本發(fā)明涉及抗痛風(fēng)藥的合成，具體涉及一種抗痛風(fēng)藥非布司他的合成方法。

背景技術(shù)：

非布司他是一種抗痛風(fēng)藥，其作用機(jī)制是藥物分子占據(jù)黃嘌呤氧化酶(XO)的疏水空腔，抑制了酶的催化活性，減少了嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。此外，非布司他是一種非嘌呤類化合物，對(duì)XO具有較高的選擇性，不會(huì)作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中相關(guān)的酶而產(chǎn)生相應(yīng)的核苷類代謝物，因此不會(huì)影響嘌呤與嘧啶的正常代謝，有較高的安全性，市場應(yīng)用前景廣闊。

非布司他(Febuxostat)，化學(xué)名為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，分子式為C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量為316.37，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是如下所示：

目前有關(guān)非布司他的文獻(xiàn)報(bào)道較多，具有代表性的文獻(xiàn)是：

(1)Kondo S,Fukushima H,Hasegawa M,et al.2-Arylthiazole derivative and pharma-ceutical composition containing the same:WO,9209279[P].1992-06-11(CA 1993,118:38915)

(2)漆又毛，揭清，張馮敏。抑制黃嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制備方法和用途，中國.10138664[P].2009-03-18(CA2009,150:423167)。

(3)Minoshima T,Hiramatsu T.Preparation of 2-(3-cyanophenyl)thiazoles as pharmac-euticals for treatment of gout and hyperuricemia:JP,10139770[J].1998-05-26.(CA 1998,129:54365)。

以上是比較經(jīng)典的合成目標(biāo)化合物非布司他的路線，但都存在以下缺點(diǎn)：

(1)合成過程中使用劇毒物質(zhì)KCN，對(duì)操作人員和環(huán)境構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

(2)起始原料和中間體用到的部分試劑價(jià)格較高，且收率較低，所以整條路線成本比較高。

整體來說，目前非布司他的合成方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重，成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種抗痛風(fēng)藥非布司他的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

一種抗痛風(fēng)藥非布司他的合成方法，以對(duì)羥基苯甲酸乙酯為原料，通過Duff反應(yīng)引入醛基，經(jīng)Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、環(huán)合、再經(jīng)水解反應(yīng)即得到化合物1非布司他；合成路線如下：

按照65-75wt％的多聚磷酸：對(duì)羥基苯甲酸乙酯的質(zhì)量比為4-5:1的比例混合，攪拌過程中分批加入烏洛托品，升溫到75-85℃，同溫反應(yīng)3-5h，待反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用過量的水，乙酸乙酯反復(fù)萃取，收集的有機(jī)相用過量的飽和食鹽水洗2-3次后有機(jī)相濃縮，固體40-60℃烘干得3-甲酰基-4-羥基苯甲酸乙酯(化合物2)；其中，烏洛托品：對(duì)羥基苯甲酸乙酯的摩爾比為0.5-2.5：1。

所述多聚磷酸預(yù)先用水稀釋，待體系降到20-25℃使用，以免反應(yīng)劇烈放熱發(fā)生危險(xiǎn)。

攪拌條件下，將3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯溶解在DMF中，然后向體系中加入碳酸鉀和碘化鉀；避光下，將溴代異丁烷與DMF按照體積比1:1-2的比例混合得混合液，而后將混合液滴入到上述反應(yīng)體系中，滴加完畢后70-85℃反應(yīng)5-7h，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過濾，濾液降溫到-5-5℃析晶5-7h，析晶后過濾濾餅40-60℃烘干得3-甲酰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯(化合物3)；其中，碳酸鉀：3-甲酰基-4-羥基苯甲酸乙酯的摩爾比4-6：1；碘化鉀：3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯的摩爾比4-6：1；溴代異丁烷：3-甲酰基-4-羥基苯甲酸乙酯的摩爾比1-5：1，DMF(溶解3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯的DMF)：3- 甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為6-10L：1Kg。

所述滴加速度為80-100mL/h。

在攪拌條件下，將3-甲?；?4-異丁氧基苯甲酸乙酯：甲酸的質(zhì)量比為1：8-11的比例混合均勻，向反應(yīng)體系中加入鹽酸羥胺和甲酸鈉，升溫到90-105℃，回流反應(yīng)3-5h，反應(yīng)完畢后，加入過量的水使反應(yīng)體系降溫到-5-5℃，有固體析出，過濾，濾餅40-60℃烘干得3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯(化合物4)；其中，鹽酸羥胺：3-甲酰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的摩爾比為1.1-1.5：1；甲酸鈉：3-甲?；?4-異丁氧基苯甲酸乙酯的摩爾比為1.1-1.5：1。

在攪拌條件下，將3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯加入到過量的乙醇中，再加入氫氧化鈉水溶液，升溫到40-60℃，反應(yīng)2-5h，反應(yīng)完畢后減壓蒸除乙醇，調(diào)節(jié)體系pH＝5-7，析出固體，過濾得3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸；將3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸溶于過量的二氯甲烷中，加入DMF后滴加二氯亞砜，而后反應(yīng)1-3h，反應(yīng)后加入過量的THF，加入后降溫到-5-5℃，再滴加過量的25-28％的氨水，同溫反應(yīng)1-3h后蒸除THF析出固體，過濾，濾餅40-60℃烘干得3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺(化合物5)；其中，乙醇：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為5-10L:1Kg；氫氧化鈉：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的摩爾比為1.1-2.5：1；二氯甲烷：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為8-10L:1Kg；二氯亞砜：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為1-2L:1Kg；THF：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為4-6.5L:1Kg；25-28％的氨水：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為5-8L:1Kg。

在攪拌條件下，將3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺加入到過量的THF中，加入Lawesson試劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到60-70℃，反應(yīng)5-8h，反應(yīng)完畢，蒸餾蒸除約3/4THF，而后再于攪拌條件下依次經(jīng)過量的NaHCO₃飽和溶液，二氯甲烷反復(fù)萃取，合并萃取所得的有機(jī)相，有機(jī)相用過量的飽和食鹽洗滌，洗滌后濃縮得3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺(化合物6)；其中，Lawesson試劑：3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺的摩爾比0.4-0.6：1。

將3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺加入到過量的乙醇中，在攪拌條件下加入2-氯乙酰乙酸乙酯，而后升溫反應(yīng)體系的溫度到75-85℃，反應(yīng)2-5h，反應(yīng)完畢后蒸除約3/4乙醇，降溫到-5-5℃，析出固體，過濾，濾餅40-60℃烘干得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物7)；其中，2-氯乙酰乙酸乙：3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺的摩爾比1.1-1.5：1。

攪拌條件下將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯溶解到乙醇與THF中的混合溶劑中，溶解后滴加NaOH水溶液， 滴加完畢升溫到40-60℃，反應(yīng)2-4h，而后調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH＝5，使體系中析出固體，過濾，濾餅用過量的95％乙醇重結(jié)晶，得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物1)；其中，乙醇：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為3-5L:1Kg；THF：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的體積質(zhì)量比為2-4L:1Kg；NaOH：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的摩爾比為1.1-1.5：1。

與現(xiàn)有的合成技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明合成方法中將Duff引入醛基，現(xiàn)有技術(shù)使用CF₃COOH作為酸性介質(zhì)，本發(fā)明用多聚磷酸為溶劑，不僅提高收率，避免使用劇毒物質(zhì)，也簡化后處理方式，同時(shí)降低成本，適合工業(yè)生產(chǎn)。

(2)本發(fā)明合成方法中合成化合物5時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)氨化不徹底，還有部分原料剩余，氨水的量增大后，反應(yīng)更加徹底，且產(chǎn)物不用提純即可進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。

(3)本發(fā)明合成各步反應(yīng)溶劑使用了環(huán)境友好的溶劑，同時(shí)都可回收利用，節(jié)約成本，減少對(duì)環(huán)境的破壞。

(4)本發(fā)明以對(duì)羥基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)Duff反應(yīng)、醚化、氰化、水解氨化、硫化、環(huán)合、水解7步反應(yīng)，合成非布司他，各步收率都比較高，總收率為25-30％。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯的¹H NMR圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的3-甲酰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的 ¹H NMR圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯的¹H NMR圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例提供的3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺的¹H NMR圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例提供的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的¹H NMR圖。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例提供的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的¹H NMR圖。

圖7為本發(fā)明實(shí)施例提供的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的¹³C NMR圖。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例提供的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的MS圖。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例具體實(shí)施，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的說 明。

實(shí)施例1

(1)制備3-甲酰基-4-羥基苯甲酸乙酯：

在裝有電動(dòng)攪拌器、干燥管(內(nèi)裝無水氯化鈣)和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入33.60g(0.20mol)對(duì)羥基苯甲酸乙酯，56.80g(0.41mol)烏洛托品和150.00g 75wt％的多聚磷酸，于82℃下攪拌反應(yīng)3-5h，反應(yīng)停止后，加水80mL，乙酸乙酯(3×80mL)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×60mL)洗滌，有機(jī)相濃縮，得白色固體26.78g化合物2(參見圖1)，收率68.20％，m.p.67-68℃。 ¹H NMR(CDCl₃),δ：1.41(t,3H,J＝7.2Hz)；4.38-4.41(q,2H)；7.04(d,1H,J＝9.0Hz)；8.20(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz)；8.33(d,1H,J＝2.4Hz)；9.96,(s,1H)；11.39(s,1H)。

(2)制備3-甲酰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯：

在裝有恒壓滴液漏斗、冷凝管和溫度計(jì)的500mL三頸燒瓶中，加入15.30g(78.94mmol)化合物2，54.60g(0.39mol)碳酸鉀，6.55g(0.39mol)碘化鉀和150mLDMF，攪拌下升溫至72℃，緩慢滴加45mL(0.39mol)溴代異丁烷和65mLDMF的混合溶液，滴畢，同溫(72℃)反應(yīng)6h，停止反應(yīng)后，趁熱過濾，濾液降溫-5-5℃析晶，得白色固體15.61g化合物3(參見圖2)，收率79.00％，m.p.66.5-68.5℃。¹H NMR(CDCl₃),δ：1.09(d,6H,J＝6.6Hz)；1.39(t,3H,J＝7.2Hz)；2.19-2.21(m,1H)；3.92(d,2H,J＝6.6Hz)；4.35-4.39(q,2H)；7.02(d,1H,J＝9.0Hz)；8.23(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz)；8.51(d,1H,J＝2.4Hz)；10.53(s,1H)。

(3)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入170.00g甲酸，17.80g(0.07mol)化合物3，6.90g(0.10mol)鹽酸羥胺和7.40g(0.10mol)甲酸鈉，升溫至102℃，回流反應(yīng)約5h(TLC監(jiān)測至原料點(diǎn)消失)，停止反應(yīng)，冷卻至0-5℃，攪拌2h， 有固體析出，抽濾，濾餅用冰水淋洗，得白色固體14.01g化合物4(參見圖3)，收率79.78％，m.p.100.9-103.9℃。¹H NMR(CDCl₃),δ：1.09(d,6H,J＝6.6Hz)；1.40(t,3H,J＝7.2Hz)；2.18-2.23(m,1H)；3.90(d,2H,J＝6.6Hz)；4.36-4.39(q,2H)；6.98(d,1H,J＝9.0Hz)；8.12(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz)；8.26(d,1H,J＝2.4Hz)。

(4)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入14.95g(0.06mol)化合物4，攪拌下分別加入85mL乙醇和60mL 2mol L^-1的氫氧化鈉溶液，升溫至60℃，恒溫反應(yīng)3h，旋蒸除去乙醇，用1mol L^-1鹽酸調(diào)pH＝5，析出固體，過濾，濾餅用少量冰水淋洗，干燥得白色固體11.83g。

將上述白色固體溶于120mL二氯甲烷中，加入DMF 0.5mL，攪拌下緩慢滴加12mL氯化亞砜，室溫反應(yīng)4h，旋蒸除去溶劑后殘余物溶于65mL THF中，冰水浴冷卻至0-5℃，滴加25％的氨水180mL，攪拌反應(yīng)1.5h，濃縮得白色固體10.83g化合物5(參見圖4)，收率82.19％，m.p.124.6-127.6℃。¹H NMR(CDCl₃),δ：1.09(d,6H,J＝6.6Hz)；2.18-2.23(m,1H)；3.90(d,2H,J＝6.6Hz)；5.69-6.00(br,s,2H)；7.01(d,1H,J＝9Hz)；8.02-8.03(m,2H)。

(5)制備3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管(上口接無水氯化鈣干燥管)和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入10.80g(0.05mol)化合物5，11.00g(0.027mol)Lawesson試劑和110mL無水THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，慢慢升溫至回流，恒溫反應(yīng)6h(TLC監(jiān)測至原料點(diǎn)消失)，停止反應(yīng)，蒸除溶劑后，加入40mL碳酸氫鈉飽和溶液，二氯甲烷(3×40mL)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×30mL)洗滌，抽濾，濾液濃縮得化合物6(參見圖5)，直接用于下步反應(yīng)。

(6)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的100mL三頸燒瓶中，9.60g(0.04mol)化合物6溶于50mL乙醇中，攪拌條件下加入8.00g(0.048mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，緩慢升溫至回流，反應(yīng)3h，旋蒸除去大部分乙醇，冰水浴冷卻至0-5℃，攪拌1h，有固體析出，抽濾，濾餅冰乙醇淋洗，得白色固體12.40g化合物7(參見圖6)，收率88.12％，m.p.174-176℃。¹H NMR(CDCl₃),δ：1.09(d,6H,J＝6.6Hz)；1.39(t,3H,J＝7.2Hz)；2.20-2.22(m,1H)；2.78(s,3H)；3.90(d,2H,J＝6.6Hz)；4.34-4.38(q,2H)；7.02(d,1H,J＝9.0Hz)；8.12(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz)；8.18(d,1H,J＝2.4Hz)。

(7)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250mL三頸燒瓶中，加入11.95g(34.72mmol)化合物7，1.70g(41.75mmol)氫氧化鈉和25mL水，再加入60mL乙醇和35mL THF的混合溶劑，攪拌下升溫至55℃，恒溫反應(yīng)2h，停止加熱，旋蒸除去溶劑，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5，有大量固體析出，抽濾，濾餅用少量冰乙醇淋洗，得粗品，100mL乙醇重結(jié)晶得純品9.67g，收率88.06％，m.p(參見圖7和圖8).201-204℃。1H NMR(CDCl3,600MHz),δ：1.10(d,6H,J＝6.6Hz)；2.19-2.23(m,1H)；2.81(s,3H)；3.91(d,2H,J＝6.6Hz)；7.03(d,1H,J＝9.0Hz)；8.13(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz)；8.21(d 1H,J＝2.4Hz)；13.39(s,1H)。¹³C NMR(DCCl₃,150MHz),δ：168.50(CN),166.60(COOH),162.78(C2),162.70(C4′),132.76(C6′),132.26(C2′),125.69(C3′),121.25(C1′),115.34(C5),112.65(C5′),103.02(C4),75.72[(CH3)2CH-CH2O],28.15[(CH3)2CH],19.06[(CH3)2CH],17.65(CH3)。ESI-MS(m/z)： (314.81,M^-)。

實(shí)施例2

(1)制備3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯：

在裝有電動(dòng)攪拌器、和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入50.00Kg(300.00mol)對(duì)羥基苯甲酸乙酯，56.80Kg(620.00mol)烏洛托品和220.00Kg 75wt％的多聚磷酸，于84℃下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)停止后，加水120L，乙酸乙酯(3×120L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×90mL)洗滌，有機(jī)相濃縮，得白色固體40.12Kg，收率68.87％。

(2)制備3-甲?；?4-異丁氧基苯甲酸乙酯：

在裝有恒壓滴液漏斗、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入30.00Kg(154.47mol)化合物2，106.80Kg(760.00mol)碳酸鉀，12.81Kg(760.00mol)碘化鉀和290L DMF，攪拌下升溫至74℃，緩慢滴加85L(390.00mol)溴代異丁烷和120L DMF的混合溶液，滴畢，同溫反應(yīng)6h，停止反應(yīng)后，趁熱壓濾，濾液降溫0-5℃析晶，得白色固體29.45Kg，收率76.17％。

(3)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入235.00Kg甲酸，25.00Kg(100.00mol)化合物3，9.65Kg(140.00mol)鹽酸羥胺和10.40g(140.00mol)甲酸鈉，升溫至100℃，回流反應(yīng)約5h，停止反應(yīng)，冷卻至0-5℃，攪拌4h，有固體析出，離心，濾餅用水洗，得白色固體20.22Kg，收率81.86％。

(4)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入20.00Kg(80.00mol)化合物4，攪拌下分別加入115L乙醇和80L 2molL^-1的氫氧化鈉溶液，升溫至62℃，恒溫反應(yīng)3h，濃縮除去乙醇，用1mol L^-1鹽酸調(diào)pH＝5，析出固體，離心，濾餅用水洗，干燥得白色固體16.23Kg。

將上述白色固體溶于160L二氯甲烷中，加入DMF 0.5L，攪拌下緩慢滴加16L氯化亞砜，20-25℃反應(yīng)4h，旋蒸除去溶劑后殘余物溶于85L THF中，冰水浴冷卻至0-5℃，滴加25％的氨水240L，攪拌反應(yīng)3h，濃縮得白色固體15.12Kg，收率86.60％。

(5)制備3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，加入15.00Kg(70.00mol)化合物5，15.30Kg(37.00mol)Lawesson試劑和150L無水THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，慢慢升溫至回流，恒溫反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，蒸除溶劑后，加入55L碳酸氫鈉飽和溶液，二氯甲烷(3×55L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×40L)洗滌，抽濾，濾液濃縮，直接用于下步反應(yīng)。

(6)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，13.50Kg(50.00mol)化合物6溶于70L乙醇中，攪拌條件下加入11.50Kg(60.00mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，緩慢升溫至回流，反應(yīng)4h，濃縮 除去大部分乙醇，冷卻至0-5℃，攪拌1h，有固體析出，離心，濾餅乙醇洗，得白色固體17.90Kg，收率90.22％。

(7)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，加入16.65Kg(48.27mol)化合物7，2.30Kg(58.00mol)氫氧化鈉和35L水，再加入80L乙醇和50L THF的混合溶劑，攪拌下升溫至52℃，恒溫反應(yīng)3h，停止加熱，濃縮除去溶劑，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5，有大量固體析出，離心，濾餅用少量乙醇洗，得粗品，100L乙醇重結(jié)晶得純品13.55Kg，收率88.62％。

實(shí)施例3

(1)制備3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯：

在裝有電動(dòng)攪拌器和溫度計(jì)的1000L反應(yīng)釜中，加入65.00Kg(390.00mol)對(duì)羥基苯甲酸乙酯，73.80Kg(810.00mol)烏洛托品和280.00Kg 75wt％的多聚磷酸，于80℃下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)停止后，加150L水，乙酸乙酯(3×150L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×120L)洗滌，有機(jī)相濃縮，得白色固體50.23Kg，收率66.33％。

(2)制備3-甲?；?4-異丁氧基苯甲酸乙酯：

在裝有恒壓滴液漏斗、冷凝管和溫度計(jì)的1000L反應(yīng)釜中，加入40.00Kg(206.00mol)化合物2，138.80Kg(980.00mol)碳酸鉀，16.65Kg(980.00mol)碘化鉀和375LDMF，攪拌下升溫至76℃， 緩慢滴加110L(510.00mol)溴代異丁烷和155LDMF的混合溶液，滴畢，同溫反應(yīng)5h，停止反應(yīng)后，趁熱過濾，濾液降溫0-5℃析晶，得白色固體41.32Kg，收率80.13％。

(3)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的1000L的反應(yīng)釜中，加入305.00Kg甲酸，32.50Kg(130.00mol)化合物3，12.55Kg(180.00mol)鹽酸羥胺和13.55Kg(180.00mol)甲酸鈉，升溫至103℃，回流反應(yīng)約6h，停止反應(yīng)，冷卻至0-5℃，攪拌2h，有固體析出，離心，濾餅用水洗，得白色固體28.56Kg，收率88.94％。

(4)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入25.00Kg(100.00mol)化合物4，攪拌下分別加入150L乙醇和105L 2mol L^-1的氫氧化鈉溶液，升溫至65℃，恒溫反應(yīng)4h，濃縮除去乙醇，用1mol L^-1鹽酸調(diào)pH＝5，析出固體，離心，濾餅用少量水洗，干燥得白色固體21.52Kg。

將上述白色固體溶于210L二氯甲烷中，加入DMF 0.5L，攪拌下緩慢滴加21L氯化亞砜，20-25℃反應(yīng)5h，濃縮除去溶劑后殘余物溶于110L THF中，冷卻至-5-5℃，滴加25％的氨水310L，攪拌反應(yīng)3h，濃縮得白色固體20.13Kg，收率91.61％。

(5)制備3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入20.00Kg(90.00mol)化合物5，20.00Kg(49.00mol)Lawesson試劑和 200L無水THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，慢慢升溫至回流，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)，濃縮溶劑后，加入75L碳酸氫鈉飽和溶液，二氯甲烷(3×75L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×55L)洗滌，抽濾，濾液濃縮，直接用于下步反應(yīng)。

(6)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，15.00Kg(55.00mol)化合物6溶于75L乙醇中，攪拌條件下加入12.75Kg(60.00mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，緩慢升溫至回流，反應(yīng)3h，濃縮除去大部分乙醇，冷卻至0-5℃，攪拌2h，有固體析出，離心，濾餅用乙醇洗，得白色固體18.20Kg，收率91.70％。

(7)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，加入17.50Kg(50.68mol)化合物7，2.41Kg(60.90mol)氫氧化鈉和35L水，再加入85L乙醇和55L THF的混合溶劑，攪拌下升溫至55℃，恒溫反應(yīng)2h，停止加熱，濃縮除去溶劑，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5，有固體析出，離心，濾餅用少量乙醇淋洗，得粗品，100L乙醇重結(jié)晶得純品14.08Kg，收率87.83％。

實(shí)施例4

(1)制備3-甲?；?4-羥基苯甲酸乙酯：

在裝有電動(dòng)攪拌器和溫度計(jì)的1000L反應(yīng)釜中，加入80.00Kg(480.00mol)對(duì)羥基苯甲酸乙酯，90.70Kg(990.00mol)烏洛托品和345.00Kg 75wt％的多聚磷酸，于80℃下攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)停止后，加185L水，乙酸乙酯(3×180L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×150L)洗滌，有機(jī)相濃縮，得白色固體62.32Kg，收率67.00％。

(2)制備3-甲?；?4-異丁氧基苯甲酸乙酯：

在裝有恒壓滴液漏斗、冷凝管和溫度計(jì)的2000L反應(yīng)釜中，加入49.20Kg(253.38mol)化合物2，170.70Kg(1200mol)碳酸鉀，20.50Kg(1200mol)碘化鉀和450L DMF，攪拌下升溫至75℃，緩慢滴加135L(510.00mol)溴代異丁烷和190L DMF的混合溶液，滴畢，同溫反應(yīng)6h，停止反應(yīng)后，趁熱過濾，濾液降溫-5-5℃析晶，得白色固體51.56Kg，收率81.31％。

(3)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的1000L反應(yīng)釜中，加入375.00Kg甲酸，40.00Kg(160.00mol)化合物3，15.40Kg(220.00mol)鹽酸羥胺和16.67Kg(220.00mol)甲酸鈉，升溫至104℃，回流反應(yīng)約5h，停止反應(yīng)，冷卻至0-5℃，攪拌4h，有固體析出，離心，濾餅用冰水淋洗，得白色固體34.37Kg，收率87.13％。

(4)制備3-氰基-4-異丁氧基苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入30.75Kg(120.00mol)化合物4，攪拌下分別加入185L乙醇和130L 2mol L^-1的氫氧化鈉溶液，升溫至61℃，恒溫反應(yīng)3h，旋蒸除去乙醇， 用1mol L^-1鹽酸調(diào)pH＝5，析出固體，離心，濾餅用少量冰水淋洗，干燥得白色固體26.12Kg。

將上述白色固體溶于260L二氯甲烷中，加入DMF 0.5L，攪拌下緩慢滴加26L氯化亞砜，20-25℃反應(yīng)4h，濃縮除去溶劑后殘余物溶于135L THF中，冷卻至0-5℃，滴加25％的氨水380L，攪拌反應(yīng)1.5h，濃縮得白色固體23.45Kg，收率89.53％。

(5)制備3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的500L反應(yīng)釜中，加入25.00Kg(110.00mol)化合物5，25.00Kg(60.00mol)Lawesson試劑和250L無水THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，慢慢升溫至回流，恒溫反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，蒸除溶劑后，加入95L碳酸氫鈉飽和溶液，二氯甲烷(3×95L)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(2×65L)洗滌，壓濾，濾液濃縮，直接用于下步反應(yīng)。

(6)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，18.50Kg(60.00mol)化合物6溶于95L乙醇中，攪拌條件下加入15.65Kg(70.00mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，緩慢升溫至回流，反應(yīng)5h，濃縮除去大部分乙醇，冷卻至0-5℃，攪拌3h，有固體析出，離心，濾餅用乙醇洗，得白色固體23.45Kg，收率86.24％。

(7)制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸:

在裝有磁攪拌器、冷凝管和溫度計(jì)的250L反應(yīng)釜中，加入21.50Kg(62.33mol)化合物7，2.95Kg(73.75mol)氫氧化鈉和45L水，再加入105L乙醇和65L THF的混合溶劑，攪拌下升溫至50℃，恒溫反應(yīng)2h，停止加熱，旋蒸除去溶劑，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5，有大量固體析出，離心，濾餅用少量乙醇洗，得粗品，125L乙醇重結(jié)晶得純品17.51Kg，收率88.66％。

最后說明的是盡管參照較佳的實(shí)例對(duì)本方案進(jìn)行詳盡的說明，但不局限于此，只是用于幫助理解本發(fā)明，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的基礎(chǔ)上，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)，而這些改進(jìn)也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。