本發(fā)明屬于精細化工生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢噻利側(cè)鏈的制備方法。

背景技術(shù)：
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頭孢噻利是一種第四代頭孢類抗生素，適用于由葡萄糖球菌屬、鏈球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬、大腸菌、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、摩根氏菌屬、普羅威登斯菌屬、假單胞菌屬、流感菌、類桿菌屬等對頭孢噻利敏感菌引起的中度以上癥狀的感染，整體上對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的活性，特別對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌具有很好的抗菌活性，另外對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，目前已在臨床上得到應(yīng)用。頭孢噻利側(cè)鏈，中文別名5-甲?；被?-(2-甲?；跻一?吡唑，是制備第四代頭孢類抗生素頭孢噻利的關(guān)鍵中間體，其分子式為C7H9N3O3，分子量為183.16，密度為1.32，外觀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，含量 ≥98%。

生產(chǎn)頭孢噻利側(cè)鏈使用的主要原料之一是水合肼，水合肼又稱水合聯(lián)氨，純品為無色透明的油狀液體，有淡氨味，水合肼液體以二聚物形式存在，可與水和乙醇混溶，不溶于乙醚和氯仿，在高溫下分解成N2、NH3和H2；水合肼還原性極強，與鹵素、HNO3、KMnO4等激烈反應(yīng)，在空氣中可吸收CO2，產(chǎn)生煙霧，水合肼作為一種重要的精細化工原料，主要用于合成AC、D1PA、TSH等發(fā)泡劑；也用作鍋爐和反應(yīng)釜的脫氧和脫二氧化碳的清洗處理劑；在醫(yī)藥工業(yè)中用于生產(chǎn)抗結(jié)核、抗糖尿病的藥物及生產(chǎn)頭孢噻利側(cè)鏈；在農(nóng)藥工業(yè)中用于生產(chǎn)除草劑、植物生長調(diào)和劑和殺菌、殺蟲、殺鼠藥；此外它還可用于生產(chǎn)火箭燃料、重氮燃料、橡膠助劑等。

制備頭孢噻利側(cè)鏈使用的原料有水合肼、乙醇、甲苯、3-甲氧基丙烯腈、甲酸、醋酐、甲醇，使用的設(shè)備有反應(yīng)釜、冷凝器、計量槽、接收罐、離心分離機，該制備方法的要點是：一、選擇配料比；二、選擇合適的反應(yīng)溫度，在可能的情況下應(yīng)使溫度應(yīng)量接近常溫，在降低溫度不可能產(chǎn)生較好的反應(yīng)效果時，可提高反應(yīng)溫度以獲得較高的收率；三、要選擇反應(yīng)時間，使反應(yīng)更加充分以獲得最高的收率。按上述配方和精選的工藝生產(chǎn)的頭孢噻利側(cè)鏈具有生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、無污染的優(yōu)點，頭孢噻利側(cè)鏈的含量可以達到98%以上。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明主要解決的問題是提供一種頭孢噻利側(cè)鏈的制備方法，該方法使用的原料包括水合肼、乙醇、固體氫氧化鈉、氯乙醇、甲苯、3-甲氧基丙烯腈、甲酸、醋酐、甲醇水、鹽酸。

本發(fā)明可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種頭孢噻利側(cè)鏈的制備方法，其特征是由以下步驟構(gòu)成：

（1）將按重量配比為水合肼、乙醇=24-26:74-76的比例在攪拌罐中攪拌均勻后泵送入化學反應(yīng)釜，再加入化學反應(yīng)釜中液體總重量14-16%的固體氫氧化鈉邊攪拌邊升溫至30-35℃，此時向化學反應(yīng)釜中滴加化學反應(yīng)釜中液體總重量29-31%的氯乙醇，滴加結(jié)束繼續(xù)攪拌兩個小時后反應(yīng)結(jié)束，釜中固液化合物泵送過濾機，過濾脫溶。

（2）將脫溶后的固體送回化學反應(yīng)釜內(nèi)，向釜內(nèi)加入甲苯以及3-甲氧基丙烯腈，具體的重量比為脫溶后的固體：甲苯：3-甲氧基丙烯腈=19-21:63-65:16,室溫攪拌0.5小時后加熱至75-80℃攪拌反應(yīng)9.5-10.5小時，停止攪拌降溫至常溫后將釜中的固液混合物泵送離心分離機離心分離得到固體物。

（3）將離心所得的固體物送回化學反應(yīng)釜中并加入甲酸和醋酐，具體的重量比為離心分離后的固體：甲酸：醋酐=35-37:27-29:36,并加熱至55-60℃反應(yīng)4個小時，降溫至-10℃以下后送入離心分離機，離心分離后所得的固體送入攪拌罐，投入5倍重量的50:50的甲醇水，攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)PH至7，然后將其泵送離心分離機再次離心分離后得到的固體送入烘干機烘干，即得產(chǎn)品，最終產(chǎn)品純度大于98.0%。

本發(fā)明的進一步技術(shù)方案是：

所述的水合肼、氯乙醇、3-甲氧基丙烯腈、甲酸的含量為99%，醋酐的含量為95%。

步驟（1）中所述的化學反應(yīng)釜為2噸級，內(nèi)膽為陶瓷。

步驟（1）中所述的過濾機的內(nèi)膽為不銹鋼。

步驟（2）、步驟（3）中所述的離心分離機的內(nèi)膽為不銹鋼。

步驟（3）中所述的烘干機的烘干溫度為40-45℃。

本發(fā)明的有益效果是：提供了一種以水合肼、乙醇、固體氫氧化鈉、氯乙醇、甲苯、3-甲氧基丙烯腈、甲酸、醋酐、甲醇水、鹽酸為原料，批量生產(chǎn)頭孢噻利側(cè)鏈的方法，該生產(chǎn)方法具有工藝簡單、效率高，成本低，無污染，收率高的優(yōu)點；和常規(guī)方法相比，優(yōu)點是反應(yīng)溫度低，產(chǎn)品純度可以達到98.0%以上，產(chǎn)品是制備第四代頭孢類抗生素頭孢噻利的關(guān)鍵中間體。

具體實施方式

實施例1

將按重量配比為水合肼、乙醇=24:76的比例在攪拌罐中攪拌均勻后泵送入化學反應(yīng)釜，再加入化學反應(yīng)釜中液體總重量14%的固體氫氧化鈉邊攪拌邊升溫至30℃，此時向化學反應(yīng)釜中滴加化學反應(yīng)釜中液體總重量31%的氯乙醇，滴加結(jié)束繼續(xù)攪拌兩個小時后反應(yīng)結(jié)束，釜中固液化合物泵送過濾機，過濾脫溶。將脫溶后的固體送回化學反應(yīng)釜內(nèi)，向釜內(nèi)加入甲苯以及3-甲氧基丙烯腈，具體的重量比為脫溶后的固體：甲苯：3-甲氧基丙烯腈=19: 65:16,室溫攪拌0.5小時后加熱至75℃攪拌反應(yīng)10.5小時，停止攪拌降溫至常溫后將釜中的固液混合物泵送離心分離機離心分離得到固體物。將離心所得的固體物送回化學反應(yīng)釜中并加入甲酸和醋酐，具體的重量比為離心分離后的固體：甲酸：醋酐=35: 29:36,并加熱至55℃反應(yīng)4個小時，降溫至-10℃以下后送入離心分離機，離心分離后所得的固體送入攪拌罐，投入5倍重量的50:50的甲醇水，攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)PH至7，然后將其泵送離心分離機再次離心分離后得到的固體送入烘干機烘干，即得產(chǎn)品，最終產(chǎn)品純度大于98.0%。

實施例2

將按重量配比為水合肼、乙醇=25:75的比例在攪拌罐中攪拌均勻后泵送入化學反應(yīng)釜，再加入化學反應(yīng)釜中液體總重量15%的固體氫氧化鈉邊攪拌邊升溫至32.5℃，此時向化學反應(yīng)釜中滴加化學反應(yīng)釜中液體總重量30%的氯乙醇，滴加結(jié)束繼續(xù)攪拌兩個小時后反應(yīng)結(jié)束，釜中固液化合物泵送過濾機，過濾脫溶。將脫溶后的固體送回化學反應(yīng)釜內(nèi)，向釜內(nèi)加入甲苯以及3-甲氧基丙烯腈，具體的重量比為脫溶后的固體：甲苯：3-甲氧基丙烯腈20:64:16,室溫攪拌0.5小時后加熱至77.5℃攪拌反應(yīng)10.0小時，停止攪拌降溫至常溫后將釜中的固液混合物泵送離心分離機離心分離得到固體物。將離心所得的固體物送回化學反應(yīng)釜中并加入甲酸和醋酐，具體的重量比為離心分離后的固體：甲酸：醋酐=36:28:36,并加熱至57.5℃反應(yīng)4個小時，降溫至-10℃以下后送入離心分離機，離心分離后所得的固體送入攪拌罐，投入5倍重量的50:50的甲醇水，攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)PH至7，然后將其泵送離心分離機再次離心分離后得到的固體送入烘干機烘干，即得產(chǎn)品，最終產(chǎn)品純度大于98.0%。

實施例3

將按重量配比為水合肼、乙醇=26:74的比例在攪拌罐中攪拌均勻后泵送入化學反應(yīng)釜，再加入化學反應(yīng)釜中液體總重量16%的固體氫氧化鈉邊攪拌邊升溫至35℃，此時向化學反應(yīng)釜中滴加化學反應(yīng)釜中液體總重量29%的氯乙醇，滴加結(jié)束繼續(xù)攪拌兩個小時后反應(yīng)結(jié)束，釜中固液化合物泵送過濾機，過濾脫溶。將脫溶后的固體送回化學反應(yīng)釜內(nèi)，向釜內(nèi)加入甲苯以及3-甲氧基丙烯腈，具體的重量比為脫溶后的固體：甲苯：3-甲氧基丙烯腈=21:63:16,室溫攪拌0.5小時后加熱至80℃攪拌反應(yīng)9.5小時，停止攪拌降溫至常溫后將釜中的固液混合物泵送離心分離機離心分離得到固體物。將離心所得的固體物送回化學反應(yīng)釜中并加入甲酸和醋酐，具體的重量比為離心分離后的固體：甲酸：醋酐=37:27:36,并加熱至60℃反應(yīng)4個小時，降溫至-10℃以下后送入離心分離機，離心分離后所得的固體送入攪拌罐，投入5倍重量的50:50的甲醇水，攪拌并用鹽酸調(diào)節(jié)PH至7，然后將其泵送離心分離機再次離心分離后得到的固體送入烘干機烘干，即得產(chǎn)品，最終產(chǎn)品純度大于98.0%。