專利名稱：有機(jī)鍺喹啉酯化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)鍺喹啉酯化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
自1968年，日本學(xué)者淺井一炎等人合成了水溶性的β-羧基乙基鍺倍半氧化物-(GeCH2CH2COOH)2O3，即Ge-132，并發(fā)現(xiàn)其抗癌、抗病毒、抗衰老等多種生物學(xué)作用以來，新型有機(jī)鍺化合物的合成和抗癌活性的研究成為人們研制高效低毒抗癌藥物的重要領(lǐng)域。人們合成了許多Ge-132衍生物、含-GeO3基團(tuán)的Ge-132類似物、橋氧鍺環(huán)類化合物等多種類型的有機(jī)鍺化合物，多方面地研究了它們的抗癌作用。20世紀(jì)70年代以來，日本、美國、前蘇聯(lián)、中國等國先后合成了近千種有機(jī)鍺化合物，并進(jìn)行了多方面的抗癌活性研究，共發(fā)表論文和授權(quán)專利800余篇(項(xiàng))。國內(nèi)外的大部分工作限于有機(jī)鍺化合物純化學(xué)合成或個(gè)別化合物的活性篩選，未注重有機(jī)基團(tuán)的相關(guān)性，忽略了分子整體對抗癌作用的影響，未涉及化合物對癌細(xì)胞及DNA的識別選擇性研究，因而至今沒有得到抗癌活性強(qiáng)且選擇識別性高的有研究價(jià)值和應(yīng)用前景的活性化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有機(jī)鍺喹啉酯化合物；
本發(fā)明的另一目的是提供一種有機(jī)鍺喹啉酯化合物的合成方法。
本發(fā)明通過分子設(shè)計(jì)，保留有機(jī)鍺倍半氧化物的基本結(jié)構(gòu)，引入能夠與DNA有相互作用、本身具有藥物活性和光譜學(xué)性質(zhì)的喹啉基團(tuán)，合成了新型結(jié)構(gòu)的有機(jī)鍺化合物。由于產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，不僅使新化合物具有較強(qiáng)的抗癌活性和較好的選擇識別性，而且有利于其抗癌作用機(jī)理的研究，例如通過光譜學(xué)等方法研究新型化合物與體內(nèi)生物大分子的相互作用及識別，為有機(jī)鍺抗癌藥物的深入研究提供了新的思路、產(chǎn)品和技術(shù)方法。
本發(fā)明合成反應(yīng)式如下 式中R1，R2為H，-CH3或-C6H5。
合成步驟為1)、在溫度為0-40℃的二氯甲烷溶劑中，依次加入8-羥基喹啉和有機(jī)鍺酰氯，控制兩種原料的摩爾比為8-羥基喹啉為0.2mol-0.4mol，有機(jī)鍺酰氯為0.05mol-0.1mol，快速攪拌下反應(yīng)2-6小時(shí)，得黃色沉淀物；2)、過濾掉沉淀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，得淺黃色粘稠液，加四氫呋喃溶劑洗滌，洗液經(jīng)冷凍后析出黃色固體；3)、收集黃色固體，加少量水溶解，1-10分鐘內(nèi)將水溶液轉(zhuǎn)入到0-30℃丙酮中，攪拌10-40分鐘，濾集沉淀，依次用冷水、乙醇和丙酮沖洗，得有機(jī)鍺喹啉酯化合物，收率30-75％。


附圖1為有機(jī)鍺喹啉酯化合物的紅外光譜圖中產(chǎn)物在1760cm-1左右出現(xiàn)酯鍵強(qiáng)的振動(dòng)吸收峰，800-900cm-1出現(xiàn)Ge-O特征強(qiáng)振動(dòng)吸收峰，528cm-1出現(xiàn)Ge-C中強(qiáng)振動(dòng)吸收峰。
本發(fā)明合成的有機(jī)鍺喹啉酯化合物既保留了有機(jī)鍺倍半氧化物的基本結(jié)構(gòu)，又引入了生色基團(tuán)-喹啉，具有較好的水溶性和脂溶性以及較高的熱穩(wěn)定性，可在空氣中長期放置而不分解。試驗(yàn)證明該類化合物具有較高的抗癌活性，并具有很強(qiáng)的紫外吸收和熒光性質(zhì)，為研究它們的抗癌性質(zhì)和作用機(jī)理創(chuàng)造了必要條件，對于進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新型有機(jī)鍺抗癌藥物及從分子水平上研究它們的抗癌作用機(jī)理提供有意義的資料。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1合成喹啉酯乙基鍺倍半氧化物 首先按文獻(xiàn)方法合成三氯鍺基丙酰氯。
冰浴冷卻下，向含0.05mol 8-羥基喹啉的40ml二氯甲烷溶液中滴加含0.025mol三氯鍺基丙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，剩余物加20ml四氫呋喃溶劑洗滌，洗液經(jīng)冷凍后析出黃色固體，收集并用冷的四氫呋喃溶劑充分洗滌。
該固體用5ml水溶解，3分鐘后將水溶液轉(zhuǎn)入到50ml 0-5℃的丙酮中，攪拌10分鐘，濾集沉淀，依次用冷水、乙醇和冷丙酮沖洗，真空干燥，得到含2個(gè)結(jié)晶水的產(chǎn)品。收率69％。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征(1)紅外光譜1757cm-1左右出現(xiàn)酯鍵強(qiáng)振動(dòng)吸收峰，883cm-1出現(xiàn)Ge-O特征強(qiáng)振動(dòng)吸收峰，525cm-1出現(xiàn)Ge-C中強(qiáng)振動(dòng)吸收峰。(2)核磁共振化學(xué)位移δ＝1.68∶2H，三重峰，-CH2；δ＝2.82∶2H，三重峰-CH2；δ＝7-8.0∶6H，多重峰，喹啉氫。(3)元素分析C24H22N2O7Ge2Cl2·2H2O實(shí)測值％C 40.62；H 3.77；N 3.92；Ge 20.57。理論值％C 41.01；H 3.70；N 3.99；Ge 20.68。
實(shí)施例2合成喹啉酯α-甲基乙基鍺倍半氧化物 用α-甲基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯鍺基-α-甲基丙酰氯。
實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例1，不同之處在于用三氯鍺基α-甲基丙酰氯代替三氯鍺基丙酰氯，水解液轉(zhuǎn)移到丙酮中，開始出現(xiàn)淺黃色粘性固體，繼續(xù)攪拌后固化。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率30％。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征(1)紅外光譜如附圖所示，1760cm-1左右出現(xiàn)酯鍵強(qiáng)的振動(dòng)吸收峰，800-900cm-1出現(xiàn)Ge-O特征強(qiáng)振動(dòng)吸收峰，528cm-1出現(xiàn)Ge-C中強(qiáng)振動(dòng)吸收峰。(2)核磁共振化學(xué)位移δ＝1.53∶3H，多重峰，-CH3，；δ＝2.75∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.0-3.6∶1H，多重峰，-CH；δ＝7-8.0∶6H，多重峰，喹啉氫。(3)元素分析C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O實(shí)測值％C 44.22；H 4.21；N 3.89；Ge 19.72。理論值％C 42.72；H 4.11；N 3.84；Ge 19.88。
實(shí)施例3合成喹啉酯β-甲基乙基鍺倍半氧化物 用β-甲基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯鍺基-β-甲基丙酰氯。
實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例2，不同之處在于用三氯鍺基-β-甲基丙酰氯代替三氯鍺基α-甲基丙酰氯。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率62％。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征(1)紅外光譜1755cm-1左右出現(xiàn)強(qiáng)的酯鍵振動(dòng)吸收峰，883cm-1出現(xiàn)Ge-O特征強(qiáng)的振動(dòng)吸收峰，525cm-1出現(xiàn)Ge-C中強(qiáng)振動(dòng)吸收峰。(2)核磁共振化學(xué)位移δ＝1.51∶3H，多重峰，-CH3；δ＝2.72∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.2-3.7∶1H，多重峰，-CH；δ＝7.2-8.0∶6H，多重峰，喹啉氫。(3)元素分析C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O實(shí)測值％C 42.16；H 4.23；N 3.78；Ge19.76。理論值％C 42.72；H 4.11；N 3.84；Ge 19.88。
實(shí)施例4合成喹啉酯β-苯基乙基鍺倍半氧化物
用β-苯基丙稀酸代替丙稀酸，合成三氯鍺基-β-苯基丙酰氯。
實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例2，不同之處在于用三氯鍺基-β-苯基丙酰氯代替三氯鍺基α-甲基丙酰氯。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率46％。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征(1)紅外光譜1760cm-1左右出現(xiàn)強(qiáng)的酯鍵振動(dòng)吸收峰，885cm-1出現(xiàn)Ge-O特征強(qiáng)的振動(dòng)吸收峰，533cm-1出現(xiàn)Ge-C中強(qiáng)振動(dòng)吸收峰。(2)核磁共振化學(xué)位移δ＝2.75∶2H，三重峰，-CH2；δ＝3.4-3.9∶1H，多重峰，-CH；δ＝7.2-7.5，5H，多重峰，苯環(huán)氫；7.7-8.2∶6H，多重峰，喹啉氫。(3)元素分析C36H30N2O7Ge2Cl2·H2O實(shí)測值％；C 51.73；H 3.95；N 3.31；Ge17.42。理論值％C 51.66；H 3.83；N 3.35；Ge 17.36。
實(shí)施例5合成喹啉酯乙基鍺倍半氧化物 所用原料和試劑同實(shí)施例1，不同之處在于反應(yīng)物配比及條件的變化。
室溫下，向含0.1mol 8-羥基喹啉的60ml二氯甲烷溶液中滴加含0.025mol三氯鍺基丙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，剩余物加30ml四氫呋喃溶劑洗滌，洗液經(jīng)冷凍后析出黃色固體，收集并用冷的四氫呋喃溶劑充分洗滌。
該固體用5ml水溶解，5分鐘后將水溶液轉(zhuǎn)入到50ml 10-15℃的丙酮中，攪拌20分鐘，濾集沉淀，依次用冷水、乙醇和冷丙酮沖洗，真空干燥，得到含2個(gè)結(jié)晶水的產(chǎn)品。收率75％。
紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例1相同，元素分析結(jié)果符合C24H22N2O7Ge2Cl2·2H2O。
實(shí)施例6合成喹啉酯α-甲基乙基鍺倍半氧化物 實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例5，不同之處在于用三氯鍺基α-甲基丙酰氯代替三氯鍺基丙酰氯，水解液轉(zhuǎn)移到丙酮中，開始出現(xiàn)淺黃色粘性固體，繼續(xù)攪拌后固化。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率53％。
紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例2相同，元素分析結(jié)果符合C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O。
實(shí)施例7合成喹啉酯β-甲基乙基鍺倍半氧化物 實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例6，不同之處在于用三氯鍺基-β-甲基丙酰氯代替三氯鍺基α-甲基丙酰氯。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率71％。
紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例3相同，元素分析結(jié)果符合C26H26N2O7Ge2Cl2·H2O。
實(shí)施例8合成喹啉酯β-苯基乙基鍺倍半氧化物 實(shí)驗(yàn)方法及條件同實(shí)施例6，不同之處在于用三氯鍺基-β-苯基丙酰氯代替三氯鍺基α-甲基丙酰氯。所得產(chǎn)品含1個(gè)結(jié)晶水。收率58％。
紅外光譜和核磁共振譜與實(shí)施例4相同，元素分析結(jié)果符合C36H30N2O7Ge2Cl2·H2O。
權(quán)利要求
1.一種有機(jī)鍺喹啉酯化合物具有如下結(jié)構(gòu) 式中R1，R2為H，-CH3或-C6H5。
2.權(quán)利要求1所述有機(jī)鍺喹啉酯化合物的合成方法，合成步驟為1)、在溫度為0-40℃的二氯甲烷溶劑中，依次加入8-羥基喹啉和有機(jī)鍺酰氯，控制兩種原料的摩爾比為0.2mol-0.4mol∶0.05mol-0.1mol，快速攪拌下反應(yīng)2-6小時(shí)，得黃色沉淀物；2)、過濾掉沉淀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，得淺黃色粘稠液，加四氫呋喃溶劑洗滌，洗液經(jīng)冷凍后析出黃色固體；3)、收集黃色固體，加少量水溶解，1-10分鐘內(nèi)將水溶液轉(zhuǎn)入到0-30℃丙酮中，攪拌10-40分鐘，濾集沉淀，依次用冷水、乙醇和丙酮沖洗，得有機(jī)鍺喹啉酯化合物，收率30-75％。
全文摘要
本發(fā)明屬于一類有機(jī)鍺喹啉酯化合物的合成方法。選用有機(jī)鍺酰氯和8－羥基喹啉為起始原料，在0－40℃溫度下發(fā)生取代反應(yīng)，室溫下進(jìn)行水解反應(yīng)，再改變?nèi)軇┑玫剿苄缘挠袡C(jī)鍺喹啉酯化合物。有機(jī)鍺喹啉酯化合物具有較好的水溶性和脂溶性，由于結(jié)構(gòu)中同時(shí)包含藥物活性基團(tuán)—有機(jī)鍺部分和藥物識別基團(tuán)—喹啉部分，因而具有較強(qiáng)的抗癌活性，有希望發(fā)展成為一類新的抗癌藥物。
文檔編號C07F7/00GK1629166SQ20041001117
公開日2005年6月22日 申請日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者曲曉剛, 上官國強(qiáng), 程海洋 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所