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可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯的制作方法

文檔序號(hào):3678305閱讀:141來(lái)源:國(guó)知局
可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明一般涉及可注射聚異丁烯聚合物化合物。更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射聚異丁烯聚合物化合物。在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射官能化聚異丁烯聚合物化合物。在另一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯聚合物化合物。
【專利說(shuō)明】可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯
[0001]本申請(qǐng)是分案申請(qǐng),原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2008年4月14日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880011705.6 (PCT/US2008/004870)、發(fā)明名稱為“可注射氰基丙烯酸酯_官能化聚異丁烯”。
[0002]本發(fā)明在由國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(NationalScience Foundation, NSF) GrantDMR02-43314資助的研究期間做出。美國(guó)政府可以具有本文發(fā)明或者多個(gè)發(fā)明的某些權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明一般涉及可注射聚異丁烯聚合物化合物。更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射聚異丁烯聚合物化合物。在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射官能化聚異丁烯聚合物化合物。在另一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯聚合物化合物。
【背景技術(shù)】
[0004]聚異丁烯(PIB)是最生物穩(wěn)定的和最生物相容的橡膠之一。出于這種原因,某些PIB已經(jīng)在用于冠狀動(dòng)脈的藥物洗脫支架中使用。PIB的其他生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用包括,例如,青光眼矯正眼科導(dǎo)管和triflet hear valves,其當(dāng)前處于密集的臨床評(píng)價(jià)中。通過(guò)某些PIB能夠經(jīng)受在濃硝酸中煮沸,PIB杰出的抗氧化性最近已被展現(xiàn)。
[0005]因此,對(duì)于能夠適應(yīng)一種或者多種特定生物學(xué)和/或醫(yī)學(xué)應(yīng)用的額外的PIB,在本領(lǐng)域存在需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明一般涉及可注射聚異丁烯聚合物化合物。更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射聚異丁烯聚合物化合物。在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射官能化聚異丁烯聚合物化合物。在另一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯聚合物化合物。
[0007]在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括:具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)聚異丁烯臂含有側(cè)基,所述側(cè)基選自氰基丙烯酸酯基團(tuán)、-NH2基團(tuán)、-NEt2基團(tuán)。
[0008]在另一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括:具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)聚異丁烯臂含有氰基丙烯酸酯側(cè)基,并且其中化合物的Mn在大約1,500g/摩爾到大約4,500g/摩爾的范圍內(nèi)。
[0009]在又一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括:具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)聚異丁烯臂包含-NH2側(cè)基,并且其中化合物的Mn在大約1,500g/摩爾到大約4,500g/摩爾的范圍內(nèi)。
[0010]在又一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括:具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)聚異丁烯臂含有-NEt2側(cè)團(tuán),并且其中化合物的Mn在大約1,500g/摩爾到大約4,500g/摩爾的范圍內(nèi)。
[0011]在又一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及由可注射官能化聚異丁烯化合物形成網(wǎng)絡(luò)的方法,該方法包括以下步驟:(A)將至少一種可注射官能化聚異丁烯化合物與至少一種引發(fā)劑化合物組合,其中該至少一種可注射官能化聚異丁烯化合物包括具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)聚異丁烯臂含有側(cè)基,所述側(cè)基選自氰基丙烯酸酯基團(tuán)、-NH2基團(tuán)、-NEt2基團(tuán);(B)將該至少一種可注射官能化聚異丁烯化合物和至少一種引發(fā)劑化合物的組合填充入注射裝置;以及(C)將該至少一種可注射官能化聚異丁烯化合物和至少一種引發(fā)劑化合物的組合注射進(jìn)入適合引起聚合物網(wǎng)絡(luò)形成的環(huán)境。
[0012]附圖簡(jiǎn)沭
[0013]圖1是橡膠狀聚異丁烯(PIB)網(wǎng)絡(luò)的一種理想結(jié)構(gòu)的圖,所述網(wǎng)絡(luò)由帶有氰基丙烯酸酯末端(端基)的三-星聚異丁烯(0(PIB-CA.h)與親核體反應(yīng)形成;
[0014]圖2是由0(PIB-CA);和氰基丙烯酸乙酯(EtCA)在與親核體反應(yīng)之后形成的共-網(wǎng)絡(luò)(co-network)的一種理想結(jié)構(gòu)的圖;
[0015]圖3是說(shuō)明來(lái)自表I的各種0(PB-CA)3和0(P]B-CAWECA共-網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)力-應(yīng)
變跡線圖(stress-strain trace);
[0016]圖4是說(shuō)明表I的各種共-網(wǎng)絡(luò)的拉伸強(qiáng)度和模量作為EtCA濃度的函數(shù)的圖;
[0017]圖5是說(shuō)明0(PIB-CA)3網(wǎng)絡(luò)和0(PIB-CA)3/EtCA2O共-網(wǎng)絡(luò)的DMTA的跡線的圖;
[0018]圖6 是聚 EtCA (標(biāo)作 EtCA)、0(ΡΙB-CA)3和 0(PIB-CAH/EtCA2O 網(wǎng)絡(luò)的 FTIR譜的圖;
[0019]圖7是(A)乙基-2-氰基丙烯酸酯;(B) 11-氰基-11-甲酯基-9_10_ 二氧-9, 10-內(nèi)橋亞乙基惠(乙醇惠,endoethanoanthracene );和(C) 11-氛基 _9,10- 二氫-9, 10-內(nèi)惠(endoanthracene)-竣酸的一系列 1H NMR 譜;
[0020]圖8是具有不同端基的三-臂PIB的一系列1H NMR譜;
[0021]圖9是說(shuō)明三-臂烯丙基末端-PIB的GPC跡線的圖;
[0022]圖10是0(PlB-CAXviEt.-.CA50共-網(wǎng)絡(luò)在硝酸處理之前和之后的FTIR譜;
[0023]圖11是說(shuō)明來(lái)自表4的各種0(PIB-CA)3.和0(PiB-CA):/EiCA共-網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)力-應(yīng)變跡線的圖;
[0024]圖12是來(lái)自表4的共-網(wǎng)絡(luò)的拉伸強(qiáng)度和模量作為Et - CA濃度的函數(shù)的圖;
[0025]圖13是說(shuō)明模量作為1/M。函數(shù)的圖;
[0026]圖14是O(IiIB-CA)E1-CASO共-網(wǎng)絡(luò)的一組AFM圖(左:高度圖像;右:相位圖),其下部組圖是上部組圖的放大;
[0027]圖15是0(PIB-CA:b和Et - CA在與親核體反應(yīng)之后形成的共_網(wǎng)絡(luò)的另一理想結(jié)構(gòu)的圖;
[0028]圖16 是 TMP - CA 的 1H NMR 譜;
[0029]圖17是裝有O(PIB-CA)3和0(ΡΙΒ-Μ?2)3的雙注射器的圖,其用于原位產(chǎn)生交聯(lián)的PIB橡膠;
[0030]圖 18 是 0(PIB-Brh.、0(Ρ]Β-Ν..小以及的 1H NMR 譜;
[0031 ]圖 19 是 0(PIB-NEt2)3 的 1H NMR 譜;
[0032]圖20是根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式的雙注射器的圖;
[0033]圖21是應(yīng)力對(duì)應(yīng)變曲線的圖:(1)0摩爾百分?jǐn)?shù)TMP-CA;(2)33摩爾百分?jǐn)?shù)TMP -CA; (3) 47摩爾百分?jǐn)?shù)TMP - CA ;以及(4) 76摩爾百分?jǐn)?shù)TMP - CA ;
[0034]圖22是用于通過(guò)0(PIB-NEt2,h大分子引發(fā)劑(macroinitiator)進(jìn)行的0(PIB-CA)3 的本體聚合(bulk polymerization)和 0(PIB_CA)3/TMP-CA 的共聚合的雙注射器體系的一種實(shí)施方式的圖;
[0035]圖23是說(shuō)明聚(TMP - CA),同-網(wǎng)絡(luò)(homo-network)和共-網(wǎng)絡(luò)的TGA差示熱分析圖的圖(10°C /min, N2atm);
[0036]圖24是說(shuō)明兩種共-網(wǎng)絡(luò)在接觸沸騰硝酸I小時(shí)之前和之后的應(yīng)力對(duì)應(yīng)變的圖;
[0037]圖25是在接觸沸騰硝酸I小時(shí)之前和之后0(、PIB-CA).vTMP3O共-網(wǎng)絡(luò)的FTIR譜;
[0038]圖26是用于本發(fā)明本體聚合方法的雙注射器體系的另一種實(shí)施方式的圖;
[0039]圖27是本發(fā)明的各種實(shí)施方式的應(yīng)力對(duì)應(yīng)變曲線;
[0040]圖28是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的各種網(wǎng)絡(luò)的儲(chǔ)存模量對(duì)溫度曲線的圖;以及
[0041]圖29是說(shuō)明tan ( δ )對(duì)溫度曲線的圖,其顯示0(PIB-CA).;網(wǎng)絡(luò)和兩個(gè)0(PIB-CA),/TMP-CA 共-網(wǎng)絡(luò)的 Tg。
[0042]發(fā)明詳沭
[0043]本發(fā)明一般涉及可注射聚異丁烯聚合物化合物。更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射聚異丁烯聚合物化合物。在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及被設(shè)計(jì)用于多種生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可注射官能化聚異丁烯聚合物化合物。在另一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及可注射氰基丙烯酸酯-官能化聚異丁烯聚合物化合物。
[0044]氰基丙烯酸酯(CA)基團(tuán)的化學(xué)被表征為極端的反應(yīng)性和可聚合性。小-分子氰基丙烯酸酯,即,Me -、Et -、iBu - CA,一旦與弱親核體甚至與水接觸即刻聚合并產(chǎn)生高分子量聚氰基丙烯酸酯。氰基丙烯酸酯的快速聚合利用瞬間工業(yè)膠粘劑(instant industrialadhesive)(“超強(qiáng)力水膠(superglue)”)和FDA允許在腦手術(shù)中使用的專用膠粘劑進(jìn)行研究。
[0045]因此,本發(fā)明的一些目的包括,但不局限于:(I)開(kāi)發(fā)氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯(telechelic)聚異丁烯改進(jìn)的和廉價(jià)的合成;(2)研究反應(yīng)條件對(duì)氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯聚異丁烯的分子量的影響;(3)確定氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯聚異丁烯成為可通過(guò)多種規(guī)格的皮下注射器針頭注入/注射的粘度(分子量)范圍;(4)說(shuō)明氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯聚異丁烯與傳統(tǒng)小分子氰基丙烯酸酯的共聚合;(5)說(shuō)明在注射進(jìn)入活組織并與活組織接觸后氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯聚異丁烯及其共聚物交聯(lián)成橡膠;以及(6)研究在與活組織接觸后通過(guò)氰基丙烯酸酯-遠(yuǎn)螯聚異丁烯的自-和共聚合獲得的橡膠的物理-化學(xué)-生物性質(zhì)。
[0046]在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明涉及通過(guò)組合異丁烯(IB)和氰基丙烯酸酯(CA)的化學(xué)生產(chǎn)新的臨床上有用的材料。本發(fā)明的第一階段涉及合成可用手工注射的帶有氰基丙烯酸酯末端的3-星聚異丁烯((PIB - CA)3),其被設(shè)計(jì)以在注射進(jìn)入活組織之后產(chǎn)生橡膠狀網(wǎng)絡(luò)。本發(fā)明化合物的一種潛在應(yīng)用是可以被注射到皮膚下的抗皺化合物。盡管不期望局限于任何一種理論,但是相信當(dāng)注射到有皺紋的皮膚下時(shí),存在于本發(fā)明化合物中的氰基丙烯酸酯末端與皮膚表面下可大量獲得的親核體(水、蛋白質(zhì)、多糖)反應(yīng)以產(chǎn)生伸展皮膚并因此減少/除去皺紋的橡膠狀物質(zhì)。本發(fā)明化合物的另一種潛在應(yīng)用是用于可注射的椎間盤假體。
[0047]因此在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明使合成用于手工注射的具有適當(dāng)體積粘度(本體粘度)的帶有氰基丙烯酸酯末端的3-星聚異丁烯((PIB-CA)3)成為必須。在一種實(shí)施方式中,通過(guò)Mn在1,500g/摩爾到大約4,500g/摩爾的范圍內(nèi),或者大約2,OOOg/摩爾到大約3,500g/摩爾的范圍內(nèi),或者大約2,200g/摩爾到大約3,300g/摩爾的范圍內(nèi),或者大約2,500g/摩爾到大約3,OOOg/摩爾的范圍內(nèi),或者甚至大約2,800g/摩爾,達(dá)到該適當(dāng)體積粘度。此處,以及說(shuō)明書和權(quán)利要求書的其他地方,單個(gè)范圍限制可以被組合以形成未說(shuō)明的范圍。
[0048]在另一種實(shí)施方式中,通過(guò)具有大約2,800g/摩爾的Mn獲得適當(dāng)體積粘度是可手工注射的并且在與活組織(例如,蛋黃)接觸后產(chǎn)生橡膠狀聚合物塊。但是,通過(guò)使用這種可注射0(PiB-CAh產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)不足的強(qiáng)度(手工測(cè)試)。為了解決這個(gè)問(wèn)題,本發(fā)明產(chǎn)生具有提高的機(jī)械性質(zhì)(例如,強(qiáng)度)的PIB網(wǎng)絡(luò)。為了幫助實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的,在將0(PlB-CA'h注射進(jìn)入活組織后期望形成的PIB網(wǎng)絡(luò)的分子模型在下面顯示。
[0049]如本發(fā)明通篇使用的,當(dāng)至少三個(gè)聚合物臂被連接到共同的核或者中心并且每個(gè)臂帶有官能化末端時(shí),星形聚合物產(chǎn)生。在一種實(shí)施方式中,本發(fā)明可以使用任何合適的星形分子,其具有至少三個(gè)自中心“核心”結(jié)構(gòu)發(fā)出的臂。合適的中心核心結(jié)構(gòu)包括但不局限于環(huán)狀結(jié)構(gòu)或者非環(huán)狀結(jié)構(gòu),其最少可以是三-取代的。在另一種實(shí)施方式中,核心選自合適的環(huán)烷、環(huán)烯,或者芳族化合物,其最少可以是用聚異丁烯臂三取代的。然后,這種化合物的臂可以被進(jìn)一步官能化,如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,以在每個(gè)臂上產(chǎn)生上面提到的官能末端。
[0050]如下面所見(jiàn),在這個(gè)模型中,蛋白質(zhì)的親核基團(tuán)(-0H、_順2)與O(PlB-CA)3的氰
基丙烯酸酯的端基反應(yīng)并且因此將蛋白質(zhì)共價(jià)連接到聚異丁烯。由于氰基丙烯酸酯基團(tuán)對(duì)親核體的非常高的反應(yīng)性,這種反應(yīng)非常迅速;確實(shí),在一些實(shí)施方式中,鍵形成基本上可以是瞬間的。在聚合物化學(xué)術(shù)語(yǔ)中,該反應(yīng)對(duì)于氰基丙烯酸酯中陰離子聚合的引發(fā)是重要的。在一種實(shí)施方式中,因?yàn)楦叻肿恿?(PIB-CA).; (Mn是大約2,000到4,OOOg/mol)分子中CA端基的摩爾濃度相對(duì)較低,鏈增長(zhǎng)不能繼續(xù),并且反應(yīng)通過(guò)質(zhì)子俘獲被迅速終止。這種反應(yīng)可以被當(dāng)作“無(wú)增長(zhǎng)聚合”,即,引發(fā)后快速終止。雖然沒(méi)有期望繼續(xù)聚合,但是一個(gè)或者或許兩個(gè)加成/增長(zhǎng)步驟可以偶爾發(fā)生,特別是當(dāng)0(PlB-CA;b的Mw較低的時(shí)候。下面的反應(yīng)方案I和2描述了幾個(gè)可能的反應(yīng),其可以發(fā)生在攜帶親核基團(tuán)(-0H)的聚合物(P)與0(PIB CA)3之間,以及攜帶親核基團(tuán)(-0H)的聚合物⑵、水以及0(PIB CA)32間。
[0051]
【權(quán)利要求】
1.通過(guò)下述組分的混合反應(yīng)可獲得的聚合物共網(wǎng)絡(luò): 可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括具有三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自(a)!或(b) -NEt2側(cè)基[0(PlB-NEt2);]的側(cè)基;與 (i)可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括具有三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自氰基丙烯酸酯基團(tuán)[0(PIB-CA)3]的側(cè)基或者(ii)(i)和1-氰基丙烯?;?2,4,4-三甲基戊烷的混合物[0(PlB-CA)3/ΤΜP-CA],條件是(?)僅與包括具有三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu)的可注射官能化聚異丁烯化合物——其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自-NEt2側(cè)基的側(cè)基——一起使用。
2.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述聚異丁烯臂的數(shù)目是4。
3.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述聚異丁烯臂的數(shù)目是5。
4.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述聚異丁烯臂的數(shù)目是6。
5.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述聚異丁烯臂的數(shù)目至少是7。
6.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述核心結(jié)構(gòu)是苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述核心結(jié)構(gòu)選自環(huán)狀結(jié)構(gòu)或者非環(huán)狀結(jié)構(gòu),其至少可以是二 _取代的。
8.權(quán)利要求7所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述核心結(jié)構(gòu)選自環(huán)烷結(jié)構(gòu)、環(huán)烯結(jié)構(gòu)、或者芳族結(jié)構(gòu)。
9.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述化合物的Mn在1,500g/摩爾到4,500g/摩爾的范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述化合物的 在2,OOOg/摩爾到3,500g/摩爾的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述化合物的Mn在2,200g/摩爾到3,300g/摩爾的范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò),其中所述化合物的Mn在2,500g/摩爾到3,OOOg/摩爾的范圍內(nèi)。
13.形成權(quán)利要求1所述的聚合物共網(wǎng)絡(luò)的方法,所述方法包括以下步驟: (A)將第一可注射官能化聚異丁烯化合物的填充物提供進(jìn)入注射裝置,所述第一可注射官能化聚異丁烯化合物包括具有至少三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),并且其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自(a)-順2側(cè)基[0捫8-> 2)3]或(b) -NEt2側(cè)基[0(PlB-NEt2).;]的側(cè)基; (B)將下述物質(zhì)的填充物提供進(jìn)入注射裝置:(i)第二可注射官能化聚異丁烯化合物,其包括具有三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu),其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自氰基丙烯酸酯基團(tuán)[0(PIB CA)3]的側(cè)基或者(ii) (i)和卜氰基丙烯酰基-2,4,4-三甲基戊烷的混合物[0(P丨B-CA:h/TMP-CA],條件是(ii)僅與包括具有三個(gè)連接于其的聚異丁烯臂的核心結(jié)構(gòu)的可注射官能化聚異丁烯化合物——其中每個(gè)所述聚異丁烯臂包含選自-NEt2側(cè)基(b)的側(cè)基——一起使用;并且(C)推動(dòng)填充物(A)和(B )進(jìn)入混合室,引起聚合物共網(wǎng)絡(luò)的形成。
【文檔編號(hào)】C08F8/30GK103432625SQ201310291170
【公開(kāi)日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月12日
【發(fā)明者】J·P·肯尼迪, Y·權(quán), S·朱瑞卡 申請(qǐng)人:阿克倫大學(xué)
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