本發(fā)明涉及一種光活性六氫喹啉酮及其制備方法。

背景技術(shù)：

光活性六氫喹啉酮不僅是許多具有生物活性分子的重要組成模塊，也是許多天然產(chǎn)物的合成前體。

目前在有機合成中制備光活性六氫喹啉酮的方法主要有多取代吡啶的催化氫化，含疊氮側(cè)鏈不飽和酮的重排反應，多組分環(huán)化反應等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種光活性六氫喹啉酮及其制備方法，本發(fā)明提供的制備方法，底物價格低廉、反應條件溫和、操作簡便、具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力的一鍋法合成光活性六氫喹啉酮的方法。

本發(fā)明所提供的光活性六氫喹啉酮，其為式Ⅰ所示化合物和式II所示化合物組成的非對映異構(gòu)體；式Ⅰ所示化合物的非對映異構(gòu)體過量值為83％～92％；

式Ⅰ和式II中，R¹選自下述基團中的任意一種：烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、苯基和取代苯基；所述取代苯基中為單取代苯基或雙取代苯基，所述取代苯基中的取代基為甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子中任一種；

R²為烷基；

R³為氫原子或甲基。

本發(fā)明提供的光活性六氫喹啉酮，其中的式I和式II所示化合物具體如下述所示：

式Ⅰ所示化合物的非對映異構(gòu)體過量值具體可為83％、86％、88％或92％。

本發(fā)明進一步提供了所述光活性六氫喹啉酮的制備方法，包括如下步驟：

1)在手性堿的催化條件下，親核試劑與式III所示不飽和酮酯進行邁克加成反應；

所述親核試劑為1,3-環(huán)己二酮或5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮；

式III中，R¹和R²的定義同式Ⅰ中；

所述手性堿的結(jié)構(gòu)式如式IV、式V或式VI所示，

式IV、式V和式VI中，R⁴為取代苯基或苯乙基，所述取代苯基為單取代或雙取代，所述 取代苯基中的取代基為氫原子、甲基、乙基或三氟甲基；R⁵為乙基或乙烯基；

2)向步驟1)的反應體系中加入式VII所示芐胺進行反應；

式VII中，R⁶為氫原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子或硝基；

3)向步驟2)的反應體系中加入有機強堿進行反應，得到所述光活性六氫喹啉酮。

上述的制備方法中，步驟1)中，所述邁克加成反應在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選自下述任意一種：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈和乙酸乙酯；

所述邁克加成反應的反應溫度為0～50℃；反應時間為0.2～10小時。

上述的制備方法中，步驟1)中，所述親核試劑與所述不飽和酮酯的摩爾比為1～3：1；所述手性堿與所述不飽和酮酯的摩爾比為5～0.1：10；

所述邁克加成反應的體系中，所述不飽和酮酯的濃度為0.1～1.0摩爾/升。

上述的制備方法中，步驟2)中，所述式VII所示芐胺與所述不飽和酮酯的摩爾比為1～10：1；

步驟2)中所述反應的溫度為20～80℃，時間為4～24小時。

上述的制備方法中，步驟3)中，所述有機強堿為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯或1,5-二氮雜雙環(huán)壬-5-烯。

上述的制備方法中，步驟3)中，所述有機強堿與所述不飽和酮酯的摩爾比為1～2：1～10。

上述的制備方法中，步驟3)中所述反應的溫度為20～80℃，時間為4～24小時。

上述的制備方法中，步驟3)還包括從所述反應液中分離得到式I和式II所示化合物的步驟，具體操作如下：將所述反應液濃縮后進行柱層析純化，經(jīng)過柱層析后可分別得到光活性六氫喹啉酮的兩個非對映異構(gòu)體式I和式II。

所述柱層析純化中，洗脫劑可采用二氯甲烷和丙酮體積比為80:1～10:1的混合溶劑；

所用柱的規(guī)格具體可為直徑1cm×高15cm；

所用柱填料為200-300目的硅膠。

本發(fā)明采用邁克爾甲醇反應、轉(zhuǎn)氨化、環(huán)化串聯(lián)反應策略，以普通易得的手性堿為催化劑，以不同結(jié)構(gòu)的1,3-環(huán)己二酮、不飽和酮酯為底物，芐胺為氮源，有機強堿促進轉(zhuǎn)氨化環(huán)化反應，采用一鍋法高產(chǎn)率、高對映選擇性及非對映選擇性合成光活性六氫喹啉酮。此方法的原料價格低廉，反應條件溫和，底物使用范圍廣，具有較大的工業(yè)化潛力。

本發(fā)明提供的光活性六氫喹啉酮，具有手性環(huán)狀氨基酯結(jié)構(gòu)，在本發(fā)明化合物不飽和酮結(jié)構(gòu)基礎上進行衍生反應可以合成多種具有不同取代基的環(huán)狀氨基酯類化合物，因此這些結(jié)構(gòu)多樣的手性環(huán)狀氨基酯具有潛在的生物活性，可以為一些藥物的合成提供有用的前體結(jié)構(gòu)。 另外，當手性環(huán)狀氨基酯發(fā)生水解反應后，可以生成相應的手性環(huán)狀氨基酸，而氨基酸在生物體維持正常運轉(zhuǎn)不可或缺的重要成分，所以相應的具有新穎結(jié)構(gòu)的環(huán)狀氨基酸可能會參與和影響生物體信息的復制、轉(zhuǎn)移和表達等過程，從而表現(xiàn)出不同尋常的生物活性。

附圖說明

圖1為式1所示化合物的合成路線圖。

圖2為式5所示催化劑的合成路線圖。

圖3為式III-a不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖4為光活性六氫喹啉酮式I-a和式II-a的合成路線圖。

圖5為III-b不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖6為光活性六氫喹啉酮式I-b和式II-b的合成路線圖。

圖7為III-c不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖8為光活性六氫喹啉酮式I-c和式II-c的合成路線圖。

圖9為III-d不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖10為光活性六氫喹啉酮式I-d和式II-d的合成路線圖。

圖11為III-e不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖12為光活性六氫喹啉酮式I-e和式II-e的合成路線圖。

圖13為III-f不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖14為光活性六氫喹啉酮式I-f和式II-f的合成路線圖。

圖15為III-g不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖16為光活性六氫喹啉酮式I-g和式II-g的合成路線圖。

圖17為III-h不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖18為光活性六氫喹啉酮式I-h和式II-h的合成路線圖。

圖19為III-i不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖20為光活性六氫喹啉酮式I-i和式II-i的合成路線圖。

圖21為光活性六氫喹啉酮式I-j和式II-j的合成路線圖。

圖22為III-j不飽和酮酯原料的合成路線圖。

圖23為光活性六氫喹啉酮式I-k和式II-k的合成路線圖。

具體實施方式

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。

下述實施例中所使用的式1所示化合物按照按照圖1所示的合成路線制備，包括下述步驟：

向反應器中加入3,5-二三氟甲基苯胺(11mmol,2.52g)，3,4-二甲氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(10mmol,1.42g)，MeOH(14mL)，室溫攪拌48h。所得白色固體過濾，并用少量MeOH 淋洗，干燥后的白色固體式1(1.80g)所示產(chǎn)物，收率53％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.03(s,2H),7.75(s,1H),4.41(s,3H).；¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ187.4,184.5,179.9,169.1,140.2,131.7,131.3,131.0,130.7,124.4,121.7,119.3,116.2,60.9.

下述實施例中所使用的式5所示化合物按照按照圖2所示的合成路線制備，包括下述步驟：

向反應器中加入(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺(17.0mmol,3.60g),45％HBr溶液(1.9mL)，H₂O(5.0mL)，Boc₂O(18.7mmol,4.08g)，室溫攪拌過夜。加入H₂O(40mL)，將生成的白色固體濾除，所得濾液濃縮后加入1N NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH>14，于冰水浴中攪拌2h，過濾得到白色固體，將其分散于正己烷(80mL)中，共沸蒸餾除水，得白色固體式2(2.24g)所示產(chǎn)物，收率42％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.19(m,10H),5.79(s,1H),4.85(s,1H),4.33(s,1H),1.50-1.03(m,11H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.9,142.5,141.2,128.7,128.5,127.6,127.4,127.0,126.7,79.5,60.2,28.5.

向反應器中加入式2所示所示白色固體(7.2mmol,2.24g)，37％福爾馬林溶液(35.9mmol,2.9mL)，1,2-二氯乙烷(90mL)，室溫攪拌15min后加入NaBH(OAc)₃(16.6mmol,3.51g)，室溫攪拌過夜。加入飽和NaHCO₃溶液攪拌30min后，二氯甲烷(50mL×3)萃取水相，合并有機相，Na₂SO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：DCM:MeOH＝50:1)，得白色固體式3所示產(chǎn)物1.37g，收率56％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25-7.13(m,3H),7.12-6.95(m,7H),6.26(s,1H),4.84(s,1H),3.54(d,J＝10.7Hz,1H),2.15(s,6H),1.36(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.1,142.1,133.0,129.9,127.9,127.8,127.6,127.5,126.7,79.4,74.1,55.8,40.9,28.5.

向反應器中加入式3所示白色固體1.37g，加入DCM(46mL)，CF₃COOH(10.2mL)，室溫攪拌過夜。濃縮后，加入1N NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH>10，二氯甲烷(20mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：DCM:MeOH＝30:1)，得無色油狀液體式4所示產(chǎn)物0.85g，收率88％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-6.97(m,10H),4.43(d,J＝10.4Hz,1H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),2.22(s,6H),2.03(s,2H).；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.5,134.1,130.0,128.3,128.2,127.5,127.1,127.0,75.5,55.8,41.2.

向反應器中加入式1所示白色固體(3.54mmol,1.20g)，式4所示無色油狀液體(3.54mmol,0.85g)，MeOH(18mL)，室溫攪拌過夜。將所得白色固體用少量冷的MeOH淋洗，干燥后得到白色固體式5所示產(chǎn)物1.48g，收率76％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.44(s,1H),8.06(s,2H),7.66(s,1H),7.31-7.06(m,10H),5.78(t,J＝9.7Hz,1H),4.19(d,J＝11.3Hz,1H),2.13(s,6H).； ¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ184.5,180.2,169.0,162.6,141.0,140.5,132.4,131.8,131.4,131.1, 130.8,129.5,128.3,127.7,127.6,127.3,127.2,124.5,121.8,118.2,114.8,71.0,57.9,40.5.

下述實施例中所使用的化合物12按照包括下述步驟的方法制備得到：

將溴代丙酮酸(11.7g)溶于二氯甲烷(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(8.8mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(1.9mL)，異丁烯(40mL)，封好后移至rt攪拌4d。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，二氯甲烷(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后所得黃色油狀液體11.08g，與三苯基膦(52.2mmol,13.68g)，四氫呋喃(450mL)加入到反應器中，60℃油浴中攪拌2h。冷卻后減壓除去多余溶劑，加入二氯甲烷(60mL)，水(90mL)，氫氧化鉀水溶液(2M,26mL)，室溫下劇烈攪拌30min后分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水MgSO₄干燥。過濾，濃縮后加入乙醚100mL，劇烈攪拌，所得固體過濾，真空干燥后，得到11.73g淺黃色固體式12所示，產(chǎn)率58％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.61(m,6H),7.60-7.53(m,3H),7.50-7.43(m,6H),1.53(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ175.6,165.4,165.2,133.4,133.3,132.64,132.61,129.2,129.1,126.3,125.4,81.3,56.2,55.1,28.2.

實施例1、的制備。

1)按照圖3所示的合成路線制備III-a所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入苯甲醛(200mmol,21.2g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(200mmol,17.6g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(200mmol,11.2g)的MeOH(45mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(100mmol,5.6g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(200mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-a所示產(chǎn)物29.5g，收率69％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-a(29.5g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(150mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用乙醚重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-a(12.5g)所示產(chǎn)物，收率52％。

將黃色晶體式8-a(12.5g)溶于DCM(20mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(6.0mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(1.4mL)，異丁烯(40mL)，封好后移至rt攪拌12h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，Et₂O(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝50:1)，得黃色油狀液體式III-a所示產(chǎn)物8.45g，收率51％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝16.2Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.29(d,J＝16.3Hz,1H),1.61(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.3,162.0,148.1,134.3,131.6,129.3,129.1,121.0,84.3,28.1.

2)按照圖4所示的合成路線制備式I-a和式II-a所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入1,3-環(huán)己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-a(0.5mmol，0.116g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分別得到式I-a和II-a所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-a所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量92％，對映體過量94％。

HPLC條件：手性AD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為80：20的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-a結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.24(m,2H),7.21-7.10(m,3H),5.18(br s,1H),4.27(d,J＝4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.58-2.44(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.23(d,J＝12.8Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.83(td,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.43(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.0,171.7,158.1,145.1,128.5,128.0,126.3,106.8,83.0,50.2,36.9,34.5,32.5,29.6,28.1,22.0.

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-a所示化合物。

式II-a結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24-7.17(m,2H),7.17-7.07(m,3H),5.06(br s,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),2.57-2.16(m,6H),2.06-1.96(m,2H),1.20(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.0,170.9,158.5,145.0,128.4,127.5,126.0,107.9,82.4,52.8,37.1,35.9,34.3,29.8,27.9,21.4。

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-a所示化合物。

實施例2、的制備。

1)按照圖5所示的合成路線制備III-b所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入2-萘甲醛(100mmol,15.6g)，MeOH(20mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-b所示產(chǎn)物24.7 g，收率94％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-b(24.7g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-b(7.24g)所示產(chǎn)物，收率34％。

將黃色晶體式8-b(7.24g)溶于DCM(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.8mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.6mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-b所示產(chǎn)物4.76g，收率53％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.95(d,J＝16.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),1.63(s,9H).；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.2,162.0,148.1,134.9,133.4,131.90,131.86,129.1,129.0,128.1,128.0,127.1,123.7,121.0,84.2,28.1.

2)按照圖6所示的合成路線制備式I-b和式II-b所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入1,3-環(huán)己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-b(0.5mmol，0.141g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分別得到式I-b和II-b所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-b所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量92％，對映體過量92％。

HPLC條件：手性AD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為70:30的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-b結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.73(m,3H),7.47-7.37(m,4H),5.19(br s,1H),4.43(d,J＝4.0Hz,1H),3.62(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.66-2.50(m,2H),2.49-2.33(m,2H),2.30(d,J＝12.8Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.89(td,J＝12.6,5.2Hz,1H),1.40(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.0,171.7,158.2,142.7,133.6,132.5,128.4,128.0,127.7,127.0,126.2,126.0,125.4,106.7,83.0,50.1,37.0,34.8,32.4,29.6,28.1,22.1.

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-b所示化合物。

式II-b結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76-7.68(m,3H),7.51(s,1H),7.41-7.30(m,3H),5.25(br s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),2.59-2.22(m,6H),2.11-1.94(m,2H),1.02(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.0,170.8,158.8,142.4,133.8,132.5,127.89,127.87,127.6,126.4,125.9,125.7,125.0,107.6,82.3,52.7,37.0,35.9,33.9,29.7,27.6,21.5.

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-b所示化合物。

實施例3、的制備。

1)按照圖7所示的合成路線制備III-c所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入2，4-二氯苯甲醛(100mmol,17.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-c所示產(chǎn)物27.8g，收率98％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-c(27.8g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用石油醚/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-c(7.52g)所示產(chǎn)物，收率31％。

將黃色晶體式8-c(7.52g)溶于DCM(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.5mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.5mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-c所示產(chǎn)物2.86g，收率31％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝16.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝16.2Hz,1H),1.60(s,9H).；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ184.2,161.7,142.4,137.7,136.7,131.1,130.4,128.7,127.9,123.7,84.6,28.1.

2)按照圖8所示的合成路線制備式I-c、式II-c所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入1,3-環(huán)己二酮(式9-a所示)(0.5mmol，0.056g)，底物III-c(0.5mmol，0.151g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝15/1，v/v)，分別得到式I-c、II-c所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-c所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量88％，對映體 過量91％。

HPLC條件：手性AD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為70:30的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-c結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(br s,1H),4.54(d,J＝4.0Hz,1H),3.50(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.57-2.46(m,2H),2.34(t,J＝6.4Hz,2H),2.27(d,J＝13.2Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.80(td,J＝12.8,5.6Hz,1H),1.44(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.6,171.3,158.6,140.7,134.5,132.7,130.1,130.0,126.8,106.1,83.4,50.2,36.9,31.9,29.9,29.5,28.1,21.9.

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-c所示化合物。

式II-c結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(br s,1H),4.38-4.29(m,1H),3.92-3.83(m,1H),2.59-2.44(m,2H),2.39-2.23(m,4H),2.11-1.95(m,2H),1.22(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.6,170.8,158.9,140.4,134.7,132.3,129.6,129.3,127.1,107.8,82.7,52.7,37.0,32.6,30.5,29.8,27.9,21.5.

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-c所示化合物。

實施例4、的制備。

1)按照圖9所示的合成路線制備III-d所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入4-氟苯甲醛(100mmol,12.4g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-d所示產(chǎn)物15.9g，收率68％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-d(15.9g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用石油醚/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-d(5.77g)所示產(chǎn)物，收率43％。

將黃色晶體式8-d(5.77g)溶于DCM(60mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.6mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.6mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100 mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-d所示產(chǎn)物5.05g，收率68％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.22(d,J＝16.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),1.60(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.0,166.1,163.5,161.9,146.7,131.2,131.1,130.7,120.7,116.7,116.4,84.4,28.1.

2)按照圖10所示的合成路線制備式I-d、式II-d所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-d(0.5mmol，0.125g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-d、II-d所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-d所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量86％，對映體過量98％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為85:15的混合溶劑，流速：1.0mL/min,吸收波長：286nm。

式I-d結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.14-7.05(m,2H),7.00-6.91(m,2H),5.10(br s,1H),4.23(d,J＝4.0Hz,1H),3.59(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.36(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.13(m,1H),1.81(td,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.5,162.9,160.5,156.3,141.1,141.0,129.4,129.3,115.4,115.2,105.5,83.1,50.6,50.1,43.2,33.9,32.8,28.9,28.6,28.1；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-d所示化合物。

式II-d結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.13-7.04(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.95(br s,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),2.43-2.15(m,6H),1.22(s,9H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.6,170.8,162.7,160.3,156.8,140.69,140.66,129.13,129.05,115.2,115.0,106.4,82.5,52.8,50.7,43.4,35.1,34.0,32.3,29.3,28.4,27.9；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-d所示化合物。

實施例5、的制備。

1)按照圖11所示的合成路線制備III-e所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入4-氯苯甲醛(100mmol,14.1g)，MeOH(22mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-e所示產(chǎn)物17.1g，收率69％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-e(17.1g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-e(6.99g)所示產(chǎn)物，收率48％。

將黃色晶體式8-e(6.99g)溶于DCM(60mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.9mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.6mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-e所示產(chǎn)物5.08g，收率57％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝16.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.27d,J＝16.1Hz,1H),1.60(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ183.9,161.8,146.4,137.7,132.9,130.2,129.6,121.4,84.4,28.1.

2)按照圖12所示的合成路線制備式I-e、式II-e所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-e(0.5mmol，0.133g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-e、II-e所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-e所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量86％，對映體過量98％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為85:15的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-e結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(br s,1H),4.21(d,J＝3.6Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.36(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.14(m,1H),1.82(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.4,156.4,144.0,132.1,129.4,128.7,105.2,83.2,50.5,50.1,43.1,34.1,32.8,32.6,28.9,28.6,28.1；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-e所示化合物。

式II-e結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(br s,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.43-2.25(m,3H), 2.23-2.13(m,3H),1.22(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.6,170.7,157.0,143.7,131.6,129.1,128.5,106.0,82.6,52.8,50.6,43.3,35.4,33.9,32.3,29.2,28.3,27.8；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-e所示化合物。

實施例6、的制備。

1)按照圖13所示的合成路線制備III-f所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入4-溴苯甲醛(100mmol,18.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-f所示產(chǎn)物24.0g，收率82％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-f(24.0g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用乙醚重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-f(8.93g)所示產(chǎn)物，收率43％。

將黃色晶體式8-f(8.93g)溶于DCM(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(3.1mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.7mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-f所示產(chǎn)物2.49g，收率23％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),1.60(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ183.9,161.8,146.5,133.3,132.6,130.4,126.1,121.4,84.4,28.1.

2)按照圖14所示的合成路線制備式I-f、式II-f所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-f(0.5mmol，0.156g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌 10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-f、II-f所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-f所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量83％，對映體過量97％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為85:15的混合溶劑，流速：1.0mL/min,吸收波長：286nm。

式I-f結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δδ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.13(br s,1H),4.19(d,J＝4.0Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.35(s,2H),2.26(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.81(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.4,156.4,144.5,131.6,129.8,120.2,105.1,83.2,50.5,50.1,43.1,34.2,32.8,32.5,28.9,28.6,28.1；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-f所示化合物。

式II-f結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),5.06(br s,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),2.41-2.25(m,3H),2.22-2.13(m,3H),1.22(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,170.7,157.1,144.2,131.4,129.5,119.7,105.9,82.6,52.7,50.6,43.3,35.4,33.8,32.3,29.2,28.3,27.8；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-f所示化合物。

實施例7、的制備。

1)按照圖15所示的合成路線制備III-g所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

向封管中加入4-三氟甲基苯甲醛(5mmol,0.87g)，化合物12(7.5mmol，3.03g)，1,2-二氯乙烷(20mL)，移至60℃油浴，攪拌2d。濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝20:1)，得黃色固體式III-g所示產(chǎn)物0.76g，收率51％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝16.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝16.2Hz,1H),1.60(s,9H)..¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ183.8,161.5,145.7,137.7,133.0,132.7,130.4,129.1,126.2,126.17,125.2,123.1,122.5,84.6,28.1.

2)按照圖16所示的合成路線制備式I-g、式II-g所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-g(0.5mmol，0.150g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝1/1，v/v)，分別得到式I-g、II-g所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-g所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量83％，對映體過量95％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為92:8的混合溶劑，流速：1.5mL/min,吸收波長：286nm。

式I-g結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.20(br s,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.38(s,2H),2.30-2.18(m,3H),1.87(td,J＝12.4,5.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.14(s,3H),1.10(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.2,156.7,149.6,129.1,128.8,128.6,128.5,128.3,128.2,125.9,125.61,125.57,125.53,125.50,123.2,120.5,104.9,83.3,50.5,50.1,43.1,34.7,32.7,32.4,28.9,28.6,28.1；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-g所示化合物。

式II-g結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(br s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),2.46-2.28(m,3H),2.24-2.16(m,3H),1.20(s,9H),1.18(s,3H),1.10(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,170.5,157.6,149.4,128.7,128.6,128.3,128.1,128.0,127.7,125.9,125.32,125.28,125.24,125.21,123.2,120.5,105.2,82.5,52.6,50.6,43.2,35.6,33.3,32.3,29.1,28.3,27.7；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-g所示化合物。

實施例8、的制備。

1)按照圖17所示的合成路線制備III-h所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入4-甲氧基苯甲醛(100mmol,18.5g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-g所示產(chǎn)物20.0g，收率82％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-g(20.0g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶 液倒入2NHCl(aq.)(100mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(200mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用乙醚/石油醚重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-g(8.92g)所示產(chǎn)物，收率53％。

將黃色晶體式8-g(8.92g)溶于DCM(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(3.8mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.8mL)，異丁烯(20mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝20:1)，得黃色固體式III-g所示產(chǎn)物2.80g，收率25％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝16.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.60(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.2,162.6,162.3,148.0,131.1,127.1,118.7,114.8,84.1,55.7,28.1.

2)按照圖18所示的合成路線制備式I-h、式II-h所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-h(0.5mmol，0.131g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-h、II-h所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-h所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量88％，對映體過量94％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為70:30的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-h結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(br s,1H),4.20(d,J＝3.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.63(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.35(s,2H),2.29-2.16(m,3H),1.78(td,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.8,158.2,156.1,137.5,128.9,114.0,105.9,83.0,55.4,50.6,50.3,43.2,33.8,32.8,32.7,28.9,28.7,28.2；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-h所示化合物。

式II-h結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),4.94(br s,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,1H),3.88-3.84(m,1H),3.73(s,3H),2.42-2.26(m,3H),2.26-2.16(m,3H),1.21(s,9H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.6,171.0,157.9,156.6,137.1,128.6,113.9,106.8,82.3,55.4,52.9,50.7,43.4,35.0,34.2,32.3,29.4,28.3,27.9；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-h所示化合物。

實施例9、的制備。

1)按照圖19所示的合成路線制備III-i所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

在氮氣氛圍下向反應器中加入4-甲基苯甲醛(100mmol,12.0g)，MeOH(10mL)，丙酮酸(100mmol,8.8g)，移至0℃低溫反應浴，邊攪拌邊滴加KOH(100mmol,5.6g)的MeOH(25mL)溶液，大約30min加完。加畢，一次性加入KOH(50mmol,2.8g)，移至40℃油浴攪拌1h，出現(xiàn)大量黃色固體。后移至0℃反應浴攪拌過夜。次日，將所得黃色固體用布氏漏斗過濾，冷的MeOH(100mL)淋洗，抽干后，繼續(xù)用油泵真空干燥，得到黃色固體式7-i所示產(chǎn)物19.8g，收率87％。

于40℃油浴中邊攪拌邊加入水至黃色固體式7-i(9.10g)所示產(chǎn)物全部溶解，將此溶液倒入2N HCl(aq.)(44mL)中，生成大量固體，用DCM/Et₂O混合溶劑(50mL×3)萃取水相，合并有機相，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后用乙醚/石油醚重結(jié)晶，過濾后得黃色晶體式8-i(4.98g)所示產(chǎn)物，收率66％。

將黃色晶體式8-i(4.98g)溶于乙醚(100mL)中，轉(zhuǎn)移至300mL封管中，加入叔丁醇(2.2mL)，冷卻至-40℃，緩慢加入濃H₂SO₄(0.5mL)，異丁烯(15mL)，封好后移至rt攪拌48h。冷卻至-40℃，打開封管，將溶液倒入100mL飽和NaHCO₃水溶液中，待氣體逸完后，DCM(100mL×3)萃取水相，合并有機相，Brine洗滌有機相至中性，無水MgSO₄干燥。過濾濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:EA＝40:1)，得黃色固體式III-i所示產(chǎn)物1.63g，收率25％。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝16.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.28-7.20(m,3H),2.39(s,3H),1.60(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.3,162.1,148.3,142.4,131.6,130.0,129.2,120.0,84.2,28.1,21.8.

2)按照圖20所示的合成路線制備式I-i、式II-i所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-i(0.5mmol，0.123g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝40/1，v/v)，分別得到式I-i、II-i所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-i所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量86％，對映體過量96％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為70:30的混合溶劑，流速：1.0mL/min，吸收波長：286nm。

式I-i結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11-7.01(m,4H),5.09(br s,1H),4.21(d,J＝3.6Hz,1H),3.66(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),2.35(s,2H),2.30(s,3H),2.25(d,J＝16.4Hz,1H),2.20(d,J＝16.4Hz,1H),2.21-2.17(m,1H),1.79(td,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.13(s,3H),1.09(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,171.8,156.1,142.4,135.7,129.2,127.9,105.8,83.0,50.6,50.3,43.2,34.2,32.7,32.6,28.9,28.7,28.2,21.2；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-i所示化合物。

式II-i結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(s,4H),5.01(br s,1H),3.96(t,J＝6.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),2.43-2.26(m,3H),2.25(s,3H),2.21-2.13(m,3H),1.22(s,9H), 1.16(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.5,170.9,156.7,142.2,135.3,129.1,127.5,106.7,82.3,52.9,50.7,43.3,35.8,34.6,32.2,29.4,28.2,27.8,21.2；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-i所示化合物。

實施例10、的制備。

1)按照圖7所示的合成路線制備III-c所示不飽和酮酯原料，具體操作如實施例3中所述。

2)按照圖21所示的合成路線制備式I-j、式II-j所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-c(0.5mmol，0.151g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-j、II-j所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-j所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量86％，對映體過量97％。

HPLC條件：手性AD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為80:20的混合溶劑，流速：1.0mL/min。吸收波長：286nm。

式I-j結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(br s,1H),4.55(d,J＝4.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.43-2.31(m,2H),2.29-2.18(m,3H),1.79(td,J＝12.8,5.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.12(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.2,171.3,156.9141.0,134.5,132.7,130.04,130.01,126.7,104.8,83.4,50.5,50.3,43.1,32.7,31.8,30.1,29.1,28.4,28.1；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-j所示化合物。

式II-j結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(br s,1H),4.41-4.26(m,1H),3.95-3.81(m,1H),2.51-2.24(m,4H),2.18(s,2H),1.20(s,9H),1.15(s,3H),1.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.1,170.7,157.5,140.5,134.7,132.2,129.7,129.3,127.0,105.4,82.6,52.7,50.5,43.3,32.4,30.2,29.0,28.6,27.8；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-j所示化合物。

實施例11、的制備。

1)按照圖22所示的合成路線制備III-j所示不飽和酮酯原料，具體操作如下：

向封管中加入正丁醛(40mmol,2.88g)，化合物12(10mmol，4.04g)，1,2-二氯乙烷(40mL)，移至70℃油浴，攪拌1d。濃縮后快速柱層析(洗脫劑：PE:Et₂O＝40:1)，得黃色固體式III-j所示產(chǎn)物0.44g，22％yield。

結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.14-7.03(m,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),2.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.65-1.49(m,11H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ184.9,162.4,154.5,125.7,84.1,35.2,28.121.3,13.9.

2)按照圖23所示的合成路線制備式I-k、式II-k所示化合物，具體操作如下：

向反應器中依次加入5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(式9-b所示)(0.5mmol，0.071g)，底物III-j(0.5mmol，0.099g)，手性堿催化劑(式5所示)(0.0125mmol，0.0068g)和1.0mL ClCH₂CH₂Cl，室溫攪拌3h。向反應器中加入4Cl-PhCH₂NH₂(1.5mmol，0.2124g)將反應器放入50℃的油浴中，攪拌12小時后，加入DBU(0.25mmol，0.038g)，繼續(xù)于50℃攪拌10h。將反應器從油浴取出，冷卻后旋干，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝25/1，v/v)，分別得到式I-k、II-k所示光活性六氫喹啉酮，其中式I-k所示的光活性六氫喹啉酮的非對映體過量83％，對映體過量51％。

HPLC條件：手性OD-H柱，流動相：正己烷和異丙醇的體積比為95:5的混合溶劑，流速：1.0mL/min,吸收波長：286nm。

式I-k結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.01(br s,1H),3.88(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.30-2.11(m,5H),1.58-1.39(m,3H),1.50(s,9H),1.38-1.25(m,1H),1.20-1.08(m,1H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.8,172.1,155.0,108.5,82.7,50.7,50.4,43.1,36.8,32.5,28.5,28.2,28.13,28.08,20.3,14.4；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式I-k所示化合物。

式II-k結(jié)構(gòu)確證結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.84(br s,1H),3.84(s,1H),2.84-2.75(m,1H),2.31-2.12(m,5H),2.03-1.91(m,1H),1.65-1.19(m,3H),1.47(s,9H),1.15-1.01(m,7H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.2,172.1,155.4,108.7,82.4,52.6,51.0,43.5,35.7,32.3,29.1,28.8,28.1,27.9,27.6,20.6,14.3；

經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定所制備的化合物確為式II-k所示化合物。