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吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法

文檔序號:3491900閱讀:228來源:國知局
專利名稱:吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗菌藥一吉米沙星的主環(huán)化合物的合成方法。
背景技術(shù)
喹諾酮類藥物自其問世以來就以其良好的抗菌性能、低毒、廣譜、長效、口服吸收 良好等特性,一直發(fā)展迅速,翻開了繼磺胺類藥物之后合成抗感染藥物的新篇章。吉米沙星 作為第四代喹諾酮類藥物,其抗菌活性和藥代動力學(xué)特征優(yōu)于過往此類藥物。反應(yīng)步驟短、 三廢排放少的合成新方法是吉米沙星主環(huán)合成的研究方向。不少文獻報道了吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,根據(jù)起始原料的不同,其合成 工藝也有較大差別,主要有以下幾種1、以3- (2,6- 二氯-5-氟-吡啶)_3_氧代丙酸乙酯為起始原料,先后與原甲酸三 乙酯、環(huán)丙胺反應(yīng),最后環(huán)合、水解制得吉米沙星主環(huán)化合物。 該方法中使用到了的原甲酸三乙酯,易水解,且有毒性,對環(huán)境不友好。2、以2,6-二氯-5-氟煙腈為原料,先與環(huán)丙胺衍生物反應(yīng),經(jīng)環(huán)合、氧化、水解反 應(yīng)得到主環(huán)化合物。 此方法在還原羥基時使用溴,會有其他溴代物產(chǎn)生,使產(chǎn)物產(chǎn)率降低,且不利于環(huán) 境的保護。3、以2,4-二氯-5-氟-吡啶 3-乙酮為起始原料,通過β-酮酸酯化,乙氧亞甲基化,胺化,環(huán)合,水解反應(yīng)得到主環(huán)化合物。
上述反應(yīng)需要保護劑乙酸酐進行保護,原子利用率較低。4、以2,6_ 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯為起始原料,經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)形成主
環(huán)化合物。 上述方法用途廣泛,適用于不同環(huán)系的喹諾酮主環(huán)化合物的制備,反應(yīng)物易得,副 產(chǎn)物較少,但需使用安全隱患較大的NaH,以及2,6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不 友好的原料,存在一定不足。5、以二甲胺為原料,與甲?;宜嵋阴モc鹽反應(yīng),再與2,6_ 二氯-5-氟-吡 啶-3-酰氯反應(yīng),經(jīng)環(huán)合、水解得到主環(huán)化合物。
上述方法同樣使用了對環(huán)境不友好的2,6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯,且該方法 采用二甲胺作為保護劑,原料的利用率較低,脫保護時產(chǎn)生的二甲胺對大氣的影響較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明即是為了提供一種步驟短、成本低、工藝合理、原子經(jīng)濟性高、三廢排放量少的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法。為達到發(fā)明目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,包括以下步驟(1)將2,6-二氯-5-氟煙酸和甲?;宜嵋阴モc鹽充分溶于有機溶劑1中,在一 定壓力下通入CO2,待反應(yīng)結(jié)束,過濾取濾液,濾液中主要含化合物(I ),在濾液中加入環(huán) 丙胺進行胺化反應(yīng),待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到化合物(II );(2)化合物(II )在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下,經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物(III), 最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物(IV); 所述有機溶劑1為下列之一甲苯,二甲苯,N, N-二甲基甲酰胺(DMF),THF,異丙醚。所述步驟(1)中2,6-二氯-5-氟煙酸、甲?;宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為 1 1 2 1 2,所述2,6-二氯-5-氟煙酸和甲?;宜嵋阴モc鹽在20 60°C下進行 溶解,然后降低溫度至0 5°C,通入C02。所述2,6_ 二氯-5-氟煙酸、甲?;宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的優(yōu)選摩爾比為 1 1. 1 1. 2。所述有機溶劑2為下列之一乙醇,乙酸乙酯,N,N- 二甲基甲酰胺(DMF),二甲基 亞砜(DMSO),乙腈,CHC13, CC14, THF。所述步驟(2)的環(huán)合反應(yīng)中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2,環(huán)合的反應(yīng)溫 度為50 125°C,反應(yīng)時間為1 8h ;在水解反應(yīng)中既可以在酸性條件下進行,也可以在堿 性條件下進行。所述化合物II與縛酸劑優(yōu)選摩爾比為1 1.5。所述縛酸劑為下列路易斯堿之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、吡啶。本發(fā)明所述吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1)反應(yīng)簡 單,原子利用率高;(2)避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料;(3)避免使用2, 6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不友好的物質(zhì),而直接使用2,6- 二氯-5-氟煙酸與 甲酰基乙酸乙酯鈉鹽反應(yīng),節(jié)約了成本。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述,但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。實施例1 將21.0g(0. lmol)2,6_ 二氯-5-氟煙酸和15. 2g(0. Ilmol)甲酰基乙酸乙酯鈉鹽 加到300mL甲苯中,在20 30°C下攪拌40min。將反應(yīng)液冷卻至0 5°C,在密閉的反應(yīng)瓶 中勻速通入CO2氣體,壓力為1 2atm。TLC跟蹤反應(yīng),待反應(yīng)完全,過濾除固體鹽。在濾 液中加入6. 84g(0. 12mol)環(huán)丙胺,升溫至回流分水,反應(yīng)結(jié)束后再加水洗滌取有機相,干 燥濃縮制得化合物(II )31.3g,以2,6_ 二氯-5-氟煙酸為起始原料計,收率90.2%。實施例2 將21.0g(0. lmol)2,6_ 二氯_5_氟煙酸力卩到IOOml 二甲苯中,再將 15. 2g(0. llmol)甲酰基乙酸乙酯鈉鹽溶解在200mL 二甲苯中,兩種溶液混合,在25 35°C下攪拌均勻。在冰水浴中緩慢降溫至0 5°C,緩慢通入CO2氣體于反應(yīng)密閉容器 中,保持壓力為1 2atm,TLC跟蹤反應(yīng)至完全,靜置,過濾除固體鹽。在濾液中加入 6. 84g(0. 12mol)環(huán)丙胺,升溫至回流分水,反應(yīng)結(jié)束后再加水洗滌取有機相,干燥濃縮制得 化合物(II ) 30. lg,以2,6-二氯-5-氟煙酸為起始原料計,收率86.7%。實施例3 將8. 4g(0. 04mol)2,6-二氯-5-氟煙酸和5. 5g(0. 04mol)甲?;宜嵋阴モc鹽 加到IOOmL甲苯中,在35 40°C下攪拌均勻40min。用冰水浴冷卻至0 5°C,將CO2氣 體通入密閉的反應(yīng)瓶中,保持壓力為1 2atm,TLC跟蹤反應(yīng)完全,過濾除固體,濾液中 加入2. 7g(0. 048mol)環(huán)丙胺,升溫至回流分水,加水洗滌取有機相,干燥濃縮制得化合物 (II )11.9g,收率 85.7%。實施例4 將溶劑甲苯改為異丙醚,其他條件同實施例1,收率85.0%。實施例5 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶于200mLDMS0中,然后轉(zhuǎn)至滴液漏斗。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0,加熱至110 115°C,開始滴加上述化合物(II ) 溶液,約3h滴完后保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)蒸餾回收溶劑,再加水充分洗滌、過濾,濾餅 用乙醇重結(jié)晶,得化合物(III),轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中,加入70g水,280g醋酸,IOg濃硫酸, 升溫到102 104°C反應(yīng),反應(yīng)過程中不斷分餾出生成的醋酸乙酯以保持反應(yīng)溫度。HPLC 跟蹤至反應(yīng)完全,降溫至25°C,靜置1 2h,減壓抽濾,濾餅再水洗至濾液呈中性,烘干得白 色粉末固體化合物(IV ) 44. Sg,產(chǎn)率為88. 1 %。實施例6 將20. 8g(0. 06mol)化合物(II ) ,12. 4g(0. 09mol) K2CO3 加入到 250mL 甲苯溶劑中 加熱至回流,8h后停止反應(yīng),冷卻后減壓過濾除溶劑,加異丙醇重結(jié)晶,真空干燥,得17. Ig 化合物(III),收率91.8%。實施例7: 將3. 5g(0. Olmol)化合物(II)和 2. Ig K2CO3 (0. 015mol)溶于45mL 的 DMF溶劑中, 加熱至125°C,保溫反應(yīng)lh,冷卻,反應(yīng)混合物傾入冰水中,抽濾,并用乙醇洗滌濾餅,濾餅 干燥得化合物(III)。轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶,加入50mL乙酸和12mL濃鹽酸,于140°C下反應(yīng)2h, 反應(yīng)完全后冷卻,靜置結(jié)晶,減壓過濾,用乙醇重結(jié)晶,得白色粉末固體化合物(IV)2. 2g, 收率77. 8%0實施例8 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶于200mLDMS0中,然后轉(zhuǎn)至滴液漏斗。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0,加熱至110 115°C,開始滴加上述化合物(II ) 溶液,約3h滴完后保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)蒸餾回收溶劑,再加水充分洗滌、過濾,濾餅 用乙醇重結(jié)晶,得化合物(III),轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中,再加入IOOmL lmol/L的NaOH溶液, 加熱至50°C,HPLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng)完全后,用lmol/LHCl調(diào)節(jié)PH = 3 4,冷卻、過濾,用乙 醇重結(jié)晶,得白色粉末固體化合物(IV ) 37. lg,產(chǎn)率為73. 0%。實施例9 將甲?;宜嵋阴モc鹽的量改為llg,其他條件同實施例3,制得化合物 (II )11. lg,收率 80.4%。實施例10 將實施例6中11. 8gK2C03改為8. 5gNa2C03,其他條件同實施例6,制得化合物 (III) 15. 3g,收率 82. 1%0實施例11 將實施例6中12. 4g K2CO3改為8. 3g,其他條件同實施例6,收率為76. 4%。實施例12 將實施例1中未通入CO2之前的反應(yīng)溫度升高至55 60°C,攪拌40min,其他條 件同實施例1,收率為71.3%。
權(quán)利要求
一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,包括以下步驟(1)將2,6 二氯 5 氟煙酸和甲酰基乙酸乙酯鈉鹽充分溶于有機溶劑1中,在一定壓力下通入CO2,待反應(yīng)結(jié)束,過濾取濾液,濾液中主要含化合物Ⅰ,在濾液中加入環(huán)丙胺進行胺化反應(yīng),待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到化合物Ⅱ;(2)化合物Ⅱ在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下,經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物Ⅲ,最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物Ⅳ;FDA0000024533400000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述有機溶劑 1為下列之一甲苯,二甲苯,N, N- 二甲基甲酰胺(DMF),THF,異丙醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述步驟(1) 中2,6-二氯-5-氟煙酸、甲?;宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為1 1 2 1 2,所 述2,6- 二氯-5-氟煙酸和甲酰基乙酸乙酯鈉鹽在20 60°C下進行溶解,然后降低溫度至 0 5°C,通入C02。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述2,6-二 氯-5-氟煙酸、甲?;宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為1 1. 1 1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述有機溶劑 2為下列之一乙醇,乙酸乙酯,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亞砜(DMSO),乙腈,CHC13, CC14 THF0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述步驟(2) 的環(huán)合反應(yīng)中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2,環(huán)合的反應(yīng)溫度為50 125°C,反應(yīng) 時間為1 8h ;在水解反應(yīng)中既可以在酸性條件下進行,也可以在堿性條件下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述化合物II 與縛酸劑摩爾比為1 1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,其特征在于所述縛酸劑為 下列路易斯堿之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、批啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法,所述方法如下(1)將2,6-二氯-5-氟煙酸和甲?;宜嵋阴モc鹽充分溶于有機溶劑1中,在一定壓力下通入CO2,待反應(yīng)結(jié)束,過濾取濾液,濾液中主要含化合物(Ⅰ),在濾液中加入環(huán)丙胺進行胺化反應(yīng),待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液分離純化得化合物(Ⅱ);(2)所述化合物(Ⅱ)在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下,經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物(Ⅲ),最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物(Ⅳ);本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在步驟短、原子利用率高,避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料,避免了使用2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不友好的物質(zhì)。
文檔編號C07D471/04GK101899044SQ20101025489
公開日2010年12月1日 申請日期2010年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月16日
發(fā)明者夏曉麗, 徐玲, 李小玲, 潘勇, 顧海寧 申請人:常州市勇毅生物藥業(yè)有限公司
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