專(zhuān)利名稱(chēng):喹啉羧酸的制法的制作方法
本發(fā)明涉及喹啉羧酸的新制備方法，它可以酸類(lèi)或以其酯類(lèi)、鹽類(lèi)、藥劑等形式應(yīng)用，而在人體和獸醫(yī)應(yīng)用方面作為抗菌劑和增強(qiáng)免疫力的藥劑。
本發(fā)明涉及制備如下所示式(Ⅰ)化合物的制備方法，
其中R1表示甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，乙烯基，2-羥基乙基，2-氟代乙基，甲氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，苯基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R2表示CN或COOR2′其中R2′代表氫，C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，或者是R2表示CON(C1-C4烷基)2，R3表示一環(huán)氨基，例如
其中R4表示氫，C1-C4烷基，2-羥基乙基，烯丙基，炔丙基，2-氧代-丙基，3-氧代丁基，苯甲酰甲基，甲?；珻FCl2-S-，CFCl2-SO2-，CH3O-CO-S-，芐基，4-氨基芐基或
R5表示氫或甲基，R6表示氫，C1-C4烷基，苯基或芐氧基甲基，R7表示氫，氨基，甲基氨基，乙基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二甲基氨基甲基，羥基或羥基甲基，以及R8表示氫，甲基，乙基或氯，或者是R3表示下列基團(tuán)
其中R9和R10可以相同也可以不相同，可以表示氫或者是帶支鏈或不帶支鏈的C1-C12的烷基，烯基或炔基，并且可任意地被下列基團(tuán)所取代，如羥基，烷氧基，烷基巰基或二烷基氨基(其中各個(gè)烷基具1至3個(gè)碳原子)，腈基，烷氧羰基(其烷氧部分具1至4個(gè)碳原子)，或是芳基、雜芳基，或者是表示C3-C6環(huán)烷基，X表示囟素特別是表示氟或氯，或硝基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基磺酰氧基，以及
A表示N或C-R11其中R11表示氫，鹵素如氟、溴或氯，甲基，或硝基，以及R6和R1可一起構(gòu)成下列橋式結(jié)構(gòu)
所述制備方法的特征在于，將下列式(Ⅱ)化合物與下列各胺類(lèi)反應(yīng)，反應(yīng)中不用加溶劑，溫度在20-200℃之間，需要時(shí)可在加壓下反應(yīng)，而最好壓力值為1-200巴。
式(Ⅱ)中，R1，R2，A和X具上述定義，Y表示鹵素特別是氟或氯，或是硝基，C1-C4烷基磺?；駽1-C4磺酰氧基，所述胺是
其中R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11具上述定義。
按照本發(fā)明方法，上述胺類(lèi)既是反應(yīng)物，同時(shí)也作為溶劑。如果胺類(lèi)在室溫下是固體，可將其熔化，而它與式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)則在熔融狀態(tài)下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中可產(chǎn)生下述出乎意料的效果a)與其它加入溶劑的反應(yīng)比較，上述式(Ⅱ)化合物與胺的反應(yīng)速度大大提高;b)反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行，也就是說(shuō)所生成的付產(chǎn)物較少;c)盡管胺是過(guò)量的，但是對(duì)X的取代作用不會(huì)增多。
上述的效果c)尤其使人驚異，因?yàn)閷?shí)際上是將式(Ⅱ)化合物計(jì)量地加入胺中，而胺幾乎是大大過(guò)量的，至少在反應(yīng)開(kāi)始就是如此。
按照本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)是由于反應(yīng)溫度較低，可制得較純凈的產(chǎn)品，而付產(chǎn)物較少;
由于反應(yīng)速度高，可節(jié)省反應(yīng)時(shí)間;
免加另外的溶劑，經(jīng)濟(jì)效益高。
式(Ⅱ)化合物與胺的用量比例可以是1∶1至1∶50，優(yōu)選用1∶2至1∶10，特別優(yōu)選用1∶3至1∶5。反應(yīng)溫度是20至200℃，優(yōu)選溫度是80至180℃，特別優(yōu)選溫度是120至160℃。
按照本發(fā)明方法，優(yōu)選的胺是如下式所示的胺類(lèi)
其中R9和R10可以相同也可以不同，可以表示氫或是帶支鏈或不帶支鏈的C1-C12的烷基，烯基或炔基，并且可任意地被下列集團(tuán)所取代，即羥基，烷氧基，烷基巰基或二烷基氨基(其中各烷基具1至3個(gè)碳原子)，腈基，烷氧羰基(其烷氧部分具1至4個(gè)碳原子)，或是芳基、雜芳基，或是表示C3-C6環(huán)烷基。
按照本發(fā)明方法，特別優(yōu)選用的胺類(lèi)還有下列各環(huán)胺類(lèi)嗎啉，吡啶，硫代嗎啉，吡咯烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-(2-羥乙基)-哌嗪，N-甲酰基哌嗪，2-甲基哌嗪，1，2-二甲基哌嗪，順式和反式-2，5-二甲基哌嗪，順式和反式-2，6-二甲基哌嗪，2-乙基哌嗪，2-丙基哌嗪，2-異丙基哌嗪，2-異丁基哌嗪，2-哌嗪酮，2-甲基-2-哌嗪酮，1-乙基-2-哌嗪酮，2-環(huán)己基哌嗪，2-苯基哌嗪，2-(4-氯苯基)-哌嗪，2-(4-氟苯基)-哌嗪，2-(4-溴苯基)-哌嗪，
2-(4-甲基苯基)-哌嗪，2-(4-聯(lián)苯基)-哌嗪，2-(4-甲氧基苯基)-哌嗪，2-(4-芐氧苯基)-哌嗪，2-(4-羥基苯基)-哌嗪，2-(4-硝基苯基)-哌嗪，2-(3-硝基苯基)-哌嗪，2-(4-哌啶子基苯基)-哌嗪，2-(3，4-二甲氧基苯基)-哌嗪，2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪，2-(3，4-二甲氧基-6-甲基)-哌嗪，2-(2-噻吩基)-哌嗪，3-氨基吡咯烷，3-氨基甲基吡咯烷。
以下說(shuō)明式(Ⅱ)的喹啉羧酸的制備。
實(shí)例A6-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
將15.7克(0.65摩爾)鎂屑在40毫升乙醇和2毫升四氯化碳中攪拌。反應(yīng)開(kāi)始后，在50-60℃下，滴加含103克(0.64摩爾)丙二酸二乙酯的80毫升乙醇和250毫升甲苯。隨后反應(yīng)混合物在50-60℃溫度下攪拌1小時(shí)。然后冷卻到-5至-10℃。滴加138克(0.65摩爾)的5-氯-2，3，4-三氟苯甲酰氟在63毫升甲苯中的溶液，將混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)，然后在室溫下靜置過(guò)夜。隨后將混合物在40-50℃下溫?zé)?小時(shí)，接著冷卻。加入250毫升冰水和38.5毫升濃硫酸。分離出有機(jī)相，水相用兩份150毫升甲苯萃取，合并有機(jī)相，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。
將200毫升水加入殘余物(這里加入0.4克的4-甲苯磺酸較好)，反應(yīng)物回流加熱5小時(shí)以進(jìn)行脫乙氧基羧基反應(yīng)。用3份200毫升二氯甲烷萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物在真空下蒸餾。制得103克(56.5%)的(5-氯-2，3，4-三氟-苯甲酰)-乙酸乙酯，沸點(diǎn)為110℃/0.9毫米汞柱。
103克(0.37摩爾)的酯產(chǎn)物和83克(0.56)摩爾原甲酸三乙酯在150-160℃下，與95克乙酸酐加熱2小時(shí)，混合物在120-130℃，于常壓下濃縮，再于高真空下濃縮。制得油狀的115克(理論值的92%)的2-(5-氯-2，3，4-三氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯。
將14.8克(0.26摩爾)的環(huán)丙胺滴加到含84.1克(0.25摩爾)的上述產(chǎn)物的170毫升乙醇，同時(shí)用冰冷卻，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入170毫升水?dāng)嚢?，在冰中冷卻，分離出沉淀物并吸濾出，用水及少量甲醇洗滌并干燥。制得47克(54%)的2-(5-氯-2，3，4-三氟-苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基-丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)71-73℃。根據(jù)H-NMR譜顯示，存在順式和反式混合物。
將47克(0.14摩爾)的上述產(chǎn)物在230毫升的二甲基甲酰胺中，于160-170℃下與9.7克(0.23摩爾)的氟化鈉加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入400毫升冰水中，將沉淀物吸濾，經(jīng)水洗并干燥。分離制得44克(99%)的6-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點(diǎn)為169-172℃。
將33毫升濃硫酸加入到含44克(0.13摩爾)喹啉羧酸酯的300毫升冰乙酸和179毫升水中，該混合物在150℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物于攪拌下加入到400冰水中，沉淀物經(jīng)吸濾，用水洗滌并干燥分離制得37克(理論值的95%)的6-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉酸羧，熔點(diǎn)為200-204℃。
實(shí)例B8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
按照與實(shí)例A相類(lèi)似的方法用3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，其制備經(jīng)過(guò)下列步驟(3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰)-乙酸乙酯，為一烯醇型，(產(chǎn)率42%，熔點(diǎn)72-75℃，2-(3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(粗制品產(chǎn)率95%，油狀)，2-(3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰)-3-環(huán)丙基-氨基丙烯酸乙酯(產(chǎn)率67%，熔點(diǎn)78-80℃)，8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(產(chǎn)率85%，熔點(diǎn)154-157℃)，8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(產(chǎn)率97.6%，熔點(diǎn)189-192℃)。
實(shí)例C6.8-二氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1.4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸
按照與實(shí)例A相類(lèi)似的方法，以3，5-二氯-2，4-二氟-苯甲酰氟進(jìn)行反應(yīng)，其制備經(jīng)過(guò)下列步驟(3，5-二氯-2，4-二氟-苯甲酰)-乙酸乙酯(產(chǎn)率43%，沸點(diǎn)133℃/2.5毫米汞柱)，2-(3，5-二氯-2，4-二氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(粗制品產(chǎn)率91%，油)，2-(3，5-二氯-2，4-二氟-苯甲酰)-3-環(huán)丙基-氨基丙烯酸乙酯(產(chǎn)率96%，熔點(diǎn)71-74℃)，6，8-二氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-二氫-4-氧代-3-喹啉酸乙酯(產(chǎn)率97%，熔點(diǎn)215-217℃，分解)，6，8-二氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(產(chǎn)率93%，熔點(diǎn)204-206℃)。
其它的喹啉羧酸，特別是環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸可按照下述反應(yīng)方程式來(lái)制備
按照上述反應(yīng)式，在乙醇鎂存在下，丙二酸二乙酯(2)與2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(1)進(jìn)行?；煞减；狨?3)(參閱Organicum，第三版，1964，第438頁(yè))。
除了化合物(1)外，也可用2，3，4，5-四氟苯甲酰氟。
在含水介質(zhì)中，化合物(3)與催化劑量的硫酸或?qū)?甲苯磺酸進(jìn)行部分水解和脫羧作用，生成高產(chǎn)率的芳?；宜嵋阴?4)，化合物(4)與原甲酸三乙酯/乙酸酐作用，轉(zhuǎn)化成2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5)?；衔?5)與環(huán)丙胺的反應(yīng)是在溶劑(如二氯甲烷，醇，氯仿，環(huán)己烷或甲苯)中進(jìn)行，生成所需的中間產(chǎn)物(6)，反應(yīng)稍微放熱。
由化合物(6)生成化合物(7)的環(huán)化反應(yīng)是在60-300℃溫度范圍內(nèi)，最好是80-180℃溫度下進(jìn)行。
可以應(yīng)用的稀釋劑是二噁烷，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，四氫噻吩砜，六甲基磷酸三酰胺，而最好用N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)中可使用的酸結(jié)合劑是叔丁醇鉀，丁基鋰，苯基鋰，苯基溴化鎂，甲醇鈉，氫化鈉，碳鉀鈉或碳酸鉀，而最好使用氟化鉀或氟化鈉。應(yīng)用過(guò)量10摩爾百分?jǐn)?shù)的堿有利于反應(yīng)。
最后一步在堿或酸條件下進(jìn)行酯(7)的水解，生成了1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧化-3-喹啉羧酸。
在本合成方法中所應(yīng)用的起始原料2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(1)，可由2，3，4，5-四氟苯甲酸〔已知化合物，參閱文獻(xiàn)G.G.Yakobson，V.N.Odinokov和N.N.Vorozhtson Jr.，Zh.Obsh.Khim.36，139(1966)〕，與亞硫酰氯按慣用方法而制得。其沸點(diǎn)為75-80℃/17毫巴。而2，3，4，5-四氟苯甲酰氟的沸點(diǎn)為46-47℃/20毫巴(n20D1.4375)。
其它的喹啉羧酸可由下列反應(yīng)制得
按照上述反應(yīng)式，在乙醇鎂存在下，丙二酸二乙酯(Ⅶ)與化合物(Ⅳ)進(jìn)行?；?，生成?；狨?Ⅷ)(參閱Organicum，第三版，1964，第438頁(yè))。
在含水介質(zhì)中，化合物(Ⅷ)與催化劑量的對(duì)-甲苯磺酸進(jìn)行部分水解和脫羧作用，生成高產(chǎn)率的芳?；宜嵋阴?Ⅸ)，化合物(Ⅸ)與原甲酸三乙酯/乙酸酐作用，轉(zhuǎn)化成2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(Ⅹ)。化合物(Ⅹ)與環(huán)丙胺在溶劑(如二氯甲烷，醇，氯仿，環(huán)己烷或甲苯)中反應(yīng)，生成所需的中間產(chǎn)物(Ⅵ)，反應(yīng)稍微放熱。
由化合物(Ⅵ)生成化合物(Ⅱ)(其中R1為烷基)的環(huán)化反應(yīng)是在60-280℃溫度下，而最好是在80-180℃溫度下進(jìn)行。
可以應(yīng)用的稀釋劑是二噁烷，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，四氫噻吩砜，六甲基磷酸三酰胺，而最好是用N，N-二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)中可使用的酸結(jié)合劑是叔丁醇鉀，丁基鋰，苯基鋰，苯基溴化鎂，乙醇鈉，而最好使用氫化鈉或碳酸鉀。應(yīng)用過(guò)量10摩爾百分?jǐn)?shù)的堿是有利于反應(yīng)的。
在上述合成方法中所用的起始原料2，4，-二氯-5-氟-苯甲酰氯(Ⅳ)，及其相應(yīng)的羧酸，還有為制備化合物(Ⅳ)所需的3-氟-4，6-二氯甲苯(Ⅺ)是已知的(請(qǐng)見(jiàn)歐洲專(zhuān)利A2-0，078，362中)。
按照本發(fā)明方法可制備的優(yōu)選化合物在下列專(zhuān)利文獻(xiàn)中有描述，即歐洲專(zhuān)利A2-0，078，362，第4頁(yè)，第10-16行;歐洲專(zhuān)利A1-0，049，355，例1-19;DE-OS(聯(lián)邦德國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)說(shuō)明書(shū))3，420，743，第35頁(yè)，第20行至第37頁(yè)，第11行;以及DE-OS(聯(lián)邦德國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)說(shuō)明書(shū)3，318，145，第31頁(yè)，第1行至第32頁(yè)，第13行。
按照本發(fā)明方法可制備的其它化合物包括6-氯-1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕-辛-4-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕-辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕-辛-4-基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕-辛-4-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶(二氮雜萘)-3-羧酸，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-9-氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕喹啉-2-羧酸，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.1.1〕庚-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕-庚-2-基)-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-〔5-(2-羥乙基)-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔5-(2-氧代丙基)-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基〕-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(8-乙基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔8-(3-氧代丁基)-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-喹啉羧酸，7-〔8-(4-氨基芐基)-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(3，9-二氮雜二環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(7-羥基-3，9-二氮雜二環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-氧雜-7，9-二氮雜二環(huán)〔3.3.1〕壬-7-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(5-烯丙基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(5-炔丙基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基)-3-喹啉羧酸，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)322℃，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸hemiembonate，熔點(diǎn)271℃，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物水合物，熔點(diǎn)310℃，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)275-282℃，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)303-307℃，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)＞300℃，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)308-312℃，10-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)355℃，7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)310-314℃，1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)215-232℃。
所需的7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，可按照下列步驟制備
a)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸
在用冰冷卻和攪拌條件下，將40毫升濃度硝酸滴加到34毫升濃硫酸中。分幾部分將20.9克的2，4-二氯-5-氟苯甲酸加入到硝化混合物中，溫度升至45-50℃?；旌衔镌僭?0℃-100℃下加熱3小時(shí)，冷至室溫后倒入350毫升冰水，生成的沉淀物用吸濾法濾出，并經(jīng)水洗。潮濕的粗產(chǎn)品溶解于30毫升熱甲醇，并加入150毫升水到該溶液中。
將沉淀在冷卻下吸濾，用甲醇/水洗滌，在80℃下真空干燥。制得21.2克的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸粗產(chǎn)品，其純度足于應(yīng)用于下一步反應(yīng)。由甲苯/石油醚中重結(jié)晶出的晶體的熔點(diǎn)是192℃。
b)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯
106.6克的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在沸點(diǎn)下，與250毫升的亞硫酰氯加熱回流2小時(shí)。然后在常壓下將多余的亞硫酰氯蒸餾出，殘余物在高真空下分餾。104.7克的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯在110-115℃/0.08-0.09毫巴下通過(guò)。靜置后生成的結(jié)晶體，其熔點(diǎn)是35-37℃。
c)(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲?；?-乙酸乙酯
將2.1克的四氯化碳加入到含有10.1克鎂屑的21毫升乙醇中，當(dāng)開(kāi)始放出氫氣時(shí)，在50-60℃下，滴加由66.6克丙二酸二乙酯，40毫升乙醇和150毫升甲苯組成的混合物。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后冷卻到-5至-10℃，慢慢滴加109克的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯在50毫升甲苯中的溶液。然后，混合物在0℃攪拌1小時(shí)，升溫至室溫過(guò)夜，再于40-50℃下溫?zé)?小時(shí)。將由160毫升水和10.4毫升濃硫酸組成的混合物加入到反應(yīng)混合物中，在此同時(shí)需用冰冷卻，接著將有機(jī)相分離。水相用甲苯萃取，合并有機(jī)萃取液的經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并將溶劑抽提。制得144.5克的(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰)-丙二酸二乙酸的粗產(chǎn)品。加入200毫升水和0.6克4-甲苯磺酸之后，加熱回流3小時(shí)，用二氯甲烷萃取混合物，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，并將溶劑真空下蒸餾出。制得118克的取代的苯甲酰基乙酸乙酯粗產(chǎn)品。其純度足于應(yīng)用于進(jìn)一步反應(yīng)。
d)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸
在150-160℃下，將244.8克(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰)-乙酸乙酯與166克原甲酸三乙酯，185克乙酸酐一起加熱3小時(shí)。真空濃縮混合物制得270克的2-(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯，為一油狀殘余物。
在冰冷條件下，將5.9克環(huán)丙胺滴加到在80毫升乙醇中的38克的該中間產(chǎn)物，將混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。加入100毫升水后，吸濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醇/水(1∶1)洗滌，然后干燥。制得32.8克的2-(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基-丙烯酸乙酯，熔點(diǎn)143-146℃。
將3.1克的1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)加入到含有7.8克的上述產(chǎn)物的30毫升無(wú)水二噁烷中，在100℃下加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)。真空蒸餾出溶劑，殘余物溶于二氯甲烷/水中，分離出二氯甲烷相，經(jīng)硫酸鈉干燥，并將二氯甲烷蒸餾出。制得7.2克的7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的粗產(chǎn)品。由乙腈重結(jié)晶后，得到淺棕色晶體，熔點(diǎn)174-175℃。產(chǎn)率6克。
7-(5-芐基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)205-214℃。
1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點(diǎn)273-278℃。
1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)＞300℃。
1-環(huán)丙基-7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.1克)，熔點(diǎn)196-199℃。
7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)329-331℃。
7-(1，4-二氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-4-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-1-甲基氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸氫氯化物，熔點(diǎn)300-305℃。
按照本發(fā)明方法，可制備下列的其它活性化合物6-氯-7-〔3-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，
6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-7-〔3-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-〔3-(4-溴苯基)-1-哌嗪基〕-6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-8-〔3-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-〔3-(4-聯(lián)苯基)-1-哌嗪基〕-6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-7-〔3-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-7-〔3-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(3-苯基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔(4-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔3-(4-哌啶子基苯基)-1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔3-(2-噻吩基)-1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-哌啶子基-3-喹啉羧酸，
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，8-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-6，8-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(4-乙?；?1-哌嗪基)-6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-7-(4-異丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-嗎啉代-3-喹啉羧酸，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-硫代嗎啉代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
按照本發(fā)明方法，一般先制得游離的羧酸，然后按已知方法轉(zhuǎn)化成鹽，酯，藥劑型式等。
按照本發(fā)明方法，所制得的優(yōu)選化合物是ciprofloxacin及其相應(yīng)的1-乙基-哌嗪衍生物。
實(shí)施例實(shí)施例1將606份(重量)的1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和575份(重量)的哌嗪置于適合的容器中，于150-160℃下加熱30分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，制得1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率71%，含量約98%。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法，將133份(重量)的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和129份(重量)哌嗪反應(yīng)。制得1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率70%，含量98.5%。
實(shí)施例3于140-150℃下，將143份(重量)的哌嗪加熱，在20分鐘內(nèi)，將94份(重量)的1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按計(jì)量加入到所得的熔融物中。混合物冷卻至100℃，并加水。結(jié)晶制得1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率78%，純度97.2%。
實(shí)施例4按實(shí)施例3所述方法，將150份(重量)哌嗪與102份(重量)的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應(yīng)。制得1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率76%，純度97.5%。
實(shí)施例5將122份(重量)的1-乙基-哌嗪加熱至140-150℃，然后在30分鐘內(nèi)，加進(jìn)60份(重量)的1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二-4-氧代-3-喹啉羧酸。冷卻至100℃后，加水。結(jié)晶制得1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率76%，純度98.3%。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，
其中R1表示甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，乙烯基，2-羥基乙基，2-氟代乙基，甲氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，R2表示CN或COOR2，其中R2代表氫，C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，或者是R2表示CON(C1-C4-烷基)2，R3表示一環(huán)氨基，例如
其中R4表示氫，C1-C4烷基，2-羥基乙基，烯丙基，炔丙基，2-氧代-丙基，3-氧代丁基，苯甲酰甲基，甲?；?，CFCl2-S-，CFCl2-SO2-，CH3O-CO-S-，芐基，4-氨基芐基或
R5表示氫或甲基，R6表示氫，C1-C4烷基，苯基或芐氧基甲基，R7表示氫，氨基，甲基氨基，乙基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二甲基氨基甲基，羥基或羥基甲基，以及R8表示氫，甲基，乙基或氯，或者是R3表示下列集團(tuán)
其中R9和R10可以相同也可以不同，可表示氫或者是帶支鏈或不帶支鏈的C1-C12烷基，烯基或炔基，并且可任意地被下列集團(tuán)所取代，如羥基，烷氧基，烷基巰基或二烷基氨基(其中各烷基具1至3個(gè)碳原子)，腈基，烷氧羰基(其中烷氧部分具1至4個(gè)碳原子)，或是芳基、雜芳基，或者是表示C3-C6環(huán)烷基，X表示鹵素特別是表示氟或氯，或硝基，C1-C4烷基磺?；珻1-C4烷基磺酰氧基，以及A表示N或C-R11，其中R11表示氫，鹵素如氟、溴或氯，甲基，或硝基，以及R6和R1可一起構(gòu)成下列橋式結(jié)構(gòu)
所述方法的特征在于，將下列式(Ⅱ)化合物與下列各式的胺類(lèi)反應(yīng)，反應(yīng)中不用加溶劑，溫度在20-200℃之間，需要時(shí)可加壓下反應(yīng)。
式(Ⅱ)中，R1，R2，A和X具上述定義，Y表示鹵素特別是氟或氯，或是硝基，C1-C4烷基磺酰基或C1-C4磺酰氧基，所述胺類(lèi)是
其中R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11具上述定義。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物與胺按照1∶1至1∶50的比例反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物與胺按照1∶2至1∶10的比例反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求
1至3的方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物于80-180℃溫度下與胺反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求
1至3的方法，其特征在于，式(Ⅱ)化合物于120-160℃溫度下與胺反應(yīng)。
6.按照權(quán)利要求
1至5的方法，其特征在于，不需加溶劑而使1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與哌嗪反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求
1至5的方法，其特征在于，使1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與哌嗪反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求
1至5的方法，其特征在于，將1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸計(jì)量地加入到已加熱至140-150℃的哌嗪中，冷卻反應(yīng)混合物，加水，并將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶分離出。
9.按照權(quán)利要求
8的方法，其特征在于用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸作為原料。
10.按照權(quán)利要求
1至5的方法，其特征在于，將1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與1-乙基哌嗪，β-羥乙基哌嗪或1-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)。
專(zhuān)利摘要
制備具有抗菌活性的式(I)化合物的方法，即在 基本上不加溶劑的情況下，將式(II)化合物與胺反應(yīng) 而制得。上式中R
文檔編號(hào)C07D401/12GK87107230SQ87107230
公開(kāi)日1988年7月6日 申請(qǐng)日期1987年12月2日
發(fā)明者邁克爾·普賴(lài)斯 申請(qǐng)人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan