本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，具體地說涉及一種N-二氯亞甲基苯胺類化合物的制備方法。

(二)

背景技術(shù)：

苯胺及其衍生物是重要的工業(yè)原料，廣泛應(yīng)用于皮革、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、橡膠和油漆等工業(yè)。作為苯胺的衍生物之一的N-亞甲基苯胺類化合物在許多化工領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。如N-苯亞甲基苯胺，將其作為甲磺酸體系下電沉淀啞光錫的添加劑使用，得到出色的效果，拓寬了印染助劑分子的應(yīng)用范疇。N-亞甲基氯-2，6-二乙基苯胺(DEMA)是甲醛-一氯乙酰氯法結(jié)合成除草劑丁草胺的重要中間體。由于N-二氯亞甲基苯胺類化合物含有氮-氯鍵，使得這類化合物可用于漂白、消毒，或用作清潔劑和洗凈劑的組分。N-二氯亞甲基苯胺類化合物也因為其特有的氮-氯鍵使得其在許多生物和藥物分子中有重大作用。因此，研究開發(fā)N-二氯亞甲基苯胺類化合物相關(guān)合成技術(shù)具有廣闊應(yīng)用前景。

目前，國內(nèi)外報道的有關(guān)N-二氯亞甲基苯胺的合成方法主要有以下幾種方法：1.將異腈與氯氣反應(yīng)合成N-二氯亞甲基苯胺類化合物(參見Chemische Be richte,120(3),421-4；1987)或異腈與固體光氣SO₂Cl₂反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物(參見Tetrahedron Lett.2012,53,4536-4537)，此法需要用到劇毒性物質(zhì)氯氣或固體光氣SO₂Cl₂，對反應(yīng)的條件要求嚴(yán)格及后處理繁瑣；2.以異硫氰酸苯酯為原料與氯氣作用制得目標(biāo)產(chǎn)物N-二氯亞甲基苯胺類化合物(參見Industrial&Engineerin g Chemistry Research,51(6),2515-2523；2012),此方法也要用到據(jù)毒性物質(zhì)氯氣；3.將氯氣通到異氰酸苯酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(參見Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry,19(1),49-74；1989)此法的反應(yīng)物異氰酸苯酯有毒性，不符合綠色化學(xué)范疇；4.以4-氨基-2,3,5,6-四氟苯類化合物作為原料與CCl₄反應(yīng)，該方法所用原料不易得且不廉價(Journal of Fluorine Che mistry,22(5),439-58；1983)。

鑒于上述存在的問題，開發(fā)一種原料簡單易得、反應(yīng)時間短、操作簡單、反應(yīng)溫和的合成路線來合成N-二氯亞甲基苯胺類化合物是十分有必要的。

(三)

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明旨在提供一種制備N-二氯亞甲基苯胺類化合物的方法，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，以N-氯代丁二酰亞胺替代據(jù)毒性物質(zhì)氯氣或固體光氣，以異腈代替劇毒物質(zhì)異硫氰酸苯酯、異氰酸苯酯和不易得的4-氨基-2,3,5,6-四氟苯類化合物作為原料，并實現(xiàn)在較溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種式II所示的N-二氯亞甲基苯胺類化合物的制備方法，所述方法為：式I所示的異腈類化合物為原料，在有機(jī)溶劑中，在式III所示的N-氯代丁二酰亞胺的作用下，0～50℃溫度下攪拌反應(yīng)0.5～5小時，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分離純化

制得式II所示的N-二氯亞甲基苯胺類化合物，反應(yīng)式如下所示：

式I或式II中，R為苯環(huán)上2位到6位上的單取代基或多取代基，R為甲基、乙基、異丙基、正丁基、苯基、氯、溴、碘、三氟甲基中的一種或兩種以上。

優(yōu)選R為甲基、乙基、異丙基、正丁基、氯、溴、碘中的一種或兩種以上；

更優(yōu)選R為4-正丁基、3-乙基、4-乙基、4-溴、2,6-二異丙基、3,4-二氯、2,4,6-三甲基或2-甲基4-碘。

本發(fā)明使用的原料式I所示的異腈類化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法自行制備，例如文獻(xiàn)[Angewandte Chemie,International Edition,41(10),1780-1782；2002]等。

式III所示的N-氯代丁二酰亞胺為已公開化合物，可直接購買獲得。

所述式III所示的N-氯代丁二酰亞胺的物質(zhì)的量用量為式I所示的異腈類化合物的物質(zhì)的量的100～300％，優(yōu)選為200％。

本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)或甲苯中的一種或兩種以上的混合，優(yōu)選為乙腈。

所述有機(jī)溶劑的體積用量一般以式I所示的異腈類化合物的物質(zhì)的量計為5～50mL/mmol，優(yōu)選為10～20mL/mmol。

本發(fā)明所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選在室溫條件下進(jìn)行。

本發(fā)明所述的反應(yīng)時間優(yōu)選為1小時。

所述反應(yīng)液分離純化方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余混合物裝柱，經(jīng)柱層析分離，以石油醚、正己烷體積比1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到式II所示的N-二氯亞甲基苯胺類化合物。

進(jìn)一步，優(yōu)選本發(fā)明方法按以下步驟進(jìn)行：式I所示的異腈類化合物為原料， 在乙腈溶劑中，在式III所示的N-氯代丁二酰亞胺的作用下，室溫下攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余混合物裝柱，經(jīng)柱層析分離，以石油醚、正己烷體積比1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到式II所示的N-二氯亞甲基苯胺類化合物；式III所示的N-氯代丁二酰亞胺的物質(zhì)的量用量為式I所示的異腈類化合物的物質(zhì)的量的200％。

本發(fā)明的有益效果在于:與現(xiàn)有N-二氯亞甲基苯胺及其衍生物的制備方法相比，所用氯源為N-氯代丁二酰亞胺，毒性較低，反應(yīng)條件較溫和，節(jié)約能源消耗；此外，還具有產(chǎn)率高，底物普適性強(qiáng)，操作簡便等特點(diǎn)。

(四)具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此：

實施例1

將0.5mmol 4-正丁基苯異腈(79.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶 劑，得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-正丁基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率96％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.89(m,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.83–1.56(m,2H),1.39–1.30(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.6,141.1,129.0,125.8,120.5,35.2,33.5,22.3,13.9.

實施例2

將0.5mmol 4-正丁基苯異腈(79.5mg)、加入5mL二氯甲烷作溶劑、然后再加入1.0mmolN-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-正丁基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率80％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.89(m,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.83–1.56(m,2H),1.39–1.30(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.6,141.1,129.0,125.8,120.5,35.2,33.5,22.3,13.9.

實施例3

將0.5mmol 4-正丁基苯異腈(79.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于35℃下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-正丁基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率91％。表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.93–6.89(m,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),1.83–1.56(m,2H),1.39–1.30(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.6,141.1,129.0,125.8,120.5,35.2,33.5,22.3,13.9.

實施例4

將0.5mmol 4-乙基苯異腈(65.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-乙基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率62％。表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.94–6.90(m,2H),2.87–2.81(m,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR(100MH z,CDCl₃):δ142.8,142.4,129.1,128.5,120.5,28.4,15.4.

實施例5

將0.5mmol 4-溴苯異腈(90.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-溴苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率64％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.52–7.49(m,2H),6.88–6.84(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.0,132.3,127.7,122.2,119.6.

實施例6

將0.5mmol 2,6-二異丙基苯異腈(93.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-2,6-二異丙基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率89％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.15(t,J＝4.0Hz,3H),2.83–2.72(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.7,136.8,126.2,125.8,123.5,28.7,23.2.

實施例7

將0.5mmol 2,6-二異丙基苯異腈(93.5mg)、加入5mL1,2-二氯乙烷作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-2,6-二異丙基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率83％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.15(t,J＝4.0Hz,3H),2.83–2.72(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.7,136.8,126.2,125.8,123.5,28.7,23.2.

實施例8

將0.5mmol 2,6-二異丙基苯異腈(93.5mg)、加入5mL1,4-二氧六環(huán)作溶 劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-2,6-二異丙基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率79％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.15(t,J＝4.0Hz,3H),2.83–2.72(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.7,136.8,126.2,125.8,123.5,28.7,23.2.

實施例9

將0.5mmol 3,4-二氯苯異腈(85.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-3,4-二氯苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率75％。表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J₁＝8.8Hz,J₂＝2.8Hz,1H)_；¹³C NMR(100MHz,C DCl₃):δ144.2,133.2,130.9,130.1,129.3,122.4,119.9.

實施例10

將0.5mmol 2,4,6-三甲基苯異腈(72.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-2,4,6-三甲基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率90％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.86(s,2H),2.26(s,3H),2.07(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.9,134.7,128.8,126.7,126.2,20.8,17.6.

實施例11

將0.5mmol 2-甲基4-碘苯異腈(121.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-2-甲基-4-碘苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率85％。

表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(dd, J₁＝8.4Hz,J₂＝1.6Hz,1H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),2.12(s,3H)；¹³C NM R(100MHz,CDCl₃):δ144.2,139.4,135.5,131.0,127.5,120.8,90.3,17.3.

實施例12

將0.5mmol 3-乙基苯異腈(65.5mg)、加入5mL乙腈作溶劑、然后再加入1.0mmol N-氯代丁二酰亞胺(133.5mg)到10mL圓底燒瓶中。接著，于室溫下磁力攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠(100-200目)，并通過減壓蒸餾除去溶劑，剩余物裝柱，再通過柱色譜分離，以石油醚、正己烷體積比＝1:1的混合溶劑作為洗脫劑，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到純品產(chǎn)物N-二氯亞甲基-4-乙基苯胺。該物質(zhì)為淡黃色液體，產(chǎn)率78％。表征數(shù)據(jù)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20–7.05(m,3H),6.73(dd,J₁＝7.6Hz,J₂＝1.2Hz,1H),2.47–2.41(m,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.9,133.8,127.9,125.4,125.3,125.1,118.0,23.8,13.2.