一種制備多尺度窄分布可生物降解微納球的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種聚合物微納球的制備方法，利用可生物降解的聚乳酸及其衍生物的均聚物或嵌段共聚物為原材料，通過(guò)機(jī)械攪拌-微射流兩步生產(chǎn)工藝，在常溫下即可高效連續(xù)生產(chǎn)窄分布和粒徑可控的可生物降解的聚合物微納球，制備過(guò)程中，無(wú)需聚合反應(yīng)和純化原材料，解決了傳統(tǒng)方法中高濃度表面活性劑后處理難、微球分布寬、粒徑尺寸不能連續(xù)可控的問(wèn)題。通過(guò)調(diào)整分散相與連續(xù)相的比例、表面活性劑的種類(lèi)與用量、有機(jī)溶劑的種類(lèi)和設(shè)備中高壓容腔的復(fù)配等，可實(shí)現(xiàn)對(duì)其粒徑和分布的控制，其直徑在30nm～3μm之間可調(diào)，多分散度<0.2。所得聚合物微納球在食品工業(yè)、醫(yī)藥學(xué)和生物工程等領(lǐng)域具有廣泛用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種制備多尺度窄分布可生物降解微納球的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于聚合物微納球的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種粒徑尺寸和分布可控的 可生物降解微納球的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸（Poly Lactic Acid，PLA)及其衍生物是目前研究最多的聚酯類(lèi)生物可降 解材料之一，PLA在體內(nèi)降解生成的最終產(chǎn)物是二氧化碳和水，其中間代謝產(chǎn)物乳酸也是生 物體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物，不會(huì)在體內(nèi)蓄積，正是由于其良好的生物可降解性，PLA已經(jīng)通過(guò)美 國(guó)食品藥物管理局（U. S. Food and Drug Administration,U. S. FDA)批準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于人體 植入、組織再生、外科手術(shù)縫合等多個(gè)領(lǐng)域。聚乳酸雖然具有優(yōu)良的生物可降解性，但由于 聚乳酸分子鏈中有大量酯鍵，降低了其水溶性并減弱了其生物相容性，使得單一的聚乳酸 均聚物不能滿(mǎn)足新的體內(nèi)藥物控釋需求。因此，常將水溶性好、生物相容性好、本身無(wú)毒的 一端封閉羥基的聚乙二醇單甲醚與乳酸的二聚體丙交酯或乙交酯共聚，得到甲氧基聚乙二 醇-聚乳酸（mPEG-PLA)或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（mPEG-PLGA)嵌段 共聚物。
[0003] 聚合物微球包括微米級(jí)和微米級(jí)以下的微球和微膠囊，具有比表面積大，吸附性 強(qiáng)等特點(diǎn)，隨著聚合物種類(lèi)的不同，聚合物微球可以表現(xiàn)出很多優(yōu)異的性能。如單分散交聯(lián) 聚苯乙烯微球具有良好的吸附性能和力學(xué)性能；聚丙烯酰胺微球具有表面反應(yīng)能力強(qiáng)、易 于官能化等特性；以聚乳酸（PLA)微球、mPEG-PLA微球?yàn)榇淼目缮锝到馕⑶蛞蚱浔旧?具有良好生物降解性和生物相容性，可在體內(nèi)安全降解為無(wú)毒產(chǎn)物經(jīng)代謝排出體外，不會(huì) 對(duì)人體造成傷害，引起人們的普遍關(guān)注，在藥物靶向運(yùn)輸和控釋領(lǐng)域有著重要的用途，可作 為抗腫瘤藥物、抗病毒藥物以及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物等的高效載體。
[0004] 可生物降解微球的制備工藝主要是乳化-揮發(fā)法，核心研究?jī)?nèi)容是如何獲得均一 的液滴，液滴固化后形成微球。主要制備方法包括機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化以及近年來(lái)新出 現(xiàn)的微流控法，膜乳化法等。在這些方法中，機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化簡(jiǎn)單易行，對(duì)操作和設(shè) 備要求較低；微流控法，膜乳化法制得的微球分布窄，能耗較低、條件溫和，在對(duì)粒徑及粒徑 分布有著超高要求的高新【技術(shù)領(lǐng)域】中有著重要用途。
[0005] 但是，上述微球的制備方法在不同方面都存在著一些局限性，機(jī)械攪拌乳化、超聲 乳化法制備得到的聚合物微球，粒徑分布通常很寬，粒徑不具備可控性，放大生產(chǎn)時(shí)對(duì)粒徑 的控制程度進(jìn)一步下降，可重復(fù)性差；膜乳化法通常只能制備微米級(jí)的單分散微球；微流 控法受毛細(xì)流道尺寸的限制，通常難以制備粒徑小于100 μ m的微球，且其流速較慢，不能 滿(mǎn)足快速高效生產(chǎn)的需求，同時(shí)毛細(xì)流道的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成本較高，成型后尺寸無(wú)法改 變，不適用于多種粒徑微球的生產(chǎn)。
[0006] 針對(duì)以上傳統(tǒng)加工方法的局限，采用微射流的加工工藝可以突破上述局限性。微 射流是高功率設(shè)備，勻質(zhì)壓力在幾十MPa以上，剪切強(qiáng)度比傳統(tǒng)高速機(jī)械攪拌和研磨設(shè)備 大幾個(gè)數(shù)量級(jí)?？梢允箚挝惑w積物料獲得最大的能量，從而得到均一的多尺度范圍的微納 球。但其應(yīng)用目前主要集中在食品、生化領(lǐng)域，如制備注射乳劑，細(xì)胞破壁等，在聚合物載藥 微球領(lǐng)域的應(yīng)用還尚處初期發(fā)展階段，因此利用微射流實(shí)現(xiàn)對(duì)聚合物微球制備過(guò)程及載藥 過(guò)程的控制極具研究?jī)r(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種可生物降解微納球的連續(xù)批量制備方法，該制備方法 制備得到的微納球具有多尺度（30nm-3ym)和窄分布（PDK0.2，polydispersity index, 多分散系數(shù)）的特點(diǎn)。
[0008] 所述方法包括如下步驟：
[0009] (I) a、將非兩親性的聚合物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相0,將溶解有 表面活性劑的水溶液作為連續(xù)相W，再將所述分散相0和連續(xù)相W混合，攪拌均勻，形成初 乳；
[0010] 或者，b、將兩親性的聚合物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相0,將水作為 連續(xù)相W，再將所述分散相0和連續(xù)相W混合，攪拌均勻，形成初乳；
[0011] 其中，所述非兩親性的聚合物為聚乳酸和/或其無(wú)規(guī)共聚物；所述兩親性的聚合 物為聚乳酸與聚乙二醇類(lèi)聚合物的嵌段共聚物和/或聚乳酸的無(wú)規(guī)共聚物與聚乙二醇類(lèi) 聚合物的嵌段共聚物；所述分散相中的有機(jī)溶劑與水不互溶；
[0012] ⑵將步驟⑴所得初乳經(jīng)微射流勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)后，獲得均勻的乳液；
[0013] (3)將步驟（2)所得乳液在室溫下攪拌，使其中所含的有機(jī)溶劑揮發(fā)，待所述有機(jī) 溶劑揮發(fā)完全后，離心或抽濾得到固體產(chǎn)物，干燥后即得所述聚合物微納球。
[0014] 上述方法中，步驟（1)中，所述非兩親性的聚合物具體選自如下至少一種：聚乳酸 (PLA)、聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物（PLGA)。
[0015] 所述聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比 為 1:9 ?9:1。
[0016] 所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量均為103?106。
[0017] 所述兩親性的聚合物具體選自如下至少一種：甲氧基聚乙二醇-聚乳酸 (mPEG-PLA)和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（mPEG-PLGA)。
[0018] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的嵌段比為 20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的數(shù)均分子量 分別為 2, 000-5, 000 和 1000-20, 000。
[0019] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳 酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的嵌段比為20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥 基乙酸共聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量分別為 2, 000-5, 000 和 1000-1，000, 000。
[0020] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中所用聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共 聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為1:9?9:1。
[0021] 所述有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)且與水不互溶的如下有機(jī)溶劑中的至少一種：烷烴、取 代烷烴、環(huán)烷烴、酯類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)和芳香類(lèi)化合物，優(yōu)選為碳酸二甲酯、二氯甲烷和乙酸乙 酯，進(jìn)一步優(yōu)選為二氯甲烷。
[0022] 所述聚合物和所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為（1?30) :100。
[0023] 所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性 齊U、陽(yáng)離子表面活性劑和高分子表面活性劑，具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、 十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂 肪醇醚、聚氧乙烯油酸酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、十六烷基脂肪醇醚。
[0024] 所述分散相0與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (0. 25?10)，優(yōu)選為 100: (0· 25 ?1. 5)。
[0025] 所述分散相0與所述連續(xù)相W的質(zhì)量比為（2?60) : 100,優(yōu)選為（25?50) : 100。
[0026] 上述方法中，步驟（1)中，所述攪拌的轉(zhuǎn)速為200rad/min?1000rad/min。
[0027] 所述攪拌的時(shí)間為0· 5h?lh，具體為0· 5h。
[0028] 上述方法中，步驟（1)中，所述將所述分散相0和連續(xù)相W混合時(shí)優(yōu)選將所述分散 相〇加入連續(xù)相W中。
[0029] 上述方法步驟（1)的b中還包括向所述連續(xù)相中加入表面活性劑的步驟。
[0030] 其中，所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面 活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和高分子表面活性劑，具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸 鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基 脂肪醇醚、聚氧乙烯油酸酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇和十六烷基脂肪醇醚；所述 分散相〇與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (〇. 25?10)。
[0031] 上述方法中，步驟（2)中，所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的容腔壓力為40MPa?200MPa，優(yōu) 選為 137MPa ?172MPa。
[0032] 所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的容腔由如下三種尺寸（此處尺寸指直徑）容腔中的兩個(gè)復(fù) 配得到：75 μ m、400 μ m 和 10mm，優(yōu)選為 75 μ m 和 400 μ m。
[0033] 所述勻質(zhì)的次數(shù)彡3次，具體為3?10次。
[0034] 上述方法中，步驟（3)中，所述攪拌的轉(zhuǎn)速為100rad/min?500rad/min，所述攪拌 的時(shí)間為5h?12h，具體為8h。
[0035] 所述干燥的溫度為25°C?60°C,時(shí)間為12h?24h。
[0036] 所述聚合物微納球的粒徑范圍為30nm?3 μ m，多分散系數(shù)小于0. 2。
[0037] 上述方法中，步驟（3)中，還包括以步驟（1)的a中溶解有表面活性劑的水溶液為 連續(xù)相W而最終制備得到的固體產(chǎn)物加以水洗的步驟，以除去表面活性劑。
[0038] 所述水洗的次數(shù)為1?3次。
[0039] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種載藥的可生物降解微納球的連續(xù)批量制備方 法。
[0040] 所述方法包括如下步驟：
[0041] (a) 1、將非兩親性的聚合物和疏水性藥物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散 相0,將溶解有表面活性劑的水溶液為連續(xù)相W，再將所述分散相0和連續(xù)相W混合，攪拌均 勻，形成初乳；
[0042] 或者，2、將兩親性的聚合物和疏水性藥物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散 相〇,將水作為連續(xù)相W，再將所述分散相0和連續(xù)相W混合，攪拌均勻，形成初乳；
[0043] 其中，所述非兩親性的聚合物為聚乳酸和/或其無(wú)規(guī)共聚物；所述兩親性的聚合 物為聚乳酸與聚乙二醇類(lèi)聚合物的嵌段共聚物和/或聚乳酸的無(wú)規(guī)共聚物與聚乙二醇類(lèi) 聚合物的嵌段共聚物；所述分散相中的有機(jī)溶劑與水不互溶；
[0044] (b)將步驟（a)所得初乳經(jīng)微射流勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)后，獲得均勻的乳液；
[0045] (C)將步驟（b)所得乳液在室溫下攪拌，使其中所含的有機(jī)溶劑揮發(fā)，待所述有機(jī) 溶劑揮發(fā)完全后，離心或抽濾得到固體產(chǎn)物，干燥后即得所述載藥聚合物微納球。
[0046] 上述方法中，步驟（a)中，所述非兩親性的聚合物具體選自如下至少一種：聚乳酸 (PLA)和聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物（PLGA)。
[0047] 所述聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比 為 1:9 ?9:1。
[0048] 所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量均為103?106。
[0049] 所述兩親性的聚合物具體選自如下至少一種：甲氧基聚乙二醇-聚乳酸 (mPEG-PLA)和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（mPEG-PLGA)。
[0050] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的嵌段比為 20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的數(shù)均分子量 分別為 2, 000-5, 000 和 10, 00-20, 000。
[0051] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳 酸-羥基乙酸共聚物的嵌段比為20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共 聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基乙酸共聚物的數(shù)均分子量分別為2, 000-5, 000和 1000-1，000, 000。
[0052] 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中所用聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共 聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為1:9?9:1。
[0053] 所述疏水性藥物選自如下至少一種：紫杉醇、利血平、尼群地平、非洛地平、阿霉素 或硫。
[0054] 所述有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)且與水不互溶的如下有機(jī)溶劑中的至少一種：烷烴、取 代烷烴、環(huán)烷烴、酯類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)或芳香類(lèi)化合物，優(yōu)選為碳酸二甲酯、二氯甲烷和乙酸乙 酯，進(jìn)一步優(yōu)選為二氯甲烷。
[0055] 所述聚合物和所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為（1?30) : 100。
[0056] 所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性 齊U、陽(yáng)離子表面活性劑和高分子表面活性劑；具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、 十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂 肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇或十六烷基脂肪醇醚。
[0057] 所述聚合物與所述疏水性藥物的質(zhì)量比為（100:70)?（100:10)，優(yōu)選為 (100:30)?（100:10)。
[0058] 所述分散相0與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (0. 25?10)，優(yōu)選為 100: (0· 25 ?1. 5)。
[0059] 所述分散相0與所述連續(xù)相W的質(zhì)量比為（2?60) : 100,優(yōu)選為（25?50) : 100。
[0060] 上述方法中，步驟（a)中，所述攪拌的轉(zhuǎn)速為200rad/min?1000rad/min。
[0061] 所述攪拌的時(shí)間為0· 5h?lh，具體為0· 5h。
[0062] 上述方法中，步驟（a)中，所述將所述分散相0和連續(xù)相W混合時(shí)優(yōu)選將所述分散 相O加入連續(xù)相W中。
[0063] 上述方法步驟（a)的2中還包括向所述連續(xù)相中加入表面活性劑的步驟。
[0064] 其中，所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面 活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和高分子表面活性劑；具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸 鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基 脂肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇或十六烷基脂肪醇醚；所述 分散相〇與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (〇. 25?10)。
[0065] 上述方法中，步驟（b)中，所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的容腔壓力為40MPa?200MPa，優(yōu) 選為 137MPa ?172MPa。
[0066] 所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的容腔由如下三種尺寸（此處尺寸指直徑）容腔中的兩個(gè)復(fù) 配得到：75 μ m、400 μ m 和 10mm，優(yōu)選為 75 μ m 和 400 μ m。
[0067] 所述勻質(zhì)的次數(shù)彡3次，具體為3?10次。
[0068] 上述方法中，步驟（c)中，所述攪拌的轉(zhuǎn)速為100rad/min?500rad/min，所述攪拌 的時(shí)間為5h?12h，具體為8h。
[0069] 所述干燥的溫度為25°C?60°C，時(shí)間為12h?24h。
[0070] 所述載藥聚合物微納球的粒徑范圍為30nm?3 μ m，多分散系數(shù)小于0. 2。
[0071] 上述方法中，步驟（a)中，所述分散相0中還包含油溶性藥物輔料。
[0072] 所述油溶性藥物輔料的質(zhì)量為所述分散相0質(zhì)量的0. 5%?10%。
[0073] 所述油溶性藥物輔料選自如下至少一種：苯甲酸、山梨酸、乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯 類(lèi)、苯甲醇、苯乙醇、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、叔丁基對(duì)甲酚、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、生育酚或掊 酸酯類(lèi)。
[0074] 上述方法中，步驟（c)中，還包括以步驟（a)的1中溶解有表面活性劑的水溶液為 連續(xù)相W而最終制備得到的固體產(chǎn)物加以水洗的步驟，以除去表面活性劑。
[0075] 所述水洗的次數(shù)為1?3次。
[0076] 本發(fā)明中由所述制備方法制備得到的載藥聚合物微納球也屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0077] 通過(guò)微射流勻質(zhì)機(jī)的高壓容腔中的強(qiáng)剪切和碰撞作用將疏水性藥物或/和油溶 性藥物輔料物理包埋在油相液滴內(nèi)部，隨著勻質(zhì)次數(shù)的增加，藥物的包封率增大，可生物降 解微球的載藥量提高。其中所述載藥量是指包埋的藥物質(zhì)量與微球質(zhì)量的比值，包封率是 指藥物被載體包封的度。
[0078] 本發(fā)明利用高壓微射流勻質(zhì)機(jī)（M-IlOP)作為加工手段，實(shí)現(xiàn)可生物降解微納球 的微皂及無(wú)皂制備，在表面活性劑濃度極低時(shí)即可得到穩(wěn)定的PLA、PLGA均聚物微納米乳 液，而雙親嵌段共聚物mPEG-PLA和mPEG-PLGA自身即可作為表面活性劑，通過(guò)微射流加工 得到穩(wěn)定的乳液。通過(guò)調(diào)整分散相與連續(xù)相的比例、表面活性劑的種類(lèi)與用量、有機(jī)溶劑的 種類(lèi)和高壓容腔的復(fù)配等，可實(shí)現(xiàn)PLA、PLGA微納球粒徑及其分布的精確控制。同時(shí)，通過(guò) 調(diào)整mPEG-PLGA的親水段mPEG與PLGA的嵌段比等，亦可實(shí)現(xiàn)表面修飾PEG的PLA、PLGA微 球粒徑及其分布的精確控制。
[0079] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：1)本發(fā)明的加工方法簡(jiǎn)單，條件溫和， 環(huán)境友好，成本低廉，附加值高，易于規(guī)?；a(chǎn)；2)所得可生物降解的聚合物微納球粒徑 覆蓋范圍寬，從納米到微米級(jí)，粒徑分布窄，可重復(fù)性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可線(xiàn)性放大；3)以微射 流為加工手段，實(shí)現(xiàn)了微納球粒徑的精確控制；4)此方法所得的可生物降解微納球可作為 藥物載體，載藥量和包封率較傳統(tǒng)方法制備得到的微納球有明顯提高?？傊景l(fā)明所述制 備方法為窄分布多尺度可生物降解微納球的工業(yè)化生產(chǎn)提供了有效途徑。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0080] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的聚乳酸微納球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0081] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2制備的聚乳酸微納球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0082] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例3制備的聚乳酸微納球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0083] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例4制備的聚乳酸微納球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0084] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例5制備的聚乳酸-羥基乙酸共聚物微納球的掃描電鏡圖和光 強(qiáng)-粒度分布圖。
[0085] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例6制備的聚乳酸-羥基乙酸共聚物微納球的透射電鏡圖和光 強(qiáng)-粒度分布圖。
[0086] 圖7為本發(fā)明實(shí)施例7制備的聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸微納球的透射電鏡圖和 光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0087] 圖8為本發(fā)明實(shí)施例8制備的聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸微納球的透射電鏡圖和 光強(qiáng)-粒度分布圖。
[0088] 圖9紫杉醇濃度與吸光度回歸的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。

【具體實(shí)施方式】
[0089] 下面結(jié)合附圖通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于 此，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0090] 下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如 無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0091] 本發(fā)明所用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)"勻質(zhì)"是指微射流勻質(zhì)機(jī)通過(guò)高壓泵產(chǎn)生兆帕級(jí)的壓力，非 均相流體在壓力下快速通過(guò)微米級(jí)的容腔，在容腔內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)剪切和碰撞，形成乳膠粒尺寸 均勻的穩(wěn)定乳液；所用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)"高壓容腔復(fù)配"是指在流體輸送管線(xiàn)上串聯(lián)的兩個(gè)具有不 同結(jié)構(gòu)尺寸的金屬容器；所用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)"兩親性聚合物"是指在一個(gè)大分子中同時(shí)對(duì)兩相都 具有親和性的聚合物，一般指分子結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的聚合物。
[0092] 實(shí)施例1 :制備窄分布聚乳酸納米球
[0093] (1)將2g聚乳酸（分子量100000,分子量分布L 5)溶于IOOml二氯甲烷，攪拌使 其完全溶解，然后加入到溶有〇. 5g十二烷基硫酸鈉的IL去離子水中，高速攪拌得到初乳；
[0094] (2)在HOMPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)， 容腔選擇75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)8次； [0095] (3)將勻質(zhì)8次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，離心收 集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑十二烷基硫酸鈉并加以干燥，即得窄 分布聚乳酸納米球，圖1為所得納米球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可以看出納米球 粒徑均一，粒徑為50nm左右，PDI為0· 193。
[0096] 實(shí)施例2 :制備窄分布聚乳酸納米球
[0097] (1)將2g聚乳酸（分子量100000,分子量分布L 5)溶于IOOml二氯甲烷，攪拌使 其完全溶解，然后加入到溶有I. 5g十二烷基硫酸鈉的IL去離子水中，高速攪拌得到初乳； [0098] (2)在IOOMPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)， 容腔選擇75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)8次； [0099] (3)將勻質(zhì)8次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，離心收 集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑十二烷基硫酸鈉并加以干燥，即得窄 分布聚乳酸納米球，圖2為所得納米球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可以看出納米球 粒徑均一，粒徑為IOOnm左右，PDI為0· 153。
[0100] 實(shí)施例3 :制備窄分布聚乳酸納米球
[0101] (1)將2g聚乳酸（分子量100000,分子量分布1.5)溶于IOOml二氯甲烷，攪拌使 其完全溶解，然后加入到溶有2g聚乙烯醇的IL去離子水中，高速攪拌得到初乳；
[0102] (2)在HOMPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)， 容腔選擇75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)5次；
[0103] (3)將勻質(zhì)5次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，離心收 集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑聚乙烯醇并加以干燥，即得窄分布聚 乳酸納米球，圖3為所得納米球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可以看出納米球粒徑均 一,粒徑為300nm左右，PDI為0. 053。
[0104] 實(shí)施例4 :制備窄分布聚乳酸納米球：
[0105] (1)將2g聚乳酸（分子量100000,分子量分布L 5)溶于IOOml碳酸二甲酯，攪拌 使其完全溶解，然后加入到溶有3g聚乙烯醇的IL去離子水中，高速攪拌得到初乳；
[0106] ⑵在70MPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)，容 腔選擇75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)5次；
[0107] (3)將勻質(zhì)5次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使碳酸二甲酯揮發(fā)完全，離心 收集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑聚乙烯醇并加以干燥，即得窄分布 聚乳酸納米球，圖4為所得納米球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可以看出納米球粒徑 均一，粒徑為800nm左右，PDI為0. 125。
[0108] 實(shí)施例5 :制備窄分布聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球
[0109] (1)將2g聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA，85/15,分子量100000,分子量分布1.8) 溶于IOOml二氯甲烷，攪拌使其完全溶解，然后加入到溶有Ig聚乙烯醇的IL去離子水中， 高速攪拌得到初乳；
[0110] ⑵在70MPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)，容 腔選擇400 μ m與IOmm復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)3次；
[0111] (3)將勻質(zhì)3次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，離心收 集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑聚乙烯醇并加以干燥，即得窄分布聚 乳酸-羥基乙酸共聚物微球，圖5為所得微球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可以看出 微球粒徑均一，粒徑為2 μ m左右，PDI為0. 093。
[0112] 實(shí)施例6 :制備窄分布聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球
[0113] (1)將2g聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA，85/15,分子量100000,分子量分布I. 8) 溶于IOOml二氯甲烷，攪拌使其完全溶解，然后加入到溶有Ig十二烷基硫酸鈉的IL去離子 水中，高速攪拌得到初乳；
[0114] ⑵在70MPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)（M-110P)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)，容 腔選擇400 μ m與IOmm復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)3次；
[0115] (3)將勻質(zhì)3次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，離心收 集固體產(chǎn)物，用去離子水清洗三次，洗去其表面活性劑十二烷基硫酸鈉并加以干燥，即得窄 分布聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球，圖6為所得微球的掃描電鏡圖和光強(qiáng)-粒度分布圖，可 以看出微球粒徑均一，粒徑為3 μ m左右，PDI為0. 166。
[0116] 實(shí)施例7 :制備窄分布聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸納米球
[0117] (1)將2g聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（m-PEG2k-b-PLA6k，分子量8000,分子量分 布1. 2)溶于50ml二氯甲烷，攪拌使其完全溶解，加入到2L去離子水中，此時(shí)聚甲氧基聚乙 二醇-聚乳酸起到表面活性劑的作用，因此無(wú)需另外加入表面活性劑，高速攪拌得到初乳；
[0118] (2)在HOMPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)，容腔選擇 75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)10次；
[0119] (3)將勻質(zhì)10次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，即得 窄分布聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸納米球，圖7為所得納米球的投射電鏡圖和光強(qiáng)-粒度 分布圖，可以看出納米球粒徑比較均勻，粒徑為30nm左右，PDI為0. 161。
[0120] 實(shí)施例8 :制備窄分布聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸納米球
[0121] (1)將2g聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（m-PEG5k-b-PLA5k，分子量為10000,分子量 分布1. 3)溶于50ml乙酸乙酯，攪拌使其完全溶解，加入到2L去離子水溶液中，此時(shí)聚甲氧 基聚乙二醇-聚乳酸起到表面活性劑的作用，因此無(wú)需另外加入表面活性劑，高速攪拌得 到初乳；
[0122] (2)在70MPa的壓力下，將初乳倒入微射流勻質(zhì)機(jī)的加料腔進(jìn)行勻質(zhì)，容腔選擇 75 μ m與400 μ m復(fù)配，將出料管收集到的勻質(zhì)產(chǎn)物倒回加料腔，反復(fù)勻質(zhì)10次；
[0123] (3)將勻質(zhì)10次后的乳液置于敞口燒杯中，低速攪拌使二氯甲烷揮發(fā)完全，即得 窄分布聚甲氧基聚乙二醇-聚乳酸納米球，圖8為所得納米球的透射電鏡圖和光強(qiáng)-粒度 分布圖，可以看出納米球粒徑比較均一，粒徑為IlOnm左右，PDI為0. 183。
[0124] 實(shí)施例9 :載紫杉醇可生物降解微納球的載藥量和包封率的測(cè)定。
[0125] 本實(shí)施例在上述各實(shí)施例制備可生物降解微納球的過(guò)程中，于分散相0中添加紫 杉醇,控制紫杉醇的加入量,使得每300mg微納球理論上含有紫杉醇lOOmg，各實(shí)施例所加 入聚合物的量均為2g，因此各實(shí)施例所加入紫杉醇的質(zhì)量為667mg，從而制備得到載紫杉 醇且可生物降解的微納球。各實(shí)施例所添加的疏水性藥物紫杉醇的純度為99. 5%，購(gòu)自百 靈威科技有限公司。
[0126] 通過(guò)如下方法測(cè)定微球、納米球?qū)ψ仙即嫉妮d藥量和包封率：
[0127] (1)繪制吸光度-紫杉醇濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)：將紫杉醇原藥500mg溶于無(wú)水乙醇，定容 至50ml，取0. 4ml、2ml、4ml、6ml、8ml溶液用無(wú)水乙醇分別定容至100ml，以空白溶液為對(duì)照 在230nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，線(xiàn)性擬合得到吸光度-紫杉醇濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，即吸光度與紫杉 醇濃度的直線(xiàn)回歸方程為：C = -0. 019+0. 2547A (式中C為紫杉醇濃度，A為吸光度，相關(guān)系 數(shù) R = (λ 99879);
[0128] (2)微納球?qū)ψ仙即嫉妮d藥量和包封率測(cè)定：取上述各實(shí)施例制備得到的載紫杉 醇的微納球300mg，該微納球理論上含有紫杉醇lOOmg，研磨充分，并用乙醇反復(fù)提取紫杉 醇，過(guò)濾得到清液，用乙醇定容至500ml，在230nm的波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算 溶液的濃度，得到微納球中實(shí)際的紫杉醇含量，由以下公式計(jì)算載藥量和包封率：
[0129] 包封率=(微納球藥物含量/總投藥量）X 100%
[0130] 載藥量=(微納球藥物含量/微納球質(zhì)量）X 100%
[0131] 所述總投藥量是在制備微球的過(guò)程中加入的總藥物量，載藥量是指包埋的藥物質(zhì) 量與微球、納米球質(zhì)量的比值，包封率是指藥物被載體包封的程度。測(cè)定結(jié)果如表2所示：
[0132] 表2本發(fā)明的載紫杉醇可生物降解的微納球的載藥量和包封率
[0133]

【權(quán)利要求】
1. 一種聚合物微納球的制備方法，包括如下步驟： (1) a、將非兩親性的聚合物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相，將溶解有表面 活性劑的水溶液作為連續(xù)相，再將所述分散相和連續(xù)相混合，攪拌均勻，形成初乳； 或者，b、將兩親性的聚合物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相，將水作為連續(xù) 相，再將所述分散相和連續(xù)相混合，攪拌均勻，形成初乳； 其中，所述非兩親性的聚合物為聚乳酸和/或其無(wú)規(guī)共聚物；所述兩親性的聚合物為 聚乳酸與聚乙二醇類(lèi)聚合物的嵌段共聚物和/或聚乳酸的無(wú)規(guī)共聚物與聚乙二醇類(lèi)聚合 物的嵌段共聚物；所述分散相中的有機(jī)溶劑與水不互溶； (2) 將步驟（1)所得初乳經(jīng)微射流勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)后，獲得均勻的乳液； (3) 將步驟（2)所得乳液在室溫下攪拌，使其中所含的有機(jī)溶劑揮發(fā)，待所述有機(jī)溶劑 揮發(fā)完全后，離心或抽濾得到固體產(chǎn)物，干燥后即得所述聚合物微納球。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述非兩親性的聚合物選 自如下至少一種：聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物； 所述聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為 1:9 ?9:1 ; 所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量均為103?106 ; 所述兩親性的聚合物為聚乳酸的嵌段共聚物，具體選自如下至少一種：甲氧基聚乙二 醇-聚乳酸或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物； 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的嵌段比為 20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的數(shù)均分子量 分別為 2, 000-5, 000 和 10, 00-20, 000 ; 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基 乙酸無(wú)規(guī)共聚物的嵌段比為20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物 中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量分別為2, 000-5, 000和 1000-1, 000, 000 ； 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中所用聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物 中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為1:9?9:1 ; 所述有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)且與水不互溶的如下有機(jī)溶劑中的至少一種：烷烴、取代烷 烴、環(huán)烷烴、酯類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)或芳香類(lèi)化合物； 所述聚合物和所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為（1?30) : 100 ; 所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性劑、陽(yáng) 離子表面活性劑或高分子表面活性劑； 具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷 酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯； 所述分散相與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (〇. 25?10); 所述分散相與所述連續(xù)相的質(zhì)量比為（2?60) : 100 ; 所述攬祥的轉(zhuǎn)速為200rad/min?1000rad/min ; 所述攪拌的時(shí)間為〇. 5h?Ih ; 上述方法中，步驟（1)的b中還包括向所述連續(xù)相中加入表面活性劑的步驟； 其中，所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性 齊IJ、陽(yáng)離子表面活性劑或高分子表面活性劑，具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、 十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂 肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯；所述分散相與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (0. 25?10)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述微射流勻質(zhì)機(jī)中 的勻質(zhì)壓力為40MPa?200MPa ; 所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的高壓容腔由如下三種尺寸容腔中的兩個(gè)復(fù)配得到：75i!m、 400 y m 和 IOmm ； 所述勻質(zhì)的次數(shù)>3次。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于：步驟⑶中，所述攪拌的轉(zhuǎn) 速為 100rad/min ?500rad/min ; 所述攪拌的時(shí)間為5h?12h，具體為8h ; 所述干燥的溫度為25°C?60°C，時(shí)間為12h?24h ; 所述聚合物微納球的粒徑范圍為30nm?3 ii m，多分散系數(shù)小于0. 2 ; 步驟（3)中，還包括以步驟（1)的a中溶解有表面活性劑的水溶液為連續(xù)相而最終制 備得到的固體產(chǎn)物加以水洗的步驟； 所述水洗的次數(shù)為1?3次。
5. -種載藥的聚合物微納球的制備方法，包括如下步驟： (a) 1、將非兩親性的聚合物和疏水性藥物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相， 將溶解有表面活性劑的水溶液為連續(xù)相，再將所述分散相和連續(xù)相混合，攪拌均勻，形成初 乳； 或者，2、將兩親性的聚合物和疏水性藥物溶于有機(jī)溶劑中所得到的溶液作為分散相， 將水作為連續(xù)相，再將所述分散相和連續(xù)相混合，攪拌均勻，形成初乳； 其中，所述非兩親性的聚合物為聚乳酸和/或其無(wú)規(guī)共聚物；所述兩親性的聚合物為 聚乳酸與聚乙二醇類(lèi)聚合物的嵌段共聚物和/或聚乳酸的無(wú)規(guī)共聚物與聚乙二醇類(lèi)聚合 物的嵌段共聚物；所述分散相中的有機(jī)溶劑與水不互溶； (b) 將步驟（a)所得初乳經(jīng)微射流勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)后，獲得均勻的乳液； (c) 將步驟（c)所得乳液在室溫下攪拌，使其中所含的有機(jī)溶劑揮發(fā)，待所述有機(jī)溶劑 揮發(fā)完全后，離心或抽濾得到固體產(chǎn)物，干燥后即得所述載藥聚合物微納球。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于：步驟（a)中，所述非兩親性的聚合物選 自如下至少一種：聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物； 所述聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為 1:9 ?9:1 ; 所述聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量均為103?106 ; 所述兩親性的聚合物為聚乳酸的嵌段共聚物，具體選自如下至少一種：甲氧基聚乙二 醇-聚乳酸或甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物； 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的嵌段比為 20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸的數(shù)均分子量 分別為 2, 000-5, 000 和 10, 00-20, 000 ; 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基 乙酸無(wú)規(guī)共聚物的嵌段比為20:80-90:10,所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物 中的甲氧基聚乙二醇與聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物的數(shù)均分子量分別為2, 000-5, 000和 1, 000-1, 000, 000 ； 所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物中所用聚乳酸-羥基乙酸無(wú)規(guī)共聚物 中的單體乳酸與單體羥基乙酸的物質(zhì)的量比為1:9?9:1 ; 所述疏水性藥物選自如下至少一種：紫杉醇、利血平、尼群地平、非洛地平、阿霉素或 硫； 所述有機(jī)溶劑選自易揮發(fā)且與水不互溶的如下有機(jī)溶劑中的至少一種：烷烴、取代烷 烴、環(huán)烷烴、酯類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)或芳香類(lèi)化合物； 所述聚合物和所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為（1?30) : 100 ; 所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性劑、陽(yáng) 離子表面活性劑或高分子表面活性劑； 具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷 酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯； 所述聚合物與所述疏水性藥物的質(zhì)量比為（100:70)?（100:10); 所述分散相與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (〇. 25?10); 所述分散相與所述連續(xù)相的質(zhì)量比為（2?60) : 100 ; 所述攬祥的轉(zhuǎn)速為200rad/min?1000rad/min ; 所述攪拌的時(shí)間為〇. 5h?Ih ; 上述方法，步驟（a)的2中還包括向所述連續(xù)相中加入表面活性劑的步驟； 其中，所述表面活性劑選自如下至少一種：陰離子表面活性劑、親水性非離子表面活性 齊U、陽(yáng)離子表面活性劑或高分子表面活性劑，具體為十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、 十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、壬基酚聚氧乙烯基醚、十六烷基脂 肪醇醚或聚氧乙烯油酸酯；所述分散相與所述表面活性劑的質(zhì)量比為100: (0. 25?10)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述微射流勻質(zhì)機(jī)中 的勻質(zhì)壓力為40MPa?200MPa ; 所述微射流勻質(zhì)機(jī)中的容腔由如下三種尺寸容腔中的兩個(gè)復(fù)配得到：75 y m、400 y m 和 IOmm ; 所述勻質(zhì)的次數(shù)>3次。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于：步驟（c)中，所述攪拌的轉(zhuǎn) 速為 100rad/min ?500rad/min ; 所述攪拌的時(shí)間為5h?12h ; 所述干燥的溫度為25°C?60°C，時(shí)間為12h?24h ; 所述載藥聚合物微納球的粒徑范圍為30nm?3 ii m，多分散系數(shù)小于0. 2 ; 步驟（c)中，還包括以步驟（a)的1中溶解有表面活性劑的水溶液為連續(xù)相而最終制 備得到的固體產(chǎn)物加以水洗的步驟； 所述水洗的次數(shù)為1?3次。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述制備方法，其特征在于：步驟（a)中，所述分散相中還 包含油溶性藥物輔料； 所述油溶性藥物輔料的質(zhì)量為所述分散相質(zhì)量的0. 5%?10% ; 所述油溶性藥物輔料選自如下至少一種：苯甲酸、山梨酸、乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、 苯甲醇、苯乙醇、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、叔丁基對(duì)甲酚、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、生育酚或掊酸酯 類(lèi)。
10.權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)所述制備方法制備得到的載藥聚合物微納球。
【文檔編號(hào)】C08J3/12GK104306980SQ201410479845
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月18日
【發(fā)明者】李志波, 盛力, 萬(wàn)耀明, 張樹(shù)升, 符文鑫 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所