專利名稱：用作fp激動劑的c11肟基和羥氨基前列腺素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然存在的前列腺素的某些新型類似物。具體地說，本發(fā)明涉及新型的前列腺素F類似物。本發(fā)明還涉及使用所述前列腺素類似物的方法。較佳的使用包括治療骨病和青光眼的方法。
發(fā)明的背景天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGE、PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2a是人體中天然存在的前列腺素F，其特征為脂環(huán)C9和C11位上的羥基、C5和C6之間的順式雙鍵和C13和C14之間的反式雙鍵。因此，PGF2a具有如下結(jié)構(gòu)式 天然存在的前列腺素F在現(xiàn)有技術(shù)中有揭示，見1977年5月17日授予Bindra和Johnson的美國專利No.4，024，179；1976年7月1日授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利No.DT-002，460，990；1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake的美國專利No.4，128，720；1977年3月8日授予hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利No.4，011，262；1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall的美國專利No.3，776，938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療上有用的前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成”，Chem.rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincolin，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素(trinor prostaglandin的合成)I.PGl系列”，Prostaglandins，vol.9 No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“Luteolytic前列腺素合成和生物學(xué)活性”，Prostaglandins，vol.17 No.2(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38 No.2(1995)，pp.289-304。
已知天然存在的前列腺素具有廣泛的藥理性質(zhì)。例如，已證明前列腺素松弛平滑肌，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和支氣管擴(kuò)張；抑制胃酸分泌；抑制血小板凝聚；降低眼內(nèi)壓；以及引產(chǎn)。雖然天然存在的前列腺素的特征是其活性針對特定的前列腺素受體，但它們對于任何一種前列腺素受體一般不是特異性的。因此，業(yè)已知道，天然存在的前列腺素全身給藥時(shí)引起諸如炎癥及表面刺激等副作用。一般相信，天然存在的前列腺素在體內(nèi)釋放后迅速代謝，使前列腺素的效應(yīng)限制于局部區(qū)域。這樣，有效地防止了前列腺素刺激全身的前列腺素受體，防止了引起天然存在的前列腺素全身給藥所見的效應(yīng)。
已知前列腺素，特別是前列腺素E系列(PGE)是骨吸收的強(qiáng)刺激劑。已知PGF2a也是骨吸收的刺激劑，但不如PGE2強(qiáng)。而且，還證明PGF2a與PGE2相比，對骨形成作用極小。有人提出，PGF2a對骨吸收、形成和細(xì)胞復(fù)制的某些效應(yīng)可能受內(nèi)源性PGE2產(chǎn)生增加的調(diào)節(jié)。
鑒于天然存在的前列腺素的上述廣泛的藥理性質(zhì)和這些天然存在的前列腺素全身給藥所見的副作用，現(xiàn)已作了各種努力以制備對特異性受體有選擇性的天然存在的前列腺素的類似物?，F(xiàn)有技術(shù)公開了一些這樣的類似物。雖然各種前列腺素類似物已被公開，仍需繼續(xù)努力尋求治療各種疾病和癥狀的選擇性前列腺素類似物。
發(fā)明概要本發(fā)明提供新穎的PGF類似物。本發(fā)明特別涉及具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、a、b、p和q定義如下。
本發(fā)明還包括上式結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體及其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。
本發(fā)明的化合物用于各種疾病和癥狀(如骨病和青光眼)的治療。因此，本發(fā)明還提供包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供用這些化合物或含這些化合物的組合物治療骨病和青光眼的方法。
發(fā)明詳述術(shù)語和定義“?；笔沁m合于?；有纬甚０坊虬被姿狨セ蝓；踉有纬甚サ幕鶊F(tuán)。較佳的?；ū郊柞；?、乙?；⑹宥』阴；?、對苯基苯甲?；腿阴；?。更佳的?；ㄒ阴；捅郊柞；Ｗ罴训孽；且阴；?br> “烷基”是具有1-18個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴鏈，較佳為1-12個(gè)碳原子，更佳為1-6個(gè)碳原子，最佳為1-4個(gè)碳原子。烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。較佳的支鏈烷基具有1個(gè)或兩個(gè)支鏈，較佳為1個(gè)支鏈。較佳的烷基是飽和的。不飽和的烷基具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵和/或一個(gè)或一個(gè)以上三鍵。較佳的不飽和烷基具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或1個(gè)三鍵，更佳為1個(gè)雙鍵。烷基鏈可以是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的。較佳為取代烷基為一、二或三取代的。取代基可以是低級烷基、鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、單環(huán)芳環(huán)(如苯基)、單環(huán)雜芳環(huán)、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)和氨基。
“低級烷基”是包含1-6個(gè)(較佳為1-4個(gè))碳原子的烷基鏈。
“芳環(huán)”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)上含有約5至約10個(gè)碳原子，較佳為5-7個(gè)碳原子，最佳為5-6個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)上含有8-12個(gè)碳原子，較佳為9-10個(gè)碳原子。芳環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的芳環(huán)包括萘基和苯基。最佳的芳環(huán)是苯基。
“骨病”指需要作骨修復(fù)或替換?？赡苡泄切迯?fù)或替換需要的情況包括骨質(zhì)疏松癥(包括絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松、男性和女性老年性骨質(zhì)疏松和皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松)、骨關(guān)節(jié)炎、Paget’s疾病、骨軟化、多發(fā)性骨髓瘤和其它形式的癌癥、長期臥床、肢體慢性廢用、厭食、失重、外源性和內(nèi)源性性腺功能不全、骨折、骨不連合、缺損、假體植入等。
“脂族碳環(huán)”是飽和或不飽和烴環(huán)。脂族碳環(huán)不是芳香族的。脂族碳環(huán)是單環(huán)或稠環(huán)、螺環(huán)或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族碳環(huán)在環(huán)上含有約4至約10個(gè)碳原子，較佳為4-7個(gè)碳原子，最佳為5-6個(gè)碳原子。雙環(huán)脂族碳環(huán)在環(huán)上含有約8至約12個(gè)碳原子，較佳為9-10個(gè)碳原子。脂族碳環(huán)可以是未取代的或在環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的脂族碳環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。更佳的脂族碳環(huán)包括環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“鹵素”為氟、氯、溴和碘。較佳的鹵素為氟、氯和溴；更佳為氯和氟，特別是氟。
“鹵代烷基”是被一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的鹵代烷基為C1-C12；更佳為C1-C6；還要更佳為C1-C3。較佳的鹵素取代基為氟和氯。最佳的鹵代烷基為三氟甲基。
“雜烷基”為含碳和至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和鏈，其中無兩個(gè)相鄰的雜原子。雜烷基鏈在鏈上包含1-18個(gè)碳原子(碳和雜原子)，較佳為1-12個(gè)，更佳為1-6個(gè)，最佳為1-4個(gè)。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。較佳的支鏈雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，較佳為一個(gè)支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和雜烷基具有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵和/或三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵，更佳為一個(gè)雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代。較佳的取代雜烷基為單、二或三取代。取代基可以是低級烷基、鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、單環(huán)芳環(huán)(如苯基)、單環(huán)雜芳環(huán)、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)，及氨基。
“雜芳環(huán)”是環(huán)上含碳原子和約1-4個(gè)雜原子的芳香環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)的環(huán)上含有約5至約10個(gè)原子(碳和雜原子)，較佳為5-7個(gè)，最佳為5-6個(gè)。雙環(huán)雜芳環(huán)環(huán)上含有8-12個(gè)原子，較佳為9個(gè)或10個(gè)。雜芳環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素、鹵代烷基和苯基。較佳的雜芳環(huán)包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更佳的雜芳環(huán)包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最佳的雜芳環(huán)為噻吩基。
“雜原子”為氮原子、硫原子或氧原子。含一個(gè)以上雜原子的基團(tuán)可包含不同的雜原子。
“脂族雜環(huán)”為環(huán)上含碳和1-約4個(gè)雜原子的飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)上無兩個(gè)相鄰的雜原子，環(huán)上無既與雜原子相連、又有羥基、氨基或硫羥基與其連接的碳原子。脂族雜環(huán)不是芳香性的。脂族雜環(huán)為單環(huán)或稠環(huán)或橋接的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族雜環(huán)環(huán)上含有約4-10個(gè)原子(碳原子和雜原子)，較佳為4-7個(gè)，最佳為5-6個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)脂族雜環(huán)環(huán)上含有8-12個(gè)原子，較佳為9個(gè)或10個(gè)。脂族雜環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個(gè)取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的脂族雜環(huán)包括piperzyl、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和哌啶基。
“苯基”為可被或可不被約1-4個(gè)取代基取代的單環(huán)芳香環(huán)。取代基可以是稠合的但不是橋接的，可以在苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈蚱淙魏谓M合。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其任何組合。苯環(huán)上的較佳取代基包括鹵素和鹵代烷基。最佳取代基為鹵素。苯環(huán)上的較佳取代方式為鄰位或間位的。苯環(huán)上的最佳取代方式是間位。
化合物本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 在上述結(jié)構(gòu)中，R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基；其中R7為烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。較佳的R7為甲基、乙基和異丙基。較佳的R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7和四唑基，最佳的R1為CO2H和CO2R7。
上述結(jié)構(gòu)中，W為O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m為0至約3的整數(shù)。較佳的W為0和(CH2)m。最佳的W為(CH2)1。
上述結(jié)構(gòu)中，R2為H，R3為H或低級烷基，或R2和R3在引起形成共價(jià)鍵。
上述結(jié)構(gòu)中，R4為H、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。較佳的R4為H和低級烷基。最佳的R4為H。
上述結(jié)構(gòu)中，各R5獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5。較佳的R5為H和CH3。最佳的R5為H。
上述結(jié)構(gòu)中，X為NHR8或OR8，其中各R8獨(dú)立地選自H、酰基、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)和單環(huán)雜芳環(huán)。較佳的R8為H。較佳的X為OR8。最佳的X為OH。
上述結(jié)構(gòu)中，各R6獨(dú)立地選自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8。較佳的R6為H、CH3、C2H5、OR8。最佳的R6為H和CH3。
上述結(jié)構(gòu)中，Y為O、NHR8、S、S(O)或S(O)2，條件是無一碳原子上連接一個(gè)以上雜原子。較佳的Y為O、NHR8和S。最佳的Y為0。
上述結(jié)構(gòu)中，Z為H、甲基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)、雙環(huán)脂族碳環(huán)、雙環(huán)脂族雜環(huán)、雙環(huán)芳香環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)，條件是當(dāng)Y為S、S(O)或S(O)2時(shí)，Z為H，q至少為1。較佳的Z為單環(huán)芳香環(huán)和單環(huán)雜芳環(huán)。更佳的Z為噻吩基和苯基。
上述結(jié)構(gòu)中，a和b獨(dú)立地選自單鍵、順式雙鍵和反式雙鍵。較佳的a為單鍵和順式雙鍵，較佳的b為單鍵或反式雙鍵。當(dāng)Z為H或甲基時(shí)，a宜為順式或反式雙鍵，較佳為順式，b宜為順式或反式雙鍵，較佳為反式。
上述結(jié)構(gòu)中，p為0-5的整數(shù)q為0-5的整數(shù)，p+q為1-5。
本發(fā)明還包括上述結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體。本發(fā)明化合物所有立構(gòu)中心的較佳立體化學(xué)擬似天然存在的PGF2a。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新型PGF類似物在治療骨病(特別是需要明顯增加骨質(zhì)量、骨體積或骨強(qiáng)度的那些疾病)上有用。驚人的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物提供如下對已知骨病治療上的益處(1)通過形成新的小梁而增加小梁的數(shù)目；(2)增加骨質(zhì)量和骨體積，同時(shí)維持更正常的骨更新率；和/或(3)增加骨內(nèi)表面的骨形成，而不增加皮質(zhì)孔隙率。
為了測定和評估藥理學(xué)活性，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種測試法進(jìn)行本發(fā)明化合物的試驗(yàn)。例如，用設(shè)計(jì)用來測試本發(fā)明化合物增加骨體積、質(zhì)量或密度的能力的測試法可方便地證明本發(fā)明化合物的骨活性。這些測試法的例子是卵巢切除大鼠試驗(yàn)。
在卵巢切除大鼠試驗(yàn)中，將6月齡大鼠切除卵巢，飼養(yǎng)2個(gè)月，然后每天一次皮下注射受試化合物。研究完畢后，可用雙能量X射線吸光測定法(DXA)或外周定量計(jì)算的層析X射線照相法(pQCT)或微量計(jì)算的層析X射線照相法(mCT)測量骨質(zhì)量和/或密度?；蛘撸捎渺o力學(xué)和動力學(xué)組織形態(tài)測定法測量骨體積或骨形成的增加。
用設(shè)計(jì)用來試驗(yàn)本化合物降低眼內(nèi)壓能力的測定法可證明對青光眼的藥理學(xué)活性。這些測定法的例子在此處插入的如下文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述C.Liljebris，G.selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Ester，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F2a異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，Journal of MedicinalChemistry.Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。
本發(fā)明中有用的化合物可用常規(guī)的有機(jī)合成進(jìn)行制備。特別可取的合成是下面兩個(gè)反應(yīng)總流程
流程1
流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、p、q和Z定義如上。描述為流程1起始物的7-〔3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊-1-基〕庚酸甲酯(S1a)是商業(yè)上可得到的(如來自Sumitomo Chemical或Cayman Chemical)。
上述流程1中，7-〔3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊-1-基〕庚酸甲酯(S1a)與甲硅烷基化劑和堿在利于硅烷化反應(yīng)進(jìn)行的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。較佳的甲硅烷基化劑包括叔丁基二甲基甲硅烷基氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。最佳的甲硅烷基化劑為三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。較佳的堿包括三乙胺、三甲胺和2，6-二甲基吡啶。更佳的堿包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最佳的堿為2，6-二甲基吡啶。較佳的溶劑包括鹵代烴溶劑，而以二氯甲烷為最佳的溶劑。反應(yīng)在較佳為-100℃至100℃、更佳為-80℃至80℃、最佳為-70℃至23℃的溫度下進(jìn)行。
所得硅烷基化的化合物用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的為將甲硅烷基醚減壓蒸餾分離后提純。
然后將硅烷化化合物與經(jīng)適當(dāng)?shù)匿寤N的Grignard形成反應(yīng)生成的銅酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，例如，如下文獻(xiàn)中所描述的H.O.House等，“碳負(fù)離子化學(xué)有機(jī)銅酸鋰形成的合適的前體”，J.Org.Chem.，Vol.40(1975)pp.1460-69；P.Knochel等，“鋅和銅卡賓體作為高效和選擇性的a’/d’多重偶聯(lián)劑”，J.Amer.Chem.Soc.，Vol.111(1989)p.6474-76。較佳的溴化烯烴包括4-溴-1-丁烯、4-溴-1-丁炔、4-溴-2-甲基-1-丁烯和4-溴-2-乙基-1-丁烯。最佳的溴化烯烴為4-溴-1-丁烯。較佳的溶劑包括醚溶劑，其中以乙醚和四氫呋喃為佳，最佳為四氫呋喃。使格氏試劑形成的溫度為100℃-23℃(較佳為85℃-30℃、最佳為75℃-65℃)。反應(yīng)時(shí)間較佳為1小時(shí)-6小時(shí)，更佳的反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)-5小時(shí)，最佳的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)-4小時(shí)。
一旦格氏試劑形成，即從烯基鎂類化合物產(chǎn)生銅酸鹽。銅酸鹽形成的溫度為-100℃至0℃。較佳的溫度范圍為-80℃至-20℃。更佳的溫度范圍為-75℃至-50℃。較佳的反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至6小時(shí)。更佳的反應(yīng)時(shí)間為45分鐘至3小時(shí)。最佳的反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至1.5小時(shí)。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離S1b所示化合物。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將S1b提純，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
然后將S1b與氫化物還原劑和極性質(zhì)子溶劑反應(yīng)，得到C9醇。較佳的還原劑包括氫化鋰鋁、硼氫化鈉和L-selectride。更佳的還原劑包括硼氫化鈉和L-selectride。最佳的還原劑為硼氫化鈉。較佳的溶劑包括甲醇、乙醇和丁醇。最佳的溶劑為甲醇。還原反應(yīng)在-100℃至23℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，較佳的溫度范圍為-60℃至0℃。最佳的溫度范圍為-45℃和-20℃之間。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離所得的醇S1b。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將該醇提純，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
醇可如本文前面所述進(jìn)行保護(hù)。經(jīng)保護(hù)和未保護(hù)的醇用間氯過苯甲酸在鹵代烴溶劑中處理，以提供新的環(huán)氧化物中間體，示為S1c。較佳的鹵代烴溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿。更佳的鹵代烴溶劑為二氯甲烷和二氯乙烷。最佳的鹵代烴溶劑為二氯甲烷。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離S1c所示化合物。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將S1c提純，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
S1c所示中間體環(huán)氧化物可與含氧、硫和氮的各種親核體反應(yīng)，例如，在J.G.Smith，“合成上有用的環(huán)氧化物反應(yīng)劑”，Synthesis(1984)p.629-656中所描述的那樣，以提供C11保護(hù)的13，14-二氫-15-取代的-16-四降前列腺素F1a衍生物。
用硫親核體時(shí)，反應(yīng)較佳在150℃-0℃(更佳在120℃-20℃、最佳在80℃-50℃)進(jìn)行。反應(yīng)中較佳的堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和三甲胺。最佳的堿為三乙胺。反應(yīng)的較佳溶劑為芳烴溶劑。較佳的溶劑包括二甲苯、甲苯和苯。最佳的溶劑為苯。用氮和氧親核體時(shí)，較佳的溶劑包括醚溶劑和極性質(zhì)子溶劑。較佳的醚溶劑包括乙醚、丁醚和四氫呋喃。最佳的醚溶劑為四氫呋喃。更佳的極性、質(zhì)子溶劑包括乙醇、甲醇和叔丁醇。最佳的極性質(zhì)子溶劑為乙醇。
用氮和氧親核體的開環(huán)過程可被路易斯酸催化。較佳的路易斯酸包括過氯酸鎂、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和三甲基鋁。最佳的路易斯酸為過氯酸鎂。反應(yīng)在150℃-23℃(較佳為125℃-40℃、最佳為100℃-75℃)的溫度下進(jìn)行。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的方法可完成對C-9和C-5的選擇性保護(hù)。較佳的保護(hù)基包括(但不限于)酰化劑、烷基化劑和碳酸鹽形成劑。最佳的保護(hù)基為乙?；?。較佳的溶劑包括鹵代烴和胺溶劑。最佳的為吡啶。較佳的試劑包括乙酰鹵和乙酸酐。最佳的為乙酸酐。反應(yīng)溫度范圍為-100℃至100℃。較佳的范圍為-10℃至40℃。更佳的范圍為-5℃至30℃。較佳的反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至48小時(shí)。更佳的為6小時(shí)至24小時(shí)。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離S1d所示化合物。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將S1d提純，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
所得化合物S1d上的C-11醚用當(dāng)量氟化物去保護(hù)。去保護(hù)試劑包括氟化四丁基銨、氟化氫吡啶液、氟化鉀，與強(qiáng)酸一起處理。較佳的為HF/吡啶。溫度范圍為-100℃至50℃。較佳的溫度范圍為-50℃至30℃。最佳的為-20℃至10℃。較佳的溶劑為THF、乙腈和乙醚。最佳的為乙腈。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離該化合物。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將該化合物提純，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
通過C-11醇的氧化制備化合物S1e以得到酮?？捎?但不限于)Swern，Jones，PCC，PDC來完成氧化反應(yīng)。最佳的為PCC。最佳的溶劑為二氯甲烷。較佳的反應(yīng)溫度為-30℃至100℃。最佳的為0℃至50℃。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離化合物S1e。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳地用通過Florcil的過濾和溶劑蒸發(fā)提純該化合物。
化合物s1f是通過NH2OR4在溶劑的緩沖液中反應(yīng)而形成的。較佳的緩沖液為乙酸鈉。較佳的溶劑比為3∶1∶1(甲醇∶二噁烷∶水)。較佳的溫度范圍為-20℃至100℃。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離S1f所示化合物。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的用硅膠(Merk，230-400目)快速色譜法將S1f提純，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成S1f的去保護(hù)，得到式Ⅰ所示化合物。式Ⅰ所示化合物在實(shí)施例1-15中有例示。
S1f肟的還原得到化合物S1h，為羥胺。用氰基硼氫化鈉處理完成還原反應(yīng)。較佳的溶劑為甲醇。較佳的溫度范圍為-100℃至100℃。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成S1h的去保護(hù)，得到式Ⅱ所示化合物。式Ⅱ所示化合物在實(shí)施例29-34中有例示。
流程2
流程2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z和p定義如上，除非另有所指。描述為流程1的起始物的Corey醛(S2a)是商業(yè)上可得到的(如來自AldrichChemical或Cayman Chemical)。
上述流程2中，具有連接在醇上的甲硅烷基(P1)或酯基(P1)的Corey醛是商業(yè)上可得到的。較佳的保護(hù)基包括叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、苯甲酸酯和對苯基苯甲酸酯。最佳的保護(hù)基為叔丁基二甲基甲硅烷基。
先將Corey醛(S2a)與醛保護(hù)基反應(yīng)制備縮酮或縮醛。此類保護(hù)的類型見于Greene＆Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基，第二版，Wiley＆Sons，N.Y.1991。這種情況下，特別好的是環(huán)縮酮或縮醛。將醛(S2a)與合適的1，2-二醇和合適的酸性催化劑反應(yīng)。溶劑可以是該二醇，及無水溶劑，如乙醚或二氯甲烷。特別有用的是1，2-bis-TMS亞乙基二醇，在室溫下在乙醚中進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。
然后，如果需要的話，可將縮酮保護(hù)的S2a經(jīng)常規(guī)保護(hù)/去保護(hù)，用本領(lǐng)域已知的方法將P1基團(tuán)交換成更合適的基團(tuán)。特別有用的是用甲硅烷基交換?；?，或反過來。甲硅烷基或?；粨Qo-溴芐基乙醚基也是有用的。
然后，使化合物(S2b)經(jīng)DIBAL還原制備半縮醛。此中間體不經(jīng)分離，盡可能快地與維悌希鹽反應(yīng)形成烯(S2c)。特別可取的維悌希鹽來自ω-溴代-四至五碳直鏈羧酸和3-氧-環(huán)羧酸(3-O-carboxcyclic acid)。常規(guī)地將它們與三苯膦混合于適當(dāng)?shù)娜軇┲行纬苫钚跃S悌希鹽。其它較佳的試劑包括直鏈ω-溴代四唑和伯腈。
化合物(S2c)不加分離，將粗產(chǎn)物在乙醚中與重氮甲烷反應(yīng)較佳在甲醇中與TMS重氮甲烷反應(yīng)，得到S2d。另外，此時(shí)可在C9醇放置合適的保護(hù)基。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將化合物S2d分離。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的為用硅膠(Merck，230-400目)快速色譜法提純，用10％乙酸乙酯/已烷作為洗脫劑。
然后，如果愿意，可任選地在C-5，6位將化合物(S2d)還原，得到飽和a鏈的前列腺素，或不經(jīng)還原收集起來。用酸或酸性離子交換樹脂在合適的溶劑中除去環(huán)縮酮，得到游離醛。較佳的溶劑包括THF/水混合物。
所得的醛(S2e)不經(jīng)分離而與以酮穩(wěn)定的鏻鎓鹽反應(yīng)。它們一般稱作“Wadsworth-Honner-Emmons”試劑。此反應(yīng)需要溫和的堿。合適的堿的例子包括碳酸鈉或三乙胺。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法提純產(chǎn)物酮(S2f)。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的為用硅膠(Merck，230-400目)快速色譜法提純酮(S2f)，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
如上面的流程2所見，酮(S2f)可按三種方法反應(yīng)。用還原劑(如Luche試劑)還原酮，得到如S2g所示C-15上的醇。
此時(shí)，如果需要或愿意，可保護(hù)C-9和C-15上的醇S2g。如果這樣的話，可如前所述對醇進(jìn)行保護(hù)。然后將含經(jīng)保護(hù)或未保護(hù)的醇的S2g化合物用去保護(hù)劑處理，選擇性地釋放C-11上的P1。這種選擇性去保護(hù)反應(yīng)的例子由Greene和Wuts提供。
或者，當(dāng)P1是o-溴苯基醚時(shí)，用自由基還原劑(如(n-Bu)3SnH)進(jìn)行溴還原時(shí)，無需保護(hù)即會引起自由基誘發(fā)的C-11氧化成酮。
S2h型化合物可轉(zhuǎn)化為式Ⅲ和式Ⅳ所示化合物。式Ⅲ所示化合物在實(shí)施例16-28中有例示。式Ⅳ所示化合物在實(shí)施例35-40中有例示。
酮(S2f)也可轉(zhuǎn)化為S2I型化合物。這見于合適的親核體與酮(S2f)加成。親核體的例子包括甲基鎂化溴。用與上述基本上相同的技術(shù)，可將S2I型化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅴ所示化合物，式Ⅴ所示化合物可轉(zhuǎn)化為式Ⅵ所示化合物。式Ⅴ所示化合物在實(shí)施例41-43中有例示。式Ⅵ所示化合物在實(shí)施例44中有例示。
通過C-15上的酮與活性胺的反應(yīng)也可使S2f型化合物反應(yīng)得到S2m型化合物。活性胺的例子包括甲胺混合乙胺?？捎脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)將產(chǎn)物還原或與親核體反應(yīng)，如果愿意，用氫氣與鈀炭也可將還原延伸到還原烯?；蛘?，氰基硼氫鈉選擇性地將亞胺還原而不破壞烯。最后，可將合適的親核體(如甲基鈰試劑)加到亞胺上。甲基鈰親核體(～1.5當(dāng)量)的加成在如下文獻(xiàn)中有描述T.Imamoto等，“用鈰金屬或有機(jī)鈰(Ⅲ)試劑進(jìn)行碳-碳鍵形成反應(yīng)”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化鈰存在下羰基化合物與格氏試劑的反應(yīng)”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文獻(xiàn)，得到氨基甲基衍生物。在這種情況下，Cln化合物中的R5為甲基。
用上面關(guān)于S2h型化合物所述的反應(yīng)，可從S2n制得式Ⅶ所示化合物。式Ⅶ所示化合物在實(shí)施例45中有例示。從而可從Ⅶ所示化合物制得式Ⅷ所示化合物。Ⅶ所示化合物在實(shí)施例46中有例示。
從式Ⅲ化合物的磺化或羥氨基化可制得式Ⅸ所示化合物。式Ⅸ所示化合物在實(shí)施例47-48中有例示。
這些化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以分離。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。
下面的非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明的化合物、組合物和用途。
實(shí)施例用1H和13C NMR、元素分析、質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜和/或IR譜對化合物作適當(dāng)?shù)姆治觥?br> 代表性地，用惰性溶劑，較佳為干燥型。例如，四氫呋喃(THF)從鈉和二苯酮中蒸餾，二異苯胺從氫化鈣中蒸餾，其它溶劑按合適的級別購得。色譜分析根據(jù)需要在硅膠(70-130目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上進(jìn)行。薄層色譜分析在載于玻璃上的硅膠板(200-300目；J.T.Baker)上進(jìn)行，采用紫外光、5％磷鉬酸乙醇溶液或鉬酸銨/硫酸鈰在10％硫酸水溶液中顯色。
實(shí)施例111-肟基-13，14-二氫-16-苯硫基-16-四降PGD1a(1j)的制備 a．7-(2-氧-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環(huán)戊-1-烯基)庚酸甲酯(1a)于-78℃下，經(jīng)15分鐘，向7-〔3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基〕庚酸甲酯(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(1.3當(dāng)量)。使溶液維持于-78℃，經(jīng)15分鐘滴加TBDMS Triflate(1.2當(dāng)量)的二氯甲烷液。將反應(yīng)液逐漸升溫至室溫，于室溫下攪拌15小時(shí)。加入10％鹽酸水溶液，分層。水層用二氯甲烷萃取，有機(jī)層合并。將有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。殘?jiān)鼫p壓蒸餾(10mmHg)，得到甲硅烷基醚1a，為黃色液體。
b．7-(5-丁-3-烯基-2-羥基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環(huán)戊烯基)庚酸甲酯(1c)于室溫下，向含MgO粉末(2當(dāng)量)的THF漿料中加入一個(gè)碘結(jié)晶和經(jīng)10分鐘滴加1-溴丁烯(2當(dāng)量)。滴加繼續(xù)時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行，放熱。滴加完畢后，將反應(yīng)液回流3小時(shí)，冷卻至室溫。用THF稀釋格氏試劑，經(jīng)導(dǎo)管加入裝有機(jī)械攪拌器并裝有CuBr.DMS(2當(dāng)量)、THF/DMS1∶1溶液的三頸燒瓶(-78℃)中。加入格氏試劑(～20分鐘)后，將反應(yīng)液于-78℃攪拌1小時(shí)。此時(shí)，反應(yīng)液的顏色是深紅的。然后經(jīng)25分鐘滴加酮1a(1當(dāng)量)的THF溶液。將反應(yīng)液于-78℃攪拌15分鐘，經(jīng)2小時(shí)緩慢升溫至室溫。用氯化銨水溶液將反應(yīng)淬滅，剩余的DMS蒸發(fā)過夜。反應(yīng)液在鹽水/二氯甲烷中分配，分層。水層用二氯甲烷再萃取，有機(jī)層合并、硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘?jiān)?jīng)SiO2色譜分離(10％己烷/乙酸乙酯)，得到酮1b，為澄清油狀物。
將酮1b(1當(dāng)量)溶于甲醇。冷卻至-40℃。經(jīng)10分鐘分批加入硼氫化鈉(0.9當(dāng)量)。滴加完畢后，將反應(yīng)液于-40℃攪拌13小時(shí)，然后于-78℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液用水淬滅，在鹽水和二氯甲烷中分配，分層。水層用二氯甲烷再萃取，有機(jī)層合并、硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘?jiān)?jīng)SiO2色譜分離(30％乙酸乙酯/己烷)，得到醇1c，為無色油狀物。
c．7-(2-羥基-5-(2-(2-環(huán)氧乙烷基)乙基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環(huán)戊基)庚酸甲酯(1d)將醇1c(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷，并冷卻至0℃。加入碳酸氫鈉，再經(jīng)15分鐘分批加入m-CPBA(純度57％-85％)(3當(dāng)量)。加完后，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)液傾入水中，在鹽水和二氯甲烷中分配，分層。水層用二氯甲烷再萃取，有機(jī)層合并，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘?jiān)赟iO2上作色譜分離(20％乙酸乙酯/己烷)，得到環(huán)氧化物非對映異構(gòu)體1d，為無色油狀物。
d．13，14-二氫-16-苯硫基四降PGF1a(1e)在5ml圓底燒瓶中加入環(huán)氧化物1d(1當(dāng)量)和100μl干苯。將燒瓶冷卻至0℃，然后用60μl苯硫酚(1.2當(dāng)量)和78μl三乙胺(1.2當(dāng)量)處理(J.G.Smith，“合成上有用的環(huán)氧化物反應(yīng)劑”，Synthesis(1984)p.629-656；及其中的參考文獻(xiàn))。撤去冰浴，將反應(yīng)液在氮?dú)庀率覝財(cái)嚢柽^夜。用TLC監(jiān)測反應(yīng)。如果需要，加入過量苯硫酚。用鹽水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用1N鹽酸、鹽水洗滌三次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到1e。
e．9，15-乙酰基-13，14-二氫-16-苯硫基四降PGF1a甲酯(1g)在25ml圓底燒瓶中，將二醇1e(1當(dāng)量)和乙酸酐(2ml)在吡啶(10ml)中攪拌過夜。將反應(yīng)液減壓濃縮。殘?jiān)苡诙燃淄?40ml)，用1N鹽酸洗滌2次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，留下粗品(1f)。
將粗品1f用HF/吡啶(6當(dāng)量)在干乙腈(10ml)中進(jìn)行處理。混合物于0℃攪拌2小時(shí)，減壓濃縮。將粗物料在硅膠柱上快速通過，用30％乙酸乙酯己烷液洗脫。將合適的流份合并、濃縮，得到(1g)，為無色油狀物。
f．9，15-乙?；?13，14-二氫-16-苯硫基四降PGD1a甲酯(1h)在50ml圓底燒瓶中，將醇1g(1當(dāng)量)加到有10g粉狀分子篩的二氯甲烷(20ml)中。然后加入PCC(3當(dāng)量)，將反應(yīng)液攪拌過夜。混合物經(jīng)floracil過濾，濃縮，得到黃色油狀物(1h)。
g．9，15-乙?；?11-肟基-13，14-二氫-16-苯硫基四降PGD1a甲酯(1i)在25ml圓底燒瓶中將酮1h(1當(dāng)量)、乙酸鈉(9當(dāng)量)和羥胺(2當(dāng)量)加在3∶1；1(甲醇∶二噁烷∶水)(5ml)中。將溶液攪拌過夜，加入乙醚(50ml)。有機(jī)層用1N鹽酸和鹽水洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗物料在硅膠柱上快速通過，用30％乙酸乙酯己烷液洗脫。收集合適的流份，濃縮，得到黃色液體(1i)。
h．11-肟基-13，14-二氫-16-苯硫基-16-四降PGD1a(1j)在15ml圓底燒瓶中加入1i(1當(dāng)量)和LiOH(3當(dāng)量)的THF∶水(3∶1)混合液。將混合液攪拌過夜，減壓濃縮。殘?jiān)诠枘z柱上快速通過，以含有0.1％乙酸的5％甲醇/二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)牧鞣?，濃縮，得到無色油狀物(1j)。
實(shí)施例2-15基本上用與實(shí)施例1中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例2-15。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例211-肟基-13，14-二氫-16-(2，4-二氟苯硫基)-16-四降-PGD1甲酯 實(shí)施例311-肟基-13，14-二氫-16-(2，4-二氟苯氧基)-16-四降-PGD1 實(shí)施例411-肟基-13，14-二氫-16-氮雜-17-(2，4-二氟苯基)-17-三降PGD1甲酯 實(shí)施例511-肟基-13，14-二氫-16-(4-氟苯硫基)-16-四降PGD1乙酯
實(shí)施例611-肟基-13，14-二氫-16-(4-氟苯氧基)-16-四降PGD1 實(shí)施例711-肟基-13，14-二氫-16-(3-氯苯氧基)-16-四降PGD1 實(shí)施例811-肟基-13，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四降PGD1 實(shí)施例911-肟基-13，14-二氫-16-(2-甲氧基苯硫基)-16-四降PGD1 實(shí)施例1011-肟基-13，14-二氫-16-(3-甲氧基苯硫基)-16-四降PGD1異丙酯
實(shí)施例1611-肟基-16-(2-氟苯氧基)-16-四降PGD2a(1n)的制備 a．7-苯甲酰氧基-6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(16b)于-78℃下，在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中放入1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷的二氯甲烷溶液。在20分鐘內(nèi)，向其中加入16a的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)液于-78℃攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)1小時(shí)緩慢升溫至25℃。將反應(yīng)液于0℃用水淬滅，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗16b(FW=318.32g/mole)。
b．6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-7-羥基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-酮(16c)于0℃，向充分?jǐn)嚢璧拇制?6b(63.85g，201mmol，1當(dāng)量)的甲醇(786ml)溶液中加入甲醇鈉(13.27g，246mmol，1.2當(dāng)量)的甲醇(98.3ml)懸浮液。將反應(yīng)液于0℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至25℃1小時(shí)。用以甲醇(5×100ml)充分洗滌的酸性離子交換樹脂中和反應(yīng)液。濾液真空濃縮，得一糖漿，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用4∶1己烷∶乙酸乙酯和2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到16c，為一黃色糖漿。
c．6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-氧雜-7-(o-溴芐氧基)二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-酮(16d)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌16c的二氯甲烷溶液。于-78℃下，向其中滴加NaH的懸浮液。將反應(yīng)液于-78℃攪拌30分鐘，然后加入o-溴芐基溴，將反應(yīng)液升溫至25℃過夜。用水(100ml)淬滅反應(yīng)液。有機(jī)層用水(3×100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得一黃色油狀物，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用己烷、1％甲醇的二氯甲烷液相繼洗脫。然后用1N HCl、0.1N HCl、水和鹽水洗滌，得到16d。
d．7-(5-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-羥基-4-(o-溴芐氧基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯(16f)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌16d的干甲苯溶液。于-78℃下，向此溶液中緩慢加入DIBAL的己烷溶液。將反應(yīng)混合物甲苯2小時(shí)，然后升溫至0℃。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨，然后緩慢升溫至25℃。用水(100ml)稀釋，通過吸濾除去不溶性沉淀，將固體用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黃色糖漿。此產(chǎn)物(16e)須立即使用或儲存于-70℃過夜。于0℃和氮?dú)庀?，?4-羧基丁基)三苯鏻的THF懸浮液滴加KHMDS的甲苯溶液。將所得的深橙色反應(yīng)混合物于25℃攪拌1稀釋。于-78℃向上述反應(yīng)混合物中加入16e的THF溶液。使反應(yīng)混合物升溫至25℃過夜。用水于0℃將反應(yīng)液淬滅，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至3.5-4.0。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到含粗產(chǎn)物酸的糖漿。于0℃，向充分?jǐn)嚢璧拇怂岬募状既芤褐屑尤隩MS重氮甲烷，直至反應(yīng)混合物保持淡黃色。加一滴冰醋酸，薄層層析證明反應(yīng)已進(jìn)行完全。將反應(yīng)溶液真空濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法提純，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到16f。
e．7-(2-羥基-4-(o-溴芐氧基)-5-甲?；?環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯(16g)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中放入一定量的縮醛16f。向此燒瓶中加入足量2份丙酮與1份1N HCl的混合物，使縮醛完全成為溶液。將此物料攪拌，用TLC監(jiān)測至起始物料被消耗，典型的是攪拌過夜。用乙醚萃取含產(chǎn)物16g的粗混合物，將乙醚萃取物按原樣(較佳為用TMS-重氮甲烷)進(jìn)行再酯化。有機(jī)萃取物于0℃減壓濃縮，不再進(jìn)一步提純，立即直接使用。
f．3-(2-氟苯氧基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)在裝有磁攪拌棒和溫度計(jì)的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于無水THF的甲基膦酸二甲酯(1.0當(dāng)量)。將溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰(1.05當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。向此溶液中加入溶于無水THF的2-(2-氟苯氧基)丙酸甲酯(1.1當(dāng)量)。使混合物升溫至室溫，再經(jīng)6小時(shí)。將混合物用飽和氯化銨溶液處理，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水相繼洗滌有機(jī)層。合并水層，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析均相提純(己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=45/50/5至己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=40/50/10)，得到1.34g(70％)4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)，為一油狀物。
g．11-o-溴芐氧基-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(16k)在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于DME和水的4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)(1.43當(dāng)量)。向此溶液中加入溴化鋰(1.65當(dāng)量)、三乙胺(1.65當(dāng)量)和(16g)(1.0當(dāng)量)。將溶液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。此時(shí)，再加入三乙胺和水，將溶液再攪拌1小時(shí)。將溶液傾入鹽水，用3份乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析進(jìn)行提純(二氯甲烷/甲醇=19/1)，得到11-o-溴芐氧基-17-(2-氟苯基)17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(1k)，為一油狀物。
h．11-o-溴芐氧基-15-(R，S)-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGF2a甲酯(161)在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于甲醇的11-o-溴芐氧基-17-(2-氟苯基)-17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(16k)(1.0當(dāng)量)、三氯化鈰(1.05當(dāng)量)。將溶液室溫?cái)嚢?分鐘。將溶液冷卻至-10℃，加入溶于甲醇的硼氫化鈉(1.02當(dāng)量)。溶液于-10℃攪拌3小時(shí)。用水處理混合物，用1N鹽酸將pH調(diào)至6-7。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析提純(3％甲醇/二氯甲烷5％甲醇/二氯甲烷)，得到15(R)差向異構(gòu)體和15(S)差向異構(gòu)體，為無色油狀物。
i．9，15-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-13，14-二氫-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGD2甲酯(16m)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌161(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液。于-78℃，向此溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(2.9當(dāng)量)，再滴加TBDMSOTf(2.8當(dāng)量)。將溶液于-78℃攪拌30分鐘，然后升溫至25℃過夜。用水淬滅反應(yīng)。有機(jī)層用水洗、硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到黃色油狀物，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用己烷、然后用1％甲醇/二氯甲烷洗脫。將產(chǎn)物用1N鹽酸、0.1N鹽酸、水和鹽水洗滌，得到雙保護(hù)的中間體。然后將此中間體放在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中。將氫化三正丁基錫加到醚中，反應(yīng)液攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸淬滅，然后再用鹽水洗滌有機(jī)物兩次。用硫酸鎂干燥，合并有機(jī)層，減壓濃縮，色譜分離，得到PGD類似物16m。
j．11-肟基-13，14-二氫-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGD2(16n)將裝有攪拌棒的圓底燒瓶冷卻至0℃，加入甲酯(16m)和HF的吡啶溶液。使溶液升溫至室溫，并用TLC跟蹤。在起始物料耗盡后，將溶液濃縮，在乙酸乙酯和0.1％碳酸鈉水溶液之間分配。合并有機(jī)萃取液，作色譜分離，粗產(chǎn)物與羥胺和乙酸鈉(1∶9)在1∶1∶3的對二噁烷∶水∶甲醇中攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，加入氫氧化鋰一水合物(1.8當(dāng)量)的50/50 THF/水溶液。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水稀釋，用1N鹽酸酸化至pH2-3。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮，得到粗酸。用HPLC進(jìn)行提純，得到16n的分析樣品。
實(shí)施例17-28基本上用與實(shí)施例16中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例17-28。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1711-肟基-16-(2，4-二氟苯硫基)-17-三降-PGD2甲酯 實(shí)施例1811-肟基-16-氮雜-(3，5-二氟苯基)-17-三降-PGD2
實(shí)施例30-34基本上用與實(shí)施例29中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例30-34。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例3011-羥氨基-13，14-二氫-16-(3-氯苯氧基)-16-四降-PGD1 實(shí)施例3111-羥氨基-13，14-二氫-16-(2，4-二氟苯硫基)-16-四降-PGD1甲酯
實(shí)施例36-40基本上用與實(shí)施例35中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例36-40。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例3611-羥氨基-16-苯硫基-16-四降-PGD2a 實(shí)施例3711-羥氨基-20-乙氧基-PGD2a
實(shí)施例42-43基本上用與實(shí)施例41中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例42-43。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例4211-肟基-15-乙基-18-苯氧基-18-二降-PGD2
實(shí)施例4511-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-2-氟苯氧基-16-四降PGD2甲酯 將得自實(shí)施例16的化合物16k溶于干THF，加入1.2當(dāng)量TBDMSOTf和1.5當(dāng)量2，6-二甲基吡啶。標(biāo)準(zhǔn)的后處理得到TBMD保護(hù)型16k，將其溶于THF并與甲胺縮合，得到中間體亞胺。加入甲基鈰親核體(～1.5當(dāng)量)(作為氯化鈰介導(dǎo)的親核加成見T.Imamoto等，“用鈰金屬或有機(jī)鈰(Ⅲ)試劑進(jìn)行碳-碳鍵形成反應(yīng)”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化鈰存在下羰基化合物與格氏試劑的反應(yīng)”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文獻(xiàn))，得到產(chǎn)物S45b，將其提純后溶于THF，加入足量氫化三正丁基錫，進(jìn)行芐基醚的氧化去除。純化后，如實(shí)施例16所述，將S45c與羥胺縮合并去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物S45d。
實(shí)施例4611-羥氨基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-2-氟苯氧基-16-四降-PGD2a甲酯
向-50ml的圓底燒瓶中加入11-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-o-氟苯氧基-17-三降PGD2甲酯(實(shí)施例45)和1.5當(dāng)量氰基硼氫化鈉(在乙酸乙酯和四氫呋喃1∶1的混合物中)。用TLC監(jiān)測反應(yīng)。起始物料完全消耗后，用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯徹底萃取，得到含PGF類似物的標(biāo)題羥胺。
實(shí)施例4711-肟基-13，14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降-PGD11-異羥肟酸 在裝有磁攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的25ml圓底燒瓶中放入11-肟基-13，14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-17-三降-PGD1甲酯(實(shí)施例12)(1.0當(dāng)量)的甲醇液。向此溶液中加入羥胺的甲醇液(1.25當(dāng)量)。將溶液攪拌18小時(shí)。然后將溶于用1N鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘?jiān)蒙V法提純，得到11-肟基-13，14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降PGD11-異羥肟酸。
實(shí)施例48基本上用與實(shí)施例47中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實(shí)施例48。熟練技術(shù)人員可適當(dāng)改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進(jìn)行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例4811-肟基-16-苯氧基-17-三降-PGD21-N-甲磺酰胺 組合物本發(fā)明的組合物包含安全有效量的主題化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的“安全有效量”指在完善的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，化合物的量足以明顯地引起受治療病癥的積極改善，但足夠低到能避免嚴(yán)重的副作用(合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比)。在主治醫(yī)師知識和專長的范圍內(nèi)，化合物的安全有效量隨著受治療的特定病癥、受治療者的年齡和身體狀況、疾病的嚴(yán)重程度、療程、并行治療情況、所用的特殊藥學(xué)上可接受的載體等因素而變化。
除了化合物外，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指適合于對受治療者給藥的一種或一種以上相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“相容的”指組合物的成分能與化合物混合，或互相混合，其混合方式在通常使用的情況下并無可能實(shí)質(zhì)性降低藥物效應(yīng)的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須純度足夠高，毒性足夠低，使其適合于對受治療者給藥。
可作為藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)或其成分的某些例子是糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素)；粉狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)；硫酸鈣；植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；海藻酸；乳化劑(如吐溫)；潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；成片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩沖液。
與化合物合用的藥學(xué)上可接受載體的選擇基本上由化合物的給藥方式?jīng)Q定。本發(fā)明的化合物可全身給藥。給藥途徑包括經(jīng)皮、口服、非經(jīng)口(包括皮下或靜脈注射)、局部和/或鼻內(nèi)給藥。
所用化合物的適當(dāng)劑量通過用動物模型進(jìn)行的常規(guī)試驗(yàn)加以確定。這些模型包括(但不限于)完整的和卵巢切除的大鼠模型、雪貂、犬和非人靈長類動物模型以及廢棄模型。
注射用的較佳單位劑型包括滅菌水溶液、生理鹽水或其混合物。所述溶液的pH應(yīng)調(diào)節(jié)至約7.4。注射或手術(shù)植入用合適載體包括水凝膠、控釋或緩釋裝置、聚乳酸和膠原基質(zhì)。
局部使用的合適的藥學(xué)上可接受的載體包括適用于洗劑、乳油、凝膠等的載體。若化合物擬口服，較佳的劑型為片劑、膠囊等。適合于制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。它們的選擇依據(jù)第二方面的考慮，如味道、費(fèi)用和貨架穩(wěn)定性，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難做到。
使用方法本發(fā)明的化合物可用于治療很多疾病，例如包括眼部疾病、高血壓、生殖控制、鼻充血、神經(jīng)性膀胱疾病、胃腸道疾病、皮膚病和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的化合物可用于(1)通過新的骨小梁的形成增加骨體積和骨小梁數(shù)目；(2)增加骨質(zhì)而維持正常骨更新率，和/或(3)增加骨內(nèi)表面的形成而不從現(xiàn)有皮質(zhì)除去骨。因此，這些化合物在治療和預(yù)防骨疾病上是有用的。
治療骨疾病的較佳給藥途徑是經(jīng)皮和鼻內(nèi)給藥。其它較佳給藥途徑包括直腸、舌下和口服給藥。
全身給藥的化合物劑量范圍為約0.01-1000μg/kg體重/天，較佳為約0.1-100μg/kg體重/天，最佳為約1-50μg/kg體重/天。根據(jù)藥物動力學(xué)和經(jīng)皮制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，可將經(jīng)皮劑量設(shè)計(jì)成可獲得類似的血清或血漿水平。全身給藥的血漿水平預(yù)期為0.01-100毫微克/毫升，較佳為0.05-50ng/ml，最佳為0.1-10ng/ml。這些劑量是根據(jù)每天給藥量，但每周或每月累積劑量也可用于計(jì)算臨床需要量。
根據(jù)受治療者、受治療的病癥、受治療病癥的嚴(yán)重程度、給藥途徑等，可改變劑量，以得到所需要的效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物還可用于降低眼內(nèi)壓。因此，這些化合物可用于治療青光眼。治療青光眼的較佳給藥途徑為局部給藥。
組合物和方法實(shí)施例下面的非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明。下面的組合物和方法實(shí)施例并非限制本發(fā)明，而是對技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在各種情況下，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物可用來取代如下所示實(shí)施例化合物，而具有類似的結(jié)果。技術(shù)人員會理解這些實(shí)施例提供指導(dǎo)并可根據(jù)受治療病癥和患者進(jìn)行變動。
實(shí)施例A用常規(guī)方法，如混合和直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，配方如下成分量(mg/片)實(shí)施例1的化合物5微晶纖維素 100淀粉甘醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天一次口服給藥時(shí)，上述組合物在罹患骨質(zhì)疏松癥的患者上大量增加骨體積。
實(shí)施例B用常規(guī)方法制備液體形式的藥物組合物，配方如下成分 量實(shí)施例32的化合物 1mg磷酸鹽緩沖的生理鹽水 10ml羥苯甲酸甲酯0.05ml上述組合物1.0ml每天一次皮下給藥時(shí)，上述組合物在罹患骨質(zhì)疏松癥的患者上大量增加骨體積。
實(shí)施例C用常規(guī)方法制備降低眼內(nèi)壓的局部藥物組合物，配方如下成分 量(wt％)實(shí)施例1的化合物 0.004葡聚糖70 0.1羥丙基甲基纖維素 0.3氯化鈉0.77氯化鉀0.12EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)0.05苯扎氯銨 0.01鹽酸和/或氫氧化鈉 pH7.2-7.5純水 適量至100％上面已描述了本發(fā)明的特殊實(shí)施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可對此處描述的組合物進(jìn)行各種變化和修改，而不會背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求旨在覆蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些修改。
權(quán)利要求
1．具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體或藥學(xué)上可接受的鹽，或其可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺 其特征在于(a)R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NH S(O)2R7或四唑基；其中R7為烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)；(b)W為O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m為0至約3的整數(shù)；(c)R2為H，R3為H或低級烷基，或R2和R3一起形成共價(jià)鍵。(d)R4為H、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)；(e)各R5獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；(f)X為NHR8或OR8，其中各R8獨(dú)立地選自H、酰基、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳族和單環(huán)雜芳環(huán)；(g)各R6獨(dú)立地選自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8；(h)Y為O、NHR8、S、S(O)或S(O)2，條件是無一碳原子上連有一個(gè)以上雜原子；(i)Z為H、甲基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)、單環(huán)雜芳環(huán)、雙環(huán)脂族碳環(huán)、雙環(huán)脂族雜環(huán)、雙環(huán)芳香環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)，條件是當(dāng)Y為S、S(O)或S(O)2、Z為H時(shí)，q至少為1；(j)a和b獨(dú)立地選自單鍵、順式雙鍵和反式雙鍵；(k)p為1-5的整數(shù)，q為0-5的整數(shù)，p+q=1-5。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基。
3．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于R4和R5各為H，X為OH。
4．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于p+q為1或2，Z為單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。
5．如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于p+q=3-5，Z為H或甲基。
6．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W為(CH2)1。
7．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于a為順式雙鍵，b為反式雙鍵。
8．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物在人或其它哺乳動物骨病治療藥物的制備上的應(yīng)用。
9．如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述骨病為骨質(zhì)疏松癥。
10．前面任一權(quán)利要求所述的化合物在人或其它哺乳動物青光眼治療藥物的制備上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎的前列腺素(PGF)類似物。本發(fā)明特別涉及具有右式所示結(jié)構(gòu)的化合物,其中,R
文檔編號C07C405/00GK1295559SQ99804644
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者M·A·狄龍, J·S·小安布爾格, J·A·沃斯, B·德, D·L·索珀 申請人:寶潔公司