專利名稱：醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及重要醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代(溴或碘)吡唑的合成方法。3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑是重要的醫(yī)藥中間體，它可以用來合成很多小分子藥物，如J. Med. Chem. 2008，51，282-297這篇文獻(xiàn)應(yīng)以其為原料合成一個(gè)片段來研究血栓栓塞疾病；US2003/45581這篇專利報(bào)道以其為起始原料合成抗癌藥物片斷。但這兩篇文獻(xiàn)均沒有注明該原料的來源，雖有文獻(xiàn)(Eur JMed Chem(1993) 28,129-140)報(bào)道其類似物3-醛基吡唑的合成方法，但目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道其合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代(溴或碘)吡唑的合成方法， 該方法合成成本低，操作及后處理簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。本發(fā)明的技術(shù)方案醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代(溴或碘)吡唑的合成方法，包括以下步驟以2，2- 二甲氧基乙醛1和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA) 2為原料生成4- 二甲氨基-1，1- 二甲氧基-3- 丁酮3 ；化合物3無需純化直接和水合胼反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體3- 二甲氧基甲基-1-氫吡唑4 ；然后經(jīng)過溴代或碘代，再脫保護(hù)得到3-醛基-4-溴吡唑7或3-醛基-4-碘吡唑9?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下反應(yīng)式1
反應(yīng)式權(quán)利要求
1.醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，包括以下步驟以2，2_ 二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3- 丁酮；4- 二甲氨基-1，1- 二甲氧基-3- 丁酮無需純化直接和水合胼反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體3- 二甲氧基甲基-1-氫吡唑；然后經(jīng)過溴代反應(yīng)或碘代反應(yīng)，再脫保護(hù)得到 3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是2，2-二甲氧基乙醛和N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)回流過夜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是4-二甲氨基-1，1- 二甲氧基-3- 丁酮需先溶于水中，再加入85% wt水合胼，15到20°C攪拌過夜；反應(yīng)液用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相旋干得到關(guān)鍵中間體3-二甲氧基甲基-1-氫吡唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是所述的溴代反應(yīng)為將3- 二甲氧基甲基-1-氫吡唑溶于二氯甲烷中，在0°C下滴加三溴翁吡啶的甲醇溶液，滴加完后，反應(yīng)液升至室溫，室溫反應(yīng)過夜得到4-溴-3- 二甲氧基甲基吡唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是所述的碘代反應(yīng)為將3-二甲氧基甲基-1-氫吡唑溶于二氯甲烷中，然后常溫加入碳酸鉀及碘， 常溫?cái)嚢柽^夜得到4-碘-3- 二甲氧基甲基吡唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是所述的溴代反應(yīng)后脫保護(hù)為4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑溶于水中，0°C滴加醋酸，攪拌2小時(shí)得到3-醛基-4-溴吡唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代吡唑的合成方法，其特征是所述的碘代反應(yīng)后脫保護(hù)為將4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑溶于水中，0°C滴加醋酸，攪拌2小時(shí)得到3-醛基-4-碘吡唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及重要醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代(溴或碘)吡唑的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案醫(yī)藥中間體3-醛基-4-鹵代(溴或碘)吡唑的合成方法，包括以下步驟以2，2-二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮；4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮無需純化直接和水合肼反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體3-二甲氧基甲基-1-氫吡唑；然后經(jīng)過溴代或碘代，再脫保護(hù)得到3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑。
文檔編號(hào)C07D231/16GK102372674SQ20101025500
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者周躍東, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝, 馬昌友 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司