專利名稱：一種α-肟基脂族酮制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種藥物和精細化工中間體的制備方法，屬于有機(藥物)合成領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
關(guān)于alpha-肟基脂族酮早期制備技術(shù)背景，本申請人在申請?zhí)?200910184856. 8、一種α -肟基脂族酮的制備方法專利申請中已有詳細介紹。 200910184856. 8專利申請的主要發(fā)明價值在于公開了一種全新的亞硝化-肟化反應(yīng)方法 以及與之匹配的提取分離方法。該提取分離方法雖然新穎、適用，但不足之處顯而易見。即 為了將有機相中的產(chǎn)物充分轉(zhuǎn)入水相，必須要用大量的苛性堿溶液作多次提取，繼之再用 大量的鹽酸酸化，使之能充分結(jié)晶析出。且所獲得的結(jié)晶還需經(jīng)用冷的醇溶液脫水，以便于 干燥。因此，亞硝化-肟化反應(yīng)后的提取、分離過程比較繁復(fù)，尤其是用酸、用堿量較多，從 而加重廢水處理負擔(dān)，故在清潔生產(chǎn)方面失分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的簡便的亞硝化-肟化反應(yīng)后續(xù)分離、純化方法，具體地說， 就是將亞硝化_肟化終點反應(yīng)液先用冷水和/或冷鹽水洗滌去酸根和少量未作用完的合成 原料，分出水層，有機相經(jīng)干燥劑干燥后直接真空濃縮、冷卻結(jié)晶、過濾、洗滌從而得到不含 水的結(jié)晶產(chǎn)品，其外觀質(zhì)量較液堿提取、鹽酸中和法所獲得的目標(biāo)產(chǎn)品更高。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明所述的亞硝酸甲酯的制備及肟化反應(yīng)參見200910184856. 8、一種α-肟 基脂族酮的制備方法專利申請，亞硝酸甲酯的制備將亞硝酸鈉水溶液、甲醇放入反應(yīng)容器 內(nèi)，并不斷滴加稀硫酸參與反應(yīng)，生成亞硝酸甲酯氣體。肟化反應(yīng)將脂肪酮、有機溶劑和礦 酸或有機酸催化劑放入反應(yīng)容器中，并向反應(yīng)容器中通入亞硝酸甲酯氣體，在15-35°C下， 不斷攪拌，進行肟化反應(yīng)3-15hr，礦酸或有機酸催化劑的加入量以維持反應(yīng)液的PH值為 1-3。本發(fā)明循環(huán)處理母液的最大優(yōu)勢在于1)由于省略了對每批一次、二次結(jié)晶母液 的單獨濃縮、結(jié)晶過程，從而大大縮短批生產(chǎn)周期；2)因減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)，也大大節(jié)約了人力 和動力成本。亞硝化-肟化終點反應(yīng)液的水洗層里尚含有少量未作用的反應(yīng)原料——脂肪族或 脂環(huán)族酮，若有回收必要，則可以通過蒸餾的方法回收之。本發(fā)明烷烴類、鹵烴類、芳烴類和醚類溶媒，其中，烷烴類溶劑包括鏈狀烴和環(huán)狀 烴、醚類溶劑包括脂肪族醚和脂環(huán)族醚。優(yōu)選異丙醚、正丁基醚、正庚烷和環(huán)己烷。本發(fā)明用于脫去有機相中殘留水分的干燥劑包括所有適用于烴類、醚類溶劑以及 對酸、堿敏感的其他有機溶劑干燥脫水的干燥劑。優(yōu)選無水硫酸鈉、無水硫酸鎂和3A分子篩；
本發(fā)明有機相母液可以與下一批有機相干燥液合并濃縮結(jié)晶，從而簡化了后續(xù)操作環(huán)節(jié)。
本發(fā)明的方法，不僅適用于。一肟基戊酮一3的制備，也同樣適用于凡在目標(biāo)物分子結(jié)構(gòu)中具有alpha一肟基的所有脂肪族和／或脂環(huán)族酮制備。
本方法與先期方法相比，不僅免去了后續(xù)繁復(fù)的堿水提取過程，且所得產(chǎn)品的外觀色澤更好。
具體實施方式
實施例1．o一肟基戊酮一3的制備(方法1)
1．原料1試劑和溶媒來源及配比
3一戊酮工業(yè)級含量≥99．o％87．3g(1．OM()L)
異丙醚工業(yè)級含量≥99．o％240ML
亞硝酸鈉試劑級。含量≥99．o％87．1g(1．25m(11．)
甲醇試劑級。含量≥99．o％55m1．(1．35m(11．)
自來水lOOML
硫酸試劑級含量≥96％；28ML加水配制成lOOML。
濃鹽酸試劑級2．3ML
碳酸氫鈉試劑級含量≥99．o％2．5g加水配制成50ML溶液使用。
氯化鈉試劑級含量≥99．o％17g加水配制成85ML溶液使用。
蒸餾水60ML
無水硫酸鈉試劑級含量≥99．o％5g．
2．實驗過程
2．1．亞硝酸甲酯氣體發(fā)生裝置及發(fā)生過程見2009lol84856．8專利申請說明書中實施例l；
2．2．亞硝化一反應(yīng)裝置及反應(yīng)操作過程同2．1項下說明。不同之處在于本是實施例中用鹽酸代替原實施例中的甲基磺酸。
2．3．洗滌1干燥將全部反應(yīng)液倒入分液漏斗中，先用預(yù)先冷至lo℃以下的配置量的5％碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，次用同溫下配置量的20％的氯化鈉水溶液洗滌兩次(50ML+35ML)。最后用同溫下配置量的蒸餾水洗滌一次。分盡水層后將有機層轉(zhuǎn)入三角燒瓶中，加入配量的
無水硫酸鈉，振搖片刻，再靜置干燥4hr．以上。
2．4．濃縮1結(jié)晶將濾盡干燥劑后的干燥液轉(zhuǎn)入旋蒸瓶(同時用空白溶媒洗滌干燥劑3次以上，再將洗液與濾液合并)，于70℃以下水浴上真空濃縮并回收溶媒。當(dāng)濃縮液出現(xiàn)渾濁時停止?jié)饪s，將濃縮液轉(zhuǎn)入結(jié)晶瓶中，先于室溫下靜止結(jié)晶約2hr．再置一5℃一o℃條件下靜止結(jié)晶4—5hr．趁冷過濾，并用同溫下的相同冷溶媒洗滌濾餅3次。充分抽干，并于室溫一40℃以下真空干燥至干。得到白色亮澤的棒狀結(jié)晶產(chǎn)品(一析物)81．5g。m．r)58．1℃一58．6℃．含量99．47％(歸一化法)。
元素分析結(jié)果
計算值C．52．13；H．7．88；N．12．2l；
實驗值C．52．14；H．7．87；N．12．20；
2．5．二析物的制備將一次濃縮結(jié)晶母液依照上法在濃縮、結(jié)晶一次，得到13．1g微黃色的二析物結(jié)晶。將其用異丙醚重結(jié)晶一次，得到11．og白色亮澤的棒狀二析物結(jié)晶。m．r)58．1℃一58．5℃．含量99．6％(歸一化法)。實例l目標(biāo)產(chǎn)品總產(chǎn)量92．6g．總收率80．34％。
2．6．一析物母液的循環(huán)利用方法
將按實施例l的投料規(guī)模和實驗方法制備并獲得的干燥的有機相與上一批一次濃縮結(jié)晶母液合并后依法濃縮、結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥，得到88．3g．白色亮澤的棒狀結(jié)晶。m．p58．o℃一58．5℃．含量99．53％(歸一化法)
上述一析物母液再依次并入下一批干燥后的有機相中，并如此不斷地循環(huán)利用。
實施例2．o一肟基戊酮一3的制備(方法2)
1．原料、試劑和溶媒來源及配比
3一戊酮工業(yè)級含量≥99．o％87．3G(1．OM()L)
正庚烷工業(yè)級含量≥99．o％265ML
亞硝酸鈉試劑級。含量≥99．o％87．1g(1．25m。1．)
甲醇試劑級。含量≥99．o％55m1．(1．35m。1．)
自來水lOOML
硫酸試劑級含量≥96％；28ML加水配制成lOOML。
濃鹽酸試劑級2．3ML
碳酸氫鈉試劑級含量≥99．o％2．5g加水配制成50ML溶液使用。
氯化鈉試劑級含量≥99．o％17g加水配制成85ML溶液使用。
蒸餾水60ML
無水硫酸鈉試劑級含量≥99．o％5g．
2．實驗過程
2．1．亞硝酸甲酯氣體發(fā)生裝置及發(fā)生過程同實例1．
2．2．亞硝化一肟化反應(yīng)裝置及反應(yīng)操作過程同實例1．
2．3．洗滌、干燥同實例1．
2．4．濃縮、結(jié)晶按實例l的方法和步驟制備，得到得到白色亮澤的棒狀結(jié)晶產(chǎn)品(一析物)79．8．5g。m．p58．1℃一58．6℃．含量99．5％(歸一化法)。
2．5．二析物的制備將一次濃縮結(jié)晶母液依照上法在濃縮、結(jié)晶一次，得到13．7g微黃色的二析物結(jié)晶。將其用異丙醚重結(jié)晶一次，得到11．4g白色亮澤的棒狀二析物結(jié)晶。m．r)58．1℃一58．5℃．含量99．6％(歸一化法)。實例l目標(biāo)產(chǎn)品總產(chǎn)量90．9g．總收率78．95％。
2．6．一析物母液的循環(huán)利用方法將按實施例2的投料規(guī)模和實驗方法制備并獲得的干燥的有機相與上一批一次濃縮結(jié)晶母液合并后依法濃縮、結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥， 得到87.6g.白色亮澤的棒狀結(jié)晶。m.p58. 2°C 58. 7°C .含量99.45% (歸一化法)上 述一析物母液再依次并入下一批干燥后的有機相中，并如此不斷地循環(huán)利用。
權(quán)利要求
一種α 肟基脂族酮制備新方法，包括有亞硝酸甲酯的制備及肟化反應(yīng)，其特征在于將含有礦酸或有機酸酸根的肟化反應(yīng)液直接用水和/或鹽水洗滌酸根與少量未作用的合成原料，分層所得有機相經(jīng)干燥脫水后直接真空濃縮、析晶，得到較現(xiàn)有方法更高純度的α 肟基脂族酮目標(biāo)產(chǎn)物，其濃縮后的有機相母液再與下一批所得的有機相合并濃縮，結(jié)晶，并以此方法實現(xiàn)有機相母液的循環(huán)利用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于亞硝酸甲酯的制備及肟化反應(yīng)中的反應(yīng) 溶媒應(yīng)當(dāng)是與水不相混溶的所有惰性或溶劑分子結(jié)構(gòu)中不含羰基的非極性有機溶媒，包括 醚類、烷烴類、鹵烴類和芳烴類溶媒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鹽水包括所有的中性鹽、堿式鹽和 酸式鹽的水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的所述的鹽水選氯化鈉、硫酸鈉、碳 酸鈉和碳酸氫鈉水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于用于有機相干燥脫水的干燥劑為所有適 用于烴類、醚類溶劑以及對酸或堿敏感的其他有機溶劑干燥脫水的干燥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第一次濃縮后的有機相母液可以單獨再 濃縮結(jié)晶或?qū)⑵洳⑷胂乱慌玫挠袡C相干燥液中，并以此方法達到有機相母液循環(huán)利 用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于經(jīng)過水洗后的水相中所含少量未作用的 亞硝化_肟化反應(yīng)原料如脂肪族或脂環(huán)族酮通過蒸餾的方法與水分離并回收利用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-肟基脂族酮簡便制備方法。本方法是對200910184856.8專利申請所述α-肟基脂族酮分離、提純方法的改進和簡化。即將含礦酸或有機酸酸根的亞硝化-肟化反應(yīng)液僅用水和/或鹽水洗去酸根和少量未作用的合成原料。有機層經(jīng)干燥后直接真空濃縮、析晶得到較現(xiàn)有方法更高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。并可實現(xiàn)母液的循環(huán)利用。本方法與先期方法相比，不僅免去了后續(xù)繁復(fù)的堿水提取過程，且所得產(chǎn)品的外觀色澤更好。
文檔編號C07C249/06GK101935290SQ20101025559
公開日2011年1月5日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者季俊虬, 李孝常, 陳軍, 高美華 申請人:合肥立方制藥有限公司