用于制備取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法本申請是申請?zhí)枮?01180029409.0、申請日為2011年6月14日、發(fā)明名稱“用于制備取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法”的專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于制備取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法。

背景技術(shù)：
具有優(yōu)異的止痛有效性和非常良好的耐受性的一類活性成分為取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物，例如尤其由EP0693475B1和WO2008/012047A1得知的(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺。這些化合物經(jīng)由多步合成常規(guī)制備，包括Mannich反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟之一，以下示例性說明(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基)二甲基胺的合成：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能制備取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的備選方法。本發(fā)明的其它目的為提供比起制備取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的常規(guī)方法具有優(yōu)點(diǎn)的這樣的方法，特別是關(guān)于較高的轉(zhuǎn)化率和收率、靈活性、降低反應(yīng)步驟的數(shù)量(即，縮短整個(gè)路線)、環(huán)境可接受的條件，以靶向方式對立體選擇性(例如非對映立體選擇性)的影響和至少部分抑制形成不期望的副產(chǎn)物和/或不期望的立體異構(gòu)體，特別是不期望的非對映異構(gòu)體。通過專利權(quán)利要求的主題即，通過以下方法已實(shí)現(xiàn)該目的：用于制備式(I)的化合物的方法，所述化合物任選為其純的立體異構(gòu)體中的一種的形式，特別是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、外消旋物或其立體異構(gòu)體的混合物形式，特別是以任何混合比的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地選自H和C1-4-脂族殘基，根據(jù)備選A，包括以下步驟：(a-I)使式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物(其中R1、R2和R3在每一種情況下具有以上限定的含義)氫化為式(A-II)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義，(a-II)將式(A-II)的化合物還原為式(I)的化合物，(a-III)任選將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，或者根據(jù)備選B，包括以下步驟：(b-I)將式(B-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含義)轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義，(b-II)任選將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，或者根據(jù)備選C，包括以下步驟：(c-I)將式(C-I)的化合物(其中R3具有以上限定的含義)氫化為式(C-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含義，(c-II)任選將這樣得到的式(C-II)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽或者(c-III)任選將這樣得到的式(C-II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，和任選將這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。通過本發(fā)明的方法意外地發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由短的反應(yīng)路線可實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和收率，并且可通過選擇反應(yīng)條件和底物，以靶向方式影響立體選擇性(特別是非對映立體選擇性)。特別是，通過本發(fā)明的方法意外地發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由底物控制可建立立體中心，幾乎唯一地形成期望的非對映異構(gòu)體，因此節(jié)省復(fù)雜的純化或拆分步驟來分離立體異構(gòu)體和昂貴的手性試劑、催化劑或配體。本發(fā)明的方法不需要進(jìn)行Mannich反應(yīng)。在備選A的情況下，具體的優(yōu)點(diǎn)為在中間體產(chǎn)物例如(A-I-a)和(A-II)中存在羰基，這使得可通過在與羰基連接的碳原子處奪取酸性氫原子，進(jìn)行異構(gòu)化和/或差向異構(gòu)反應(yīng)，并因此可以靶向的方式合成特定的立體異構(gòu)體，特別是非對映異構(gòu)體。具體實(shí)施方式就本說明書的目的而言，術(shù)語“C1-4-脂族殘基”是指具有1-4個(gè)(即，1、2、3或4個(gè))碳原子的飽和或不飽和的、線性或支化的無環(huán)和未取代的烴，并且包括C1-4-烷基、C2-4-烯基以及C2-4-炔基。C2-4-烯基具有至少一個(gè)C-C-雙鍵，并且C2-4-炔基具有至少一個(gè)C-C-叁鍵。優(yōu)選的C1-4-脂族殘基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基、乙炔基和炔丙基。優(yōu)選的“C1-4-脂族殘基”為C1-4-烷基，更優(yōu)選選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基的C1-4-烷基，還更優(yōu)選選自甲基和乙基。特別優(yōu)選的C1-4-脂族殘基為甲基。就本說明書的目的而言，術(shù)語“生理學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指化合物例如式(I)的化合物與至少一種無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，特別是當(dāng)給予人和/或哺乳動(dòng)物時(shí)，是生理學(xué)上可接受的。原則上，可使用能形成這種加成鹽的任何合適的生理學(xué)上可接受的酸。合適的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸和硫酸)的酸加成鹽和有機(jī)酸(例如甲磺酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、乙酰基水楊酸、煙酸、氨基苯甲酸、a-硫辛酸、馬尿酸和天冬氨酸)的鹽。最優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸。就本說明書的目的而言，在整個(gè)本申請中在化學(xué)式中(例如在式(C-I)中)使用的符號是指在與第二碳原子形成雙鍵的第一碳原子和取代基之間的單鍵，表明相對于與第二碳原子鍵合的取代基，與第一碳原子鍵合的取代基可為反式-或順式-位置(或者，分別為(E)-或(Z)-位置)。優(yōu)選地，通過本發(fā)明的方法制備的式(I)化合物的基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，更優(yōu)選彼此獨(dú)立地選自H和甲基，和通過本發(fā)明的方法制備的式(I)化合物的基團(tuán)R3優(yōu)選選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，更優(yōu)選選自H和甲基，還更優(yōu)選表示H。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)的化合物為以下描述的式(Ib)的化合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自H和C1-4-脂族殘基。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的方法。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過本發(fā)明的方法制備的式(I)的化合物為式(I-1)、(I-2)、(I-3)和/或(I-4)的化合物和它們的以任何混合比的任何混合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。優(yōu)選地，在式(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的每一個(gè)中，R3表示H。通過本發(fā)明的方法制備的優(yōu)選的化合物為式(I-1)和/或(I-2)的化合物和它們的以任何混合比的任何混合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，更優(yōu)選式(I-1)的化合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。特別是，通過本發(fā)明的方法制備的式(I)或(Ib)的化合物為式(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)和/或(I-4a)的化合物和它們的以任何混合比的任何混合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。即(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-1a)，(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-2a)，(1R,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-3a)，(1S,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-4a)，和它們的任何混合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。通過本發(fā)明的方法制備的特別優(yōu)選的化合物為式(I-1a)和/或(I-2a)的化合物和它們的以任何混合比的任何混合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。通過本發(fā)明的方法制備的最優(yōu)選的化合物為式(I-1a)的化合物，任選為生理學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。式(I-1a)的化合物也稱為他噴他多(Tapentadol)(CAS編號175591-23-8)。根據(jù)備選A的方法根據(jù)備選A的本發(fā)明的方法包括至少步驟(a-I)和(a-II)，即，使式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物氫化為式(A-II)的化合物(步驟a-I)，其中R1、R2和R3在每一種情況下具有以上限定的含義之一，和將式(A-II)的化合物還原為式(I)的化合物(步驟a-II)，其中R1、R2和R3在每一種情況下具有以上限定的含義之一，如以下流程A1所描述：流程A1在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)中僅采用式(A-I-b)的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)中僅采用式(A-I-a)的化合物。步驟(a-I)優(yōu)選地，根據(jù)備選A的本發(fā)明方法的氫化步驟(a-I)經(jīng)由多相或均相催化實(shí)現(xiàn)，在每一種情況下，在氫存在下。采用的氫優(yōu)選為氣態(tài)形式或至少部分溶解于液相。特別是，根據(jù)備選A的本發(fā)明方法的氫化步驟(a-I)經(jīng)由多相催化實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的上下文中術(shù)語催化劑包括催化活性材料本身和配備催化活性材料的惰性材料二者。因此，催化活性材料可例如施用于惰性載體或者可存在于與惰性材料的混合物中。例如考慮碳和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料作為惰性載體或惰性材料。如果在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的氫化步驟(a-I)中采用均相催化劑，所述均相催化劑優(yōu)選為銠、銥或釕的過渡金屬絡(luò)合物，特別優(yōu)選銠或銥的過渡金屬絡(luò)合物，更特別優(yōu)選銠與二膦配體的過渡金屬絡(luò)合物。可優(yōu)選采用的二膦配體例如由以下參考文獻(xiàn)得知：a)H.Brunner，W.Zettlmeier，HandbookofEnantioselectiveCatalysis.VCHWeinheim，1993，第2卷；b)R.Noyori等人，CatalyticAsymmetricSynthesis，第二版(I.Ojima編輯)，Wiley-VCH，Weinheim，2000；c)E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(編輯)，ComprehensiveAsymmetricCatalysis，第I-III卷，SpringerBerlin，1999，以及其中引用的參考文獻(xiàn)。特別優(yōu)選催化劑選自銠(-)-DIPAMP[(R,R)-(-)-1,2-雙[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷]、銠(+)-DIPAMP[(S,S)-(+)-1,2-雙[(2-甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷]、銠R-Solphos[R-(+)-N,N’-二甲基-7,7’-雙(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氫-8,8’-二-2H-1,4-苯并噁嗪]和銠S-Solphos[S-(-)-N,N’-二甲基-7,7’-雙(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氫-8,8’-二-2H-1,4-苯并噁嗪]。在步驟(a-I)中，均相氫化的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力/溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，在每一種情況下，在步驟(a-I)中，在均相氫化期間，溫度可為0-250℃，特別優(yōu)選5-100℃，非常特別優(yōu)選10-60℃，最優(yōu)選15-25℃。在步驟(a-I)中，均相氫化可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下進(jìn)行，優(yōu)選在0.01-300巴范圍。特別優(yōu)選在1-200巴范圍，特別是10-100巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)而變，例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì)，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。如果在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的氫化步驟(a-I)中采用多相催化劑，所述多相催化劑優(yōu)選包含一種或多種過渡金屬，其可優(yōu)選選自Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd和Pt，更優(yōu)選選自Ru、Rh、Pd、Pt和Ni，特別是選自Pd、Pt和Ni。在本發(fā)明的上下文中多相催化是指在多相催化中采用的催化劑在每一種情況下以聚集的固態(tài)存在。優(yōu)選地，本發(fā)明的多相催化劑可包含一種或多種呈相同或不同氧化態(tài)的以上提及的過渡金屬。還可優(yōu)選的是，相應(yīng)的催化劑含有一種或多種呈兩種或更多種不同氧化態(tài)的以上提及的過渡金屬?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行摻雜過渡金屬的多相催化劑的制備。特別是，在本發(fā)明方法的在備選A中，多相催化劑用于氫化反應(yīng)步驟(a-I)。用于該步驟的優(yōu)選的多相催化劑彼此獨(dú)立地選自阮內(nèi)鎳、鈀、披鈀碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)、鉑、披鉑碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)、披釕碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)和披銠碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)。在步驟(a-I)中，最優(yōu)選披鈀碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)作為氫化催化劑。根據(jù)本發(fā)明方法的式(A-I-a)或(A-I-b)的化合物優(yōu)選在液相中，因此優(yōu)選與在具體的反應(yīng)條件下為液體的反應(yīng)介質(zhì)混合或溶解其中。用于氫化反應(yīng)的合適的反應(yīng)介質(zhì)的實(shí)例為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、正庚烷、正己烷、正戊烷、乙酸、乙酸乙酯、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和它們的任何混合物。在步驟(a-I)中，更優(yōu)選乙醇用作反應(yīng)介質(zhì)。當(dāng)然，在本發(fā)明的方法中，還可使用包含兩種或更多種以上提及的液體的混合物或多相系統(tǒng)。在超臨界CO2作為反應(yīng)介質(zhì)的反應(yīng)也是可能的。在步驟(a-I)中，氫化反應(yīng)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可彼此獨(dú)立地在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，在每一種情況下，在步驟(a-I)中，在多相氫化期間，溫度可為0-250℃，特別優(yōu)選15-180℃，非常特別優(yōu)選15-30℃。在步驟(a-I)中，多相氫化可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下進(jìn)行，優(yōu)選在0.5-300巴范圍。特別優(yōu)選在0.5-10巴范圍，特別是0.75-10巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)而變，例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì)，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。也可連續(xù)除去樣品以監(jiān)測反應(yīng)，例如借助氣相色譜法(GC)，任選與相應(yīng)工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)聯(lián)合。所用的多相催化劑的總量取決于各種因素，例如，催化活性組分與存在的任何惰性材料的比率或催化劑表面的性質(zhì)。對于具體的反應(yīng)，催化劑的最佳量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定。在步驟(a-I)中得到的式(A-II)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(a-II)優(yōu)選地，根據(jù)備選A的本發(fā)明方法的還原步驟(a-II)在至少一種合適的還原劑存在下進(jìn)行。可采用適用于將酰胺基團(tuán)還原為胺基團(tuán)的任何還原劑。優(yōu)選地，合適的還原劑為至少一種金屬氫化物，更優(yōu)選至少一種選自以下的金屬氫化物：氫化鋁鋰(LAH)、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、selectrides例如L-selectride、N-selectride和K-selectride，或者合適的還原劑為至少一種硼烷例如硼烷-THF，或者合適的還原劑為氫與催化劑的組合，優(yōu)選與多相催化劑的組合。最優(yōu)選氫化鋁鋰。優(yōu)選地，在步驟(a-II)中，除了還原劑以外，至少一種路易斯酸與還原劑組合使用。特別優(yōu)選的路易斯酸為三氯化鋁(AlCl3)。優(yōu)選地，在步驟(a-II)中，還原劑，任選與路易斯酸組合，溶解或懸浮于合適的反應(yīng)介質(zhì)中，隨后將優(yōu)選溶解于合適溶劑中的式(A-II)的化合物加入到包含還原劑和任選的路易斯酸的溶液或懸浮液中。用于式(A-II)化合物的合適溶劑優(yōu)選選自甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的溶劑為THF。用于溶解或懸浮還原劑和任選路易斯酸的合適反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為THF。在步驟(a-II)中，還原的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可彼此獨(dú)立地在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，在每一種情況下，在步驟(a-II)中，溫度為0-250℃，特別優(yōu)選15-180℃，非常特別優(yōu)選15-80℃。在步驟(a-II)中，還原可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下進(jìn)行，如果采用氫與催化劑組合作為還原劑，優(yōu)選在0.5-300巴范圍。如果采用氫與催化劑組合作為還原劑，特別優(yōu)選在0.5-10巴范圍，特別是0.75-10巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)而變，例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì)，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。在步驟(a-II)中得到的式(I)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。優(yōu)選地，當(dāng)在本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)中采用式(A-I-a)的化合物時(shí)，得到以下描述的式(PI-3)和/或(PI-4)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物(作為式(A-II)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案)，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。因此，式(PI-3)和/或(PI-4)的化合物和它們的以任何混合比的任何混合物經(jīng)歷還原步驟(a-II)，優(yōu)選得到式(I-3)和/或(I-4)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。優(yōu)選地，當(dāng)在本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)中采用式(A-I-b)的化合物時(shí)，得到以下描述的式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物(作為式(A-II)化合物的優(yōu)選實(shí)施方案)，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。因此，式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物經(jīng)歷還原步驟(a-II)，優(yōu)選得到式(I-1)和/或(I-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)中僅采用式(A-I-b)的化合物，得到式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。優(yōu)選地，在隨后的還原步驟(a-II)中僅使用式(PI-1)和/或(PI-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物，得到式(I-1)和/或(I-2)的化合物或它們的以任何混合比的任何混合物，其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一。步驟(a-III)任選地，式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。經(jīng)由與合適的酸或合適的酸加成鹽形成劑反應(yīng)，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方式可實(shí)現(xiàn)式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如如下進(jìn)行：將式(I)的化合物溶解于至少一種合適的溶劑，優(yōu)選至少一種選自以下的溶劑：丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、環(huán)己烷、乙醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、二異丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、異丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氫呋喃、甲苯，和它們的以任何混合比的任何混合物，隨后加入至少一種合適的酸或至少一種酸加成鹽形成劑。優(yōu)選地，用于溶解式(I)化合物的溶劑為其中所得到的式(I)化合物的酸加成鹽不溶解的溶劑。酸加成鹽的沉淀和/或結(jié)晶可優(yōu)選通過冷卻相應(yīng)的反應(yīng)混合物和任選在減壓下部分蒸發(fā)溶劑來引發(fā)和/或改進(jìn)。沉淀物可隨后濾除，任選使用合適的溶劑洗滌，如果需要，通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化。可優(yōu)選在合適的溶劑中實(shí)現(xiàn)鹽形成，所述溶劑包括乙醚、二異丙基醚、二氯甲烷、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮或它們的任何混合物。優(yōu)選在合適的溶劑中與作為酸加成鹽形成劑的三甲基氯硅烷(三甲基甲硅烷基氯化物)的反應(yīng)可用于制備相應(yīng)的鹽酸鹽加成鹽。步驟(a-IV)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選A還包括步驟(a-IV)，其中式(A-0)的化合物(其中R1、R2和R3具有以上限定的含義之一)經(jīng)歷脫水反應(yīng)，以得到式(A-I-a)的化合物，在流程A2中，步驟(a-IV)如下描述。流程A2脫水步驟(a-IV)優(yōu)選為酸-催化的或酸-促進(jìn)的，即，在催化有效或至少化學(xué)計(jì)量的量的酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述酸選自甲酸、鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸或它們的任何混合物。優(yōu)選酸以高濃度使用。特別優(yōu)選地，采用鹽酸和/或氫溴酸。優(yōu)選地，鹽酸或氫溴酸的濃度大于20％，更優(yōu)選大于30％，特別優(yōu)選大于35％重量。或者，還可使用氣態(tài)形式的酸。用于本發(fā)明的步驟(a-IV)的通式(A-0)的化合物優(yōu)選在液相中，因此優(yōu)選與在具體的反應(yīng)條件下為液體的反應(yīng)介質(zhì)混合或溶解其中。合適的反應(yīng)介質(zhì)的實(shí)例為水、乙酸、甲酸、甲苯、鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸或它們的任何混合物。當(dāng)然，在本發(fā)明的方法中，可使用包含兩種或更多種以上提及的液體的混合物或多相系統(tǒng)。步驟(a-IV)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選在步驟(a-IV)中的反應(yīng)溫度在15-100℃之間，特別優(yōu)選在18-80℃之間，更特別優(yōu)選在20-60℃之間。脫水步驟(a-IV)可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下，優(yōu)選在0.01-300巴范圍內(nèi)進(jìn)行。特別優(yōu)選在0.5-5巴范圍，特別是0.5-1.5巴范圍的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。優(yōu)選步驟(a-IV)的反應(yīng)時(shí)間在2-25小時(shí)之間，特別優(yōu)選在3-22小時(shí)之間，更特別優(yōu)選在4-20小時(shí)之間。還可連續(xù)除去樣品以監(jiān)測反應(yīng)，例如借助氣相色譜(GC)方法，任選與相應(yīng)工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)聯(lián)合。得到的通式(A-I-a)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。或者，脫水步驟(a-IV)也可在至少一種酸性催化劑存在下進(jìn)行，所述催化劑可優(yōu)選選自離子交換樹脂、沸石、雜多酸、磷酸鹽、硫酸鹽和任選混合金屬氧化物。優(yōu)選地，當(dāng)在每一種情況下，如上所述使用酸性催化劑時(shí)，步驟(a-IV)的溫度為20-250℃，特別優(yōu)選50-180℃，非常特別優(yōu)選100-160℃。酸性催化劑和式(A-0)的化合物的比率優(yōu)選在1:200至1:1范圍，特別是1:4至1:2。脫水后，可采用簡單的方式將催化劑與反應(yīng)混合物分離，優(yōu)選通過過濾。得到的通式(A-I-a)的具體化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。或者，脫水步驟(a-IV)也可通過使通式(A-0)的化合物經(jīng)歷過量的亞硫酰氯進(jìn)行，任選在反應(yīng)介質(zhì)中，優(yōu)選在選自以下的反應(yīng)介質(zhì)中：乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、叔丁基-甲基醚和它們的任何混合物，隨后將這樣得到的反應(yīng)混合物加熱至40℃-120℃，優(yōu)選加熱至80℃-120℃。步驟(a-V)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選A還包括步驟(a-V)，其中式(A-I-a)的化合物經(jīng)歷異構(gòu)化反應(yīng)，優(yōu)選在堿存在下，以得到式(A-I-b)的化合物。在流程A3中，步驟(a-V)如下描述。流程A3待采用的合適的堿為能奪取與式(A-I-a)化合物的羰基碳原子鍵合的碳原子的酸性質(zhì)子的任何堿。優(yōu)選地，可用于步驟(a-V)的合適的堿選自1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氫化鈉(NaH)、氫化鉀、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、胺(優(yōu)選叔胺，更優(yōu)選N(C1-4-烷基)3，還更優(yōu)選三乙基胺)、甲醇鈉、叔丁醇鉀(KOtBu)和以任何混合比的任何前述堿中的兩種的混合物。最優(yōu)選的堿選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀和氫化鈉。特別是，采用叔丁醇鉀作為堿。將式(A-I-a)化合物轉(zhuǎn)化為式(A-I-b)化合物的合適反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、環(huán)己烷、乙醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、二異丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、異丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氫呋喃、甲苯和它們的以任何混合比的任何混合物。優(yōu)選地，THF用作反應(yīng)介質(zhì)。步驟(a-V)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選在步驟(a-V)中的反應(yīng)溫度在15-100℃之間，特別優(yōu)選在18-80℃之間。優(yōu)選地，步驟(a-V)在減壓下、在常壓下或在高壓下進(jìn)行，優(yōu)選在0.01-300巴范圍。特別優(yōu)選在0.5-5巴范圍，特別是0.5-1.5巴范圍的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。優(yōu)選步驟(a-V)的反應(yīng)時(shí)間在2-25小時(shí)之間，特別優(yōu)選在3-22小時(shí)之間，更特別優(yōu)選在4-20小時(shí)之間。得到的通式(A-I-b)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(a-VI)在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選A還包括脫保護(hù)步驟(a-VI)，其中使式(A-0)、(A-I-a)、(A-I-b)、(A-II)或(I)的化合物(其中R1和R2在每一種情況下具有以上限定的含義之一，并且R3在每一種情況不為H)之一脫保護(hù)，以得到式(Ib)的化合物。優(yōu)選地，通過使式(I)或(A-II)的化合物，更優(yōu)選式(A-II)的化合物，經(jīng)歷所述脫保護(hù)，來進(jìn)行脫保護(hù)步驟(a-VI)。優(yōu)選地，在步驟(a-VI)中，至少一種酸，優(yōu)選至少一種選自氫溴酸、鹽酸和甲磺酸的酸用作脫保護(hù)劑。在甲磺酸用作酸的情況下，甲磺酸和甲硫氨酸的組合優(yōu)選用作脫保護(hù)劑。在步驟(a-VI)中，甲磺酸和甲硫氨酸的組合為最優(yōu)選的脫保護(hù)劑。脫保護(hù)步驟(a-VI)優(yōu)選在選自乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、叔丁基甲基醚和它們的任何混合物的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。步驟(a-VI)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選在步驟(a-VI)中的反應(yīng)溫度在15-100℃之間，特別優(yōu)選在18-80℃之間。優(yōu)選地，步驟(a-VI)在常壓下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。優(yōu)選步驟(a-VI)的反應(yīng)時(shí)間在2-25小時(shí)之間，特別優(yōu)選在3-22小時(shí)之間，更特別優(yōu)選在4-20小時(shí)之間。式(Ib)的經(jīng)脫保護(hù)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。任選地，根據(jù)先前對步驟(a-III)描述的程序，式(Ib)的化合物可轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。步驟(a-VII)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選A還包括步驟(a-VII-1)或(a-VII-2)用于制備式(A-0)的化合物，如以下流程A4所描述：流程A4在步驟(a-VII-1)中，鹵化鎂，即，格氏試劑由式(A-01)的化合物(其中Hal為鹵素原子，優(yōu)選選自Cl、Br和I，特別是Br)和鎂在惰性反應(yīng)介質(zhì)中形成。所述格氏試劑隨后與式(A-02)的化合物在格氏條件下在惰性反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，優(yōu)選在有機(jī)醚(例如選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚或它們的任何混合物)中反應(yīng)，以得到式(A0)的化合物?；蛘?，在步驟(a-VII-2)中，式(A-03)的化合物與乙基鹵化鎂，優(yōu)選乙基溴化鎂或乙基氯化鎂在格氏條件下在惰性反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，優(yōu)選在有機(jī)醚中反應(yīng)，所述有機(jī)醚例如，選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚或它們的任何混合物，任選在至少一種路易斯酸存在下，優(yōu)選至少一種選自AlCl3和氯化鈰(III)(CeCl3)，更優(yōu)選CeCl3的路易斯酸存在下，以得到式(A0)的化合物。該反應(yīng)特別優(yōu)選在四氫呋喃中與乙基氯化鎂以0.5M-2M的乙基氯化鎂的濃度進(jìn)行。特別優(yōu)選反應(yīng)在1M或2M的乙基氯化鎂的濃度下進(jìn)行。得到的通式(A-0)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。根據(jù)備選B的方法根據(jù)備選B的本發(fā)明的方法包括至少步驟(b-I)，即，將式(B-I)的化合物，其中R3具有以上限定的含義之一，轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R1、R2和R3在每一種情況下具有以上限定的含義之一，如以下流程B1所描述：流程B1步驟(b-I)優(yōu)選地，步驟(b-I)為將式(B-I)的化合物還原性胺化為式(I)的化合物，并且在H-NR1R2和/或其鹽作為胺組分和至少一種還原劑存在下進(jìn)行，其中R1和R2具有以上限定的含義之一，優(yōu)選均表示甲基?？刹捎眠m用于將具有羰基(例如醛基)的化合物還原胺化為具有胺基的化合物的任何還原劑。優(yōu)選地，合適的還原劑為至少一種金屬氫化物，更優(yōu)選至少一種選自以下的金屬氫化物：四氫硼酸鈉(NaBH4)和三氫氰基硼酸鈉(NaBH3(CN))，特別是三氫氰基硼酸鈉。然而，還可采用金屬(例如鐵、鋅或錫)與至少一種酸(優(yōu)選至少一種選自乙酸、鹽酸和氫溴酸的酸)作為還原劑的組合。此外，氫與催化劑組合，優(yōu)選與多相催化劑組合可用作合適的還原劑。此外，甲酸和甲醛的組合可用作合適的還原劑。最優(yōu)選地，合適的還原劑為甲酸和甲醛的組合。甲酸和甲醛的這樣的組合具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，如果式(B-I)中的R3表示H，則在式(B-I)的芳族部分處所得到的OH-基將不會(huì)被脫質(zhì)子化。此外，通過采用甲酸和甲醛的組合作為合適的還原劑，得到式(I)的化合物，其中R1和R2均表示甲基。優(yōu)選地，在步驟(b-I)中，還原劑與胺組分和/或其鹽一起溶解或懸浮于合適的反應(yīng)介質(zhì)中，隨后將優(yōu)選溶解于合適溶劑中的式(B-I)的化合物加入到包含還原劑和胺組分和/或其鹽的溶液或懸浮液中。用于式(B-I)化合物的合適溶劑優(yōu)選選自甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的溶劑為甲醇。用于溶解或懸浮還原劑和胺組分和/或其鹽的合適的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為甲醇。在步驟(b-I)中的還原反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可彼此獨(dú)立地在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，在每一種情況下，在步驟(b-I)中，溫度為0-250℃，特別優(yōu)選15-180℃，非常特別優(yōu)選15-80℃。在步驟(b-I)中，還原可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下進(jìn)行，優(yōu)選在0.5-300巴范圍。特別優(yōu)選在0.5-10巴范圍，特別是0.75-5巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。在步驟(b-I)中得到的式(I)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(b-II)任選地，在步驟(b-II)中，式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。如先前在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-III)中描述的，可進(jìn)行式(I)的化合物向相應(yīng)的酸加成鹽的轉(zhuǎn)化。步驟(b-III)在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選B還包括脫保護(hù)步驟(b-III)，其中將式(I)的化合物脫保護(hù)，其中R1和R2在每一種情況下具有以上限定的含義之一，并且R3在每一種情況不為H，以得到式(Ib)的化合物。優(yōu)選地，如先前在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-VI)中描述的，進(jìn)行脫保護(hù)步驟(b-III)。步驟(b-IV)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選B還包括步驟(b-IV)，用于制備式(B-I)的化合物，如以下流程B2所描述：流程B2優(yōu)選地，步驟(b-IV)為α,β-不飽和的羰基化合物(B-0-II)和式(B-0-I)化合物的1,4-加成反應(yīng)。在步驟(b-IV)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬鹵化物，優(yōu)選鹵化鎂，首先由式(B-0-I)的化合物(其中Hal為鹵素原子，優(yōu)選選自Cl、Br和I，特別是Br)和金屬(優(yōu)選鎂)在惰性反應(yīng)介質(zhì)中形成，以形成格氏試劑。用于產(chǎn)生所述金屬鹵化物的合適的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自乙醚、二異丙基醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為THF。通過與合適的銅前體化合物反應(yīng)，這樣得到的金屬鹵化物隨后轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅化合物，所述銅前體化合物優(yōu)選亞銅(I)-化合物，更優(yōu)選選自鹵化亞銅(I)，特別是碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)或氯化亞銅(I)，以及氰化亞銅(I)。這樣得到的有機(jī)銅化合物隨后與化合物(B-0-II)反應(yīng)，以得到式(B-I)的化合物，所述化合物(B-0-II)優(yōu)選溶解或懸浮于合適的反應(yīng)介質(zhì)中，所述反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自乙醚、二異丙基醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。在步驟(b-IV)的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選有機(jī)鋰化合物，首先由式(B-01)的化合物(其中Hal為鹵素原子，優(yōu)選選自Cl、Br和I，特別是Br)和合適的有機(jī)金屬前體化合物(優(yōu)選C1-4-烷基鋰化合物，更優(yōu)選正丁基鋰)在惰性反應(yīng)介質(zhì)中形成。用于產(chǎn)生所述有機(jī)金屬化合物的合適的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自乙醚、二異丙基醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。特別優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為THF。通過與合適的銅前體化合物反應(yīng)，這樣得到的有機(jī)金屬化合物隨后轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅化合物，所述銅前體化合物優(yōu)選亞銅(I)-化合物，更優(yōu)選選自鹵化亞銅(I)，特別是碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)或氯化亞銅(I)，以及氰化亞銅(I)。這樣得到的有機(jī)銅化合物隨后與化合物(B-0-II)反應(yīng)，以得到式(B-I)的化合物，所述化合物(B-0-II)優(yōu)選溶解或懸浮于合適的反應(yīng)介質(zhì)中，所述反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選選自乙醚、二異丙基醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和它們的任何比率的任何混合物。在步驟(b-IV)中得到的式(B-I)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。根據(jù)備選C的方法根據(jù)備選C的本發(fā)明的方法包括至少步驟(c-I)，即，將式(C-I)的化合物氫化為式(C-II)的化合物(步驟c-I)，其中R3在每一種情況下具有以上限定的含義之一，和任選將這樣得到的式(C-II)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽(步驟c-II)或任選將這樣得到的式(C-II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，和任選將這樣得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。步驟(c-I)和(c-III)在以下流程C1中描述：流程C1步驟(c-I)優(yōu)選地，根據(jù)備選C的本發(fā)明方法的氫化步驟(c-I)經(jīng)由多相或均相催化實(shí)現(xiàn)，在每一種情況下，在氫存在下。采用的氫優(yōu)選為氣態(tài)形式或至少部分溶解于液相。特別是，根據(jù)備選A的本發(fā)明方法的氫化步驟(c-I)經(jīng)由多相催化實(shí)現(xiàn)。如果在根據(jù)本發(fā)明方法的備選C的氫化步驟(c-I)中采用均相催化劑，則可施用也可用于本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)的氫化反應(yīng)的相同的均相催化劑以及相同的反應(yīng)參數(shù)。如果在根據(jù)本發(fā)明方法的備選C的氫化步驟(c-I)中采用多相催化劑，則可施用也可用于本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-I)的氫化反應(yīng)的相同的多相催化劑以及相同的反應(yīng)參數(shù)。特別是，在本發(fā)明方法的備選C的氫化反應(yīng)步驟(c-I)中采用多相催化劑。用于該步驟的優(yōu)選的多相催化劑彼此獨(dú)立地選自阮內(nèi)鎳、鈀、披鈀碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)、鉑、披鉑碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)、披釕碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)和披銠碳(1-10重量％，優(yōu)選5重量％)。最優(yōu)選阮內(nèi)鎳作為步驟(c-I)中的氫化催化劑。本發(fā)明方法的式(C-I)的化合物優(yōu)選在液相中，因此優(yōu)選與在具體的反應(yīng)條件下為液體的反應(yīng)介質(zhì)混合或溶解其中。用于氫化反應(yīng)的合適反應(yīng)介質(zhì)的實(shí)例為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、正丙醇、甲苯、正庚烷、正己烷、正戊烷、乙酸、乙酸乙酯、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和它們的混合物。在步驟(c-I)中，更優(yōu)選甲醇用作反應(yīng)介質(zhì)。當(dāng)然，在本發(fā)明的方法中，可使用包含兩種或更多種以上提及的液體的混合物或多相系統(tǒng)。在步驟(c-I)中，經(jīng)由多相催化的氫化反應(yīng)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可彼此獨(dú)立地在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，在每一種情況下，在步驟(c-I)中，在多相氫化期間，溫度為0-250℃，特別優(yōu)選15-180℃，非常特別優(yōu)選15-30℃。在步驟(c-I)中，多相氫化可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下，優(yōu)選在0.5-300巴范圍內(nèi)進(jìn)行。特別優(yōu)選在0.5-10巴范圍，特別是0.75-10巴的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。還可連續(xù)除去樣品以監(jiān)測反應(yīng)，例如借助氣相色譜法(GC)方法，任選與相應(yīng)工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)組合。所用的多相催化劑的總量取決于各種因素，例如，催化活性組分與存在的任何惰性材料的比率，或催化劑表面的性質(zhì)。對于具體的反應(yīng)，催化劑的最佳量可使用初步測試由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在步驟(c-I)中得到的式(C-II)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(c-II)在步驟(c-I)中得到的式(C-II)的化合物相應(yīng)于式(I)的化合物，其中R1和R2均表示H。任選地，在步驟(c-II)中，式(C-II)的化合物可轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。如先前在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-III)中將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽所描述的，可進(jìn)行式(C-II)的化合物向相應(yīng)的酸加成鹽的轉(zhuǎn)化。步驟(c-III)任選地，在步驟(c-III)中，式(C-II)的化合物可轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，即，式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一個(gè)表示C1-4-脂族殘基。在步驟(c-III)中，可進(jìn)行適于取代具有C1-4-脂族殘基的伯胺基的至少一個(gè)氫原子的任何方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(C-II)的化合物可經(jīng)歷與化合物鹵素取代的C1-4-脂族化合物反應(yīng)，優(yōu)選鹵素取代的C1-4-烷基化合物(C1-4-烷基-Hal)，其中Hal在每一種情況下優(yōu)選選自Cl、Br和I，以得到式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一個(gè)表示C1-4-脂族殘基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在步驟(c-III)中，式(C-II)的化合物可經(jīng)歷Eschweiler-Clarke反應(yīng)。優(yōu)選地，式(C-II)的化合物與甲醛或甲醛來源(例如多聚甲醛)反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的亞胺化合物，其隨后與酸(優(yōu)選有機(jī)酸，更優(yōu)選甲酸)進(jìn)一步反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I)的化合物，其中R1和R2均中的至少一個(gè)表示C1-4-脂族殘基，優(yōu)選R1和R2均表示C1-4-脂族殘基，還更優(yōu)選R1和R2均表示甲基?；蛘?，式(C-II)的化合物與甲醛或甲醛來源(例如多聚甲醛)反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的亞胺化合物，其隨后與氫與催化劑的組合進(jìn)一步反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I)的化合物，其中R1和R2中的至少一個(gè)表示C1-4-脂族殘基，優(yōu)選R1和R2均表示C1-4-脂族殘基，還更優(yōu)選R1和R2均表示甲基。任選地，這樣得到的式(I)的化合物可隨后轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，如先前在根據(jù)本發(fā)明方法的備選A的步驟(a-III)中描述的。步驟(c-IV)和(c-V)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選C還包括步驟(c-IV)，其中式(C-0-I)的化合物經(jīng)歷脫甲硅烷基化反應(yīng)，其中R3選自H和C1-4-脂族殘基，并且其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自C1-8-脂族殘基和芳基，優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示C1-8-脂族殘基，還更優(yōu)選各自表示甲基，得到式(C-0-II)的化合物，其中R3具有以上限定的含義，和步驟(c-V)，其中式(C-0-II)的化合物經(jīng)歷脫水反應(yīng)，得到式(C-I)的化合物。步驟(c-IV)和(c-V)在以下流程C2中描述：流程C2在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(C-0-II)的化合物不分離，即，式(C-0-I)的化合物可在一步中直接轉(zhuǎn)變?yōu)槭?C-I)的化合物，即，步驟(c-IV)和(c-V)可在一步(c-IV-V)中進(jìn)行。脫甲硅烷基化步驟(c-IV)優(yōu)選為酸-催化的或酸-促進(jìn)的或在氟化物來源(例如氟化鉀或氟化銫或三丁基氟化銨)存在下進(jìn)行。或者，在Ra、Rb和Rc各自表示甲基的情況下，(c-IV)也可在堿優(yōu)選無機(jī)堿，例如碳酸鉀存在下進(jìn)行。然而，在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，脫甲硅烷基化步驟(c-IV)在催化有效或至少化學(xué)計(jì)量的量的酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述酸選自甲酸、鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸、磷酸或它們的任何混合物。優(yōu)選所述酸以高濃度使用。特別優(yōu)選地，采用鹽酸。用于(c-IV)的合適反應(yīng)介質(zhì)的實(shí)例為低級醇(例如甲醇或乙醇)以及THF、1,4-二氧雜環(huán)己烷或它們的任何混合物。當(dāng)然，在本發(fā)明的方法中，可使用包含兩種或更多種以上提及的液體的混合物或多相系統(tǒng)。得到的通式(C-0-II)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。脫水步驟(c-V)優(yōu)選為酸-催化的或酸-促進(jìn)的，即，在催化有效或至少化學(xué)計(jì)量的量的酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選所述酸選自甲酸、鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、五氧化磷、亞硫酰氯、磷酰氯或它們的任何混合物。優(yōu)選所述酸以高濃度使用。特別優(yōu)選地，采用磷酰氯。用于本發(fā)明的步驟(c-V)的通式(C-0-II)的化合物優(yōu)選在液相中，因此優(yōu)選與在具體的反應(yīng)條件下為液體的反應(yīng)介質(zhì)混合或溶解其中。合適的反應(yīng)介質(zhì)的實(shí)例為乙酸、甲酸、甲苯、吡啶、鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、五氧化磷、亞硫酰氯、磷酰氯或它們的任何混合物。當(dāng)然，在本發(fā)明的方法中，可使用包含兩種或更多種以上提及的液體的混合物或多相系統(tǒng)。優(yōu)選地，步驟(c-V)在作為反應(yīng)介質(zhì)的吡啶中在磷酰氯存在下進(jìn)行。步驟(c-V)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選在步驟(c-V)中，反應(yīng)溫度在15-100℃之間，特別優(yōu)選在18-90℃之間。脫水步驟(c-V)可優(yōu)選在減壓下、在常壓下或在高壓下，優(yōu)選在0.01-300巴范圍內(nèi)進(jìn)行。特別優(yōu)選在0.5-5巴范圍，特別是0.5-1.5巴范圍的壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì)或催化劑的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。優(yōu)選步驟(c-V)的反應(yīng)時(shí)間在2-25小時(shí)之間，特別優(yōu)選在3-22小時(shí)之間，更特別優(yōu)選在4-20小時(shí)之間。還可連續(xù)除去樣品以監(jiān)測反應(yīng)，例如借助氣相色譜(GC)方法，任選與相應(yīng)工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)組合。得到的通式(C-I)的具體化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(c-VI)在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選C還包括脫保護(hù)步驟(c-VI)，其中將式(C-I)、(C-II)、(C-0-I)、(C-0-II)或(I)的化合物(其中R1和R2在每一種情況下具有以上限定的含義之一)之一脫保護(hù)，并且R3在每一種情況不為H，以得到式(Ib)的化合物。優(yōu)選地，通過使式(I)、(C-I)或(C-II)的化合物，更優(yōu)選式(C-I)的化合物，經(jīng)歷所述脫保護(hù)，來進(jìn)行脫保護(hù)步驟(c-VI)。優(yōu)選地，在步驟(c-VI)中，至少一種酸，優(yōu)選至少一種選自氫溴酸、鹽酸和甲磺酸的酸用作脫保護(hù)劑。在甲磺酸用作酸的情況下，甲磺酸和甲硫氨酸的組合優(yōu)選用作脫保護(hù)劑。在步驟(c-VI)中，甲磺酸和甲硫氨酸的組合為最優(yōu)選的脫保護(hù)劑。脫保護(hù)步驟(c-VI)優(yōu)選在選自以下的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行：乙醚、四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、叔丁基甲基醚和它們的任何混合物。步驟(c-VI)的反應(yīng)參數(shù)(例如，壓力、溫度或反應(yīng)時(shí)間)可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選在步驟(c-VI)中的反應(yīng)溫度在15-100℃之間，特別優(yōu)選在18-80℃之間。優(yōu)選地，步驟(c-VI)在常壓下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)各種參數(shù)(例如，溫度、壓力、待反應(yīng)化合物的性質(zhì))而變，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用初步測試來確定，以用于所討論的方法。優(yōu)選步驟(c-VI)的反應(yīng)時(shí)間在2-25小時(shí)之間，特別優(yōu)選在3-22小時(shí)之間，更特別優(yōu)選在4-20小時(shí)之間。具體的經(jīng)脫保護(hù)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。步驟(c-VII)在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，備選C還包括步驟(c-VII)，用于制備式(C-0-I)的化合物，如以下流程C4所描述：流程C4在步驟(c-VII)中，式(C-0-III)的化合物(其中R3具有以上限定的含義之一)與具有式SiRaRbRc(CN)的化合物反應(yīng)，其中Ra、Rb和Rc彼此獨(dú)立地選自C1-8-脂族殘基和芳基，優(yōu)選彼此獨(dú)立地表示C1-8-脂族殘基。優(yōu)選化合物SiRaRbRc(CN)選自三甲基甲硅烷基氰化物、三乙基甲硅烷基氰化物、三-正丙基甲硅烷基氰化物和三異丙基甲硅烷基氰化物。最優(yōu)選三甲基甲硅烷基氰化物。用于步驟(c-VII)的合適的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選為至少一種選自以下的反應(yīng)介質(zhì)：丙酮、苯、正丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、環(huán)己烷、乙醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、二異丙基醚、烷基乙酸酯例如乙酸乙酯、乙醇、正己烷、正庚烷、異丙醇、甲醇、二氯甲烷(二氯甲烷)、正戊烷、石油醚、正丙醇、四氫呋喃、甲苯和它們的以任何混合比的任何混合物。最優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)為正己烷和正庚烷。優(yōu)選地，根據(jù)備選C的本發(fā)明方法的步驟(c-VII)在至少金屬鹵化物，優(yōu)選至少一種過渡金屬鹵化物存在下進(jìn)行，其中所述鹵化物優(yōu)選選自氯化物、溴化物和碘化物。最優(yōu)選鹵化鋅，特別是碘化鋅(ZnI2)。這樣得到的式(C-0-I)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離和/或純化。經(jīng)由本發(fā)明方法的備選A、B或C得到的任何化合物的任何立體異構(gòu)體，例如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-1a)、(I-2a)、(I-3a)、(I-4a)、(PI-1)、(PI-2)、(PI-3)和(PI-4)中的任一種的化合物可在每一個(gè)反應(yīng)順序的任何時(shí)間彼此分離和/或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法純化。優(yōu)選地，LC(液相色譜法)技術(shù)，更優(yōu)選HPLC(高效液相色譜法)技術(shù)，還更優(yōu)選半制備或制備型HPLC技術(shù)可用于分離這些立體異構(gòu)體。或者，可進(jìn)行這些立體異構(gòu)體的任何混合物的分級結(jié)晶，以分離任何不需要的立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的三種備選的每一個(gè)的步驟可不連續(xù)(分批)或連續(xù)進(jìn)行，優(yōu)選不連續(xù)程序。對于不連續(xù)程序，考慮例如漿料反應(yīng)器作為反應(yīng)器，對于連續(xù)程序，考慮固定床反應(yīng)器或環(huán)管反應(yīng)器。對于本發(fā)明方法的備選A-C中的每一個(gè)，以下通過多個(gè)實(shí)施例來說明本發(fā)明。說明僅為示例性的并且本發(fā)明不局限于各實(shí)施例。實(shí)施例縮寫AIBN偶氮二異丁腈AlCl3氮化鋁Eq當(dāng)量CC硅膠柱色譜法DCCN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺THF四氫呋喃TEA三乙胺h小時(shí)HPLC高效液相色譜法HBr氨溴酸HCl鹽酸MgSO4硫酸鎂NH4HSO4硫酸氫銨NaOH氫氧化鈉NaCl氯化鈉NaHCO3碳酸氫鈉Na2CO3碳酸鈉KOtBu叔丁醇鈉LAH氫化鋁鋰HOBT(1-BHT)1-羥基苯并三唑RT室溫TMSCN三甲硅烷基氰化物TBAB四-正丁基溴化銨GC-MS氣相色譜法/質(zhì)譜法分析"M"和"N"為濃度，以mol/l計(jì)。如果不另外說明，否則"％"為重量％。在本發(fā)明方法的任何步驟中得到的任何化合物的收率未經(jīng)優(yōu)化。任何溫度未經(jīng)校正。所有未明確說明的化合物為市售可得的(例如得自Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等)(這些化合物的合成可例如在MDL公司，SanRamon，US的AvailableChemicalsDatabase"中找到)，或者這些化合物的合成已由技術(shù)文獻(xiàn)來源描述(實(shí)驗(yàn)程序可例如通過公司Elsevier，Amsterdam，NL的數(shù)據(jù)庫找到)，或者這些化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)程序合成。硅膠60(0.010-0.063mm；公司：德國Merck，Darmstadt)用作CC(柱色譜法)的固定相。任何溶劑或洗脫液混合物的混合比用體積/體積說明。借助1H-NMR光譜法和質(zhì)譜法分析進(jìn)行所有化合物的分析表征。在流程A中，以下說明和描述用于制備3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的不同的立體異構(gòu)體的根據(jù)備選A的方法。流程A步驟a1a：化合物A2(N,N-2-三甲基-3-氧代戊酰胺)將32.1ml(0.35mol)磷酰氯(POCl3)溶解于100mL甲苯中。在惰性氣體氣氛下，攪拌下，將32.6ml(0.3mol)N,N-二甲基丙酰胺(A1)(溶解于50mL甲苯中)加入到所得到的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80℃保持6小時(shí)，冷卻至室溫，在室溫下再攪拌12小時(shí)。減壓下蒸發(fā)甲苯后，將所得到的混合物攪拌2小時(shí)。隨后加入100mL甲苯，將所得到的混合物冷卻至低于0℃，加入冰水(100mL)。隨后，將24g溶解于水中的固體NaOH加入到混合物中。攪拌1小時(shí)后，加入47.7g固體狀的Na2CO3，將所得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，蒸餾(0.8巴，78-82℃)。得到10.8g(46％)無色固體形式的A2。步驟a2a：化合物A3a和A3b((2RS,3SR)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)向699mg(29mmol)鎂中加入20mL干燥的THF。逐滴緩慢加入3.64mL3-溴苯甲醚在10mL干燥的THF中的溶液。加入后，將剩余的懸浮液回流2小時(shí)，隨后冷卻至0℃。將7.1g(29mmol)無水氯化鈰(III)溶解于65mL干燥的THF中，加入到反應(yīng)混合物中，隨后于0℃下攪拌90分鐘。逐滴緩慢加入3g(19mmol)A2(溶解于10mL干燥的THF中)。1小時(shí)后，于10-15℃下，反應(yīng)混合物通過飽和NaHCO3水溶液水解。將有機(jī)層分離，水層用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:4))，得到3.29g(65％)黃色油形式的A3a和A3b。步驟a1b：化合物A5(3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-3-氧代丙酰胺)于-30℃下，向在50ml干燥THF中的2,2,6,6-四甲基哌啶(17.5g，125mmol)逐滴加入72ml(115mmol)正丁基鋰在正己烷中的溶液(1.6M)。攪拌30分鐘后，加入5.0g(50mmol)N,N-二甲基丙酰胺(A1)(溶解于50mL干燥的THF中)，將混合物冷卻至-70℃，于該溫度下攪拌1小時(shí)。逐滴緩慢加入22.5g(125mmol)3-甲氧基苯甲酸乙酯(溶解于30mL干燥的THF中)，于-70℃下將所得到的混合物再攪拌2小時(shí)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，通過采用稀HCl水溶液(36mL)使其水解?；旌衔镫S后用乙醚洗滌若干次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙酸乙酯(1:4))，得到6.5g(55％)無色油形式的A5。步驟a2b：化合物A3c和A3d((2RS,3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)將2.4g(6.4mmol)無水氯化鈰(III)溶解于22mL干燥的THF中。于0℃下，將2.13mL(6.4mmol)乙基溴化鎂在乙醚中的溶液(3M)加入到所得溶液中，將混合物在該溫度下攪拌90分鐘。逐滴緩慢加入1g(4.3mmol)A2(溶解于5mL干燥的THF中)。攪拌1小時(shí)后，于10-15℃下，通過采用飽和NaHCO3水溶液，使反應(yīng)混合物水解。將有機(jī)層分離，水層用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到740mg(66％)黃色油形式的A3c和A3d。步驟a3a：化合物A6(Z,E-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺將3.25g(12mmol)A3a和A3b溶解于35mLHBr水溶液(47％)中，攪拌20小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，將所得到的混合物用固體NaHCO3堿化。將有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到1.61g(54％)無色油形式的A6。步驟a3b：化合物A6(Z,E-3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺將3.25g(12mmol)A3c和A3d溶解于35mLHBr水溶液(47％)中，攪拌20小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，將所得到的混合物用固體NaHCO3堿化。將有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯萃取若干次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到2.68g(90％)無色油形式的A6。步驟a4：化合物A7(Z,E-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺(enamide))將700mg(2.8mmol)A6溶解于20mL干燥的THF中。將318mg(2.8mmol)KOtBu加入到所得到的溶液。將所得到的混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入50mL乙酸乙酯和50mL水。將所得到的溶液的各層分離，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到430mg(61％)無色油形式的A7。步驟a5：化合物A8a和A8b((2RS,3RS)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)將400mg(1.6mmol)A7放置在氫化設(shè)備中，并溶解于10mL甲醇中。在惰性氣體氣氛下加入1滴濃HCl和覆蓋刮勺尖端的少量的mgPd/C(10％Pd)作為催化劑。在室溫下，在1巴的H2壓力下將所得到的混合物氫化6小時(shí)(使用91mLH2)。將固體濾除，用甲醇洗滌。將甲醇部分和濾液合并。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，將殘余物懸浮于水和乙醚的混合物(各30mL)中。將稀NaOH水溶液加入到混合物中，直至堿化。將所得到的溶液的各層分離，水層用乙醚洗滌三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到160mg(45％)無色油形式的A8a和A8b。作為副產(chǎn)物，以25％的收率(80mg)得到無色油形式的A8c和A8d。步驟e0：化合物A8a和A8b((2RS,3RS)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)將200mg(0.8mmol)A8c和A8d的混合物溶解于4mL干燥的THF中。將90mg(0.8mmol)KOtBu加入到所得到的溶液中。將所得到的混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入50mL乙酸乙酯和50mL水。將所得到的溶液的各層分離，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥，得到黃色油形式的A8a/A8b和原料A8c/A8d(GC-MS：1:4)的混合物。步驟a6：化合物A9a和A9b((2RS,3RS)3-(3-羥基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)向202mgD,L-甲硫氨酸(1.4mmol)和2mL甲磺酸中加入170mg(0.68mmol)A8a和A8b。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。加入水和乙酸乙酯(各20mL)。用固體NaHCO3中和后，將各層彼此分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到160mg(99％)無色油形式的A9a和A9b。步驟a7：化合物1a和1b((2R,S,3RS)-3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚)向1.6mL(0.35mmol)LAH-THF溶液(2.3M)中加入120mg(0.90mmol)AlCl3。將所得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘。在室溫下，將170mg(0.72mmol)A9a和A9b(溶解于5mL干燥的THF中)加入到混合物中。隨后將所得到的混合物回流1小時(shí)。隨后通過加入20mL的NaHCO3水溶液(10％)使反應(yīng)混合物水解。加入20mL乙醚，將各層彼此分離，水層用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到無色油形式的1a和1b。通過向含1a和1b的丙酮溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(76μl)，得到無色固體形式的1a和1b的鹽酸鹽(收率：100mg(54％)。步驟a8：化合物A8c和A8d((2RS,3SR)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)將1g(4mmol)A6放置在氫化設(shè)備中，并溶解于10mL甲醇中。在惰性氣體氣氛下加入1滴濃HCl和250mgPd/C(10％Pd)作為催化劑。將所得到的混合物在室溫下在1巴的H2壓力下氫化6小時(shí)(使用118mLH2)。將固體濾除，用甲醇洗滌。將甲醇部分和濾液合并。蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，將殘余物懸浮于水和乙醚的混合物(各30mL)中。將稀NaOH水溶液加入到混合物中，直至堿化。將所得到的溶液的各層分離，水層用乙醚洗滌三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(1:1))，得到1g(99％)黃色油形式的A8c和A8d。步驟a10：化合物A9c和A9d((2RS,3SR)-3-(3-羥基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺)向170mgD,L-甲硫氨酸(1.4mmol)和2mL甲磺酸中加入200mg(0.80mmol)A8c和A8d。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。加入水和乙酸乙酯(各20mL)。用固體NaHCO3中和后，將各層彼此分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到170mg(90％)無色油形式的A9c和A9d。步驟a11：化合物1c和1d((2RS,3SR)-3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基戊-3-基)苯酚)向1.56mL(0.32mmol)LAH-THF溶液(2.3M)中加入113mg(0.85mmol)AlCl3。將所得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘。在室溫下，將160mg(0.68mmol)A9c和A9d(溶解于5mL干燥的THF中)加入到混合物中。隨后將所得到的混合物回流1小時(shí)。隨后通過加入20mL的NaHCO3水溶液(10％)使反應(yīng)混合物水解。加入20mL乙醚，將各層彼此分離，水層用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到無色油形式的1c和1d。通過向1c和1d在乙醚中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(76μl)，得到無色固體形式的1c和1d的鹽酸鹽(收率：100mg(54％)。在流程B中，以下說明和描述用于制備3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺的根據(jù)備選B的方法。流程B步驟b1：化合物B2(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊醛)備選a)向1.46g(0.06mol)鎂中加入50mL干燥的THF。將5滴3-溴苯甲醚加入到該混合物，將所得到的懸浮液回流，直至反應(yīng)開始。隨后，逐滴緩慢加入7.63mL3-溴苯甲醚(0.06mol)在15mL干燥的THF中的溶液，從而保持反應(yīng)混合物恒定回流。加入后，使反應(yīng)混合物回流另一個(gè)小時(shí)，將混合物冷卻至-70℃。在該溫度下，加入11.4g(0.06mol)碘化亞銅(I)(CuI)和30mL干燥的THF。隨后讓混合物溫?zé)嶂良s-65至-60℃。在該溫度下，將溶解于15mL干燥的THF中的市售可得的2-甲基-2-戊醛緩慢加入到反應(yīng)混合物中。于-65至-60℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。通過加入50mL飽和NH4HSO4水溶液，使反應(yīng)混合物水解?；旌衔镫S后用100mL乙醚萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：二異丙基醚/正己烷(1:30))，得到2.3g(29％)無色油狀的B2。備選b)將10.2ml3-溴苯甲醚(82mmol)溶解于30mL干燥的乙醚/甲苯(1:1)的混合物中，并冷卻至-70℃。隨后將正丁基鋰在正己烷中的溶液(55mL，1.6M)加入到混合物中，將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4小時(shí)。隨后加入3.6g(80mmol)氰化亞銅(I)(CuCN)，于-70℃下，將混合物再攪拌30分鐘。在該溫度下，逐滴緩慢加入4.6mL(40mmol)預(yù)先冷卻的2-甲基-2-戊醛和5.9mLBF3-乙醚-溶液(47mmol)在30mL干燥的乙醚/甲苯(1:1)的混合物中。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?6小時(shí)。隨后加入25mL飽和NH4OH水溶液，混合物用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到8g(99％)無色油，根據(jù)GC-MS分析，含有24％的B2。步驟b2：化合物2(3-(3-乙氧基苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺)向4.8mL二甲基胺的甲醇溶液(9.6mmol，2M)中加入5ml甲醇、0.40g(4.8mmol)二甲基胺鹽酸鹽和0.18gNa(CN)BH3(4.8mmol)。隨后，逐滴加入溶解于15ml甲醇中的1g(4.8mmol)B2，將所得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入15mL冷的HCl水溶液(16％)中，用二氯甲烷萃取。將各層彼此分離，水層用固體KOH堿化，用NaCl飽和，隨后用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層分離，經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到0.21g(19％)無色油形式的2。在流程C中，以下說明和描述用于制備3-(2-(氨基甲基)環(huán)己基)苯酚的根據(jù)備選C的方法流程C：步驟c0：化合物C1(3-(3-甲氧基苯基)戊-2-酮)向2mL(13mmol)市售可得的1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮(例如得自Lancaster)中加入6.5mL的NaOH水溶液(50％)、覆蓋刮勺尖端的少量的TBAB和1.1mL(14.1mmol)乙基碘。將所得到的混合物攪拌12小時(shí)。加入30mL蒸餾水和30mL甲苯后，將混合物再攪拌一小時(shí)。將各層分離，有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌。將各層分離，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到2.2g(86％)黃色油形式的C1。步驟c1：化合物C2(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)戊腈)向少量覆蓋刮勺尖端的ZnI2中加入4.4g(23mmol)C1和3.4mL(25mmol)TMSCN。將所得到的混合物攪拌60分鐘。加入40mL干燥的正己烷后，將混合物回流15分鐘。加入少量的覆蓋刮勺尖端的炭后，將所得到的混合物回流另一個(gè)15分鐘。隨后將反應(yīng)混合物過濾。隨后減壓蒸發(fā)濾液的溶劑。得到6.5g(97％)灰色油形式的C1。步驟c2：化合物C3(2-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊腈)向120mg(0.41mmol)C2中加入1.5mL干燥的甲醇，將所得到的混合物冷卻至0℃。在該溫度下加入300μl的HCl水溶液(5M)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將水和乙醚的混合物加入到剩余的殘余物中。加入NaHCO3，直至水層被堿化。將各層分離，水層用乙醚萃取若干次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。得到89mg(99％)無色油形式的C3。步驟c3：化合物C4(Z,E-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯腈)向3.72g(17mmol)C3中加入80mL甲苯、40mL吡啶和81mL溶解于16mL吡啶中的磷酰氯(POCl3)。將所得到的混合物回流1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。隨后加入乙酸乙酯，將各層彼此分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用蒸餾水、稀NaOH水溶液洗滌，隨后經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：正己烷/乙醚(10:1))，得到1.71g(50％)Z-區(qū)域異構(gòu)體(Z-regioisomer)C4以及850mg(25％)E-區(qū)域異構(gòu)體C4，各自為黃色油狀。步驟c4：化合物C5(Z,E-3-(3-羥基苯基)-2-甲基戊-2-烯腈)向0.13gD,L-甲硫氨酸和1.6mL甲磺酸中加入120mg(0.6mmol)的C4。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。用固體NaHCO3中和后，將各層彼此分離。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，剩余的殘余物真空干燥。CC(洗脫液：乙酸乙酯/正己烷(1:5))，得到90g(80％)黃色油形式的C5(Z,E-區(qū)域異構(gòu)體的混合物)。步驟c5：化合物3(3-(1-氨基-2-甲基戊-3-基)苯酚)將70mg(3.5mmol)C5溶解于5mL干燥的甲醇中，并放置在氫化設(shè)備中。將覆蓋刮勺尖端的少量的市售可得的阮內(nèi)鎳(Ra-Ni)懸浮液(在水中)加入到混合物中。在2巴的H2壓力下，將所得到的混合物在室溫下氫化12小時(shí)(使用H2：128ml)。將固體濾除，減壓蒸發(fā)濾液的溶劑，將剩余的殘余物真空干燥。得到70mg(98％)褐色油形式的化合物3。