一種5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種5-氨基-1-(2-徑乙基）化挫的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱嚷利是第四代頭抱類(lèi)抗生素，它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均具有很好 的活性，特別對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠脈桿菌具有很好的抗菌活性，另外對(duì) 0-內(nèi)酷胺酶非常穩(wěn)定，目前已在日本等國(guó)上市，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。
[0003] 5-氨基-1-(2-?乙基）化挫是頭抱嚷利合成過(guò)程中一個(gè)重要中間體。5-氨 基-1-(2-徑乙基）[I比挫，英文名：5-Amin0-l-(2-hy化oxyeth}d)pyrazole，化學(xué)式=CsHgNsOo 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0004]
陽(yáng)0化]文獻(xiàn)《5-氨基-1-(2-?乙基）化挫的合成工藝優(yōu)化》（王貴軍.河北化工[J]. 2011 年07期）公開(kāi)了 5-氨基-1-(2-徑乙基）化挫的兩種合成方法。合成方法1 :采用0 -阱 基乙醇與3-甲氧基丙締臘一步環(huán)合生成5-氨基-1- (2-徑乙基）-化挫，該方法的缺點(diǎn)是原 料3-甲氧基丙締臘國(guó)內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)，依靠進(jìn)口。合成方法2 :W乙氧亞甲基氯乙酸乙醋和徑乙 基阱為原料，經(jīng)環(huán)合、堿性水解、酸化、脫簇四步反應(yīng)得到產(chǎn)物5-氨基-1-(2-?乙基）-化 挫。該方法環(huán)合生成5-氨基-1-(2-?乙基）-4-甲酸-化挫時(shí)收率比較高，但是繼續(xù)往下 反應(yīng)需要進(jìn)行脫簇反應(yīng)，此反應(yīng)的收率一般為60%左右，因此運(yùn)條合成路線的整體收率較 低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種新的5-氨基-1-(2-?乙基）化 挫的合成方法，該合成方法簡(jiǎn)單，易于操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種5-氨基-1-(2-徑乙基）化挫的合成方法，其特征是，
[0008] (1)W水為溶劑，P-阱基乙醇（化合物I)和3,3-二甲氧基丙臘（化合物II) 加熱回流反應(yīng)2~3小時(shí)；
[0009] (2)然后滴加濃度為20~50wt%的氨氧化鋼溶液繼續(xù)回流反應(yīng)2~3小時(shí)； 陽(yáng)010] (3)反應(yīng)完畢后降溫至20~30 °C，加入鹽酸調(diào)節(jié)抑至5~6 ;蒸干反應(yīng)液，加入 甲苯和甲醇的混合液（甲苯和甲醇的質(zhì)量比為10~13 :1)加熱攬拌溶解后，再降溫析晶得 到5-氨基-1- (2-徑乙基）化挫（化合物III)。
[0011] 本發(fā)明的合成路線如下所示：
[0012]
[0013] 優(yōu)選的，所述步驟（I)P-阱基乙醇與3, 3-二甲氧基丙臘的摩爾比為1.0~I.I: Io
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟（1)水的用量為5~10ml/g(e-阱基乙醇），優(yōu)選為6~8ml/ g(e-阱基乙醇）。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟（2)氨氧化鋼溶液的濃度為30wt%，氨氧化鋼與3, 3-二甲氧基 丙臘的摩爾比為1. 1~1. 2 :1。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟（3)甲苯和甲醇的質(zhì)量比為11 :1。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟（3)鹽酸的濃度為0. 5-3mol/L。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟（3)的加熱攬拌溶解為加熱至45-60°C。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：相比現(xiàn)有的合成方法，本發(fā)明的合成方法既避免了傳統(tǒng)工 藝中存在的脫簇反應(yīng)，大大提高了收率（產(chǎn)品的收率>90%，純度>99. 5%)，且工藝路短， 操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] W下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明并不局限于此。 陽(yáng)OW 實(shí)施例1 陽(yáng)02引取150gP-阱基乙醇加入2000ml反應(yīng)瓶中，然后加入1000 ml純化水，再加入3， 3-二甲氧基丙臘222g，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，然后緩慢滴加30%氨氧化鋼300g，繼續(xù)加熱 回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后降溫至20°C，用Imol/L的鹽酸調(diào)抑至5。減壓蒸干反應(yīng)液， 然后加入甲苯440g、甲醇40g，加熱至50°C攬拌溶解30分鐘，然后降溫到10°C，攬拌析晶2 小時(shí)，過(guò)濾，用IOg甲醇洗涂濾餅，烘干后得固體231. 2g，收率94. 2%，純度99. 53%。 陽(yáng)〇2引 實(shí)施例2
[0024]取75gP-阱基乙醇加入1000 ml反應(yīng)瓶中，然后加入500ml純化水，再加入3,3-二 甲氧基丙臘IlOg,加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，然后緩慢滴加30%氨氧化鋼150g，繼續(xù)加熱回流反 應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后降溫至25°C，用Imol/L鹽酸調(diào)PH至6,減壓蒸干反應(yīng)液，然后加入甲 苯220g、甲醇20g，加熱至52°C攬拌溶解30分鐘，然后降溫到10°C，攬拌析晶2小時(shí)，過(guò)濾， 用5g甲醇洗涂濾餅，烘干后得固體115. 4g，收率94. 6%，純度99. 57%。 陽(yáng)〇2引 實(shí)施例3
[0026] 取150gP-阱基乙醇加入2000ml反應(yīng)瓶中，然后加入1000 ml純化水，再加入3， 3-二甲氧基丙臘220g，加熱回流反應(yīng)2. 5小時(shí)，然后緩慢滴加30%氨氧化鋼305g，繼續(xù)加 熱回流反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)完畢后降溫至22°(：，用1.5111〇1/1的鹽酸調(diào)抑至5。減壓蒸干反 應(yīng)液，然后加入甲苯420g、甲醇40g，加熱至50°C攬拌溶解30分鐘，然后降溫到10°C，攬拌 析晶2小時(shí)，過(guò)濾，用IOg甲醇洗涂濾餅，烘干后得固體231. 7g，收率94. 8%，純度99. 52%。
[0027] 實(shí)施例4 陽(yáng)02引取75g0 -阱基乙醇加入1000 ml反應(yīng)瓶中，然后加入550ml純化水，再加入3, 3-二 甲氧基丙臘11Ig,加熱回流反應(yīng)2. 5小時(shí)，然后緩慢滴加30%氨氧化鋼148g，繼續(xù)加熱回流 反應(yīng)2. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢后降溫至25°C，用Imol/L鹽酸調(diào)抑至6,減壓蒸干反應(yīng)液，然后加 入甲苯250g、甲醇20g，加熱至52°C攬拌溶解30分鐘，然后降溫到10°C，攬拌析晶2小時(shí)， 過(guò)濾，用5g甲醇洗涂濾餅，烘干后得固體116. 2g，收率94. 7%，純度99. 61 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是， (1) 以水為溶劑，β-肼基乙醇和3, 3-二甲氧基丙腈加熱回流反應(yīng)2~3小時(shí)； (2) 然后滴加濃度為20~50wt%的氫氧化鈉溶液繼續(xù)回流反應(yīng)2~3小時(shí)； (3) 反應(yīng)完畢后降溫至20~30°C，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至5~6 ;蒸干反應(yīng)液，加入甲苯 和甲醇的混合液加熱攪拌溶解后，再降溫析晶得到5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑；所述甲苯 和甲醇的質(zhì)量比為10~13 :1。2. 如權(quán)利要求1所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步驟⑴β-肼基乙醇與3, 3-二甲氧基丙腈的摩爾比為1. 0~1. 1 :1。3. 如權(quán)利要求1所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步驟⑴以β-肼基乙醇的用量計(jì)，水的用量為5~10ml/g。4. 如權(quán)利要求3所述的一種5-氨基-1- (2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步驟⑴以肼基乙醇的用量計(jì)，水的用量為6~8ml/g。5. 如權(quán)利要求1所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步驟（2)氫氧化鈉溶液的濃度為30wt%。6. 如權(quán)利要求1所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法，其特征是，所述 步驟⑵氫氧化鈉與3,3_二甲氧基丙腈的摩爾比為1.1~1.2:1。7. 如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步驟（3)中甲苯和甲醇的質(zhì)量比為11 :1。8. 如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步驟（3)鹽酸的濃度為0. 5-3mol/L。9. 如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種5-氨基-1-(2-羥乙基）吡唑的合成方法， 其特征是，所述步驟（3)的加熱攪拌溶解為加熱至45-60°C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑的合成方法。該方法為以水為溶劑，β-肼基乙醇和3，3-二甲氧基丙腈加熱回流反應(yīng)2～3小時(shí)；然后滴加氫氧化鈉溶液繼續(xù)回流反應(yīng)；反應(yīng)完畢后降溫后加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至5～6；蒸干反應(yīng)液，加入甲苯和甲醇的混合液加熱攪拌溶解后，再降溫析晶得到5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑。本發(fā)明的合成方法既避免了傳統(tǒng)工藝中存在的脫羧反應(yīng)，大大提高了收率，且工藝路短，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D231/38
【公開(kāi)號(hào)】CN105294564
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510902099
【發(fā)明人】趙孝杰, 劉遠(yuǎn)慧
【申請(qǐng)人】山東鉑源藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年12月8日