本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥品、特別是作為C型肝炎治療藥的中間體有用的1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物的制造方法。
背景技術(shù)：
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物作為C型肝炎治療藥的中間體是有用的，其制造方法在非專利文獻(xiàn)1中詳細(xì)地進(jìn)行了研究。在該非專利文獻(xiàn)1中，通過使化合物編號4的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯在堿的存在下、在室溫下反應(yīng)而制造下述化合物編號6的1-苯基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯(參照下述式。以下，稱為環(huán)丙烷化反應(yīng))，接著，通過將亞氨基進(jìn)行水解而制造1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物。
[化學(xué)式1]
而且，在該環(huán)丙烷化反應(yīng)中，化合物編號9作為副產(chǎn)物產(chǎn)生，認(rèn)為該副產(chǎn)物9是經(jīng)過下述式的順式亞胺(5)而產(chǎn)生的。順式亞胺是作為目標(biāo)化合物的化合物編號6的非對映異構(gòu)體。
[化學(xué)式2]
為了提高目的物的順式酯(6)的非對映選擇性，而不是作為產(chǎn)生副產(chǎn)物9的原因的順式亞胺(5)，如下述式所示那樣經(jīng)過使立體相互作用最小化的中間體是有效的，因此使用立體障礙性高的(hindered)叔丁氧基堿為最適方法。還發(fā)現(xiàn)：反應(yīng)溫度對結(jié)果不產(chǎn)生影響，與THF等極性溶劑相比，優(yōu)選甲苯等非極性溶劑，在叔丁氧基堿中，隨著與Li鹽、Na鹽、K鹽(下述式的M+)堿性變強(qiáng)而非對映選擇性降低，在六甲基二硅氮烷堿中，隨著與Li鹽、Na鹽、K鹽堿性變強(qiáng)而非對映選擇性降低。因此，認(rèn)為在甲苯中使用叔丁醇鋰最佳。
[化學(xué)式3]
所述研究結(jié)果在專利文獻(xiàn)1或?qū)＠墨I(xiàn)2中也被采用，在這些專利文獻(xiàn)中，在甲苯中使用叔丁醇鋰而進(jìn)行由N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯制造1-苯基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的反應(yīng)。
需要說明的是，在上述各文獻(xiàn)中，環(huán)丙烷化反應(yīng)的產(chǎn)物(1-苯基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物)均為外消旋體。在非專利文獻(xiàn)1中通過使用堿性蛋白酶進(jìn)行不對稱水解，在專利文獻(xiàn)1中通過使用光學(xué)活性的酸進(jìn)行造鹽晶析，在專利文獻(xiàn)2中通過使用水化酶進(jìn)行不對稱水解，而初次得到光學(xué)活性的1-氨基-2-乙烯基環(huán)羧酸衍生物。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本特開2011-46613號公報(bào)
專利文獻(xiàn)2:國際公開第2011/003063號
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1:J.Org.Chem，2005，70(15)，5869-5879.
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的課題
但是，環(huán)丙烷化反應(yīng)中認(rèn)為是最佳的叔丁醇鋰廉價(jià)且繳納期短，難以穩(wěn)定地獲得，在以工業(yè)規(guī)模實(shí)施方面存在障礙。進(jìn)而，本發(fā)明人等經(jīng)過確認(rèn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用了叔丁醇鋰的環(huán)丙烷化反應(yīng)中，即使使用不對稱催化劑，也只能得到外消旋體，不能制造光學(xué)活性的環(huán)丙烷化物。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物的制造方法，其在以工業(yè)規(guī)模實(shí)施時(shí)不產(chǎn)生障礙，可以以接近于使用叔丁醇鋰的情況的收率、優(yōu)選以叔丁醇鋰以上的優(yōu)異的收率制造1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物，或者提供一種可以通過環(huán)丙烷化反應(yīng)而直接制造光學(xué)活性的1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物的方法。
用于解決課題的方案
本發(fā)明人等為了解決所述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在將以往被認(rèn)為差的、立體障礙低的烷氧基中的僅乙氧基與以往被認(rèn)為差的鈉組合時(shí)，與該現(xiàn)有教導(dǎo)相反，意外地顯示與叔丁醇鋰同等或其以上的優(yōu)異的收率，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)：在將乙醇鈉作為堿使用的情況下，首次可以使用不對稱催化劑制造光學(xué)活性的1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物，發(fā)現(xiàn)在乙醇鈉具有特異性地優(yōu)異效果，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為一種1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物的制造方法，其通過使用乙醇鈉使下述式(1)表示的N-(芳基亞甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，而制造下述式(2)表示的1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物，
[化學(xué)式4]
(式中，Ar表示C6～C12的芳基，R1表示C1～C6的烷基。)
[化學(xué)式5]
(式中，Ar、R1與上述相同。)。
進(jìn)而，本發(fā)明也包含如下方法：通過在光學(xué)活性的催化劑的存在下，使用乙醇鈉使下述式(1)表示的N-(芳基亞甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，而制造下述式(4)表示的(1R,2S)-1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物，
[化學(xué)式6]
(式中，Ar表示C6～C12的芳基，R1表示C1～C6的烷基。)
[化學(xué)式7]
(式中，Ar、R1與上述相同。)。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，使用乙醇鈉使N-(芳基亞甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，因此，可以以工業(yè)規(guī)模廉價(jià)且穩(wěn)定地制造醫(yī)藥品等制造上重要的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物。
具體實(shí)施方式
以下，對本發(fā)明詳細(xì)地進(jìn)行記載。
首先，在本發(fā)明中，通過使用乙醇鈉使下述式(1)表示的N-(芳基亞甲基)甘氨酸酯(1)和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，制造下述式(2)表示的1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物(2)。
[化學(xué)式8]
[化學(xué)式9]
在此，Ar表示C6～C12的芳基。具體而言，例如為：苯基、1-萘基、2-萘基、對甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對三氟甲基、對硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、或?qū)籽趸交?yōu)選為苯基、對氯苯基、或?qū)籽趸交?，進(jìn)一步優(yōu)選為苯基。
另外，R1表示C1～C6的烷基。具體而言，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選為甲基、乙基、叔丁基，進(jìn)一步優(yōu)選為乙基。所述化合物(1)可以按照公知的方法(例如J.Org.Chem，2005，70(15)，5869-5879.)而制造。另外，也可以使用市售品。具體而言，通過使H2N-CH2-COOR1(R1與上述相同)或其鹽和Ar-CHO在烷基胺等堿的存在下反應(yīng)，可以制造化合物(1)。
作為所述化合物(1)的使用量，如果過多，則在成本方面不優(yōu)選，因此，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯為0.5～20當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.8～10當(dāng)量，特別優(yōu)選為1～5當(dāng)量。
作為所述乙醇鈉的形狀，沒有特別限制，粉末狀的乙醇鈉、例如溶解于乙醇等溶劑中的溶液狀的乙醇鈉、或懸浮狀的乙醇鈉等均可以使用。作為使用量，如果過多，則在成本方面不優(yōu)選，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，為1～20當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1.3～10當(dāng)量，特別優(yōu)選為1.5～5當(dāng)量。
作為本反應(yīng)的溶劑，在對反應(yīng)產(chǎn)生影響的限度內(nèi)，沒有特別限制，具體而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶劑；四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等醚系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯等酯系溶劑；戊烷、己烷、庚烷、甲基環(huán)己烷等脂肪族烴系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香族烴系溶劑；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等鹵系溶劑；二甲基亞砜等亞砜系溶劑；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己內(nèi)酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶劑；二甲基丙烯脲等脲系溶劑；六甲基磺酸三酰胺等磺酸三酰胺系溶劑等。在使用叔丁醇鋰的情況下，將甲苯替換為THF等極性溶劑時(shí)，收率顯著降低，與此相對，在使用本發(fā)明的乙醇鈉的方法中，無論是非極性溶劑，還是極性溶劑，都可以實(shí)現(xiàn)高的反應(yīng)收率。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以并用2種以上。并用2種以上的情況下，其混合比沒有特別限制。優(yōu)選為乙醇、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯苯，進(jìn)一步優(yōu)選為甲基叔丁基醚、或甲苯。
就所述溶劑的使用量而言，如果過多，則在成本或后處理方面不優(yōu)選，因此，作為上限，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，優(yōu)選為100倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為50倍重量，特別優(yōu)選為20倍重量。作為下限，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，優(yōu)選為0.1倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5倍重量，特別優(yōu)選為1倍重量。
對本反應(yīng)中的反應(yīng)溫度沒有特別限制，只要適當(dāng)設(shè)定即可，為了減少副產(chǎn)物的生成，作為上限，優(yōu)選為100℃，進(jìn)一步優(yōu)選為60℃，特別優(yōu)選為30℃。進(jìn)一步也優(yōu)選為0℃以下，特別優(yōu)選為-5℃以下。作為下限，優(yōu)選為-80℃，進(jìn)一步優(yōu)選為-60℃，特別優(yōu)選為-40℃。特別是在0℃以下的低溫下實(shí)施時(shí)，可以抑制(E)-1,4-二溴-2-丁烯的分解，以高收率生成1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物(2)。
對本反應(yīng)中的反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，只要適當(dāng)設(shè)定即可，作為上限，優(yōu)選為120小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為100小時(shí)，特別優(yōu)選為80小時(shí)。作為下限，優(yōu)選為0.1小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為1小時(shí)，特別優(yōu)選為3小時(shí)。
對所述化合物(1)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯、乙醇鈉、溶劑的混合順序沒有特別限制，優(yōu)選在(E)-1,4-二溴-2-丁烯和溶劑的混合液中添加化合物(1)，更優(yōu)選以(E)-1,4-二溴-2-丁烯、溶劑、乙醇鈉、所述化合物(1)的順序添加即可。
作為反應(yīng)后的處理，只要進(jìn)行用于從反應(yīng)液中取得產(chǎn)物的一般的處理即可。例如，在反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中使用水、一般的萃取溶劑、例如醋酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等而進(jìn)行萃取操作。從得到的萃取液中通過減壓加熱等操作餾去反應(yīng)溶劑及萃取溶劑時(shí)，可得到目的物。
這樣得到的目的物具有可以用于后續(xù)工序的充分的純度，但以進(jìn)一步提高純度的目的，可以通過晶析、分別蒸餾、轉(zhuǎn)溶清洗、色譜法等一般的精制方法而進(jìn)一步提高純度。優(yōu)選將得到的所述化合物(2)不進(jìn)行離析而用于下一工序即可。
在本發(fā)明中，優(yōu)選通過進(jìn)行上述反應(yīng)而制造1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物(2)之后、繼續(xù)將所述化合物(2)進(jìn)行酸解，而制造下述式(3)表示的1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物。
[化學(xué)式10]
在此，R2與所述R1相同或?yàn)闅湓?，具體而言，表示C1～C6的烷基、或氫原子。更具體而言，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或氫原子，優(yōu)選為甲基、乙基、叔丁基或氫原子，進(jìn)一步優(yōu)選為乙基。
作為用于水解的酸，可列舉例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、或高氯酸等無機(jī)酸；對甲苯磺酸、或苯磺酸等芳香族磺酸；甲磺酸、三氟甲磺酸等脂肪族磺酸；醋酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、馬來酸、或富馬酸等脂肪族羧酸；鄰苯二甲酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、或4-氯苯甲酸等芳香族羧酸。所述酸既可以單獨(dú)使用，也可以混合2種以上。作為酸，優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、或高氯酸等無機(jī)酸，進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸。
作為所述酸的使用量，相對于所述化合物(2)，優(yōu)選為0.5～100當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1～30當(dāng)量，特別優(yōu)選為2～10當(dāng)量。或者，也可以以由所述化合物(2)和水構(gòu)成的混合物的pH成為0～4的范圍的方式逐次添加酸而進(jìn)行調(diào)節(jié)。
就酸解所需要的水的量而言，如果過多，則在后處理方面不優(yōu)選，因此，作為上限，相對于所述化合物(2)，優(yōu)選為100倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為50倍重量，特別優(yōu)選為20倍重量。作為下限，相對于所述化合物(2)，優(yōu)選為0.1倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5倍重量，特別優(yōu)選為1倍重量。
另外，在酸解中，也可以以確保流動(dòng)性的目的、或提高反應(yīng)速度目的進(jìn)一步添加有機(jī)溶劑。在對酸解造成影響的限度內(nèi)，對有機(jī)溶劑沒有特別限制，具體而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶劑；四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等醚系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯等酯系溶劑；戊烷、己烷、庚烷、甲基環(huán)己烷等脂肪族烴系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯等芳香族烴系溶劑；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等鹵系溶劑；二甲基亞砜等亞砜系溶劑；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己內(nèi)酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶劑；二甲基丙烯脲等脲系溶劑；六甲基磺酸三酰胺等磺酸三酰胺系溶劑等。這些可以單獨(dú)使用，也可以并用2種以上。并用2種以上的情況下，其混合比沒有特別限制。優(yōu)選為乙醇、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯苯，進(jìn)一步優(yōu)選為甲基叔丁基醚、或甲苯。
就所述溶劑的使用量而言，如果過多，則在成本或后處理方面不優(yōu)選，因此，作為上限，相對于所述化合物(2)，優(yōu)選為100倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為50倍重量，特別優(yōu)選為20倍重量。作為下限，相對于所述化合物(2)，優(yōu)選為0.1倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5倍重量，特別優(yōu)選為1倍重量。
對酸解的溫度沒有特別限制，只要適當(dāng)設(shè)定即可，為了減少副產(chǎn)物的生成，作為上限，優(yōu)選為120℃，進(jìn)一步優(yōu)選為100℃。作為下限，優(yōu)選為-20℃，進(jìn)一步優(yōu)選為0℃。對酸解中的反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，只要適當(dāng)設(shè)定即可，作為上限，優(yōu)選為120小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為100小時(shí)，特別優(yōu)選為80小時(shí)。作為下限，優(yōu)選為0.1小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為1小時(shí)，特別優(yōu)選為3小時(shí)。
對所述化合物(2)、水、酸、有機(jī)溶劑的混合順序沒有特別限制。
作為反應(yīng)后的處理，只要進(jìn)行用于從反應(yīng)液中取得產(chǎn)物的一般的處理即可。例如，在反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、或碳酸氫鈉水溶液并進(jìn)行中和，使用一般的萃取溶劑、例如醋酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等進(jìn)行萃取操作。從得到的萃取液中通過減壓加熱等操作餾去反應(yīng)溶劑及萃取溶劑時(shí)，可得到目的物。
這樣得到的所述化合物(3)具有可以用于后續(xù)工序的充分的純度，但也可以以提高化學(xué)純度的目的，通過色譜法等一般的精制方法進(jìn)一步提高純度。
另外，在本發(fā)明中，通過將所述化合物(2)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行不對稱水解，可以制造下述式(5)
[化學(xué)式11]
(式中，R2與上述相同。)表示的化合物。在不對稱水解中包含使用酶進(jìn)行水解的方法、或使用光學(xué)活性的酸或堿進(jìn)行水解的方法。作為具有光學(xué)活性的酸，可列舉例如：酒石酸、酒石酸酯、酒石酸酰胺等酒石酸類，優(yōu)選列舉酒石酸單芳基酰胺、特別是苯胺酒石酰胺酸。這些酒石酸類可以適當(dāng)具有取代基，例如，所述苯胺酒石酰胺酸可以在苯基上鍵合鹵基等取代基。
在本發(fā)明中，也包含通過在光學(xué)活性的催化劑、優(yōu)選光學(xué)活性的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、使用乙醇鈉使下述式(1)表示的N-(芳基亞甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反應(yīng)，制造下述式(4)表示的化合物的方法。
[化學(xué)式12]
[化學(xué)式13]
在此，Ar和R1與上述相同。通過使用乙醇鈉，可以進(jìn)行不對稱合成。
作為所述光學(xué)活性的相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選為具有聯(lián)苯基骨架和/或聯(lián)萘基骨架的光學(xué)活性的季銨鹽、即丸岡催化劑(注冊商標(biāo))，進(jìn)一步優(yōu)選為(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮雜卓溴化物((11bS)-(+)-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis(3,4,5-trifluorophenyl)-3H-dinaphtho[2,1-c:1’,2’-e]azepinium bromide)、(R,R)-3,4,5-三氟苯基-NAS溴化物、(R,R)-β-萘基-NAS溴化物、(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氫-1,12-雙(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮雜卓溴化物((15bS)-14,14-dibutyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-1,12-bis(3,4,5-trifluorophenyl)-13H-[1,6]benzodioxecino[9.8,7-def][2]benzazepinium bromide)，特別優(yōu)選為(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮雜卓溴化物、或(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氫-1,12-雙(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮雜卓溴化物。光學(xué)活性的相轉(zhuǎn)移催化劑的光學(xué)純度沒有特別限制，為了得到具有高光學(xué)純度的化合物(4)，優(yōu)選為90％e.e.以上，進(jìn)一步優(yōu)選為95％e.e.以上，特別優(yōu)選為98％e.e.以上。
就所述光學(xué)活性的相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量而言，如果過多，則在成本方面不優(yōu)選，因此，作為上限，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，優(yōu)選為0.01當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.005當(dāng)量，特別優(yōu)選為0.001當(dāng)量。作為下限，相對于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，優(yōu)選為0.00001當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0001當(dāng)量。需要說明的是，關(guān)于本工序的所述化合物(1)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯、乙醇鈉的使用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、試劑的添加順序、反應(yīng)后的處理，與所述化合物(2)的制造中所說明的內(nèi)容相同。
在本發(fā)明中，進(jìn)行上述反應(yīng)而制造(1R,2S)-1-芳基亞氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物(4)之后，接著將所述化合物(4)進(jìn)行酸解，也可以制造下述式(5)表示的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物。
[化學(xué)式14]
關(guān)于制造化合物(5)的方法，與將所述化合物(2)進(jìn)行酸解而制造所述化合物(3)的方法相同。
本申請主張基于2014年3月28日所申請的日本國專利申請第2014-68837號的優(yōu)先權(quán)的利益。2014年3月28日所申請的日本國專利申請第2014-68837號的說明書的全內(nèi)容在本申請中為了參考而被引用。
實(shí)施例
以下，示出實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例任何限定。
(參考例1)N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的制造
將甘氨酸乙酯鹽酸鹽234g(1.68mol)和甲苯815g進(jìn)行混合，在室溫下添加苯甲醛170g(1.60mol)。將得到的混合物溫度調(diào)整至20℃，滴加三乙基胺178g(1.76mol)。滴加結(jié)束后，在20℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，添加水475g，攪拌15分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，通過將得到的有機(jī)層進(jìn)行減壓餾去，取得(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液648g(純的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯294g、1.54mmol)(收率96％)。
(參考例2)N-[(對氯苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的制造
將甘氨酸乙酯鹽酸鹽42g(302mmol)和甲苯146g進(jìn)行混合，在室溫下添加對氯苯甲醛40g(287mmol)。將得到的混合物溫度調(diào)整至20℃，滴加三乙基胺32g(316mmol)。滴加結(jié)束后，在20℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，添加水85g，攪拌15分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，通過將得到的有機(jī)層進(jìn)行減壓餾去，取得N-[(對氯苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液126g(純的N-[(對氯苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯63g、278mmol)(收率97％)。
(參考例3)N-[(對甲氧基苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的制造
將甘氨酸乙酯鹽酸鹽18g(126mmol)和甲苯61g進(jìn)行混合，在室溫下添加對茴香醛16g(120mmol)。將得到的混合物溫度調(diào)整至20℃，滴加三乙基胺13g(132mmol)。滴加結(jié)束后，在20℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，添加水36g，攪拌15分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，通過將得到的有機(jī)層進(jìn)行減壓餾去，取得N-[(對甲氧基苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液56g(純的N-[(對甲氧基苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯25g、114mmol)(收率95％)。
[化學(xué)式15]
(實(shí)施例1)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
將(E)-1,4-二溴-2-丁烯40g(187mmol)和乙醇鈉27g(397mmol)和甲苯200g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用5小時(shí)向其中滴加參考例1中得到的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液95g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯純品43g、225mmol)，在-20℃下反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水80g。接著用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液24g(鹽酸純品8g、230mmol)，攪拌3小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水80g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的水溶液269g(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的純品25g、163mmol)(收率87％)。需要說明的是，純品及收率通過在以下的條件下進(jìn)行高效液相色譜分析而確定。
[高效液相色譜分析條件]
柱：Nacalai Tesque社制COSMOSIL(注冊商標(biāo))5C8AR-II(4.6×250mm)
流動(dòng)相：利用下述A液及B液的梯度泵的混合液
A液0.1％磷酸水溶液
B液乙腈
流動(dòng)相中的B液濃度(體積％)：5％(5分鐘)→40％(25分鐘)→80％(40分)→80％(45分鐘)→5％(45.1分鐘)→5％(55分鐘)
流速：1.0ml/分鐘
檢測器波長：210nm
保留時(shí)間：9.3分鐘(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯)
(比較例1～10)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
在N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯的反應(yīng)中使用以下所示的堿，通過與上述的實(shí)施例1同樣的操作而進(jìn)行，取得1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的條件下進(jìn)行分析，算出1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的收率。將結(jié)果示于表1。
[表1]
(實(shí)施例2)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
將(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.4g(39mmol)和乙醇鈉5.6g(82mmol)和甲苯42g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例2中得到的N-[(對氯苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液21.2g(N-[(對氯苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯純品10.6g、47mmol)，在-20℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水17g。繼續(xù)用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液4.5g(鹽酸純品1.6g、43mmol)，攪拌1小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水17g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的水溶液56g(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的純品4.5g、29mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的條件下進(jìn)行分析，算出1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的收率(收率74％)。
(實(shí)施例3)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
將(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.1g(38mmol)和乙醇鈉5.4g(80mmol)和甲苯41g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例3中得到的N-[(對甲氧基苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液22.5g(N-[(對甲氧基苯基)亞甲基]甘氨酸乙酯純品10.1g、46mmol)，在-20℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水16g。接著用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液4.4g(鹽酸純品1.5g、42mmol)，攪拌1小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水16g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的水溶液55g(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的純品4.5g、29mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的條件下進(jìn)行分析，算出1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的收率(收率76％)。
(實(shí)施例4)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
將(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.3g(39mmol)和乙醇鈉5.6g(82mmol)和甲基叔丁基醚42g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例1中得到的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液19.8g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯純品8.9g、47mmol)，在-20℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水17g。繼續(xù)用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液4.5g(鹽酸純品1.6g、43mmol)，攪拌1小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水17g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的水溶液57g(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的純品4.6g、30mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的條件下進(jìn)行分析，算出1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的收率(收率77％)。
(實(shí)施例5)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的制造
將(E)-1,4-二溴-2-丁烯6.4g(30mmol)和乙醇鈉4.3g(63mmol)和二氯甲烷32g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例1中得到的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液15.3g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯純品6.9g、36mmol)，在-20℃下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水13g。接著用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液3.4g(鹽酸純品1.2g、33mmol)，攪拌1小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水13g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的水溶液66.6g(1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的純品3.3g、22mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的條件下進(jìn)行分析，算出1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體的收率(收率73％)。
(實(shí)施例6)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的制造
[化學(xué)式16]
將(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮雜卓溴化物108mg(0.14mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯6.2g(29.0mmol)、乙醇鈉4.1g(60.8mmol)和甲苯31g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例1中得到的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液14.6g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯純品6.7g、34.8mmol)，在-30℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水12g。繼續(xù)用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液3.6g(鹽酸純品1.3g、34.8mmol)，攪拌3小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水12g，攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯比其映像異構(gòu)體更多的水溶液41.5g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的純品3.5g、22.7mmol)(收率79％、光學(xué)純度59％e.e.)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的高效液相色譜分析條件下進(jìn)行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的收率。另外，光學(xué)純度通過以下的分析而確定。
[光學(xué)純度分析]
柱：大賽璐社制CHIRALPAK(商品名)AD-RH(4.6×150mm，5μm)
流動(dòng)相：下述A液及B液的A：B＝6/4(體積比)混合液
A液甲醇
B液20mM碳酸氫銨水溶液(pH9.0)
A/B＝6/4
流速：1.0ml/分鐘
檢測器波長：220nm
保留時(shí)間：4.9分鐘((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯)、8.4分鐘((1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯)
(比較例11)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的制造
在(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮雜卓溴化物的存在下，在N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯的反應(yīng)中使用以下所示的堿，通過與上述的實(shí)施例6同樣的操作而進(jìn)行，取得1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的高效液相色譜分析條件下進(jìn)行分析，將1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的收率在實(shí)施例6中記載的光學(xué)純度分析條件下進(jìn)行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的光學(xué)純度。將結(jié)果示于表2。
[表2]
(實(shí)施例7)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的制造
[化學(xué)式17]
將(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氫-1,12-雙(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮雜卓溴化物7.3mg(0.01mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯0.43g(2.0mmol)、乙醇鈉0.29g(4.2mmol)和甲苯2.15g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加參考例1中得到的N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液1.01g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸乙酯純品0.46g、2.4mmol)，在-30℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水0.86g。繼續(xù)用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液0.25g(鹽酸純品0.09g、2.4mmol)，攪拌3小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水0.86g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯比其映像異構(gòu)體多的水溶液2.80g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的純品0.12g、0.76mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的高效液相色譜分析條件下進(jìn)行分析，將(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的收率在實(shí)施例6中記載的光學(xué)純度分析條件下進(jìn)行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的光學(xué)純度(收率38％、光學(xué)純度39％e.e.)。
(實(shí)施例8)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯的制造
[化學(xué)式18]
將(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮雜卓溴化物28.1mg(0.04mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯1.6g(7.5mmol)、乙醇鈉1.1g(15.8mmol)和甲苯8.0g進(jìn)行混合，溫度調(diào)整至-20℃。在-20℃下用2小時(shí)向其中滴加N-(苯基亞甲基)甘氨酸叔丁酯的甲苯溶液4.5g(N-(苯基亞甲基)甘氨酸叔丁酯純品2.0g、9.0mmol)，在-30℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度調(diào)整至0℃，添加水3.2g。接著用1小時(shí)滴加35％鹽酸水溶液0.9g(鹽酸純品0.3g、9.0mmol)，攪拌3小時(shí)。停止攪拌并進(jìn)行分液，分取水層。在得到的有機(jī)層中添加水3.2g并攪拌30分鐘。停止攪拌并進(jìn)行分液，將得到的水層合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸叔丁酯比其映像異構(gòu)體多的水溶液12.1g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸叔丁酯的純品0.3g、1.7mmol)。將得到的水溶液在實(shí)施例1中記載的高效液相色譜分析條件下進(jìn)行分析，將(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸叔丁酯的收率在實(shí)施例6中記載的光學(xué)純度分析條件下進(jìn)行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷-1-羧酸叔丁酯的光學(xué)純度(收率23％、光學(xué)純度35％e.e.)。需要說明的是，實(shí)施例6的分析條件下的各光學(xué)異構(gòu)體的保留時(shí)間如下所述。
[光學(xué)純度分析]
保留時(shí)間：6.7分鐘((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯)、14.5分鐘((1S,2R)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸叔丁酯)
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的方法可以利用于作為醫(yī)藥中間體、例如C型肝炎治療藥的中間體有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸衍生物的制造。