X PI脂激酶底物/ATP混合物和5X化合物。最終的25μL激酶反應(yīng)由4nM PI4Kβ、100μM PI脂激酶底物(均購自Invitrogen)和化合物組成。在該測定中的最終ATP濃度為10μM。檢測試劑由ADP-Glo^TM試劑和ADP-Glo^TM檢測試劑(Promega)組成。

簡言之，將化合物加至PI4Kβ，接著加入ATP/PI脂激酶底物混合物。在室溫下將反應(yīng)混合物孵育60分鐘。加入ADP-Glo^TM試劑并在室溫下將板孵育40分鐘，接著加入ADP-Glo^TM檢測試劑。將板再孵育120分鐘并在Luminescence酶標(biāo)儀上進(jìn)行讀取。將數(shù)據(jù)用來自IDBS的XLfit使用模型號205進(jìn)行擬合。

程序B

使用PI4Kβ Adapta測定來測定化合物。在1％DMSO(終濃度)中從10μM的起始濃度以3倍的系列稀釋篩選化合物。在50mM HEPES pH 7.5、0.1％CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl₂中制備2X PI4KB(PI4Kβ)/PI脂激酶底物混合物。最終的10μL激酶反應(yīng)由32.5mM HEPES pH 7.5、0.05％CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl₂中的7.5-60ng PI4Kβ和100μM PI脂激酶底物組成。在該測定中的最終ATP濃度為10μM。檢測混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗ADP抗體(6nM)和ADP示蹤劑組成。檢測混合物含有針對5-150μM ATP的示蹤劑EC60濃度。

簡言之，將ATP加至混合物，接著加入PI4Kβ/PI脂激酶底物混合物。將板搖動30秒以混合，然后短暫離心。在室溫下將反應(yīng)混合物孵育60分鐘。加入檢測混合物，然后將板搖動并離心。在室溫下將板孵育60分鐘并在熒光酶標(biāo)儀上進(jìn)行讀取。將數(shù)據(jù)用來自IDBS的XLfit使用模型號205進(jìn)行擬合。

當(dāng)在上述測定(程序A或程序B)中進(jìn)行測試時，所附實(shí)施例的化合物均被發(fā)現(xiàn)具有50μM或更好的抑制人PI4KIIIβ的活性的IC₅₀值。

當(dāng)在下述MLR試驗(yàn)中進(jìn)行測量時，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物是強(qiáng)效抑制劑。

混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)試驗(yàn)

人外周血單核細(xì)胞(PBMC)分離自血沉棕黃層(buffy coats)，通過Ficoll(Lymphoprep,Axis-Shield PoC AS,Oslo,Norway)密度梯度離心獲取自健康獻(xiàn)血者。將Ficoll-血漿界面處的細(xì)胞洗滌三次并用作“響應(yīng)器(Responder)”細(xì)胞。用絲裂霉素C(Kyowa,Nycomed,Brussels,Belgium)處理RPMI 1788(ATCC,N°CCL-156)，并將其用作“刺激器(Stimulator)”細(xì)胞。在補(bǔ)充有10％胎牛血清、100U/ml遺傳霉素(Gibco,LifeTechnologies,UK)的RPMI 1640培養(yǎng)基(BioWhittaker,Lonza,Belgium)中共培養(yǎng)響應(yīng)器細(xì)胞(0.12x10⁶)、刺激器細(xì)胞(0.045x10⁶)和化合物(不同的濃度)進(jìn)行6天。在平底96孔微量滴定組織培養(yǎng)板(TTP,Switzerland)中一式三份培養(yǎng)細(xì)胞。5天后，用1μCi的甲基-³H胸苷(MP Biomedicals,USA)對細(xì)胞進(jìn)行脈沖，18h后收獲于玻璃濾紙上并進(jìn)行計數(shù)。將增殖值表示為每分鐘計數(shù)(cpm)，并轉(zhuǎn)換為相對于空白MLR測試(除了沒有加入化合物之外是相同的)的％抑制。從具有至少四個點(diǎn)的圖確定IC₅₀，每個點(diǎn)源自2個試驗(yàn)的平均值。IC₅₀值代表導(dǎo)致MLR的50％抑制的測試化合物的最低濃度(表示為μM)。

所附實(shí)施例的某些化合物被發(fā)現(xiàn)在MLR試驗(yàn)中產(chǎn)生10μM或更好的IC₅₀值。

實(shí)施例

縮寫

THF:四氫呋喃 MeOH:甲醇

DMF:N,N-二甲基甲酰胺 DMSO:二甲基亞砜

DCM:二氯甲烷 DIPEA:N,N-二異丙基乙胺

EtOH:乙醇 EtOAc:乙酸乙酯

MeCN:乙腈 MCPBA:3-氯過氧苯甲酸

TFA:三氟乙酸 Et₂O:二乙醚

NMP: 1-甲基-2-吡咯烷酮

DBU: 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯

DIC: N,N-二異丙基碳二亞胺

BOP: (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽

PyBOP: (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基六氟磷酸鹽

TBTU: O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸鹽

h:小時 r.t.:室溫

MS:質(zhì)譜法 M:質(zhì)量

LCMS: 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用

ES+: 電噴霧正離子化

HPLC: 高效液相色譜法

TLC:薄層色譜法 RT:保留時間

分析方法

方法1

高pH(大致為pH9.5)

柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm

溶劑A：10mM在水中的甲酸銨+0.1％氨溶液

溶劑B：乙腈+5％溶劑A+0.1％氨溶液

梯度程序：

時間A％ B％

0.00 95.0 5.0

1.50 5.0 95.0

2.50 5.0 95.0

3.00 95.0 5.0

方法2

高pH(大致為pH9.5)

柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm

溶劑A：10mM在水中的甲酸銨+0.1％氨溶液

溶劑B：乙腈+5％溶劑A+0.1％氨溶液

梯度程序：

時間A％ B％

0.00 95.0 5.0

4.00 5.0 95.0

5.00 5.0 95.0

5.10 95.0 5.0

中間體1

2-氨基-4-羥基噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

將4-氨基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.08g，5mmol)、氯甲脒鹽酸鹽(1.44g，12.5mmol)和二甲基砜(2.35g，25mmol)的混合物用研棒和研缽細(xì)磨，并將該混合物在130℃加熱40分鐘，然后冷卻至室溫。將水傾入該反應(yīng)混合物中，并加入濃氨溶液以堿化該反應(yīng)溶液(冰浴)。收集沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(1.1g，97％)，為黃色固體。¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ161.1,156.8,151.3,151.2,131.8,123.1,113.5,52.6。MS m/z(％)226[M+H]⁺。

中間體2

2-氨基-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

向中間體1(6.78g，30.11mmol)、哌嗪(7.7g，90.23mmol)和BOP(13.3g，30.11mmol)在DMF(100mL)中的混懸液中加入DBU(6.7mL，45.16mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將溶劑在真空下蒸發(fā)，然后將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)，得到標(biāo)題化合物(3.6g，41％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,DMSO-d₆)7.42(s,1H),6.16(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,4H),2.76(s,4H)。MS m/z(％)294[M+H]⁺。

中間體3

2-氨基-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

向中間體2(0.82g，2.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.73g，3.35mmol)和三乙胺(0.47mL，3.35mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌5h，然后在DCM和水之間分配。將各層分離，并將水層用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)相用無水MgSO₄干燥。將溶劑在真空下蒸發(fā)，將殘余物在EtOAc和己烷的混合物中沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.96g，87％)，為黃色固體。MS m/z(％)394[M+H]⁺。

中間體4

2-氨基-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸

向中間體3(1.1g，2.79mmol)在MeOH和水的混合物(10:1，11mL)中的混懸液中加入40％NaOH水溶液(0.95mL，13.97mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱3h，然后濃縮，并溶于水中(5mL)。滴加濃HCl以將該溶液酸化至pH 4-5(冰浴)。收集得到的沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(0.73g，68％)，為黃色固體。MS m/z(％)380[M+H]⁺。

中間體5

4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

將中間體4(76mg，0.2mmol)和三乙胺(84μL，0.6mmol)在DMF(6mL)中的溶液在100℃加熱2h。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物(66mg，98％)，為微黃色固體。MS m/z(％)336[M+H]⁺。

中間體6

4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-胺

將中間體5(66mg，0.2mmol)溶于在1,4-二噁烷(1mL)的4M HCl和MeOH(1mL)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h，然后蒸發(fā)至干燥，并與在MeOH中的氨一起共蒸發(fā)兩次，得到標(biāo)題化合物(47mg，100％)，為黃色固體。MS m/z(％)236[M+H]⁺。

中間體7

2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇

將4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，6.4mmol)、氯-甲脒鹽酸鹽(1.83g15.9mmol)和二甲基砜(2.99g，31.8mmol)的混合物用研棒和研缽細(xì)磨，并將該混合物在130℃加熱40分鐘。將水傾入該反應(yīng)混合物中，并加入濃氨溶液以堿化該反應(yīng)溶液(冰浴)。收集沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(0.99g，92％)，為黃色固體。¹³C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ159.7,151.4,148.8,127.4,123.7,108.4。MS m/z(％)168[M+H]⁺。

中間體8

2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸

將中間體4(76mg，0.2mmol)溶于在1,4-二噁烷(1mL)的4M HCl和MeOH(1.25M，1mL)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5h，然后蒸發(fā)至干燥，并與在MeOH中的氨一起共蒸發(fā)兩次。將得到的粗物質(zhì)混懸于DMF(10mL)中，并用異氰酸4-甲氧基苯基酯(26μL，0.2mmol)處理。該反應(yīng)混合物變澄清，并將其在室溫攪拌2h。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物在少量水中沉淀。收集沉淀，并用水和EtOH洗滌，然后在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(73mg，總計85％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,DMSO-d₆)8.49(s,1H),8.09(s,2H),7.29(d,2H,J9.0Hz),7.07(s,1H),6.79(d,2H,J 9.0Hz),3.96(m,4H),3.69(s,3H),3.59(m,4H)。MS m/z(％)429[M+H]⁺。

中間體9

2-氨基-N-(2-羥基乙基)-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基}噻吩并-[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺

向中間體8(214mg，0.5mmol)、TBTU(241mg，0.75mmol)和DIPEA(260μL，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-羥基乙胺(92μL，1.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌6h，然后在真空下濃縮至干燥。將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 9:1，然后DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)，得到標(biāo)題化合物(166mg，70％)，為黃色固體。¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ161.7,160.5,158.4,155.2,154.6,154.5,134.3,133.3,121.6(2C),114.4,113.5(2C),108.8,59.3,55.1,48.1(2C),43.0(2C),42.7。MS m/z(％)472[M+H]⁺。

中間體10

5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-醇

將4M在1,4-二噁烷中的HCl(14.7mL，59.1mmol)滴加至氨腈(1.86g，44.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。形成粘稠的白色沉淀。將該反應(yīng)混合物攪拌1h，然后蒸發(fā)至干燥。將得到的粗物質(zhì)(2.03g，17.6mmol)用4-氨基-3-甲基異噁唑-5-甲酸乙酯(3.0g，17.6mmol)在二甘醇二甲醚(10mL)中處理，然后將該反應(yīng)混合物在180℃加熱(回流)，并保持該溫度達(dá)5分鐘。在燒瓶底部形成棕色焦油。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將溶劑倒出。將得到的粗物質(zhì)(3.70g，17mmol)用2M在水中的NaOH(15mL，150mmol)處理，并在70℃加熱，然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并用濃HCl酸化至pH 2。收集得到的沉淀，用二乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.7g，93％)。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)11.41(s,1H),6.54(s,2H),2.33(s,3H)。

中間體11

7-[(2S)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺二鹽酸鹽

將中間體10(2.70g，16mmol)在磷酰氯(33mL)中形成漿體，并加入DIPEA(5.3mL)。將該混合物在回流下加熱5h。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將該棕色油狀物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層經(jīng)Na₂SO₄干燥，并濃縮。將得到的粗制的棕色油狀物溶于DMF(10mL)中，并加入DIPEA(1.3mL)、隨后加入(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.96g，4.17mmol)。將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌過夜。將得到的溶液在真空下濃縮，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度40-100％在異己烷中的EtOAc)。將得到的粗物質(zhì)溶于EtOH中，然后加入4M在1,4-二噁烷中的HCl(10mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌2h，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.0g，19％，總計)，為粘性棕色固體。LCMS(ES+)MH⁺263,RT 0.76分鐘(方法1)。

中間體12

1-甲基-4-硝基吡唑-3-甲酸乙酯

將碘甲烷(0.75mL，12mmol)加入至4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g，10.80mmol)和碳酸鉀(2.24g，16.2mmol)在乙腈(50mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將殘余物在DCM和鹽水之間分配，然后分離。使有機(jī)層經(jīng)過相分離筒，然后蒸發(fā)。將得到的粗物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化(梯度5-30％在異己烷中的EtOAc)。得到標(biāo)題化合物(1.31g，60.9％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.94(s,1H),4.36(q,2H,J 7.1Hz),3.95(s,3H),1.30(t,3H,J 7.1Hz)。

中間體13

4-氨基-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯

將氯化錫(II)二水合物(7.42g，32.9mmol)加入至中間體12(1.31g，6.58mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在50℃在攪拌下加熱3.5h，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物用DCM稀釋，并用2M NaOH水溶液處理。形成粘稠的沉淀。將該混合物經(jīng)celite過濾，并將兩層分離。將水層用DCM萃取(兩次)。將合并的有機(jī)層經(jīng)過相分離筒，然后蒸發(fā)。將得到的粗物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化(梯度25-75％在異己烷中的EtOAc)。分離標(biāo)題化合物(0.32g，29％)，為深藍(lán)色/黑色油狀物。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)7.12(s,1H),4.66(s,2H),4.23(q,2H,J7.1Hz),3.76(s,3H),1.27(t,3H,J 7.1Hz)。

中間體14

5-氨基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-醇

根據(jù)對中間體10所述的方法(不同之處在于在最終步驟期間標(biāo)題化合物在pH 7從水溶液中沉淀)，從中間體13(0.32g，1.9mmol)、4M在1,4-二噁烷中的HCl(1.6mL，6.4mmol)、氨腈(200mg，4.76mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、二甘醇二甲醚(10mL)和2M NaOH水溶液(15mL)制備。得到標(biāo)題化合物(162mg，52％)，為棕色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)10.59(s,1H),7.70(s,1H),5.93(s,2H),3.94(s,3H)。

中間體15

(3S)-4-(5-氨基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

將DBU(0.22mL，1.5mmol)加入至中間體14(162mg，0.98mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(218mg，1.09mmol)和PyBOP(679mg，1.30mmol)在MeCN(5mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物在60℃加熱4天，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物在EtOAc和水之間分配，過濾以除去少量的不溶性物質(zhì)，并分離。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO₄干燥，并蒸發(fā)。將得到的粗物質(zhì)經(jīng)NH-硅膠色譜純化(梯度50-100％在異己烷中的EtOAc)。分離標(biāo)題化合物(61mg，17.9％)，為無色油狀物。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)7.75(s,1H),5.52(s,2H),3.96-4.04(m,2H),4.00(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.09-3.30(m,3H),3.06-3.21(m,1H),1.43(s,9H),1.17(d,3H,J 6.7Hz)。

中間體16

2-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺

將4M在1,4-二噁烷中的HCl(2mL)加入至中間體15(61mg，0.18mmol)中。將該反應(yīng)混合物攪拌2.5h，然后在真空下濃縮。將殘余物溶于水中，然后用DCM洗滌(兩次)。將水溶液用2MNaOH水溶液堿化至pH 14，然后用10％在DCM中的MeOH萃取(5次)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)過相分離筒，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(36mg，83％)，為棕色膠狀物。LCMS(ES+)[M+H]⁺248,RT 0.55分鐘(方法1)。

中間體17

4-氨基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯

向1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.3g，1.5mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(在水中50％，20mg)。將該溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，并用MeOH洗滌。將溶劑在真空下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.206g，81％)，類白色固體。¹³C NMR(CDCl₃,75MHz)δ160.5,133.8,130.5,117.1,50.9,39.0,9.8。MS(m/z)170[M+H]⁺。

中間體18

1,3-二甲基-5-硫代-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

向中間體17(206mg，1.2mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入異硫氰酸苯甲?；?172μL，1.3mmol)。將該溶液攪拌1h，然后用EtOAc和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將得到的粗物質(zhì)溶于丙酮(15mL)、MeOH(15mL)和水(2.5mL)中。加入碳酸鉀(330mg，2.4mmol)，并將該混合物在回流下攪拌2h。將該反應(yīng)混合物冷卻，并置于冰浴中。加入乙酸直至pH 7。通過過濾分離沉淀的固體，并干燥，得到標(biāo)題化合物(140mg，總26％)，為黃色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ174.1,153.8,133.0,129.8,123.4,38.6,11.7。MS(m/z)197[M+H]⁺。

中間體19

1-甲基-5-硫代-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

根據(jù)為中間體18所述的方法從4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，6.4mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(289mg，25％)，為黃色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ173.4,152.8,130.8,123.7,122.1,38.3。MS(m/z)183[M+H]⁺。

中間體20

1,3-二甲基-5-(甲基硫烷基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

向中間體18(131mg，0.67mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1.73N，782μL)，隨后加入碘甲烷(44μL，0.70mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并通過TLC監(jiān)測。完成后，滴加2N硫酸溶液直至pH 7。將該混合物冷卻(0℃)，通過過濾分離沉淀的固體，并干燥，得到標(biāo)題化合物(130mg，33％)，為黃色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ154.2,153.0,139.2,138.1,123.6,37.8,13.0,10.4。MS(m/z)211[M+H]⁺。

中間體21

1-甲基-5-(甲基硫烷基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮

根據(jù)為中間體20所述的方法從中間體19(289mg，1.6mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(243mg，78％)，為黃色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ153.9,140.1,131.3,123.7,123.3,38.4,13.1。MS(m/z)197[M+H]⁺。

中間體22至31

向適合的胺(1mmol)在THF(50mL)中的冷卻的(冰浴)溶液中滴加吡啶(1.1當(dāng)量)、隨后滴加氯甲酸芳基酯(1當(dāng)量)。使該反應(yīng)混合物溫至室溫。當(dāng)通過LCMS證實(shí)胺完全轉(zhuǎn)化為期望的氨基甲酸酯時，將該反應(yīng)用水淬滅。然后將標(biāo)題化合物通過過濾收集，或在DCM中萃取，相分離，并在真空下濃縮，并未經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。

中間體32

2,4-二氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶

將碘甲烷(0.98mL，16mmol)加入至2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3g，15.8mmol)和碳酸銫(5.14g，15.8mmol)在DMF(50mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物攪拌1.5h，然后加入水。將得到的濃稠的白色沉淀過濾掉，然后用水和異己烷洗滌。將殘余物通過蒸發(fā)濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.58g，81％)，為白色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺202,204,RT 1.13分鐘(方法1)。

中間體33

(3S)-4-(2-氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將DIPEA(4.5mL，26mmol)加入至中間體32(2.58g，12.76mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.67g，13.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至110℃，并攪拌4天。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用飽和的NaHCO₃水溶液(50mL)和鹽水(2x 50mL)洗滌，然后經(jīng)Na₂SO₄干燥，并蒸發(fā)。將粗制的殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度30-70％在異己烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(3.93g，84％)，為棕色粘性泡沫膠狀物。LCMS(ES+)[M+H]⁺366,368,RT 1.51分鐘(方法1)。

中間體34

(3S)-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲氨基]-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將中間體33(3.93g，10.75mmol)在4-甲氧基芐胺(7mL)中的溶液在170℃在微波輻照下加熱2h。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀釋，然后分離。將有機(jī)相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(Na₂SO₄)，并經(jīng)二氧化硅蒸發(fā)。將粗制的殘余物經(jīng)NH-硅膠純化(梯度10-45％在異己烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(2.64g，53％)，為奶油色泡沫膠狀物。LCMS(ES+)[M+H]⁺467,RT 1.60分鐘(方法1)。

中間體35

5-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺雙(三氟乙酸鹽)

將中間體34(2.64g，5.65mmol)溶于TFA(50mL)中，并將該反應(yīng)混合物在攪拌下在50℃加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將得到的暗粉色/棕色粘性膠狀物用二乙醚研磨，過濾，然后用二乙醚洗滌，并通過蒸發(fā)濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.80g，定量的)，為奶油色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺247,RT 0.90分鐘(方法1)。

中間體36

(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲基硫烷基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將中間體21(3g，15.3mmol)與N,N-二乙基苯胺(1.15g，1.23mL，7.72mmol)一起混懸于POCl₃(10.6g，8.00mL，68.9mmol)中。將該反應(yīng)混合物在110℃加熱1h，然后冷卻，并在室溫攪拌過夜。將殘余物濃縮至干燥，然后在DCM和鹽水之間分配。將有機(jī)層相分離，然后濃縮。將得到的粘性黃色膠狀物溶于2-甲基四氫呋喃(60mL)中，然后加入(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.9g，9.32mmol)和DIPEA(1.21g，1.63mL，9.32mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱4天。將該反應(yīng)混合物分配至水中，然后將有機(jī)層經(jīng)Na₂SO₄干燥，并在真空下濃縮。將得到的黃色半固體經(jīng)柱色譜純化(SiO₂,100％EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(1.5g，26％)，為黃色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺379,RT 2.09分鐘(方法1)。

中間體37

(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲基磺酰基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將在DCM(100mL)中的中間體36(1.5g，4.0mmol)用MCPBA(2.0g，7.9mmol)處理。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在DCM和飽和的NaHCO₃水溶液之間分配。將有機(jī)層分離，并經(jīng)Na₂SO₄干燥，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.38g，85％)，為黃色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺411,RT 1.57分鐘(方法1)。

中間體38

(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

將中間體37(1.38g，3.36mmol)溶于1,4-二噁烷(20mL)中，并載入具有15％NH₄OH水溶液(20mL)的壓力容器中。將該混合物在100℃加熱2h，然后在110℃加熱并放置4h。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后與新鮮的氨溶液一起在110℃再次加熱2h。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后在DCM和水之間分配。將有機(jī)層相分離，并濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜純化(SiO₂，梯度100％EtOAc至20％在EtOAc中的MeOH)，得到標(biāo)題化合物(450mg，38.5％)。LCMS(ES+)[M+H]⁺348,RT 1.41分鐘(方法1)。

中間體39

1-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺二鹽酸鹽

將在4N在二噁烷中的HCl(100mL)中的中間體38(5g，14.39mmol)在室溫攪拌過夜。通過過濾收集生成的固體，得到標(biāo)題化合物(4.5g，98％)，為米色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺248,RT 0.61分鐘(方法1)。

中間體40

(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向中間體20(1.3g，6.19mmol)在POCl₃(20mL)中的攪拌的溶液中加入DMF(0.1mL)和吡啶(0.1mL)。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱2h，然后在真空下蒸發(fā)。將粗制的殘余物用飽和的NaHCO₃水溶液中和。將水層用EtOAc萃取(2x 20mL)，然后將有機(jī)層經(jīng)無水Na₂SO₄干燥，并在真空下濃縮。將殘余物溶于在密封管中的EtOH(25mL)中，然后加入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.41g，7.05mmol)和DIPEA(2.3mmol，14.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱16h，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將粗制的殘余物經(jīng)柱色譜純化(正相；二氧化硅100-200目；50％在己烷中的EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(1.3g，84％)，為黃色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺393,RT 3.01分鐘(方法2)。

中間體41

(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

根據(jù)為中間體37所述的方法從中間體40(1.1g，2.8mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(1.1g，93％)，為淺黃色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺425,RT 2.41分鐘(方法2)。

中間體42

(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

在密封管中向中間體41(1g，2.35mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的攪拌的溶液中加入15％NH₄OH水溶液(50mL)。將該混合物冷卻至-20℃，并通入氨氣達(dá)20分鐘。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱16h。冷卻后，過濾掉沉淀的白色固體，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(0.60g，71％)，為白色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺362,RT 2.29分鐘(方法2)。

中間體43

1,3-二甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺

在0℃向中間體42(0.45g，1.24mmol)在DCM(2mL)中的攪拌的溶液中加入TFA(2mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在真空下濃縮。將粗制的殘余物與7N在甲醇中的氨一起共蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(定量的)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。LCMS(ES+)[M+H]⁺262,RT 1.93分鐘(方法2)。

實(shí)施例1

2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸甲酯

在室溫向中間體2(117mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混懸液中加入異氰酸4-甲氧基苯基酯(63μL，0.48mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3h，然后在DCM和水之間分配。將有機(jī)相用無水MgSO₄干燥，然后將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 15:1)，得到標(biāo)題化合物(160mg，90％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,CDCl₃+CD₃OD)7.33(s,1H),7.23(d,2H,J 9.0Hz),6.82(d,2H,J 9.0Hz),3.92(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H)。MS m/z(％)443[M+H]⁺。

實(shí)施例2

2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

根據(jù)為實(shí)施例1所述的方法從中間體2(88mg，0.3mmol)和異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(49μL，0.36mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(81mg，59％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,CDCl₃+CD₃OD)7.35(s,1H),7.04(m,1H),6.68(m,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H),2.22(s,3H)。MS m/z(％)457[M+H]⁺。

實(shí)施例3

2-氨基-4-(4-{[4-(二甲氨基)苯基]氨基甲?；鶀哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

根據(jù)為實(shí)施例1所述的方法從中間體2(70mg，0.24mmol)和異氰酸4-(二甲氨基)苯基酯(41mg，0.25mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(58mg，53％)，為黃色固體。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃+CD₃OD)δ165.2,164.05,162.5,160.4,159.0,151.4,132.8,130.0,126.8(2C),121.4,118.1,117.4(2C),56.2,51.9(2C),47.0(2C),44.7(2C)。MS m/z(％)456[M+H]⁺。

實(shí)施例4

2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸乙酯

在氮?dú)庀孪驅(qū)嵤├?(160mg，0.36mmol)在絕對EtOH(10mL)中的溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60％，15mg，0.36mmol)。在氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物在室溫攪拌18h，然后在DCM和水之間分配，并分離。將水層用DCM萃取(兩次)。將合并的有機(jī)相用無水MgSO₄干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 10:1)，得到標(biāo)題化合物(85mg，52％)，為黃色固體。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ160.9,160.4,158.1,156.1,155.8,153.8,132.0,127.6,122.8(2C),117.6,114.3,114.2(2C),62.2,55.6,48.5(2C),43.6(2C),14.4。MS m/z(％)457[M+H]⁺。

實(shí)施例5

4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

將中間體6混懸于DMF(10mL)中，并用異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(27μL，0.2mmol)處理。該溶液變得澄清，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)，得到標(biāo)題化合物(45mg，55％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,CDCl₃+CD₃OD)8.26(d,1H,J 3.0Hz),7.08-7.23(m,2H),6.69-6.77(m,2H),4.23(m,4H),3.79(m,4H),3.77(s,3H),2.24(s,3H)。MS m/z(％)399[M+H]⁺。

實(shí)施例6

4-(2-氨基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

向中間體7(0.3g，1.8mmol)、哌嗪(0.309g，3.6mmol)和BOP(1.03g，2.3mmol)在DMF(20mL)中的混懸液中加入DBU(0.4mL，2.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將溶劑在真空下蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)。將得到的粗物質(zhì)(70mg，0.3mmol)混懸于DMF(2mL)中，并加入異氰酸4-(二甲氨基)苯基酯(51mg，0.31mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，然后在真空下濃縮，并經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)，得到標(biāo)題化合物(22mg，總18％)，為白色固體。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃+CD₃OD)δ158.9,158.0,155.5,153.6,146.7,130.2,124.0,122.1(2C),117.2,112.9(2C),105.3,45.8(2C),43.0(2C),40.8(2C)。MS m/z(％)398[M+H]⁺。

實(shí)施例7

2-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺

根據(jù)為中間體9所述的方法，從在DMF(4mL)中的中間體8(98mg，0.23mmol)、TBTU(110mg，0.34mmol)、濃氨溶液(70μL，0.91mmol)和DIPEA(59μL，0.343mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(20mg，20％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,DMSO-d₆)8.45(m,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.33(d,2H,J 6.9Hz),7.21(s,1H),6.81(d,2H,J 6.9Hz),6.44(s,2H),3.70(s,3H),3.56(m,8H)。MS m/z(％)428[M+H]⁺。

實(shí)施例8

2-氨基-N-甲氧基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠哌嗪-1-基}-N-甲基-噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺

根據(jù)為中間體9所述的方法，從在DMF(4mL)中的中間體8(129mg，0.3mmol)、TBTU(145mg，0.45mmol)、DIPEA(207μL，1.2mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(35mg，0.36mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(73mg，51％)，為黃色固體。δ_H(300MHz,CDCl₃+CD₃OD)7.29(s,1H),7.27(d,2H,J 6.6Hz),6.82(d,2H,J 6.6Hz),3.92(m,4H),3.67(m,10H),3.41(s,3H)。MS m/z(％)472[M+H]⁺。

實(shí)施例9

4-[2-氨基-5-(4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺

將中間體9(95mg，0.2mmol)、三氟甲磺酸銅(II)(22mg，0.06mmol)和DIC(38μL，0.24mmol)在無水DMF(4mL)中的混合物在室溫攪拌16h，然后在110℃加熱20分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后經(jīng)硅膠色譜純化(DCM:MeOH 19:1，然后DCM:MeOH:NH₃-MeOH 100:10:1)，得到標(biāo)題化合物(42mg，46％)，為棕色固體。¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ162.0,159.1,158.1,155.2,154.9,154.5,133.2,126.9,121.6(2C),114.9,113.5(2C),109.1,68.4,55.1,55.0,48.2(2C),43.2(2C)。MS m/z(％)454[M+H]⁺。

實(shí)施例10

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺

將中間體11(70mg，0.21mmol)混懸于MeCN(5mL)中，并加入中間體22(56.86mg，0.21mmol)，隨后加入DIPEA(73μL,0.42mmol)。將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌1h。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并將殘余物經(jīng)HPLC純化。冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物(30mg，32.61％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.15(s,1H),7.41(d,1H,J 8.6Hz),6.59(d,1H,J 8.4Hz),6.21(s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.26(q,2H,J 7.0Hz),4.13-4.21(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.01-3.11(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.84-0.90(m,3H)。LCMS(ES+)MH⁺441,RT 1.80分鐘(方法2)。

實(shí)施例11

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從在MeCN(5mL)中的中間體11(70mg，0.21mmol)、中間體23(65.01mg，0.21mmol)和DIPEA(0.13mL，0.42mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(100mg，100％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.23(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.21(s,2H),4.50-4.85(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.18-3.29(m,1H),3.01-3.16(m,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.86(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz)。LCMS(ES+)MH⁺480,RT 2.30分鐘(方法2)。

實(shí)施例12

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從在MeCN(5mL)中的中間體11(70mg，0.21mmol)、中間體24(57mg，0.21mmol)和DIPEA(73μL,0.42mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(40.4mg，44％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)7.83(s,1H),7.62(d,1H,J 8.2Hz),6.35(d,1H,J 8.2Hz),6.20(s,2H),4.50-4.81(m,2H),4.10-4.20(m,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.14-3.24(m,1H),2.97-3.11(m,1H),2.36(s,3H),1.63-1.83(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz)。LCMS(ES+)MH⁺443,RT 1.87分鐘(方法2)。

實(shí)施例13

(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

將DIPEA(0.03mL，0.2mmol)加入中間體16(36mg，0.15mmol)和中間體23(65mg，0.21mmol)在MeCN(5mL)中的混懸液中。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將殘余物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，然后經(jīng)過相分離筒，并蒸發(fā)。將粗制的物質(zhì)經(jīng)NH-硅膠色譜純化(梯度1-10％在EtOAc中的MeOH)。歷經(jīng)3天將殘余物從MeCN/水中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(23.9mg，29％)，為白色粉末。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.32(d,1H,J 8.7Hz),7.21-7.23(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.65(s,2H),5.36(br m,2H),4.14-4.19(m,1H),4.03(s,3H),3.99-4.01(m,1H),3.38(br m,1H),3.26-3.27(m,1H),3.03-3.12(m,1H),2.23(s,3H),1.26(d,3H,J 6.6Hz)。LCMS(ES+)[M+H]⁺465,RT 1.88分鐘(方法2)。

實(shí)施例14

(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

向中間體20(125mg，0.59mmol)在磷酰氯(1.2mL)中的混懸液中加入N,N-二甲基苯胺(25μL)。將該混懸液在110℃攪拌，并通過TLC監(jiān)測。完成后(該混懸液變?yōu)槿芤?，將該反應(yīng)混合物冷卻，并在真空下蒸發(fā)。將殘余物用EtOAc和鹽水萃取，并將有機(jī)溶劑經(jīng)MgSO₄干燥。將得到的粗物質(zhì)(90mg，0.39mmol)溶于THF中，并用三乙胺(82μL，0.59mmol)處理，隨后用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(87mg，0.43mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌24h，隨后將該混合物在真空下蒸發(fā)，然后使用DCM和鹽水萃取。將粗制的殘余物使用硅膠色譜純化(EtOAc:環(huán)己烷4:1)。將得到的分離的固體(124mg，0.33mmol)溶于DCM(4mL)中，并在0℃加入MCPBA(165mg，0.67mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，然后加入2N Na₂SO₃水溶液(3mL)。將該混合物使用EtOAc和2N NaOH水溶液萃取，然后用鹽水萃取。將有機(jī)溶劑經(jīng)MgSO₄干燥，然后在真空下蒸發(fā)。將粗制的殘余物溶于1,4-二噁烷(8mL)中，并加入25％氫氧化銨水溶液(2mL)。在密封容器中將該混合物在110℃加熱過夜，然后冷卻，并使用EtOAc和鹽水萃取。將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘余物(68mg，0.19mmol)溶于氯仿(2mL)中，并加入三甲基碘化甲硅烷(96μL，0.66mmol)。通過TLC追蹤該反應(yīng)的進(jìn)程。完成后，將該溶液蒸發(fā)，并將殘余物溶于DCM(4mL)中。向DCM溶液的第一等分試樣(2mL)中加入DIPEA(155μL，0.95mmol)和中間體25(33mg，0.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將該溶液在真空下蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)。分離標(biāo)題化合物(32mg，22％總計)，為白色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ158.0,156.8,156.3,154.5,152.8,144.7,138.3,137.1,125.7,121.4,117.1(t,J_CF 271.8Hz),104.8,62.1(2C,t,J_CF 25.2Hz),51.3,47.9,44.1,43.4,38.7,20.9,14.4,10.7。MS(m/z)487[M+H]⁺。

實(shí)施例15

(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

在室溫向?qū)嵤├?4中制備的DCM溶液的第二等分試樣(2mL)中加入DIPEA(155μL，0.95mmol)和異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯(14μL，0.1mmol)。將該溶液在真空下蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到標(biāo)題化合物(25mg，20％總計)，為白色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ156.9,156.8,156.3,154.5,143.9,137.4,135.7,130.7,128.1,121.2,115.3,111.1,56.0,51.3,47.9,44.2,43.4,38.9,18.2,14.6,10.8。MS(m/z)425[M+H]⁺。

實(shí)施例16

(3S)-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例14所述的方法，在最終步驟中使用中間體25(163mg，0.5mmol)，從中間體21(234mg，1.2mmol)進(jìn)行制備。將粗制的殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到標(biāo)題化合物(49mg，7％總計)，為白色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ158.8,156.8(t,J_CF 2.8Hz),156.3,154.6,152.8,147.8,137.1,130.4,125.7,121.0,117.1(t,J_CF271.8Hz),104.8,62.2(2C,t,J_CF 25.4Hz),51.4,48.0,44.5,43.3,38.8,20.8,14.4。MS(m/z)473[M+H]⁺。

實(shí)施例17

(3S)-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例15所述的方法，從中間體21(234mg，1.2mmol)和異氰酸4-甲氧基-2-甲基-苯基酯(69μL，0.5mmol)制備。將粗制的殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(梯度2-8％在DCM中的MeOH)，得到標(biāo)題化合物(45mg，9％總計)，為白色固體。¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ158.9,156.8,156.4,154.7,147.9,135.6,130.8,130.4,128.2,121.1,115.3,111.1,55.2,51.5,48.1,44.5,43.4,39.1,18.2,14.4。MS(m/z)411[M+H]⁺。

實(shí)施例18

(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體35和中間體26制備，得到標(biāo)題化合物(122mg，71％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.01(s,1H),7.41(d,1H,J 3.0Hz),7.03(d,1H,J 8.6Hz),6.78(d,1H,J 2.8Hz),6.70(dd,1H,J 8.6,2.9Hz),6.11(d,1H,J 3.0Hz),6.04(br s,2H),3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.59-3.64(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.15(s,3H),1.09(d,3H,J 6.4Hz)。LCMS(ES-)[M-H]^-408,RT1.57分鐘(方法2)。

實(shí)施例19

(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體35和中間體27制備，得到標(biāo)題化合物(122mg，71％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.34(s,1H),7.40(d,1H,J 3.0Hz),7.20-7.24(m,1H),7.21(s,1H),6.80-6.83(m,1H),6.10(d,1H,J 3.0Hz),5.94(br s,2H),3.87(s,3H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.42-3.54(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.10-3.18(m,1H),2.11(s,3H),1.06(d,3H,J 6.3Hz)。LCMS(ES-)[M-H]^-408,RT 1.73分鐘(方法2)。

實(shí)施例20

(3S)-4-(2-氨基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體35和中間體23(131mg，0.42mmol)制備，得到標(biāo)題化合物(183mg，93％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.24(s,1H),7.47(d,1H,J 2.9Hz),7.29(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.12-7.15(m,1H),6.53(br s,2H),6.17(d,1H,J 2.9Hz),4.12(br s,1H),3.90(br s,1H),3.86(s,3H),3.65-3.71(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.33-3.49(m,3H),2.22(s,3H),1.17(d,3H,J 6.4Hz)。LCMS(ES-)[M-H]-462,RT 2.09分鐘(方法2)。

實(shí)施例21

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體26制備，得到標(biāo)題化合物(73mg，50％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.02(s,1H),7.02(d,J 8.3Hz,1H),6.78(d,J 2.45Hz,1H),6.71(dd,J 8.6,2.7Hz,1H),6.21(br s,2H),4.48-4.83(m,2H),4.17(m,2H),3.72(s,3H),3.18(d,J 11.2Hz,1H),3.02(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.14(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺426.0,RT 2.15分鐘(方法2)。

實(shí)施例22

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體27制備，得到標(biāo)題化合物(80mg，52％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.35(s,1H)7.15-7.27(m,2H),6.82(d,J 9.2Hz,1H),6.21(br s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.18(m,2H),3.73(s,3H),3.15(d,J 11.74Hz,1H),3.03(d,J11.25Hz,1H),2.38(s,3H),2.30(m,1H),2.11(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.84(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺426.0,RT 2.29分鐘(方法2)。

實(shí)施例23

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(二甲氨基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體28制備，得到標(biāo)題化合物(83mg，55％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)7.99(s,1H),7.21(d,J 8.3Hz,1H),6.43(d,J 8.8Hz,1H),6.21(s,2H),4.57-4.80(m,3H),4.16(m,2H),3.17(m,2H),3.10(m,1H),2.99(s,6H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺440.0,RT 2.07分鐘(方法2)。

實(shí)施例24

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體29制備，得到標(biāo)題化合物(78mg，45％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.02(s,1H),7.22(d,J 8.4Hz,1H),6.22(s,2H),6.16(d,J 8.4Hz,1H),4.80-4.57(br s,2H),4.11-4.23(m,2H),3.84-3.92(m,4H),3.18(d,J 12.4Hz,2H),3.03(d,J 11.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.25-2.32(m,3H),2.19(s,3H),1.67-1.78(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺452.0,RT 1.87分鐘(方法2)。

實(shí)施例25

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體30制備，得到標(biāo)題化合物(92mg，50％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)9.37(s,1H),7.97(d,J 9.3Hz,1H),7.80(d,J 9.4Hz,1H),6.22(br s,2H),4.51-4.81(m,2H),4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.16(d,J 12.0Hz,1H),3.07(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),1.63-1.76(m,2H),0.83(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺481.0,RT 2.46分鐘(方法2)。

實(shí)施例26

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體11和中間體31制備，得到標(biāo)題化合物(88mg，58％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.00(s,1H),6.99(d,J 8.4Hz,1H),6.75(d,J 2.6Hz,1H),6.69(dd,J 8.4,2.6Hz,1H),6.22(s,2H),4.55(m,3H),4.16(d,J 13.4Hz,2H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.12(s,3H),1.65-1.80(m,2H),1.25(d,J 5.8Hz,6H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺454.0,RT 2.40分鐘(方法2)。

實(shí)施例27

(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體39和中間體27制備，得到標(biāo)題化合物(69mg，36％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.19-7.25(m,2H),6.81(d,J 9.2Hz,1H),6.00(br s,2H),4.02-4.15(m,1H),4.01(s,3H),3.85-4.00(s,3H),3.70(m,1H),3.20-3.40(m,5H),2.09(s,3H),1.09(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺411.8,RT 1.61分鐘(方法2)。

實(shí)施例28

(3S)-4-(5-氨基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體39和中間體23制備，得到標(biāo)題化合物(111mg，51％)，為白色固體。δ_H(400MHz,DMSO-d₆)8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.08-7.32(m,3H),5.99(br s,2H),4.02-4.16(m,1H),4.02(s,3H),3.85-4.00(m,1H),3.25-3.49(m,5H),2.15(s,3H),1.09(d,J6.3Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺465.8,RT 1.83分鐘(方法2)。

實(shí)施例29

(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體43和中間體27制備，得到標(biāo)題化合物(160mg，23％)，為白色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺425,RT 2.04分鐘(方法2)。

實(shí)施例30

(3S)-4-(5-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺

根據(jù)為實(shí)施例10所述的方法，從中間體43和中間體24制備，得到標(biāo)題化合物(235mg，33％)，為白色固體。LCMS(ES+)[M+H]⁺442,RT 1.82分鐘(方法2)。

實(shí)施例31

(3S)-4-(5-氨基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺

向中間體11(1.193mmol，400mg)和N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]氨基甲酸苯基酯(WO 2014/096423)(309.4mg，1.193mmol)在乙腈(50mL)中的混懸液中加入DIPEA(0.41mL，2.39mmol)。將該反應(yīng)混合物放置過夜，然后在真空下濃縮。將殘余物在DCM(50mL)和水(50mL)之間分配，然后相分離。將有機(jī)層在真空下濃縮，然后進(jìn)行柱色譜純化(Isolera,50g Si cartridge，用100％EtOAc至20％在EtOAc中的MeOH洗脫)，得到標(biāo)題化合物(288mg，54.8％)，為類白色固體。δ_H(300MHz,DMSO-d₆)8.56(s,1H),7.73(s,1H),6.20(s,2H),4.49-4.79(m,2H),4.18(d,J 13.4Hz,1H),3.04-3.35(m,3H),3.04(s,6H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.80(m,2H),0.86(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]⁺441,RT 1.57分鐘(方法2)。