本發(fā)明屬于精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥化學(xué)品合成技術(shù)，特別涉及匹伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣英文名稱Pitavastatin Calcium Tablets，化學(xué)名稱：(+)-雙{(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈣，類白色片，除去包衣后為類白色。
匹伐他汀鈣是新型他汀類降血脂藥物，對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用強(qiáng)，呈肝細(xì)胞選擇性，同時(shí)具有作用時(shí)間長、耐受性好、安全性高等特點(diǎn)，被制藥界譽(yù)為“超級(jí)他汀”。在眾多他汀藥物中，匹伐他汀由于其用于對(duì)高脂血癥和家族性高膽固醇血癥以及伴發(fā)非胰島素依賴型糖尿病的高脂血癥患者的長期治療因其較小劑量即能達(dá)到強(qiáng)效降脂效果，用藥劑量和調(diào)脂效果均優(yōu)于普伐他汀和阿托伐他汀，不良反應(yīng)與其他他汀類藥物(除西立伐他汀)基本持平，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。且上市時(shí)間短，市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Υ蟆?/p>
(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，是生產(chǎn)匹伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體，中文名稱又稱匹伐他汀鈣中間體二。其質(zhì)量和收率直接決定匹伐他汀鈣的質(zhì)量及成本。
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法主要有三種：
1)以3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈為原料，利用強(qiáng)還原劑四氫鋁鋰將腈還原為醛；
2)以3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈為原料，利用強(qiáng)還原劑二異丁基氫化鋁將腈還原為醛；
3)以3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈為原料，利用蘭尼鎳將腈還原為醛。
上述三種方法都有不足之處：第一種方法反應(yīng)條件苛刻，需在-60℃～-70℃進(jìn)行反應(yīng)，且副產(chǎn)物多，后處理較麻煩；第二種方法成本很高，而且反應(yīng)周期過長，并且還原劑保存條件苛刻；第三種方法成本較高，且蘭尼鎳易燃毒性大，若進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，在大型反應(yīng)釜中的催化劑殘?jiān)茈y處理。因此選擇一條經(jīng)濟(jì)廉價(jià)，操作簡單安全的合成工藝將具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
針對(duì)上述問題，本發(fā)明提出了一種高效、經(jīng)濟(jì)、綠色、安全且符合工業(yè)化生產(chǎn)要求的(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，選用廉價(jià)的硼氫化物還原，再經(jīng)DMSO選擇性氧化，經(jīng)優(yōu)化得到含量較高的2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種匹伐他汀鈣合成的關(guān)鍵中間體的合成方法。該方法以3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯為原料，具體合成路線如下：
一種(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，
其具體步驟為：
步驟一：將硼氫化物與路易斯酸加入溶劑A中，升溫至回流，保溫1h后，蒸出2/3體積的溶劑A；滴加入3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯的溶劑B溶液，升溫至回流狀態(tài)，保溫3-5小時(shí)，反應(yīng)完畢，降溫至20±5℃，使用冷水淬滅反應(yīng)，過濾，靜止分液，有機(jī)相濃縮至干，在弱極性溶劑C中重結(jié)晶得產(chǎn)品(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇；
溶劑A有利于所制還原劑的溶解，但溶劑量過大，不利于后續(xù)反應(yīng)的升溫，所以選擇蒸出2/3體積的溶劑A；
步驟二：將親電試劑加到二氯甲烷中，攪拌降溫至-20～-60℃后，緩慢滴加DMSO，滴加完畢，控溫在-20～-60℃，攪拌半小時(shí)，滴加(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇的溶劑D溶液，滴加完畢，在-20～-60℃條件下，反應(yīng)1h結(jié)束反應(yīng)，在該溫度下滴加有機(jī)堿，控溫0～-20℃，滴加完畢，攪拌2.5～3h，然后升溫，滴加水，溶液由懸浮液變成澄清液，分層，有機(jī)層用鹽水洗，水洗，分液，有機(jī)相旋蒸至將干，加入有機(jī)溶劑E，產(chǎn)品析出，過濾、烘干得產(chǎn)品。
進(jìn)行本發(fā)明過程中：
步驟一：
所述的硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀；
所述的路易斯酸為MgCl2、ZnCl2或SnCl4；
所述的溶劑為溶劑A為四氫呋喃或二氧六環(huán)；溶劑B為四氫呋喃或甲苯；溶劑C為石油醚、正己烷或環(huán)己烷；
所述的各物質(zhì)之間的摩爾比為3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯：硼氫化物：路易斯酸＝1：(1.1-1.2)：(1.1-1.2)；
步驟二：
所述的親電試劑為DCC，(CH3CO)2O，(CF3CO)2O，SOCl2，(COCl)2等；
所述的溶劑D為甲苯或二氯甲烷；
所述的升溫之前的控溫優(yōu)選-20～-60℃；
所述的各物質(zhì)之間的摩爾比為(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇：親電試劑：DMSO：有機(jī)堿＝1.00：(1.10-1.35)：(2.70-3.00)：(3.50-4.00)；
所述的有機(jī)堿可以為吡啶或三乙胺；
所述的滴加有機(jī)堿后的攪拌時(shí)間為2.5～3h；
所述的升溫優(yōu)選0-25℃；
所述的旋蒸后加入的溶劑E為石油醚或乙醇。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，該方法以3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯為原料，首先制備還原劑，旋蒸出部分溶劑后，滴加入原料的溶劑溶液，升溫至回流，保溫，反應(yīng)完后處理得丙烯醇；再將親電試劑與溶劑混合降溫后，先后滴加DMSO，原料的溶液，以及有機(jī)堿，經(jīng)后處理得到(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛該方法反應(yīng)周期，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)，生產(chǎn)出的(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛含量在99％以上，滿足市場(chǎng)對(duì)(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的技術(shù)要求，而且操作步驟簡單，所需設(shè)備簡單，能耗低。
步驟一：所制備還原劑為硼氫化鎂一類物質(zhì)，所具備的還原性高于硼氫化鈉及硼氫化鉀，使得3-[2-環(huán)丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯在溫和的溫度下還原得到丙烯醇。
步驟二：二甲亞砜發(fā)生共振并與親電試劑反應(yīng)，生成的中間體迅速分解為CO2及CO，得到氯化二甲基氯代锍鹽，丙烯醇與锍鹽反應(yīng)生成關(guān)鍵的烷氧基锍離子中間體，滴加有機(jī)堿，發(fā)生去質(zhì)子化作用生成硫葉立德，硫葉立德進(jìn)一步分解為二甲基硫醚及產(chǎn)物。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
步驟一：將硼氫化鉀59.33g與MgCl2104.73g加入215.76ml四氫呋喃中，升溫至回流，保溫1h后，蒸出部分溶劑，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升溫至回流狀態(tài)，保溫，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般3-5小時(shí)即可反應(yīng)完畢。降溫至25℃，使用冷水淬滅反應(yīng)，過濾，靜止分液，有機(jī)相濃縮至干，用石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇30.68g，含量99.12％，收率95.23％。
步驟二：在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的500ml四口燒瓶中加二氯亞砜13.09g，DCM157.18ml，攪拌降溫至-40℃，緩慢滴加DMSO21.87g。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完畢，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般一小時(shí)左右即可反應(yīng)完畢。在-40℃下，滴加三乙胺36.43g，控溫，滴加完畢，攪拌2.5～3h，然后升溫至0-25℃，滴加水，溶液由懸浮液變成澄清液，分層，有機(jī)層用鹽水洗，干燥，旋蒸至將干，加入有機(jī)溶劑，產(chǎn)品析出，過濾、烘干得產(chǎn)品30.25g，含量98.87％，收率94.25％。
實(shí)施例2
步驟一：將硼氫化鉀59.33g與MgCl2149.93g加入215.76ml四氫呋喃中，升溫至回流，保溫1h后，蒸出部分溶劑，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升溫至回流狀態(tài)，保溫，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般3-5小時(shí)即可反應(yīng)完畢。降溫至25℃，使用冷水淬滅反應(yīng)，過濾，靜止分液，有機(jī)相濃縮至干，用正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)品(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇31.10g，含量98.89％，收率96.31％。
步驟二：在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的500ml四口燒瓶中加草酰氯23.86g，DCM157.18ml，攪拌降溫至-60℃，緩慢滴加DMSO21.87g。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完畢，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般一小時(shí)左右即可反應(yīng)完畢。在-60℃下，滴加三乙胺36.43g，控溫，滴加完畢，攪拌2.5～3h，然后升溫至0-25℃，滴加水，溶液由懸浮液變成澄清液，分層，有機(jī)層用鹽水洗，干燥，旋蒸至將干，加入有機(jī)溶劑，產(chǎn)品析出，過濾、烘干得產(chǎn)品30.87g，含量99.03％，收率96.33％。
實(shí)施例3
步驟一：將硼氫化鈉41.61g與MgCl2104.73g加入166.54ml四氫呋喃中，升溫至回流，保溫1h后，蒸出部分溶劑，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升溫至回流狀態(tài)，保溫，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般3-5小時(shí)即可反應(yīng)完畢。降溫至25℃，使用冷水淬滅反應(yīng)，過濾，靜止分液，有機(jī)相濃縮至干，用石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇31.07g，含量98.90％，收率96.23％。
步驟二：在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的1000ml四口燒瓶中加三氟乙酸酐46.20g，DCM314.36ml，攪拌降溫至-20℃，緩慢滴加DMSO43.74g。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，滴加原料的DCM溶液(62.88g+62.88ml)，滴加完畢，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般一小時(shí)左右即可反應(yīng)完畢。在-20℃下，滴加三乙胺(72.86g)，控溫，滴加完畢，攪拌2.5～3h，然后升溫至0-25℃，滴加水，溶液由懸浮液變成澄清液，分層，有機(jī)層用鹽水洗，干燥，旋蒸至將干，加入有機(jī)溶劑，產(chǎn)品析出，過濾、烘干得產(chǎn)品61.79g，含量99.34％，收率96.70％。
實(shí)施例4
步驟一：將硼氫化鈉41.61g與MgCl2104.73g加入166.54ml四氫呋喃中，升溫至回流，保溫1h后，蒸出部分溶劑，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升溫至回流狀態(tài)，保溫，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般3-5小時(shí)即可反應(yīng)完畢。降溫至25℃，使用冷水淬滅反應(yīng)，過濾，靜止分液，有機(jī)相濃縮至干，用正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)品(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇30.79g，含量99.05％，收率95.50％。
步驟二：在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的500ml四口燒瓶中加二氯亞砜13.09g，甲苯157.18ml，攪拌降溫至-40℃，緩慢滴加DMSO21.87g。滴加完畢后，攪拌半小時(shí)，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完畢，跟蹤監(jiān)測(cè)，一般一小時(shí)左右即可反應(yīng)完畢。在-40℃下，滴加三乙胺36.43g，控溫，滴加完畢，攪拌2.5～3h，然后升溫至0-25℃℃，滴加水，溶液由懸浮液變成澄清液，分層，有機(jī)層用鹽水洗，干燥，旋蒸至將干，加入有機(jī)溶劑，產(chǎn)品析出，過濾、烘干得產(chǎn)品30.51g，含量99.02％，收率95.21％。