本發(fā)明屬于肟及肟醚類化合物，尤其涉及具有抗乙肝病毒活性的肟及肟醚類化合物。
背景技術(shù)：
乙型病毒性肝炎(乙肝)是一種由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起導(dǎo)致肝臟感染的傳染類疾病。HBV可造成急性或慢性疾病，并伴隨引發(fā)多器官損害，在我國乃至世界范圍內(nèi)是危害最為嚴(yán)重的傳染病之一。乙肝病毒通過被感染的血液或是其他體液如精液、唾液經(jīng)過粘膜或非腸道途徑傳播。最常見的傳播方式是性接觸、出生時母嬰傳播和醫(yī)源性傳播。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)官方數(shù)據(jù)顯示，全球有2.4億人患有慢性乙型肝炎感染，每年有超過78萬人死于肝硬化或肝癌等乙型肝炎并發(fā)癥。我國國家法定傳染病報告系統(tǒng)報道，多年來乙肝病例居所有法定傳染病病例的首位，約占所有傳染病總數(shù)的1/3。據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，在造成病毒性肝炎相關(guān)死亡的全球人群中，我國占近50％。我國有近1.2億人是慢性乙肝病毒攜帶者，并且每年有多達(dá)10萬例乙型病毒性肝炎的新發(fā)感染者。因此，乙型肝炎感染及其導(dǎo)致的慢性肝病是我國乃至世界人民所面臨的極嚴(yán)重的問題。
然而，目前主要用于治療HBV感染的核苷類藥物均存在一些副作用與耐藥性，還有停藥反復(fù)等不可忽視的問題；干擾素則存在給藥不便、醫(yī)療成本高等現(xiàn)實(shí)問題，因此探索開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的抗乙肝藥物具有巨大社會意義。
肟及肟醚類化合物具有多種生物活性，發(fā)明人曾報道了一些苯丙素肟酯及肟醚的抗乙肝病毒活性，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是一些苯丙烯酸或取代苯丙烯酸與一些醛形成的肟進(jìn)行反應(yīng)得到肟酯類化合物。在對肟酯和肟醚的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明所述的一類新骨架4-苯基(取代苯基)-4肟(肟醚)丁酸酯類化合物的顯著抗乙肝病毒活性，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與前述報道的苯丙素肟酯類化合物顯著不同。其結(jié)構(gòu)為4-苯基(或取代苯基)-4-羰基丁酸酯形成的肟或者肟醚。由于其分子骨架與前述報道的化合物明顯差異，導(dǎo)致藥物分子與病毒相互作用的靶點(diǎn)和作用強(qiáng)度的差異，進(jìn)而導(dǎo)致活性的差異。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供具有抗乙肝病毒活性的肟及肟醚類化合物。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：具有抗乙肝病毒活性的肟及肟醚類化合物，其結(jié)構(gòu)為以下通式：
其中，R1代表H、CH3、OCH3、Cl；R2代表H、CH3、R3代表
上述肟類化合物分別具有以下的結(jié)構(gòu)式：
第一種化合物
第二種化合物
第三種化合物
第四種化合物
第十三種化合物
第十四種化合物
第十五種化合物
第二十二種化合物
第二十五種化合物
第二十八種化合物
上述肟醚類化合物分別具有以下的結(jié)構(gòu)式：
第五種化合物
第六種化合物
第七種化合物
第八種化合物
第九種化合物
第十種化合物
第十一種化合物
第十二種化合物
第十六種化合物
第十七種化合物
第十八種化合物
第十九種化合物
第二十種化合物
第二十一種化合物
第二十三種化合物
第二十四種化合物
第二十六種化合物
第二十七種化合物
第二十九種化合物
第三十種化合物
上述肟及肟醚類化合物在制備抗乙肝病毒藥物方面的應(yīng)用。
經(jīng)長期研究探索，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有抗乙肝病毒活性的肟及肟醚類化合物，其結(jié)構(gòu)為以下通式：
通過HepG 2.2.15細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的肟及肟醚類化合物對HBV表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)都具有一定抑制作用。相同條件下，陽性對照組拉米夫定對HBsAg抑制率只有55.51％，而本發(fā)明的肟及肟醚類化合物對HBsAg抑制率最高可達(dá)到98.67％，而且具有毒性低的特點(diǎn)。本發(fā)明的新型肟及肟醚類化合物是一類非核苷類抗乙肝病毒活性化合物，有望進(jìn)一步開發(fā)成為抗乙肝病毒的新藥。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的肟及肟醚類化合物，可按以下步驟制備：
1)分別將1當(dāng)量(25mmol)的苯、甲苯、甲氧基苯、或氯苯，和1當(dāng)量(25mmol)的丁二酸酐溶于30mL二氯甲烷中，冰水浴下攪拌，在30min內(nèi)分批加入1.5當(dāng)量(37.5mmol)的無水AlCl3。常溫反應(yīng)6小時。停止反應(yīng)后加入冰鹽酸淬滅，攪拌10min，抽濾，用70％的乙醇溶液重結(jié)晶，干燥，分別得到4-苯基-4-羰基丁酸、4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸。
2)分別將1當(dāng)量(15mmol)步驟1)制得的的4-苯基-4-羰基丁酸、4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸，和2g對甲苯磺酸溶于20ml二氯甲烷，加熱到60℃，回流，加入2當(dāng)量(30mmol)的環(huán)己醇，在60℃下回流磁力攪拌反應(yīng)4小時。停止反應(yīng)后，減壓濃縮，用去離子水洗滌，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱層析分離，流動相為石油醚(沸點(diǎn)60-90℃)：乙酸乙酯體積比6∶1到7∶1溶劑洗脫，分別得到4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯、4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯。
3)分別將1當(dāng)量(3.84mmol)步驟2)制得的4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯、4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯，各與2當(dāng)量(7.7mmol)鹽酸羥胺、甲氧胺鹽酸鹽或芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL二氯甲烷，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫磁力攪拌回流過夜，薄層色譜法跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑與多余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相為石油醚(沸點(diǎn)60-90℃)∶乙酸乙酯體積比5∶1到13∶1溶劑洗脫，分別得到第一種化合物(E)-4-肟基-4-苯基丁酸環(huán)己酯、第二種化合物(E)-4-肟基-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯、第三種化合物(E)-4-肟基-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯、第四種化合物(E)-4-肟基-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯、第五種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯、第六種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯、第七種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯、第八種化合物(E)-4-(4-氯苯基)-4-(甲氧基亞氨基)丁酸環(huán)己酯、第九種化合物(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯、第十種化合物(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯、第十一種化合物(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯和第十二種化合物(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯。
4)分別將1當(dāng)量(15mmo1)步驟1)的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸，和1當(dāng)量(15mmol)3，4-亞甲二氧基苯甲醇溶于100ml四氫呋喃，依次加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，15mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.25g)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)后，加入1mL蒸餾水分解未反應(yīng)的DCC，攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液蒸干后加入二氯甲烷溶解，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30mL)、蒸餾水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮蒸除溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析分離，流動相為石油醚(沸點(diǎn)60-90℃)：乙酸乙酯體積比3∶1到5∶1溶劑洗脫，分別得到4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
5)分別將1當(dāng)量(3.84mmol)步驟4)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯或4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯，各與2當(dāng)量(7.7mmol)鹽酸羥胺、或甲氧胺鹽酸鹽或芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL二氯甲烷，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫磁力攪拌回流12小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑與多余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相為石油醚(沸點(diǎn)60-90℃)∶乙酸乙酯體積比3∶1到15∶1溶劑洗脫，分別得到第十三種化合物(E)-4-(肟基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十四種化合物(E)-4-(肟基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十五種化合物(E)-4-(肟基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十六種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十七種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十八種化合物(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第十九種化合物(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第二十種化合物(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯、第二十一種化合物(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
6)分別取1當(dāng)量(10mmol)步驟1)制得的4-羰基-4-(4-甲基苯基)丁酸、4-羰基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸或4-羰基-4-(4-氯苯基)丁酸，與1當(dāng)量(10mmol)的2-呋喃甲醇，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的單口圓底燒瓶，加入20mL四氫呋喃，裝上裝有CaCl2的干燥管，冰浴攪拌10min，分批加入1.1當(dāng)量(11mmol)的二環(huán)己基碳二亞胺，20min加完，繼續(xù)冰浴攪拌0.5小時后，室溫攪拌，反應(yīng)6-8小時后加入1mL水繼續(xù)攪拌。停止反應(yīng)后，抽濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為4∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，分別得到白色晶體4-羰基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯、4-羰基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯或4-羰基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
7)各稱取1當(dāng)量(10mmol)步驟6)制得的4-羰基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯、4-羰基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯或4-羰基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯，分別與1.2當(dāng)量(12mmol)的鹽酸羥胺，或甲氧胺鹽酸鹽或芐氧胺鹽酸鹽，1.2當(dāng)量(12mmol)的吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，7-8小時后停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為7∶1至17∶1的溶劑進(jìn)行洗脫，分別得到第二十二種化合物(E)-4-羥基亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯，第二十三種化合物(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯，第二十四種化合物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯，第二十五種化合物(E)-4-羥基亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯和第二十六種化合物(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯、第二十七種化合物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯、第二十八種化合物(E)-4-羥基亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯、第二十九種化合物(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯和第三十種化合物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明如何制備本發(fā)明的肟及肟醚類化合物，參考上述制備步驟列舉如下實(shí)施例。
實(shí)施例1 第一種化合物的制備
(1)將25mmol苯溶于30mL二氯甲烷中，加入25mmol丁二酸酐，冰水浴攪拌條件下，在30min內(nèi)分批加入37.5mmol無水AlCl3，之后常溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束之后，加入冰鹽酸淬滅，攪拌十分鐘，抽濾，用適量70％乙醇溶液重結(jié)晶，干燥得4-苯基-4-羰基丁酸。
(2)將15mmol步驟(1)中制得的4-苯基-4-羰基丁酸和2g對甲苯磺酸溶于20mL二氯甲烷中，加熱到60℃，回流，加入30mmol環(huán)己醇。60℃恒溫磁力攪拌回流4小時。在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干二氯甲烷，用去離子水洗滌后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶1]得4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流過夜。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-肟基-4-苯基丁酸環(huán)己酯。
第一種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-苯基丁酸環(huán)己酯。
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H21NO3 分子量：275.35；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)100.8-102.0℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H，H-17)，7.63(d，J＝3.7Hz，2H，H-6，10)，7.44-7.39(m，3H，H-7，8，9)，4.81-4.74(m，1H，H-11)，3.18-3.13(m，2H，H-3)，2.65-2.60(m，2H，H-2)，1.83(dd，J＝8.7，3.8Hz，2H，H-12)，1.72(dd，J＝9.8，4.0Hz，2H，H-16)，1.57-1.52(m，1H，H-14)，1.38(dd，J＝22.6，12.5Hz，4H，H-13，15)，1.26(dd，J＝16.3，6.4Hz，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.15(C-1)，158.24(C-4)，135.21(C-5)，129.42(C-8)，128.67(C-7，9)，126.36(C-6，10)，73.04(C-11)，31.56(C-12，16)，31.00(C-2)，25.36(C-3)，23.73(C-14)，22.03(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 276[M+H]+。
實(shí)施例2 第二種化合物的制備
(1)將25mmol甲苯溶于30mL二氯甲烷中，加入25mmol丁二酸酐，冰水浴攪拌條件下，在30min內(nèi)分批加入37.5mmol無水AlCl3，之后常溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束之后，加入冰鹽酸淬滅，攪拌十分鐘，抽濾，用適量70％乙醇溶液重結(jié)晶，干燥，得4-(4-甲苯基)-4-羰基丁酸。
(2)將15mmol實(shí)施例步驟(1)中制得的4-(4-甲苯基)-4-羰基丁酸和2g對甲苯磺酸溶于20mL二氯甲烷中，加熱到60℃，回流，加入30mmol環(huán)己醇。60℃恒溫磁力攪拌回流4小時。在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干二氯甲烷，用去離子水洗滌后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶1]得4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯。
(3)3.84mmol實(shí)施例步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-肟基-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯。
第二種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H23NO3 分子量289.38；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)80.1-80.7℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H，H-6，10)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，4.70(dt，J＝8.7，4.5Hz，1H，H-12)，3.08-3.05(m，2H，H-3)，2.54(t，J＝7.9Hz，2H，H-2)，2.36(s，3H，H-11)，1.80(d，J＝9.3Hz，2H，H-17)，1.75-1.71(m，2H，H-13)，1.57-1.54(m，1H，H-15)，1.39(dd，J＝17.8，8.7Hz，4H，H-16，14)，1.32(d，J＝11.5Hz，1H，H-15).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.15(C-1)，158.23(C-4)，139.48(C-8)，132.32(C-5)，129.35(C-7，9)，126.24(C-6，10)，72.96(C-12)，31.57(C-13，17)，31.06(C-2)，25.37(C-3)，23.73(C-15)，21.89(C-14，16)，21.27(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 290[M+H]+。
實(shí)施例3 第三種化合物的制備
(1)將25mmol甲氧基苯溶于30mL二氯甲烷中，加入25mmol丁二酸酐，冰水浴攪拌條件下，在30min內(nèi)分批加入37.5mmol無水AlCl3，之后常溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束之后，加入冰鹽酸淬滅，攪拌十分鐘，抽濾，用適量70％乙醇溶液重結(jié)晶，干燥，得4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸。
(2)將15mmol實(shí)施例步驟(1)中制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸和2g對甲苯磺酸溶于20mL二氯甲烷中，加熱到60℃，回流，加入30mmol環(huán)己醇。60℃恒溫磁力攪拌回流4小時。在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干二氯甲烷，用去離子水洗滌后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝7∶1]得4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯。
(3)將3.84mmol實(shí)施例步驟(2)制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-肟基-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯。
第三種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H23NO4 分子量：305.37；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)67.7～68.5℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H，H-18)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H，H-6，10)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H，H-7，9)，4.79-4.75(m，1H，H-12)，3.85(s，3H，H-11)，3.13-3.10(m，2H，H-3)，2.62-2.59(m，2H，H-2)，1.83(dd，J＝8.8，4.0Hz，2H，H-13)，1.72(dd，J＝8.7，3.7Hz，2H，H-17)，1.54(dd，J＝5.7，3.2Hz，1H，H-15)，1.38(dd，J＝23.1，11.8Hz，4H，H-14，16)，1.26(dd，J＝13.0，3.1Hz，1H，H-15).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.27(C-1)，160.61(C-8)，157.68(C-4)，127.71(C-6，10)，127.63(C-5)，114.05(C-7，9)，73.00(C-12)，55.33(C-11)，31.57(C-13，17)，31.08(C-2)，25.37(C-3)，23.73(C-15)，21.95(C-14，16).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 306[M+H]+。
實(shí)施例4 第四種化合物的制備
(1)將25mmol氯苯溶于30mL二氯甲烷中，加入25mmol丁二酸酐，冰水浴攪拌條件下，在30min內(nèi)分批加入37.5mmol無水AlCl3，之后常溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束之后，加入冰鹽酸淬滅，攪拌十分鐘，抽濾，用適量70％乙醇溶液重結(jié)晶，干燥，得4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸。
(2)將15mmol實(shí)施例步驟(1)中制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸和2g對甲苯磺酸溶于20mL二氯甲烷中，加熱到60℃，回流，加入30mmol環(huán)己醇。60℃恒溫磁力攪拌回流4小時。在檢測到反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干二氯甲烷，用去離子水洗滌后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并后的有機(jī)層，減壓蒸除溶劑，得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]得4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯。
(3)將3.84mmol實(shí)施例步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流過夜，薄層色譜法檢測基本反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-肟基-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯。
第四種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H20ClNO3 分子量：309.79；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)92.9～93.6℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H，H-17)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H，H-6，10)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H，H-7，9)，4.76(dt，J＝8.9，4.6Hz，1H，H-11)，3.12-3.09(m，2H，H-3)，2.62-2.59(m，2H，H-2)，1.84-1.80(m，2H，H-12)，1.71(dd，J＝9.5，3.7Hz，2H，H-16)，1.54(dd，J＝9.7，3.2Hz，1H，H-14)，1.37(dd，J＝20.0，11.6Hz，4H，H-13，15)，1.28-1.23(m，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.06(C-1)，157.39(C-4)，135.48(C-8)，133.65(C-5)，128.87(C-7，9)，127.68(C-6，10)，73.19(C-11)，31.56(C-12，16)，30.91(C-2)，25.34(C-3)，23.73(C-14)，21.89(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 332[M+Na]+。
實(shí)施例5 第五種化合物的制備
(1)與實(shí)施例1步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例1步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯。
第五種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯
結(jié)構(gòu)式
分子式：C17H23NO3 分子量：289.38；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝1.9Hz，2H，H-6，10)，7.40-7.34(m，3H，H-7，8，9)，4.78-4.74(m，1H，H-11)，4.00(s，3H，H-17)，3.08-3.04(m，2H，H-3)，2.57-2.53(m，2H，H-2)，1.83(dd，J＝8.9，3.7Hz，2H，H-12)，1.72(dd，J＝9.7，3.9Hz，2H，H-16)，1.54(dd，J＝10.1，2.5Hz，1H，H-14)，1.38(dd，J＝22.0，12.3Hz，4H，H-13，15)，1.27(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.03(C-1)，156.98(C-4)，135.27(C-5)，129.19(C-8)，128.53(C-7，9)，126.33(C-6，10)，72.90(C-11)，62.01(C-17)，31.57(C-12，16)，31.20(C-2)，25.38(C-3)，23.72(C-14)，22.38(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 290[M+H]+。
實(shí)施例6 第六種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例2步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯。
第六種甲氧肟醚類化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C18H25NO3 分子量303.40；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水。
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.2Hz，2H，H-6，10)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，4.80-4.73(m，1H，H-12)，3.99(s，3H，H-18)，3.06-3.03(m，2H，H-3)，2.56-2.53(m，2H，H-2)，2.38(s，3H，H-11)，1.83(dd，J＝8.8，3.8Hz，2H，H-13)，1.73(dd，J＝9.0，4.7Hz，2H，H-17)，1.55(dd，J＝9.6，6.5Hz，1H，H-15)，1.39(dd，J＝22.4，12.4Hz，4H，H-14，16)，1.29-1.24(m，1H，H-15).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.11(C-1)，156.95(C-4)，139.22(C-8)，132.40(C-5)，129.24(C-7，9)，126.22(C-6，10)，72.87(C-12)，61.93(C-18)，31.59(C-13，17)，31.27(C-2)，25.39(C-3)，23.73(C-15)，22.34(C-14，16)，21.25(C-19).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 326[M+Na]+。
實(shí)施例7 第七種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例3步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C18H25NO4 分子量：319.40；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.59(d，J＝8.9Hz，2H，H-6，10)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H，H-7，9)，4.72-4.64(m，1H，H-12)，3.95(s，3H，H-18)，3.83(s，3H，H-11)，3.03-2.97(m，2H，H-3)，2.52-2.46(m，2H，H-2)，1.82-1.76(m，2H，H-13)，1.74-1.67(m，2H，H-17)，1.55(dd，J＝10.7，4.6Hz，1H，H-15)，1.42-1.33(m，4H，H-14，16)，1.29(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H，H-15).13C NMR(151MHz，MeOD)δ172.28(C-1)，160.78(C-8)，156.67(C-4)，127.48(C-6，10)，127.35(C-5)，113.53(C-7，9)，72.89(C-12)，60.84(C-18)，54.42(C-11)，31.16(C-13，17)，30.99(C-2)，25.07(C-3)，23.34(C-15)，21.81(C-14，16).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 320[M+H]+。
實(shí)施例8 第八種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例4步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(4-氯苯基)-4-(甲氧基亞氨基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H22ClNO3 分子量：323.82；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.6Hz，2H，H-6，10)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H，H-7，9)，4.75(dt，J＝9.0，4.6Hz，1H，H-11)，3.99(s，3H，H-17)，3.03-3.00(m，2H，H-3)，2.53(dd，J＝8.6，7.5Hz，2H，H-2)，1.83-1.79(m，2H，H-16)，1.71(dd，J＝9.3，3.5Hz，2H，H-12)，1.56-1.51(m，1H，H-14)，1.37(dd，J＝18.8，10.5Hz，4H，H-13，15)，1.28-1.22(m，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ171.90(C-1)，155.87(C-4)，135.19(C-8)，133.71(C-7)，128.70(C-7，9)，127.61(C-6，10)，72.99(C-11)，62.13(C-17)，31.57(C-12，16)，31.10(C-2)，25.35(C-3)，23.72(C-14)，22.16(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 324[M+H]+。
實(shí)施例9 第九種化合物的制備
(1)與實(shí)施例1步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例1步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-苯基-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯。
第九種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-苯基丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H27NO3 分子量：365.47；
理化性質(zhì)：淡黃色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝3.3Hz，2H，H-6，10)，7.46(d，J＝7.1Hz，2H，H-7，9)，7.43-7.38(m，5H，H-19，20，21，22，23)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H，H-8)，5.29(s，2H，H-17)，4.78(dt，J＝8.9，4.6Hz，1H，H-11)，3.16-3.12(m，2H，H-3)，2.62-2.58(m，2H，H-2)，1.84(dd，J＝9.7，3.6Hz，2H，H-12)，1.75-1.72(m，2H，H-16)，1.57(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H，H-14)，1.44-1.35(m，4H，H-13，15)，1.30(dd，J＝16.6，6.5Hz，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.09(C-1)，157.36(C-4)，138.01(C-18)，135.29(C-5)，129.27(C-8)，128.55(C-20，22)，128.41(C-7，9)，128.11(C-6，10)，127.81(C-21)，126.42(C-19，23)，76.35(C-17)，72.94(C-11)，31.59(C-16)，31.25(C-2)，25.41(C-3)，23.75(C-14)，22.57(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 366[M+H]+。
實(shí)施例10 第十種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例2步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯。
第十種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C24H29NO3 分子量379.50；
理化性質(zhì)：淡黃色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，7H，H-6，10，20，21，22，23，24)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H，H-7，9)，5.09(s，2H，H-18)，4.74(dt，J＝8.9，4.6Hz，1H，H-12)，2.87-2.83(m，2H，H-3)，2.57-2.54(m，2H，H-2)，2.38(s，3H，H-11)，1.84-1.78(m，2H，H-13)，1.72(dd，J＝9.4，3.6Hz，2H，H-17)，1.55(dd，J＝6.9，3.7Hz，1H，H-15)，1.41-1.33(m，4H，H-14，16)，1.27(t，J＝7.0Hz，1H，H-15).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ172.16(C-1)，155.68(C-4)，138.81(C-8)，138.41(C-19)，130.80(C-5)，128.86(C-7，9)，128.22(C-21，23)，127.89(C-22)，127.82(C-20，24)，127.47(C-6，10)，75.89(C-18)，72.64(C-12)，31.61(C-13，17)，31.45(C-2)，30.75(C-3)，25.40(C-15)，23.76(C-14，16)，21.37(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 380[M+H]+。
實(shí)施例11 第十一種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例3步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯。
第十一種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C24H29NO4 分子量：395.50；
理化性質(zhì)：淡黃色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.58(d，J＝8.9Hz，2H，H-6，10)，7.41(d，J＝7.1Hz，2H，H-20，24)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H，H-21，23)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H，H-22)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，H-7，9)，5.19(s，2H，H-18)，4.66(dt，J＝8.7，4.5Hz，1H，H-12)，3.81(s，3H，H-11)，3.06-3.03(m，2H，H-3)，2.52-2.49(m，2H，H-2)，1.75(dd，J＝13.6，6.0Hz，2H，H-13)，1.68(dd，J＝9.2，4.9Hz，2H，H-17)，1.55-1.50(m，1H，H-15)，1.39-1.32(m，4H，H-14，16)，1.30-1.24(m，1H，H-15).13C NMR(151MHz，MeOD)δ172.35(C-1)，160.82(C-8)，157.11(C-4)，138.08(C-19)，127.99(C-21，23)，127.79(C-6，10)，127.52(C-22)，127.43(C-20，24)，127.38(C-7)，113.50(C-7，9)，75.75(C-18)，72.87(C-12)，54.39(C-11)，31.09(C-13，17)，30.99(C-2)，25.04(C-3)，23.28(C-15)，22.02(C-14，16).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 396[M+H]+。
實(shí)施例12 第十二種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例4步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝13∶1]得(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯。
第十二種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸環(huán)己酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H26ClNO3 分子量：399.92；
理化性質(zhì)：淡黃色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H，H-6，10)，7.44(d，J＝6.9Hz，2H，H-7，9)，7.42-7.31(m，5H，H-19，20，21，22，23)，5.27(s，2H，H-17)，4.77(dt，J＝8.9，4.6Hz，1H，H-11)，3.11-3.07(m，2H，H-3)，2.59-2.55(m，2H，H-2)，1.83(dd，J＝9.3，3.5Hz，2H，H-16)，1.73(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H，H-12)，1.59-1.54(m，1H，H-14)，1.43-1.34(m，4H，H-13，15)，1.28(dt，J＝14.0，7.1Hz，1H，H-14).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ171.95(C-1)，156.28(C-2)，137.81(C-18)，135.27(C-8)，133.74(C-5)，128.72(C-7，9)，128.43(C-20，22)，128.12(C-6，10)，127.88(C-21)，127.70(C-19，23)，76.49(C-17)，73.03(C-11)，31.58(C-12，16)，31.14(C-2)，25.39(C-3)，23.74(C-14)，22.35(C-13，15).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 400[M+H]+。
實(shí)施例13 第十三種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同
(2)將15mmol步驟(1)中制得的4-(4-甲苯基)-4-羰基丁酸和15mmol 3，4-亞甲二氧基苯甲醇溶于100ml四氫呋喃，依次加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，15mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.25g)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)后，加入1mL蒸餾水分解未反應(yīng)的DCC，攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液蒸干后加入二氯甲烷溶解，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30mL)、蒸餾水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮蒸除溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得到4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流過夜，薄層色譜法檢測基本反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-(肟基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十三種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(肟基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C19H19NO5，分子量：341.36；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn).92.5～93.5℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：9.13(1H，s，OH)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz，H-6，10)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz，H-7，9)，6.85-6.78(3H，m，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.01(2H，s，H-12)，3.16-3.12(2H，m，H-3)，2.69-2.65(2H，m，H-2)，2.39(3H，s，H-11).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.55(C-1)，157.92(C-4)，147.78(C-17)，147.65(C-16)，139.55(C-8)，132.20(C-5)，129.57(C-13)，129.40(C-7，9)，126.21(C-6，10)，122.35(C-14)，109.11(C-18)，108.23(C-15)，101.17(C-19)，66.51(C-12)，30.70(C-2)，21.90(C-3)，21.28(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z：342[M+H]+。
實(shí)施例14 第十四種化合物的制備
(1)實(shí)施例3步驟(1)相同
(2)將15mmol步驟(1)中制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸和15mmol3，4-亞甲二氧基苯甲醇溶于100ml四氫呋喃，依次加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，15mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.25g)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)后，加入1mL蒸餾水分解未反應(yīng)的DCC，攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液蒸干后加入二氯甲烷溶解，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30mL)、蒸餾水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮蒸除溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]得到4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
(3)3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流過夜，薄層色譜法檢測基本反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]得(E)-4-(肟基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十四種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(肟基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C19H19NO6，分子量：357.36；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)110.8～112.2℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.84(1H，s，OH)，7.58-7.55(2H，m，H-6，10)，6.93-6.90(2H，m，H-7，9)，6.85-6.77(3H，m，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.01(2H，s，H-12)，3.85(3H，s，H-11)，3.15-3.10(2H，m，H-3)，2.69-2.65(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.56(C-1)，160.64(C-8)，157.56(C-4)，147.78(C-17)，147.65(C-16)，129.56(C-13)，127.67(C-6，10)，127.47(C-5)，122.34(C-14)，114.06(C-7，9)，109.10(C-18)，108.23(C-15)，101.17(C-19)，66.50(C-12)，55.33(C-11)，30.76(C-2)，21.81(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 358[M+H]+，380[M+Na]+。
實(shí)施例15 第十五種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同
(2)將15mmol步驟(1)中制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸和(15mmol)3，4-亞甲二氧基苯甲醇溶于100ml四氫呋喃，依次加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，15mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.25g)，室溫攪拌反應(yīng)過夜。停止反應(yīng)后，加入1mL蒸餾水分解未反應(yīng)的DCC，攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液蒸干后加入二氯甲烷溶解，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30mL)、蒸餾水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮蒸除溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]得4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸環(huán)己酯和7.7mmol鹽酸羥胺溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流過夜，薄層色譜法檢測基本反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得(E)-4-(肟基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十五種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(肟基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C18H16ClNO5 分子量：361.78；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)85.3～86.5℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.01(1H，s，OH)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz，H-6，10)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz，H-7，9)，6.80(3H，dd，J＝16.8，8.2Hz，H-17，14，13)，5.98(2H，s，H-18)，5.01(2H，s，H-11)，3.13-3.10(2H，m，H-3)，2.68-2.65(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.39(C-1)，157.19(C-4)，147.80(C-16)，147.70(C-15)，135.53(C-8)，133.50(C-5)，129.42(C-12)，128.89(C-7，9)，127.62(C-6，10)，122.39(C-13)，109.10(C-17)，108.25(C-14)，101.21(C-18)，66.62(C-11)，30.57(C-2)，21.82(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 362[M+H]+。
實(shí)施例16 第十六種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例13步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝15∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十六種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C20H21NO5 分子量：355.39；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn).86.3～87.9℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.53(2H，d，J＝8.2Hz，H-6，10)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz，H-7，9)，6.85-6.79(3H，m，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.01(2H，s，H-12)，3.99(3H，s，H-20)，3.08-3.04(2H，m，H-3)，2.62-2.59(2H，m，H-2)，2.38(3H，s，H-11).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.51(C-1)，156.71(C-4)，147.80(C-17)，147.66(C-16)，139.30(C-8)，132.27(C-5)，129.60(C-13)，129.27(C-7，9)，126.17(C-6，10)，122.31(C-14)，109.08(C-18)，108.23(C-15)，101.18(C-19)，66.44(C-12)，61.98(C-20)，30.93(C-2)，22.27(C-3)，21.26(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z：356[M+H]+。
實(shí)施例17 第十七種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例14步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝15∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十七種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式
分子式：C20H21NO6 分子量：371.39；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.60-7.57(2H，m，H-6，10)，6.91-6.88(2H，m，H-7，9)，6.81-6.84(3H，dd，J＝20.8，8.2Hz，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.01(2H，s，H-12)，3.97(3H，s，H-20)，3.84(3H，s，H-11)，3.06-3.03(2H，m，H-3)，2.62-2.59(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.53(C-1)，160.52(C-8)，156.35(C-4)，147.80(C-17)，147.65(C-16)，129.60(C-13)，127.64(C-6，10)，127.60(C-5)，122.31(C-14)，113.95(C-7，9)，109.07(C-18)，108.23(C-15)，101.18(C-19)，66.44(C-12)，61.93(C-20)，55.32(C-11)，30.97(C-2)，22.24(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z：372[M+H]+。
實(shí)施例18 第十八種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例15步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol甲氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝12∶1]得(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十八種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(甲氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C19H18ClNO5 分子量375.81；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)83.2～84.1℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水。
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.59-7.57(2H，m，H-6，10)，7.35-7.33(2H，m，H-7，9)，6.84-6.78(3H，m，H-17，14，13)，5.99(2H，s，H-18)，5.00(2H，s，H-11)，3.99(3H，s，H-19)，3.05-3.02(2H，m，H-3)，2.62-2.58(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.32(C-1)，155.67(C-4)，147.81(C-16)，147.70(C-15)，135.25(C-8)，133.59(C-5)，129.48(C-12)，128.74(C-7，9)，127.56(C-6，10)，122.35(C-13)，109.08(C-17)，108.24(C-14)，101.20(C-18)，66.52(C-11)，62.20(C-19)，30.78(C-2)，22.12(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z376[M+H]+。
實(shí)施例19 第十九種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例13步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝12∶1]得(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第十九種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲基苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C26H25NO5 分子量：431.49；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.54(2H，d，J＝8.2Hz，H-6，10)，7.42(2H，d，J＝7.0Hz，H-22，26)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz，H-23，25)，7.33(1H，dd，J＝8.3，6.2Hz，H-24)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz，H-7，9)，6.83-6.78(3H，m，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.24(2H，s，H-20)，4.99(2H，s，H-12)，3.12-3.09(2H，m，H-3)，2.64-2.60(2H，m，H-2)，2.38(3H，s，H-11).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.50(C-1)，157.02(C-4)，147.79(C-17)，147.65(C-16)，139.34(C-8)，137.99(C-21)，132.27(C-5)，129.59(C-13)，129.25(C-7，9)，128.38(C-6，10)，128.13(C-23，25)，127.77(C-24)，126.24(C-22，26)，122.29(C-14)，109.07(C-18)，108.23(C-15)，101.17(C-19)，76.28(C-20)，66.43(C-12)，30.91(C-2)，22.39(C-3)，21.28(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 432[M+H]+。
實(shí)施例20 第二十種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例14步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓懸蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝12∶1]得(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第二十種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-甲氧苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C26H25NO6 分子量：447.49；
理化性質(zhì)：無色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.61-7.58(2H，m，H-6，10)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz，H-22，26)，7.38(2H，t，J＝7.5Hz，H-23，25)，7.33(1H，t，J＝7.2Hz，H-24)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz，H-7，9)，6.80(3H，dd，J＝13.9，7.8Hz，H-18，15，14)，5.98(2H，s，H-19)，5.23(2H，s，H-20)，4.99(2H，s，H-12)，3.84(3H，s，H-11)，3.11-3.08(2H，m，H-3)，2.64-2.60(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.53(C-1)，160.55(C-8)，156.64(C-4)，147.79(C-17)，147.65(C-16)，138.05(C-21)，129.59(C-13)，128.37(C-6，10)，128.12(C-23，25)，127.76(C-24)，127.71(C-22，26)，127.60(C-5)，122.30(C-14)，113.93(C-7，9)，109.07(C-18)，108.23(C-15)，101.18(C-19)，76.22(C-20)，66.44(C-12)，55.32(C-11)，30.96(C-2)，22.36(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 448[M+H]+。
實(shí)施例21 第二十一種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例15步驟(2)相同。
(3)將3.84mmol步驟(2)得到的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯和7.7mmol芐氧胺鹽酸鹽溶于20mL的二氯甲烷中，加熱回流65℃，加入2mL吡啶，65℃恒溫下磁力攪拌回流12小時。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去剩余的吡啶，加入20mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品進(jìn)行柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝12∶1]得(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯。
第二十一種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-(芐氧基亞氨基)-4-(4-氯苯基)丁酸-3，4-亞甲二氧基苯甲醇酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C25H22ClNO5 分子量：451.90；
理化性質(zhì)：淡黃色油狀液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.61-7.57(2H，m，H-6，10)，7.43-7.37(4H，m，H-21，22，24，25)，7.36-7.32(3H，m，H-23，7，9)，6.80(3H，m，H-17，14，13)，5.99(2H，s，H-18)，5.25(2H，s，H-19)，4.98(2H，s，H-11)，3.11-3.06(2H，m，H-3)，2.64-2.60(2H，m，H-2).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.31(C-1)，156.01(C-4)，147.81(C-16)，147.70(C-15)，137.72(C-20)，135.29(C-8)，133.60(C-5)，129.47(C-12)，128.72(C-7，9)，128.43(C-22，24)，128.17(C-23)，127.91(C-21，25)，127.63(C-6，10)，122.34(C-13)，109.08(C-17)，108.24(C-14)，101.20(C-18)，76.54(C-19)，66.52(C-11)，30.77(C-2)，22.25(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z452[M+H]+。
實(shí)施例22 第二十二種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2步驟(1)相同。
(2)稱取10mmo步驟(1)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸，10mmol 2-呋喃甲醇，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的單口圓底燒瓶，加入20mL四氫呋喃，裝上裝有CaCl2的干燥管，冰浴攪拌10min，分批加入11mmol二環(huán)己基碳二亞胺，20min加完，繼續(xù)冰浴攪拌0.5小時后，室溫攪拌，TLC檢測，反應(yīng)6小時后沒有原料點(diǎn)，加入1mL水繼續(xù)攪拌(除去多余的二環(huán)己基碳二亞胺)，10min后停止反應(yīng)。抽濾除去反應(yīng)過程中生成的白色固體二環(huán)己基脲，濾液用減壓蒸餾除去溶劑后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為4∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到白色晶體4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸羥胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，7小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為7∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-肟基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十二種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H17NO4 分子量：287.3105；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)73.7～74.8℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.77(s，1H，H-OH)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H，H-6，10)，7.41(s，1H，H-5′)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，6.38(d，J＝3.2Hz，1H，H-3′)，6.35(s，1H，H-4′)，5.04(s，2H，H-1′)，3.10(dd，J＝10.3，5.9Hz，2H，H-3)，2.66-2.61(m，2H，H-2)，2.36(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.31(C-1)，157.91(C-4)，149.36(C-2′)，143.27(C-5′)，139.53(C-8)，132.16(C-5)，129.37(C-7，9)，126.19(C-6，10)，110.71(C-4′)，110.56(C-3′)，58.23(C-1′)，30.51(C-2)，21.79(C-3)，21.26(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 288[M+H]+.
實(shí)施例23 第二十三種化合物的制備
(1)與實(shí)施例2的步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例22的步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為35∶2的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十三種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H19NO4 分子量301.3371；
理化性質(zhì)：無色液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝8.1Hz，2H，H-6，10)，7.41(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H，H-5′)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，6.39(d，J＝3.1Hz，1H，H-3′)，6.35(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H，H-4′)，5.04(s，2H，H-1′)，3.95(s，3H，H-1″)，3.05-3.00(m，2H，H-3)，2.60-2.55(m，2H，H-2)，2.35(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.29(C-1)，156.63(C-4)，149.39(C-2′)，143.27(C-5′)，139.27(C-8)，132.25(C-5)，129.25(C-7，9)，126.16(C-6，10)，110.68(C-4′)，110.57(C-3′)，61.96(C-1″)，58.18(C-1′)，30.72(C-2)，22.22(C-3)，21.25(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 302[M+H]+.
實(shí)施例24第二十四種化合物制備
(1)與實(shí)施例2的步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例22的步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-甲基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸芐氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚：乙酸乙酯的體積比為35∶2的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十四種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H23NO4 分子量：377.4330；
理化性質(zhì)：無色液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝8.2Hz，2H，H-6，10)，7.41-7.40(m，1H，H-5′)，7.38(d，J＝7.3Hz，2H，H-3″，7″)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H，H-4″，6″)，7.31-7.27(m，1H，H-5″)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H，H-7，9)，6.36(d，J＝3.2Hz，1H，H-3′)，6.35(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H，H-4′)，5.20(s，2H，H-1″)，5.01(s，2H，H-1′)，3.09-3.04(m，2H，H-3)，2.60-2.55(m，2H，H-2)，2.34(s，3H，H-11)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.28(C-1)，156.94(C-4)，149.38(C-2′)，143.25(C-5′)，139.31(C-8)，137.97(C-2″)，132.24(C-5)，129.22(C-7，9)，128.35(C-3″，7″)，128.10(C-4″，6″)，127.74(C-5″)，126.22(C-6，10)，110.66(C-4′)，110.55(C-3′)，76.25(C-1″)，58.17(C-1′)，30.69(C-2)，22.32(C-3)，21.25(C-11).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 378[M+H]+，400[M+Na]+.
實(shí)施例25 第二十五種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3步驟(1)相同
(2)稱取10mmol步驟(1)制得的4-(4-甲氧苯基)-4-羰基丁酸，10mmol 2-呋喃甲醇，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的單口圓底燒瓶，加入20mL四氫呋喃，裝上裝有CaCl2的干燥管，冰浴攪拌10min，分批加入11mmol二環(huán)己基碳二亞胺，20min加完，繼續(xù)冰浴攪拌0.5小時后，室溫攪拌，反應(yīng)6小時后，加入1mL水繼續(xù)攪拌(除去多余的二環(huán)己基碳二亞胺)，10min后停止反應(yīng)。抽濾除去反應(yīng)過程中生成的白色固體二環(huán)己基脲，濾液用減壓蒸餾除去溶劑后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為4∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到白色晶體4-(4-甲氧基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸羥胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，7小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚：乙酸乙酯的體積比為7∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-肟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十五種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H17NO5 分子量：303.3099；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)102.2～102.8℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H，H-OH)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H，H-6，10)，7.41(s，1H，H-5′)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H，H-7，9)，6.39(d，J＝3.2Hz，1H，H-3′)，6.35(d，J＝1.8Hz，1H，H-4′)，5.05(s，2H，H-1′)，3.82(s，3H，H-11)，3.09(dd，J＝10.5，5.7Hz，2H，H-2)，2.66-2.61(m，2H，H-3)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.35(C-1)，160.63(C-8)，157.51(C-4)，149.35(C-2′)，143.28(C-5′)，127.67(C-6，10)，127.46(C-5)，114.05(C-7，9)，110.72(C-4′)，110.57(C-3′)，58.24(C-1′)，55.33(C-11)，30.55(C-2)，21.76(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 304[M+H]+.
實(shí)施例26 第二十六種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3的步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例25的步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為35∶2的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十六種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H19NO5 分子量：317.3365；
理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：無色液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.60-7.54(m，2H，H-6，10)，7.41(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H，H-5′)，6.90-6.85(m，2H，H-7，9)，6.39(d，J＝3.1Hz，1H，H-3′)，6.36(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H，H-4′)，5.04(s，2H，H-1′)，3.94(s，3H，H-1″)，3.81(s，3H，H-11)，3.04-2.98(m，2H，H-2)，2.60-2.56(m，2H，H-3)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.33(C-1)，160.51(C-8)，156.29(C-4)，149.39(C-2′)，143.28(C-5′)，127.63(C-6，10)，127.58(C-5)，113.94(C-7，9)，110.70(C-4′)，110.57(C-3′)，61.91(C-1″)，58.20(C-1′)，55.31(C-11)，30.76(C-2)，22.19(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 318[M+H]+.
實(shí)施例27 第二十七種化合物的制備
(1)與實(shí)施例3的步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例25的步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-甲氧基苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸芐氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為35∶2的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到肟類衍生物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十七種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H23NO5 分子量393.4324；
理化性質(zhì)：無色液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水。
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.61-7.53(m，2H，H-6，10)，7.40(s，1H，H-5′)，7.38(d，J＝7.7Hz，2H，H-3″，7″)，7.34(dd，J＝10.9，4.0Hz，2H，H-4″，6″)，7.29(t，J＝7.1Hz，1H，H-5″)，6.91-6.83(m，2H，H-7，9)，6.37(d，J＝2.8Hz，1H，H-3′)，6.36-6.31(m，1H，H-4′)，5.19(s，2H，H-1″)，5.01(s，2H，H-1′)，3.80(s，3H，H-11)，3.11-3.00(m，2H，H-3))，2.63-2.53(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.30(C-1)，160.53(C-8)，156.56(C-4)，149.37(C-2′)，143.26(C-5′)，138.03(C-2″)，128.34(C-3″，7″)，128.08(C-4″，6″)，127.72(C-5″)，127.69(C-6，10)，127.57(C-5)，113.90(C-7，9)，110.67(C-4′)，110.56(C-3′)，76.19(C-1″)，58.18(C-1′)，55.30(C-11)，30.73(C-2)，22.27(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 394[M+H]+.
實(shí)施例28 第二十八種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)稱取10mmol步驟(1)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸，10mmol 2-呋喃甲醇，5％4-二甲氨基吡啶于100mL的單口圓底燒瓶，加入20mL四氫呋喃，裝上裝有CaCl2的干燥管，冰浴攪拌10min，分批加入11mmol二環(huán)己基碳二亞胺，20min加完，繼續(xù)冰浴攪拌0.5小時后，室溫攪拌，TLC檢測，反應(yīng)6小時后加入1mL水繼續(xù)攪拌(除去多余的二環(huán)己基碳二亞胺)，10min后停止反應(yīng)。抽濾除去反應(yīng)過程中生成的白色固體二環(huán)己基脲，濾液用減壓蒸餾除去溶劑后加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為4：1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到白色晶體4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸羥胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，8小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為7∶1的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到(E)-4-肟基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十八種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-肟基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C15H14ClNO4 分子量：307.7290；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)65.9～66.6℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H，H-OH)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H，H-6，10)，7.41(d，J＝0.7Hz，1H，H-5′)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，H-7，9)，6.38(d，J＝3.2Hz，1H，H-3′)，6.35(d，J＝1.8Hz，1H，H-4′)，5.04(s，2H，H-1′)，3.11-3.06(m，2H，H-3)，2.66-2.61(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.16(C-1)，157.14(C-4)，149.21(C-2′)，143.33(C-5′)，135.51(C-8)，133.49(C-5)，128.88(C-7，9)，127.62(C-6，10)，110.81(C-4′)，110.59(C-3′)，58.32(C-1′)，30.39(C-2)，21.76(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 308[M+H]+.
實(shí)施例29 第二十九種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例28步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸甲氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為70∶4的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第二十九種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-甲氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C16H16ClNO4 分子量：321.7555；
理化性質(zhì)：無色液體。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.58-7.54(m，2H，H-6，10)，7.41(dd，J＝1.7，0.6Hz，1H，H-5′)，7.34-7.30(m，2H，H-7，9)，6.38(d，J＝3.2Hz，1H，H-3′)，6.36(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H，H-4′)，5.04(s，2H，H-1′)，3.96(s，3H，H-1″)，3.03-2.99(m，2H，H-3)，2.60-2.56(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.11(C-1)，155.61(C-4)，149.28(C-2′)，143.32(C-5′)，135.24(C-8)，133.58(C-5)，128.73(C-7，9)，127.55(C-6，10)，110.77(C-4′)，110.58(C-3′)，62.18(C-1″)，58.24(C-1′)，30.59(C-2)，22.07(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 322[M+H]+.
實(shí)施例30 第三十種化合物的制備
(1)與實(shí)施例4步驟(1)相同。
(2)與實(shí)施例28步驟(2)相同。
(3)稱取10mmol步驟(2)制得的4-(4-氯苯基)-4-羰基丁酸-2-呋喃甲基酯，12mmol鹽酸芐氧胺，12mmol吡啶于100mL的圓底燒瓶，加入20mL二氯甲烷，70℃攪拌反應(yīng)，TLC檢測，6小時后沒有原料點(diǎn)，停止反應(yīng)。減壓蒸餾除去溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)層，并依次用水(3×20mL)、飽和食鹽水(3×20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱層析分離，流動相組成為：沸點(diǎn)60-90℃的石油醚∶乙酸乙酯的體積比為70∶4的溶劑，進(jìn)行洗脫，得到2-呋喃甲酯-肟類衍生物(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯。
第三十種化合物的化學(xué)名稱為：(E)-4-芐氧亞氨基-4-(4-氯苯基)丁酸-2-呋喃甲基酯；
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C22H20ClNO4 分子量：397.8515；
理化性質(zhì)：白色晶體，熔點(diǎn)137.7-137.9℃。溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中，難溶于水；
核磁共振數(shù)據(jù)1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.55(dt，J＝4.3，1.8Hz，2H，H-6，10)，7.41(s，1H，H-5′)，7.40-7.37(m，2H，H-3″，7″)，7.37-7.33(m，2H，H-4″，6″)，7.33-7.28(m，3H，H-7，9，5″)，6.36(s，1H，H-3′)，6.35(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H，H-4′)，5.21(s，2H，H-1″)，5.01(s，2H，H-1′)，3.04(dd，J＝11.7，4.2Hz，2H，H-3)，2.61-2.56(m，2H，H-2)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：172.09(C-1)，155.95(C-4)，149.26(C-2′)，143.30(C-5′)，137.69(C-2″)，135.27(C-8)，133.57(C-5)，128.70(C-7，9)，128.41(C-3″，7″)，128.14(C-4″，6″)，127.88(C-5″)，127.61(C-6，10)，110.75(C-4′)，110.57(C-3′)，76.51(C-1″)，58.23(C-1′)，30.57(C-2)，22.17(C-3).質(zhì)譜數(shù)據(jù)ESIMS：m/z 398[M+H]+.
體外抗HBV實(shí)驗(yàn)
體外試驗(yàn)實(shí)施例1至30所得肟及肟醚類化合物對HepG 2.2.15細(xì)胞的毒性以及對HBsAg和HBeAg的抑制。
培養(yǎng)HepG 2.2.15細(xì)胞用高糖DMEM培養(yǎng)基含有10％的胎牛血清FBS、0.03％的谷氨酰胺，380μg·mL-1的G418、50μg·mL-1的卡那霉素，在培養(yǎng)條件為5％的CO2，溫度37℃下除2～3d換一次培養(yǎng)液外4-5d傳代一次。肟及肟醚類化合物分別用二甲亞砜配成母液，4℃保存，臨用時用DMEM培養(yǎng)基配成所需濃度
HepG 2.2.15細(xì)胞接種于96孔板中的DMEM培養(yǎng)基中，分別加入肟及肟醚類化合物處理9天。第9天除去上清液后加入DMEM培養(yǎng)基，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃再培養(yǎng)4小時，實(shí)驗(yàn)結(jié)束，棄掉上清液，每孔加入150μL DMSO溶解孔內(nèi)生成的MTT-甲瓚，用酶標(biāo)儀在490nm波長檢測各孔吸光度值，對各孔細(xì)胞生成的甲瓚進(jìn)行定量。與對照組(細(xì)胞存活率100％)進(jìn)行比較，計算出各孔細(xì)胞存活率，來判斷藥物的細(xì)胞毒性作用。
HepG 2.2.15細(xì)胞以1×104mL-1接種在96孔板，培養(yǎng)24小時之后加藥，無毒濃度下加入不同濃度受試藥物，每濃度為3孔，設(shè)細(xì)胞陰性對照組為3孔，拉米夫定(3TC)組的陽性對照組為3孔。按照時間順序，加藥后，每隔3天取一次上清液，同時加入新的含藥培養(yǎng)基，共培養(yǎng)9天。收集到第3、第6、第9天的上清液測定。用酶聯(lián)免疫法測定HepG 2.2.15細(xì)胞上清液中HBsAg和HBeAg含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的肟及肟醚類化合物均表現(xiàn)出較低毒性。表1至3顯示，本發(fā)明的肟及肟醚類化合物對HBV表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)都具有一定抑制作用。
表1 第一種化合物至第十二種化合物對HBsAg和HBeAg的抑制效果
表2 第十三種至第二十一種化合物對HBsAg和HBeAg的抑制效果
表3 第二十二種化合物至第三十種對HBsAg和HBeAg的抑制效果