1.式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,
其中,
稠環(huán)為吡啶并環(huán)A,環(huán)A為5、6或7元雜環(huán),環(huán)A上有一個或兩個以上R1;
R1和R2分別獨立地選自H、=O、鹵素、-OH、-NRR’、-CN、-NO2、-CF3、-COOR、-CONRR’、-SO3H、-SO2NRR’、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氨基、5、6或7元雜環(huán)基,所述取代基選自鹵素、-OH、-NH2;
R4和R5分別獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-6烴基(例如C1-6烷基)、C1-6烷氧基、-COOR;
R6選自H、-CN、鹵素、C1-6烴基(例如C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基)、取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、-COOH、-CONRR’、-CF3、-SO3H、-SO2NRR’,-COOR’、含1-3個選自N、O、S的雜原子的五元環(huán)或者六元雜芳基,并任選在其環(huán)上帶有醛基、酮基、氰基、α,β不飽和氰、烯、炔、醛基或者酮基,其中所述取代基選自-CN、-NO2、-NH2或-N3;
R和R’各自獨立地選自H或者C1-6烴基;
X選自-NH-、-O-、-S-、-NR-;
Y選自C、N、O、S。
2.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R1為H,其余各基團的定義如權(quán)利要求1所述。
3.權(quán)利要求2的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R4和R5均為甲基,或R4和R5各自獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基,X為-O-。
4.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R2為H,其余各基團的定義如權(quán)利要求1所述。
5.權(quán)利要求4的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R4和R5均為甲基,X為-O-。
6.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R1和R2均為H,其余各基團的定義如權(quán)利要求1所述。
7.權(quán)利要求6的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
R4和R5均為甲基,或R4和R5各自獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基,X為-O-。
8.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其中,
環(huán)A選自咪唑環(huán)、咪唑啉環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑烷-2-酮環(huán)、吡咯環(huán)、吡咯烷環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)、嘧啶環(huán)和噠嗪環(huán),其余各基團的定義如權(quán)利要求1所述。
9.權(quán)利要求1-8任一項的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,其選自以下化合物:
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-1);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-7-溴-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶(I-2);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-1,3-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(I-3);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-4);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-5);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-8);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-乙氧基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-9);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-(2-羥基乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-12);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-硝基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-14);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-甲氨基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-16);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-二乙氨基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-18);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-(3-羥基丙氨基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-19);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-哌嗪-1-基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-20);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-吡咯烷-1-基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-21);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-7-咪唑-1-基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-22);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2-溴-6-甲氧基-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-23);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2-溴-6-甲氧基-4-氰乙基-苯氧基)-7-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-24);
4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二氟-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-25);
2-丙氧基-4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-26);
2-甲基-4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-28);
1-乙氧甲?;?4-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(I-29);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-30);
2-羥基-5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-31);
2,3-二羥基-5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-32);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-8-溴-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-33);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-34);
2,3-二羥基-5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰基-苯氧基)-吡啶并[4,3-b]吡啶(I-35);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲氧基-4-氰乙基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-36);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二氟-4-氰乙基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-37);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-8-溴-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-38);
5-(4-氰基苯胺基)-7-[2,6-二甲基-4-(2-氰基乙烯基)-苯氧基]-吡嗪并 [4,3-b]吡啶(I-39);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二氟-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-41);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,4,6-三溴-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-42);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-8-溴-哌啶并[4,3-b]吡啶(I-44);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2-溴-6-甲氧基-4-氰乙基-苯氧基)-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-45);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2-溴-6-甲氧基-4-氰乙基-苯氧基)-8-氯-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-46);
5-(4-氰基苯胺基)-7-(2,6-二甲基-4-氰乙基-苯氧基)-8-氯-吡嗪并[4,3-b]吡啶(I-47)。
10.權(quán)利要求1-9任一項的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽的制備方法,其包含以下步驟:
1)式II的2,6-二鹵代吡啶類化合物與式Ⅲ的對氰基苯胺反應(yīng),生成式IV的2-(4-氰基苯胺基)多取代吡啶類化合物;
2)式IV化合物與式Ⅴ化合物偶聯(lián)生成式VI的2-(4-氰基苯胺基)多取代吡啶類化合物;
3)式VI化合物關(guān)環(huán)生成式I化合物;
其中,R1’為-NO2,-NH2;R2’為-NO2,-NH2,-CN,-COOH,-COOCH3,-CONHR’,鹵素,-OH,-SH;R1,R2,R4,R5,R6,R’,X和Y的定義如權(quán)利要求1所述。
11.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-9任一項所述的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
12.權(quán)利要求1-9任一項的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求11的藥物組合物用于制備預(yù)防和或治療與HIV病毒感染有關(guān)的疾病或病癥(例如艾滋病)的藥物的用途。
13.權(quán)利要求12的用途,所述HIV病毒為野生型或突變型HIV病毒,優(yōu)選地,所述突變型HIV病毒為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥突變病毒。
14.權(quán)利要求1-9任一項的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽,或權(quán)利要求11的藥物組合物用于制備非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的用途,優(yōu)選地,所述逆轉(zhuǎn)錄酶為HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶,例如,為野生型或耐藥突變型HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。