本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及比拉斯汀中間體4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的鹽及其制備、純化方法。
背景技術(shù)：
比拉斯汀(Bilastine)為第2代口服非鎮(zhèn)靜性組胺H1受體拮抗劑，由西班牙FAES制藥公司開發(fā)，于2010年獲歐盟批準(zhǔn)用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品所需劑量小、安全范圍大，無常用抗組胺藥物存在的對(duì)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用以及對(duì)心血管系統(tǒng)的毒副作用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式II所示：
專利申請(qǐng)WO2009102155、CN101952273A和CN102675101A公開了比拉斯汀中間體4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的制備方法，該中間體經(jīng)過酯水解得到比拉斯汀。4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯是油狀物，不利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，并且純化較困難。
為了提高終產(chǎn)品比拉斯汀的質(zhì)量，減少和控制酯水解步驟的雜質(zhì)，將水解前的中間體進(jìn)行純化是十分必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種式I所示的化合物，即4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的鹽，
R為C1～C6的烷基，X為酸。
優(yōu)選地，R為甲基或乙基。
X選自鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸中的一種。
本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法，即將4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯溶于有機(jī)溶劑，加入酸，室溫?cái)嚢?，過濾，干燥即得。
所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的一種或幾種。
所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸中的一種。
另外，本發(fā)明還提供了上述化合物的純化方法，將由上述制備方法制備得到的粗品在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶即可得到純品。
所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮中的一種或幾種。
優(yōu)選地，有機(jī)溶劑和水的體積比為100:1～250:1，更優(yōu)選200:1。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供的式I所示化合物為白色晶體，不易吸潮，方便運(yùn)輸和儲(chǔ)存，并且可以直接用于合成原料藥比拉斯汀，即通過一步酯水解反應(yīng)即得。本發(fā)明提供的制備式I所示化合物的方法，操作簡(jiǎn)單，并且產(chǎn)率高，適合工業(yè)化應(yīng)用。本發(fā)明提供的純化方法可以得到高純度的4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的鹽，用該純品進(jìn)行酯水解反應(yīng)，即可得到高純度的比拉斯汀，從而減少后續(xù)的純化步驟。
具體實(shí)施例
下述實(shí)施例是為了舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例14-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙腈80mL，待固體溶解后，加入草酸2.2g，室溫下攪拌5-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL乙腈洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體11.2g，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：183℃-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.12(t,3H),1.51(s,6H),1.46-1.89(m,4H),1.92-2.14(m,2H),2.54-2.57(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.03-3.09(m,3H),3.04-3.09(q,2H),3.11-3.16(q,2H),3.64-3.67(t,2H),4.38-4.41(t,2H),7.14-7.21(m,4H)，7.26-7.38(m,2H)，7.51-7.57(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C32H43N3O7:581.3101.Found:581.3102.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽11.2g，加入異丙醇和水的混合溶劑112mL(v:v＝200:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.5g， 產(chǎn)率85％，HPLC純度為89.6％。
實(shí)施例24-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙醇80mL，待固體溶解后，加入草酸2.2g，室溫下攪拌5-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL乙腈洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體10.7g，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：183℃-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.12(t,3H),1.51(s,6H),1.46-1.89(m,4H),1.92-2.14(m,2H),2.54-2.57(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.03-3.09(m,3H),3.04-3.09(q,2H),3.11-3.16(q,2H),3.64-3.67(t,2H),4.38-4.41(t,2H),7.14-7.21(m,4H)，7.26-7.38(m,2H)，7.51-7.57(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C32H43N3O7:581.3101.Found:581.3102.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽10.7g，加入乙腈和水的混合溶劑112mL(v:v＝250:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.2g，產(chǎn)率86％，HPLC顯示純度為88.2％。
實(shí)施例34-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入甲醇80mL，待固體溶解后，通入過量的HCl氣體，室溫下攪拌3-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL甲醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體10.5g，產(chǎn)率97％。熔點(diǎn)：168℃-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.05(t,3H),1.10(t,3H),1.48(s,6H),1.50-1.87(m,4H),1.97-2.10(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.99-3.04(m,3H),3.05-3.11(q,2H),3.13-3.17(q,2H),3.54-3.61(t,2H),4.31-4.36(t,2H),7.16-7.23(m,4H)，7.27-7.39(m,2H)，7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C30H42ClN3O3:527.2915.Found:527.2915.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽10.5g，加入甲醇和水的混合溶劑105mL(v:v＝100:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL甲醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體10.1g，產(chǎn)率96％，HPLC顯示純度為89.5％。
實(shí)施例44-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯甲磺酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙醇80mL，待固體溶解后，加入甲磺酸2.0g，室溫下攪拌5-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL 乙腈洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體11.0g，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：173℃-175℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.07(t,3H),1.09(t,3H),1.50(s,6H),1.49-1.84(m,4H),2.01-2.17(m,2H),2.56-2.70(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.93-3.09(m,3H),3.05-3.08(q,2H),3.16-3.19(q,2H),3.25(s,3H),3.66-3.69(t,2H),4.39-4.43(t,2H),7.09-7.17(m,4H)，7.28-7.32(m,2H),7.54-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C31H45N3O6S:587.3029.Found:587.3029.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽10.7g，加入乙腈和水的混合溶劑112mL(v:v＝250:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.8g，產(chǎn)率89％，HPLC顯示純度為88.2％。
實(shí)施例54-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯草酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯10g，加入異丙醇80mL，待固體溶解后，加入草酸2.2g，室溫下攪拌5-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL乙腈洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體10.7g，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：179℃-181℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.07(t,3H),1.50(s,6H),1.48-1.85(m,4H),1.96-2.18(m,2H),2.56-2.59(m,2H),2.78-2.82(m,2H),3.05-3.08(m,3H),3.07-3.11(q,2H),3.25(s,3H),3.65-3.66(t,2H),4.39-4.44(t,2H),7.15-7.22(m,4H),7.25-7.37(m,2H),7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C31H41N3O7:567.2945.Found:567.2945.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽10.7g，加入乙醇和水的混合溶劑112mL(v:v＝250:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.2g，產(chǎn)率86％，HPLC顯示純度為88.6％。
實(shí)施例64-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯鹽酸鹽的制備及純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入甲醇80mL，待固體溶解后，通入過量的HCl氣體，室溫下攪拌3-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL甲醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體10.1g，產(chǎn)率94％。熔點(diǎn)：163℃-165℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.49(s,6H),1.51-1.82(m,4H),1.99-2.12(m,2H),2.57-2.69(m,2H),2.79-2.88(m,2H),2.92-3.08(m,3H),3.05-3.16(q,2H),3.25(s,3H),3.54-3.61(t,2H),4.31-4.36(t,2H),7.16-7.23(m,4H)，7.27-7.39(m,2H)，7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C29H40ClN3O3:513.2758.Found:513.2759.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽10.5g，加入甲醇和水的混合溶劑105mL(v:v＝100:1)，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-7小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL甲醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.1g，產(chǎn)率87％，HPLC顯示純度為89.5％。
參考例1采用異丙醇對(duì)實(shí)施例1制備的產(chǎn)品進(jìn)行純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽11.2g，加入異丙醇112mL，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體9.0g，產(chǎn)率78％，HPLC純度為72％。
參考例2采用乙腈對(duì)實(shí)施例2制備的產(chǎn)品進(jìn)行純化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸鹽10.7g，加入乙腈112mL，溶解攪拌3-5小時(shí)，冷卻至室溫?cái)嚢栉鼍?-5小時(shí)，過濾產(chǎn)品，并用20mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體8.7g，產(chǎn)率81％，HPLC顯示純度為74％。