一種cox-2抑制劑的超微粉體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種C0X-2抑制劑的超微粉體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]非留體解熱鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)具有療效明確、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)而廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎(0A)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)及各種輕到中度疼痛，但其導(dǎo)致的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)限制了此類藥物的進(jìn)一步應(yīng)用。環(huán)氧合酶-2(C0X-2)選擇性抑制劑是20世紀(jì)90年代后期發(fā)展起來的一類新型非留體類抗炎藥(NSAID)，作用機(jī)制在于選擇性抑制C0X-2，通過阻斷炎癥介質(zhì)前列腺素(PG)生物合成而產(chǎn)生抗炎作用。典型C0X-2抑制劑為一類含苯磺酰胺或苯甲基砜的鄰二芳基取代雜環(huán)類化合物，現(xiàn)已臨床應(yīng)用的有塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(mfecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib),這類藥物不抑制對胃腸粘膜具有保護(hù)作用的C0X-1，具有較低的胃腸道副作用。但是，隨著應(yīng)用的推廣及對C0X-2抑制劑研究的深入，越來越多的實驗發(fā)現(xiàn)C0X-2抑制劑的副作用不容忽視。
[0003]C0X-2抑制劑的口服生物利用度較低，如:塞來昔布的口服絕對生物利用度為:溶液64-88%，膠囊22-44%，主要表現(xiàn)為:在水中不溶，堆密度低，易粘結(jié)，可壓性差，口服吸收時很慢。世界專利W00032189(中國專利CN99802185.7)將塞來昔布原料藥粉碎到D90200 μ m以下，優(yōu)選1?10 μ m，最優(yōu)選5?7 μ m時，按常規(guī)方法制成制劑，能夠在較短的時間內(nèi)達(dá)到有效治療血濃。世界專利W00141760(CN00805974.8)進(jìn)一步揭示，當(dāng)塞來昔布粉碎到1 μ m以下，可進(jìn)一步提高其最高血液濃度(Cmax),縮短達(dá)到最高血液濃度的時間(Tmax)。這說明了減小原料藥的顆粒大小，可能使藥物吸收變快。
[0004]超細(xì)粉體(superfine powder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1?30 μ m)、亞微米級(0.1?1 μ m)和納米級(1?100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴(yán)格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統(tǒng)稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構(gòu)成的材料。按照維數(shù)的概念可以分為①0維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度1維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、超臨界流體技術(shù)、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術(shù)在制備超微及納米粉體中的應(yīng)用及展望》中報道，機(jī)械破碎法的理論基礎(chǔ)是基于在給定的應(yīng)力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產(chǎn)生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術(shù)等物理化學(xué)方法可制備出質(zhì)量均一、重復(fù)性良好的球形粉料，其產(chǎn)生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。
[0005]Adam Bohr 等人于 2012 年在《Particle format1n and characteristics ofCelecoxib-loaded poly(1actic-co-glycolic acid)microparticles prepared indifferent solvents using electrospraying))中將藥物和聚合物材料溶于有機(jī)溶劑，再通過單噴嘴電噴霧設(shè)備制備微粒，得到2?7 μ m的0維粒子，該粒子可控制藥物的釋放速率；該方法實際制備的是藥物制劑粒子，且使用可降解聚合物材料，價格昂貴，儀器耗損高。
[0006]Michael Morgen 等人 2012 年在《Polymeric Nanoparticles for Increased OralB1availability and Rapid Absorpt1n Using Celecoxib as a Model of a Low-Solubility，High-Permeability Drug》中將藥物和輔料混合溶于二氯甲燒中，經(jīng)乳化、旋轉(zhuǎn)蒸干后得到納米混懸劑，此時納米尺寸在100-150nm，經(jīng)噴霧干燥后，變大至5_20 μ m的如圖1所示的0維粒子；該方法也是用來制備藥物制劑粒子，其中應(yīng)用的二氯甲烷有較大毒性，且乳化和旋干工藝均不適用于大生產(chǎn)。
[0007]Mohamed Nasr 于 2013 年在《Influence of Microcrystal Formulat1n on In VivoAbsorpt1n of Celecoxib in Rats》中將塞來昔布溶于甲醇后通過注射器迅速打入水中，攪拌后干燥制備得到微晶，提高了塞來昔布的溶解速率和生物利用度；該方法屬于反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結(jié)晶法，由于工藝條件苛刻，目前只適用于實驗室應(yīng)用，工業(yè)化生產(chǎn)條件還未完善。
[0008]目前常用的超微粉體制備方法包括介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及超臨界流體技術(shù)、反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等物理化學(xué)方法。
[0009]介質(zhì)研磨法是目前在超微粉體制備中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)，雖然具有裝置及制備過程簡單的特點(diǎn)，但單批次生產(chǎn)的周期長，生產(chǎn)效率不高；而且由于在研磨過程中粒子碰撞以及機(jī)械運(yùn)動而釋放大量熱量，不適用低熔點(diǎn)藥物的制備；同時因為介質(zhì)材料在研磨過程中的磨損也會產(chǎn)生機(jī)械雜質(zhì)，可能會對藥物造成無法去除的污染。
[0010]高壓勻質(zhì)法雖然具有工藝重現(xiàn)性穩(wěn)定等特點(diǎn)，但因設(shè)備復(fù)雜，只有較少藥物適用于該設(shè)備進(jìn)行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設(shè)備零件的溶蝕、脫落造成對藥物的污染問題；同時均質(zhì)閥體和均質(zhì)閥等部件高頻率的磨損、生產(chǎn)效率低、能耗高等因素造成生產(chǎn)成本居高不下。
[0011]超臨界流體技術(shù)，即利用超臨界流體的特點(diǎn)，實現(xiàn)氣相或液相重結(jié)晶，使物質(zhì)顆粒微細(xì)化，顆粒大小分布均勻。此技術(shù)開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質(zhì)的超微粉體。但是由于超臨界技術(shù)對設(shè)備的要求較高且超臨界流體狀態(tài)受溫度、壓力影響極大，狀態(tài)難以保持，相關(guān)應(yīng)用設(shè)備的研究仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)。
[0012]反溶劑重結(jié)晶、溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、噴霧干燥等方法，由于晶體生長的不可控，造成產(chǎn)品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質(zhì)，生產(chǎn)設(shè)備不易配置，操作危險系數(shù)大，成本高。
[0013]上述超微粉體制備方法的各種缺陷，是導(dǎo)致至今未有C0X-2抑制劑以超微粉形態(tài)上市的主要因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]針對現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種C0X-2抑制劑超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有C0X-2抑制劑的溫度為-30°C?100°C的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為10kHz?500kHz，功率為lmW?5000W，聲強(qiáng)為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得C0X-2抑制劑晶體，再經(jīng)過固體收集、洗滌、干燥等常規(guī)操作，直接獲得C0X-2抑制劑超微粉體。
[0015]本發(fā)明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMS0)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內(nèi)的低級醇6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(Q 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產(chǎn)物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，C0X-2抑制劑與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0016]本發(fā)明提供的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，可以加入適當(dāng)?shù)哪芘c溶劑相溶但對藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0017]本發(fā)明提供的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩(wěn)定劑的量為0?5% (相對體系溶液的重量體積百分比)，所述穩(wěn)定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環(huán)糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0018]上述方法制備的C0X-2抑制劑超微粉體，從統(tǒng)計學(xué)角度計，50%及以上的粒子具有以下特征:在空間上有二維尺度小于30 μ m,或者有一維尺度小于30 μ m,其最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0019]本發(fā)明中，C0X-2抑制劑包括但不限于塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、依托考昔和帕瑞昔布，及其具有生理活性的異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽和共結(jié)晶。
[0020]特別的，本發(fā)明所述C0X-2抑制劑是塞來昔布時，其超微粉體的一維或二維尺寸不大于 4 μ m/3 μ m/2 μ m/1 μ m/900nm/800nm/700nm/600nm/500nm。
[0021]本發(fā)明涉及的C0X-2抑制劑可用于制備各種藥物組合物，以制造臨床上常用的藥物劑型如口服固體制劑、混懸劑等，還可用于制成其他劑型如含片、乳劑、貼劑等。
[0022]本發(fā)明的C0X-2抑制劑超微粉體，在適宜介質(zhì)中(15?25°C ) 5min內(nèi)的溶解量是非超微粉體原料溶解量的110%及以上。適宜介質(zhì)可以是含有0?5%的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1?10的緩沖鹽溶液。
[0023]本發(fā)明制備的藥物超微粉體不同于其它納米制劑，如納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米膠束和聚合物納米粒；超微粉體不含基質(zhì)材料，僅由藥物組成，或只含有少量穩(wěn)定劑，具有載藥量高、易實現(xiàn)更高的生物利用度、穩(wěn)定性和安全性，應(yīng)用更為廣泛。
[0024]本發(fā)明涉及的C0X-2抑制劑超微粉體制備方法，工藝路線簡單，工藝條件溫和，可利用單個或多個設(shè)備組合，進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)，能便捷的與藥物工業(yè)化生產(chǎn)的工藝流程實現(xiàn)無縫銜接；粉體形貌穩(wěn)定:設(shè)定不同工藝參數(shù)，即可獲得不同尺寸的穩(wěn)定的均一粉體，生產(chǎn)工藝平行性好，所得產(chǎn)物均一性好、質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的技術(shù)可成為制造各種化學(xué)藥物及生化藥物超微粉體新型制劑的技術(shù)平臺。
【附圖說明】
[0025]圖1為現(xiàn)有技術(shù)納米混懸劑干燥后的微粒100 μ m電鏡圖；