本發(fā)明涉及一種適用于水油兩相體系的不對(duì)稱碳-碳形成反應(yīng)催化劑的制備及應(yīng)用。本催化劑采用以Boc保護(hù)的L-脯氨酸為前體構(gòu)造手性咪唑脯氨酸衍生物，可較好的運(yùn)用到在水油兩相體系中構(gòu)建手性含季碳異特窗酸。
背景技術(shù)：
水是最理想的反應(yīng)介質(zhì)，其具有來源廣泛，安全無毒，不可燃性等性質(zhì)因而符合綠色可持續(xù)發(fā)展的理念。自1980年Breslow等人發(fā)現(xiàn)水相Diels-Alder反應(yīng)以來(D.C.Rideout,R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.1980,102,7817)，水相有機(jī)反應(yīng)一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。
2000年，美國有機(jī)化學(xué)家David MacMillan教授首次提出利用天然存在的L-脯氨酸可以催化直接Aldol反應(yīng)(K.A.Ahrendt,C.J.Borths,D.W.C.MacMillan,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4243)，從而開啟了有機(jī)小分子催化的新篇章。近十幾年來，有機(jī)催化已經(jīng)發(fā)展起來的一個(gè)新興的催化領(lǐng)域，取得了長足的發(fā)展。與第一代酶催化和第二代傳統(tǒng)的金屬催化相比，有機(jī)小分子催化具有以下一些特點(diǎn)：有機(jī)小分子對(duì)空氣和水都較為不敏感，催化劑穩(wěn)定；催化劑可調(diào)變的結(jié)構(gòu)范圍較廣，能有效的提高對(duì)映選擇性和活性。此外，小分子催化在催化結(jié)束后無金屬殘留問題，符合綠色化學(xué)的要求。由于不需要使用貴重金屬，也符合可持續(xù)發(fā)展的理念。正是由于這些優(yōu)點(diǎn)的存在，設(shè)計(jì)有效的小分子催化劑一直受到化學(xué)家的關(guān)注。
2005年，和Hayashi幾乎同時(shí)報(bào)道了，脯氨酸衍生的脯氨醇硅醚催化劑(催化劑，如下M.Marigo,J.Franzén,T.B.Poulsen,W.Zhuang,K.A.J.Am.Chem.Soc.2005,127,6964；Y.Hayashi,H.Gotoh,；T.Hayashi,M.Shoji,Angew.Chem.Int.Ed.，2005,44,4212)。目前這類催化劑已經(jīng)商業(yè)化，應(yīng)用到各種各樣的不對(duì)稱反應(yīng)中。
2003年，Takemoto小組首次合成了環(huán)己二胺衍生的三級(jí)胺硫脲催化劑，(T.Okino,Y.Hoashi,Y.Takemoto,J.Am.Chem.Soc.2003,125,12672)此類催化劑能較好的運(yùn)用到一系列的反應(yīng)中。
隨后，一系列基于脯氨酸骨架的催化劑被合成出來，下舉幾個(gè)具有代表性的例子。
我組在此基礎(chǔ)上，發(fā)展了基于下的手性脯氨酸衍生的含有苯并咪唑或者咪唑的雙親性乳液催化劑，此類催化劑能較好的運(yùn)用在乳液中合成高對(duì)映選擇的手性異特窗酸(B.-Y.Zhang,Z.-X.Jiang,X.Zhou,S.-M.Lu,J.Li,Y.Liu,C.Li,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,13159)。
經(jīng)過十多年的發(fā)展，有機(jī)小分子催化已經(jīng)能夠催化各類的反應(yīng)，其核心還是在于催化劑的設(shè)計(jì)和創(chuàng)新。如前訴述，基于水相反應(yīng)的重要性和催化劑設(shè)計(jì)的重要性，本發(fā)明提供一種適用于水油兩相體系不對(duì)稱碳-碳鍵形成的催化劑的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種具有高活性、高對(duì)映選擇性的適用于水油兩相體系的催化劑的制備和應(yīng)用。本發(fā)明所述的催化劑可以用于在水油兩相中不對(duì)稱催化Aldol反應(yīng)，從而避免使用貴重金屬。本發(fā)明操作簡便實(shí)用，對(duì)映選擇性高，產(chǎn)率好，且反應(yīng)具有原子經(jīng)濟(jì)性，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種適用于水油兩相體系手性催化劑，其為Boc保護(hù)的L-脯氨酸作為前驅(qū)體而衍生的含有咪唑的催化劑，該是基于脯氨酸衍生出來的含有咪唑環(huán)的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1、R2為互相獨(dú)立的取代基，R1＝H、C1-C22烷基、芐基(Bn)、3,5-二甲基芐基、3,5-(2)三氟甲基芐基、R2為該催化劑的構(gòu)型為R或S構(gòu)型。
本發(fā)明的催化劑的制備步驟如下：
本發(fā)明的催化劑構(gòu)型可以分為以下三類：
所述催化劑A系列，的制備：
1)聯(lián)苯基-2-溴乙酮溶于乙腈中，在室溫下，向其加入Boc保護(hù)的L-脯氨酸，在攪拌顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥得粗產(chǎn)物a1；
2)粗產(chǎn)物a1置于放有二甲苯的燒瓶中，隨后加入醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系降至室溫后，直接將溶劑旋干，然后用二氯甲烷稀釋，鹽水洗滌后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥進(jìn)行柱層析分離，得產(chǎn)物a2；
3)在無水無氧條件下，將a2溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(R1＝H時(shí)直接進(jìn)行下一步)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后快速柱層析分離得產(chǎn)物a3；
4)將上步所得的產(chǎn)物a3溶于二氧六環(huán)中，在攪拌的情況下加入濃HCl。反應(yīng)體系在室溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束，對(duì)反應(yīng)體系用水泵旋干，所得粘液用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)體系的pH值為7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋干柱層析得產(chǎn)物a4。
所述催化劑B系列，的制備：
1)1-萘乙酮溶于2:1的三氯甲烷和四氫呋喃中，隨后向此反應(yīng)體系加入三溴化吡啶后在室溫下攪拌反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示反應(yīng)完成后，加入1N HCl和水，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后旋干溶液，對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析后得到產(chǎn)物b1；
1)b1溶于乙腈中，在室溫下，向其加入Boc保護(hù)的L-脯氨酸，在攪拌顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥得粗產(chǎn)物b2；
2)粗產(chǎn)物b2置于放有二甲苯的燒瓶中，隨后加入醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系降至室溫后，直接將溶劑旋干，然后用二氯甲烷稀釋，鹽水洗滌后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥進(jìn)行柱層析分離，得產(chǎn)物b3；
3)在無水無氧條件下，將b3溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(R1＝H時(shí)直接進(jìn)行下一步)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析分離得產(chǎn)物b4；
4)將上步所得的產(chǎn)物b4溶于二氧六環(huán)中，在攪拌的情況下加入濃HCl。反應(yīng)體系在室溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束，對(duì)反應(yīng)體系用水泵旋干，所得粘液用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)體系的pH值為7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋干柱層析得產(chǎn)物b5。
所述催化劑C系列，的制備：
1)2-(溴乙?；?萘溶于乙腈中，在室溫下，向其加入Boc保護(hù)的L-脯氨酸，在攪拌顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥得粗產(chǎn)物c1；
2)粗產(chǎn)物c1置于放有二甲苯的燒瓶中，隨后加入醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系降至室溫后，直接將溶劑旋干，然后用二氯甲烷稀釋，鹽水洗滌后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥進(jìn)行柱層析分離，得產(chǎn)物c2；
3)在無水無氧條件下，將c2溶于新蒸的THF中，加入NaH(60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(R1＝H時(shí)直接進(jìn)行下一步)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析分離得產(chǎn)物c3；
4)將上步所得的產(chǎn)物c3溶于二氧六環(huán)中，在攪拌的情況下加入濃HCl。反應(yīng)體系在室溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束，對(duì)反應(yīng)體系用水泵旋干，所得粘液用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)體系的pH值為7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋干柱層析得產(chǎn)物c4。
本發(fā)明的催化劑可用于催化α酮酸和α酮酸酯的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中；
所述的α酮酸為脂肪酮酸，所述的α酮酸酯的酯基部分為乙酯。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、本發(fā)明提供了一種制備一種基于脯氨酸骨架含咪唑環(huán)的適用于水油兩相的小分子手性催化劑，該催化劑的制備方法簡單，反應(yīng)后處理操作實(shí)用。
2、催化劑的結(jié)構(gòu)可調(diào)變性強(qiáng)，可通過改變R1和R2、基團(tuán)來調(diào)節(jié)催化劑的位阻效應(yīng)和電子效應(yīng)。
3、催化劑能應(yīng)用到α酮酸和α酮酸酯的Aldol反應(yīng)中，反應(yīng)具有較高的活性和對(duì)映選擇性。
4、該催化劑能運(yùn)用到大量水存在情況下的不對(duì)稱反應(yīng)，反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性高，反應(yīng)體系簡單，條件溫和，對(duì)環(huán)境友好，符合綠色化學(xué)的要求。
具體實(shí)施方式
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，列舉以下實(shí)施實(shí)例，但它并不限制個(gè)附加權(quán)利要求所定義的發(fā)明范圍。
實(shí)施例1：手性催化劑A系列a1的制備
將30mmol聯(lián)苯基-2-溴乙酮溶于50mL的乙腈中，向其加入30mmol Boc保護(hù)的L-脯氨酸，隨后加入90mmol的Et3N,在室溫下攪拌，在顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用90mL二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥后進(jìn)行柱層析，得11.864g(96.6％yield)產(chǎn)物a1。
172.76,172.59,154.63,153.95,146.75,146.65,139.69,139.65,132.92,132.87,129.11,128.56,128.52,128.41,127.58,127.56,127.36,80.05,79.93,66.22,66.02,59.16,58.85,46.78,46.48,31.14,30.19,28.54,28.45,24.41,23.66.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C24H27NNaO5:432.1787,found:432.1787.
實(shí)施例2：手性催化劑A系列a2的制備
10mmol的a1置于20mL的二甲苯中，隨后加入7.7g醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。待反應(yīng)體系降至室溫后，將反應(yīng)液濃縮，然后用100mL二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后柱層析分離，得3.7328g(95.8％yield)a2。
80.48,54.28,47.41,28.60,28.36,24.95.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H28N3O2:390.2128,found:390.2195.
實(shí)施例3：手性催化劑A系列a3的制備
在無水無氧條件下，將2mmol a2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(3mmol)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后快速柱層析分離得產(chǎn)物a3,a3直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例4：手性催化劑B系列b1的制備
40mmol的1-萘乙酮溶于2:1的三氯甲烷(150mL)和四氫呋喃(75mL)中，隨后向此反應(yīng)體系加入44mmol三溴化吡啶后在室溫下攪拌反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示反應(yīng)完成后，加入80mL 1mol/L HCl和水，再用二氯甲烷萃取(3*80mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后旋干溶 液，對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析后得到產(chǎn)物(9.32g，93.5％yield)b1。
實(shí)施例5：手性催化劑B系列b2的制備
將37.4mmol b1溶于50mL的乙腈中，向其加入37.4mmol Boc保護(hù)的L-脯氨酸，隨后加入112.2mmol的Et3N,在室溫下攪拌，在顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用120mL二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥后進(jìn)行柱層析，得10.43g(72.7％yield)產(chǎn)物b2。
CDCl3)δ196.29,195.86,172.84,172.68,154.61,153.94,133.98,133.96,133.57,133.49,132.45,132.41,130.22,128.57,128.42,128.33,127.60,127.49,126.88,126.81,125.55,125.51,124.37,124.32,80.06,79.93,67.71,67.53,59.10,58.80,46.76,46.46,31.02,30.09,28.54,28.43,24.36,23.61.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C22H25NNaO5:406.1630,found:406.1622.
實(shí)施例6：手性催化劑B系列b3的制備
10mmol的b2置于20mL的二甲苯中，隨后加入7.7g醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。待反應(yīng)體系降至室溫后，將反應(yīng)液濃縮，然后用100mL二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后柱層析分離，得2.2096g(60.8％yield)b3。
54.26,47.46,28.61,28.34,25.05.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H26N3O2:364.2025,found:364.2037.
實(shí)施例7：手性催化劑B系列b4的制備
在無水無氧條件下，將2mmol b3溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(3mmol)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后快速柱層析分離得產(chǎn)物b4,b4直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例8：手性催化劑C系列c1的制備
將30mmol 2-(溴乙?；?萘溶于50mL的乙腈中，向其加入30mmol Boc保護(hù)的L-脯氨酸，隨后加入90mmol的Et3N,在室溫下攪拌，在顯示原料消失后，將反應(yīng)液濃縮，再用90mL二氯甲烷稀釋。此溶液水洗后，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋蒸掉，干燥后進(jìn)行柱層析，得9.5681g(83.2％yield)產(chǎn)物c1。
172.64,154.64,153.96,136.00,135.98,132.46,131.57,131.53,129.69,129.62,129.56,129.03,128.98,128.92,127.99,127.95,127.21,127.13,123.27,80.06,79.93,66.29,66.10,59.18,58.87,46.78,46.49,31.15,30.20,28.54,28.46,24.41,23.66.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd.for C22H25NNaO5:406.1630,found:406.1633.
實(shí)施例9：手性催化劑C系列c2的制備
10mmol的c1置于20mL的二甲苯中，隨后加入7.7g醋酸銨在140℃下反應(yīng)過夜。待反應(yīng)體系降至室溫后，將反應(yīng)液濃縮，然后用100mL二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后柱層析分離，得2.9872g(82.2％yield)c2。
123.60,122.55,80.53,54.31,47.41,28.59,28.48,24.96.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H26N3O2:364.2025,found:364.2018.
實(shí)施例10：手性催化劑C系列c3的制備
在無水無氧條件下，將2mmol c2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,60％)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入R1Br(3mmol)的溴代物，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后快速柱層析分離得產(chǎn)物c3,c3直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例11：手性催化劑A系列(R1＝H、)A1的制備及應(yīng)用
將2mmol的a2溶于8mL的二氧六環(huán)中，在攪拌的情況下加入4mL的濃鹽酸。反應(yīng)體系在室溫下攪拌至點(diǎn)板顯示反應(yīng)結(jié)束，對(duì)反應(yīng)體系用水泵旋干，所得粘液用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)體系的pH值為7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋干柱層析得產(chǎn)物A1。
132.35,128.84,127.41,127.22,126.94,125.12,115.36,56.22,46.89,32.50,25.79.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C19H20N3:290.1657,found:290.1655.
A1在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
在反應(yīng)試管中，先加入0.01mmol催化劑，然后再加入加入0.3mmol底物D和0.1mmol底物E，對(duì)此混合物加入各表對(duì)應(yīng)所示的溶劑，室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)完成后加入反應(yīng)體系體積兩倍的飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化用TLC跟蹤，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性用手性液相色譜測定，見表1
表1. A1催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例12：手性催化劑A系列(R1＝CH3、)A2的制備及應(yīng)用
在無水無氧條件下，將2mmol a2溶于10mL新蒸的THF中，加入NaH(160mg,含有NaH的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是60％,其他40％是礦物油)固體。攪拌至沒有氣泡放出后加入溴代物為CH3Br(3mmol)，此反應(yīng)體系在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。待點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完之后，用水淬滅反應(yīng)，在分液漏斗中用乙酸乙酯反復(fù)萃取，將有機(jī)相合并旋干，無水硫酸鈉干燥濃縮后快速柱層析分離得產(chǎn)物a3,a3直接用于下一步反應(yīng)。
將上述所得的a3溶于8mL的二氧六環(huán)中，在攪拌的情況下加入4mL的濃鹽酸。反應(yīng)體系在室溫下攪拌至點(diǎn)板顯示反應(yīng)結(jié)束，對(duì)反應(yīng)體系用水泵旋干，所得粘液用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)體系的pH值為7-8。然后用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后將溶劑旋干柱層析得產(chǎn)物A2。
141.02,139.54,139.29,133.36,128.85,127.32,127.18,126.94,125.21,117.60,54.84,46.96,32.95,31.61,25.99.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H22N3:304.1814,found:304.1810.
A2在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表2
表2. A2催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3 mmol,3 eq),E(0.1 mmol),catalyst(10 mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例13：手性催化劑A系列(R1＝n-C4H9、)A3的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，其中溴代物為n-C4H9Br
26.25,20.06,13.80.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H28N3:346.2283,found:346.2291.
A3在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表3
表3. A3催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定..
實(shí)施例14：手性催化劑A系列(R1＝n-C8H17、)A4的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，其中溴代物為n-C8H17Br，
133.73,128.82,127.27,127.10,126.95,125.21,115.69,55.24,47.53,46.00,32.37,31.87,31.25,29.29,29.24,26.86,26.45,22.73,14.20.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C27H36N3:402.2909,found:402.2921.
A4在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表4
表4. A4催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例15：手性催化劑A系列(R1＝n-C12H25、)A5的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，其中溴代物為n-C12H25Br，
126.96,125.25,116.60,53.08,46.71,31.99,31.97,30.62,29.69,29.66,29.42,29.40,29.34,29.15,27.11,26.77,22.76,22.75,14.19.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C31H44N3:458.3535,found:458.3552.
A5在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表5
表5. A5催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例16：手性催化劑A系列(R1＝n-C18H37、)A6的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，其中溴代物為n-C18H37Br，
29.45,29.31,26.85,26.34,22.77,14.20.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C37H56N3:542.4474,found:542.4501.
A6在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表6
表6. A6催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例17：手性催化劑A系列(R1＝Bn、)A7的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，其中溴代物為Bn Br。
127.30,127.16,126.97,126.78,125.26,116.65,55.38,49.63,47.32,31.99,26.23.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C26H26N3:380.2127,found:380.2140.
A7在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表7
表7. A7催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例18：手性催化劑B系列(R1＝H、)B1的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，不同之處在于a2用b2代替
131.37,130.71,128.46,127.85,126.59,126.30,125.90,125.79,125.51,120.19,56.27,46.34,31.85,25.40.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C17H18N3:264.1501,found:264.1511.
B1在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表8.
表8. B1催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例19：手性催化劑B系列(R1＝CH3、)B2的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用b2代替。
54.77,46.89,32.93,31.68,25.87.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C18H20N3:278.1657,found:278.1653.
B2在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表9
表9. B2催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例20：手性催化劑B系列(R1＝n-C4H9、)B3的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例13，不同之處在于a2用b2代替
126.53,126.15,126.08,125.67,125.53,118.78,54.97,47.24,45.85,33.30,32.50,26.23,20.12,13.79.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H26N3:320.2127,found:320.2115.
B3在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表10
表10. B3催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例21：手性催化劑B系列(R1＝n-C8H17、)B4的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例14，不同之處在于a2用b2代替
118.81,54.85,47.09,46.12,32.44,31.84,31.28,29.26,29.23,26.89,26.12,22.71,14.18.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C25H34N3:376.2753,found:376.2764.
B4在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表11
表11. B2催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例22：手性催化劑B系列(R1＝n-C12H25、)B5的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例15，不同之處在于a2用b2代替
29.55,29.42,29.29,26.82,25.09,22.77,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C29H42N3:432.3379,found:432.3394.
B5在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表12
表12. B5催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例23：手性催化劑B系列(R1＝n-C18H37、)B6的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例16，不同之處在于a2用b2代替
32.15,32.01,31.25,29.79,29.76,29.65,29.57,29.45,29.30,26.86,25.64,22.78,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C35H54N3:516.4318,found:516.4332.
B6在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表13
表13. B6催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定；[e]反應(yīng)在4℃進(jìn)行.
實(shí)施例24：手性催化劑B系列B7的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例17，不同之處在于a2用b2代替
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表14
表14. B7催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例25：手性催化劑B系列B8的制備及應(yīng)用
128.00,127.86,127.77,126.74,126.62,126.51,126.19,126.11,125.97,125.72,125.53,124.75,119.82,55.11,49.89,47.01,32.03,25.96.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C28H26N3:404.2127,found:404.2162.
B8在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表15
表15. B8催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例26：手性催化劑B系列B9的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用b2代替，溴代物為3,5-二甲基芐基溴。
B9在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表16
表16. B9催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例27：手性催化劑B系列B 10的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用b2代替，溴代物為3,5-二(三氟甲基)芐基溴。
calcd.for C26H22F6N3:490.1718,found:490.1739.
B10在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，不同之處在于用底物是丙酮酸代替丁酮酸D，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表17
表17. B10催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例28：手性催化劑B系列B11的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用b2代替，溴代物為
[M+H]+calcd.for C29H42N3:506.2596,found:506.2606.
B11在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表18
表18. B11催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例29：手性催化劑B系列B12的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用b2代替，溴代物為1-(溴甲基)萘。
B12在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表19
表19. B12催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例30：手性催化劑B系列(R1＝H、)C1的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，不同之處在于a2用c2代替
125.45,123.66,122.63,115.44,56.24,46.87,32.49,25.78.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C17H18N3:264.1501,found:264.1500.
C1在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表20
表20. C1催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
實(shí)施例31：手性催化劑C系列(R1＝n-C18H37、)C2的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例16，不同之處在于a2用c2代替
[α]20D＝-69.29(c＝0.71,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.83–7.76(m,3H),7.48–7.38(m,2H),7.15(s,1H),4.85(t,J＝7.3Hz,1H),3.91(dt,J found：516.4326.
C2在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表21
表21. C2催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.[e]反應(yīng)在4℃進(jìn)行.
實(shí)施例32：手性催化劑C系列(R1＝n-C22H45、)C3的制備及應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例12，不同之處在于a2用c2代替，溴代物為 128.12,127.73,126.06,125.21,123.80,122.72,116.12,110.08,55.23,47.45,46.07,32.35,32.02,31.25,29.79,29.75,29.72,29.66,29.55,29.45,29.32,26.86,26.38,22.78,14.21.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C39H62N3:572.4944,found:572.4955.
C3在不對(duì)稱Aldol反應(yīng)中的應(yīng)用
操作步驟同實(shí)施例11，產(chǎn)物F的對(duì)映選擇性見表22
表22. C3催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)a
[a]反應(yīng)為D(0.3mmol,3eq),E(0.1mmol),catalyst(10mol％)在室溫下反應(yīng)3天；[b]總體積為1毫升，如是混合體積則所示為體積比；[c]由薄層色譜所決定；[d]由高效液相色譜決定.
該催化劑的設(shè)計(jì)通過以Boc保護(hù)的L-脯氨酸為前體構(gòu)造手性咪唑脯氨酸衍生物，然后再對(duì)此結(jié)構(gòu)進(jìn)行R1和R2的基團(tuán)進(jìn)行調(diào)節(jié)，改變催化劑的空間立體結(jié)構(gòu)和電子效應(yīng)，從而達(dá)到對(duì)反應(yīng)的手性調(diào)節(jié)的目的。本發(fā)明操作簡便實(shí)用易行，催化劑前體和反應(yīng)所用到的原料商業(yè)可得，反應(yīng)條件溫和。該催化劑避免使用傳統(tǒng)金屬有機(jī)催化的貴金屬，能應(yīng)用到催化水油兩相體系的Aldol反應(yīng)中，對(duì)映選擇性高，產(chǎn)率好，環(huán)境友好，催化劑顯示出優(yōu)良的水油兩相兼容的催化性能和潛在的商業(yè)價(jià)值。