專(zhuān)利名稱(chēng)：拉米夫定晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及拉米夫定新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
拉米夫定為已知化合物，英文名Lamivudine又稱(chēng)3_TC。拉米夫定的化學(xué)本質(zhì)是核 苷類(lèi)似物，核苷類(lèi)似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA 合成過(guò)程中，核苷類(lèi)似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的 復(fù)制終止。它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成 和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。近幾年來(lái)，拉米夫定作為一種新的核苷類(lèi)似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用 中療效最好的、最具代表性的核苷類(lèi)似物。目前，已有對(duì)拉米夫定進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。如中國(guó)專(zhuān)利1990年加拿大生物化學(xué) 藥物公司在中國(guó)申請(qǐng)了發(fā)明名稱(chēng)為“有抗病毒性能的取代1，3_氧硫雜烷的制備方法”的 專(zhuān)利，該專(zhuān)利已于1996年授權(quán)，公告號(hào)為1033640C。1991年加拿大生物化學(xué)藥物公司在中 國(guó)申請(qǐng)了發(fā)明名稱(chēng)為“1，3_氧硫環(huán)戊烷核苷類(lèi)似物的制備方法”的專(zhuān)利，該專(zhuān)利要求保護(hù) 順式拉米夫定的拆分方法，該專(zhuān)利于1997年授權(quán)，公告號(hào)為1036196C。1992年加拿大生物 化學(xué)藥物公司在中國(guó)申請(qǐng)了發(fā)明名稱(chēng)為“非對(duì)映選擇性合成核苷的方法”的專(zhuān)利，該專(zhuān)利 已于1998年授權(quán)，公告號(hào)為1038591C，1994年加拿大生物化學(xué)藥物公司在中國(guó)申請(qǐng)了發(fā)明 名稱(chēng)為“用二環(huán)中間體的核苷類(lèi)似物立體選擇合成”的專(zhuān)利，公開(kāi)號(hào)為1110479A。1995年 格蘭素公司在中國(guó)申請(qǐng)了發(fā)明名稱(chēng)為“核苷類(lèi)似物的非對(duì)映選擇合成”的專(zhuān)利，公開(kāi)號(hào)為 1149871。但上述文獻(xiàn)沒(méi)有說(shuō)明拉米夫定的結(jié)晶形態(tài)?，F(xiàn)有拉米夫定的原料產(chǎn)品，穩(wěn)定性差，質(zhì)量難以控制，制成成型的制劑困難。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，將拉米夫定制備成某種新的結(jié)晶形式可使其穩(wěn)定，為此，本發(fā) 明提供兩種拉米夫定的新晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)拉米夫定的晶型進(jìn)行了大量系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究，得到了兩種拉米夫定的 新的晶型，即III型晶型和IV型晶型。本發(fā)明還提供了拉米夫定兩種晶型的制備方法。本發(fā)明拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度表示的X-射線粉末衍射 在 9. 5士0. 2,10. 3士0. 2,11. 14士0. 2,13. 08士0. 2 有特征峰。其紅外測(cè)定數(shù)據(jù)如下IR(KBr)CnT1 :3417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197， 1108，1053，786其熔點(diǎn)如下
DSC(升溫速度10°C /min)在121. 9°C出現(xiàn)一個(gè)小的吸熱熔融峰，在176. 3V又出 現(xiàn)一個(gè)尖銳的吸熱熔融峰。具體X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下粉末X-衍射Cu-Ka輻射，本品的2 θ角度、晶面間距(d值)和1/%如下表權(quán)利要求
1.拉米夫定晶型，其特征在于，為拉米夫定IV晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表 示的 X-射線粉末衍射在 9. 7士0. 2,10. 02士0. 2,11. 24士0. 2,11. 52士0. 2,12. 80士0. 2、 13. 10士0. 2有特征峰。
2.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定IV晶型 其紅外測(cè)定數(shù)據(jù)如下IR(KBr) cm-1:3340、3235、3075、2927、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、1108、 1053,786其熔點(diǎn)如下DSC(升溫速度10°C /min)在119. 5°C出現(xiàn)一個(gè)小的吸熱熔融峰，在176. 5°C又出現(xiàn)一個(gè)尖銳的吸熱熔融峰，具體χ-射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下粉末X-衍射=Cu-Ka輻射，本品的2 θ角度、晶面間距(a值)和1/%如下
3.如權(quán)利要求1所述的拉米夫定晶型的制備方法，其特征在于，制備步驟如下拉米夫定，加入水和丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得白色粉末狀晶體。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟如下0.6g拉米夫定，加入2ml水， 6ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得0. 4g白色粉末狀晶體。
5.含有權(quán)利要求1的拉米夫定晶型的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及拉米夫定晶型及其制備方法，本發(fā)明的拉米夫定IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.7±0.2、10.02±0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13.10±0.2有特征峰。
文檔編號(hào)C07D411/04GK101993439SQ20101025473
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者康惠燕, 陳國(guó)華 申請(qǐng)人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司