專利名稱：N－(1(s)－乙氧羰基－3－苯丙基)－l－丙氨?；被崴幚砩峡山邮艿柠}的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸或其藥理上可接受的鹽的高質(zhì)量、高收率并且經(jīng)濟(jì)、有利于商業(yè)規(guī)模的制備方法
(式中的基團(tuán)
代表式
所表示的基團(tuán))。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其藥理上可接受的鹽是指N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)和其馬來酸鹽(馬來酸依那普利)等多種作為降壓劑非常有用的化合物。
作為N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)或其有利上可接受的鹽的制備方法，已知的有通過通式(1)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的氨基酸和式(8)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，并由此形成藥理上可接受的鹽，例如特開昭62-48696號公報(bào)所記載的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸或其馬來酸鹽的方法。
上述特開昭62-48696號公報(bào)中記載了以下的方法。1．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和其1～1.5摩爾當(dāng)量L-脯氨酸在水相溶性高或低的有機(jī)溶劑與水的混合體系中在堿性條件下(優(yōu)選pH9～10)縮合后，脫羧制得含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的反應(yīng)混合物。此外，該公開特許公報(bào)中還記載在丙酮等水相溶性高的有機(jī)溶劑與水的混合系中可以得到高的反應(yīng)收率。2．從上述反應(yīng)混合物中蒸去丙酮等水溶性高的有機(jī)溶劑，用水溶性低的有機(jī)溶劑乙酸乙酯交換，萃取出N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。另外，這時用氯化鈉使水層飽和，可以提高水溶性高的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的萃取效率。3．將萃取液用無水硫酸鈉脫水后，濃縮除去溶劑，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。4．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸和乙腈混合，在70℃加熱條件下加入馬來酸，慢慢冷卻，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽。5．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽在乙腈中重結(jié)晶精制。
但是，以上述公報(bào)記載的方法為代表，由氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)進(jìn)而制備藥理上可接受的鹽的方法存在導(dǎo)致收率和質(zhì)量較差，產(chǎn)生通式(3)所表示的二氧代哌嗪衍生物
(式中基團(tuán)
如前所述)、通式(4)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(以下也稱為羧酸衍生物(4))
(式中基團(tuán)
如前所述)及式(5)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸
等副產(chǎn)物的問題。特別是在需要操作時間的商業(yè)規(guī)模制造上，副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)更加顯著，成為造成所需化合物的收率出乎意料低下的主要原因。另外，副產(chǎn)生副產(chǎn)物羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的場合，將其除去非常困難，從而導(dǎo)致精制時的負(fù)擔(dān)。
同時，特開昭62-48696號公報(bào)記載的方法中存在大量萃取溶劑的使用、多種溶劑的使用、反應(yīng)溶劑和萃取溶劑的交換、用無機(jī)鹽使水層飽和等步驟很繁雜以及隨之產(chǎn)生的時間的消耗、設(shè)備的大型化、成本增加等問題。
因此開發(fā)一種在商業(yè)規(guī)模上高質(zhì)量、高收率并且經(jīng)濟(jì)的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)或其藥理上可接受的鹽的簡便方法是非常重要的。
本發(fā)明的目的在于提供一種能上述抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的產(chǎn)生，在商業(yè)規(guī)模上高質(zhì)量、高收率并且經(jīng)濟(jì)的非常簡便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的制備方法。
本發(fā)明的目的特別在于提供一種能克服上述問題，商業(yè)規(guī)模上高質(zhì)量、高收率并且經(jīng)濟(jì)的非常簡便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及其馬來酸鹽的制備方法。
首先，發(fā)現(xiàn)通過在有水存在的條件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反應(yīng)生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)及其藥理上可接受的鹽的一系列操作不僅有水本來具有的脫水抑制效果，而且通過選擇作為質(zhì)子性溶劑的溶劑合的環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)生的保護(hù)效果可以在反應(yīng)體系中維持生成的N-氨基甲酸堿性鹽的條件可以抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生。
其次，發(fā)現(xiàn)通過在有水條件下、特定的反應(yīng)條件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反應(yīng)生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)，可以得到不僅二氧代哌嗪(3)而且羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量都少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸。
再次，發(fā)現(xiàn)通過上述兩個方法的組合，可以用非常簡便的方法制造高質(zhì)量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸并有較高的收率。
另外，特別是涉及水溶性高、萃取分離操作繁雜的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸時，發(fā)現(xiàn)通過在特定溫度條件下進(jìn)行萃取分離，可以不用無機(jī)鹽飽和水相并且不需使用大量的萃取溶劑，非常簡便并且有效的分離N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?脯氨酸。
本發(fā)明涉及(1)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸在藥理上可接受的鹽的制備方法，其特征是，在通式(1)
(式中基團(tuán)
選自
)所表示的氨基酸和式(8)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐在堿性條件下縮合后，在中性至酸性條件下使生成的氨基甲酸衍生物脫羧形成通式(2)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸，進(jìn)而生成其藥理上可接受的鹽的方法中，通過在水性溶液中進(jìn)行上述反應(yīng)以及到生成藥理上可接受的鹽的一系列操作或上述反應(yīng)以及到取出藥理上可接受的鹽的一系列操作，從而抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生；(2)如上述(1)項(xiàng)記載的制備方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反應(yīng)中，在含有氨基酸(1)及必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，使該水性溶液的pH維持在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合后，通過脫羧得到通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量較少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)；(3)如上述(2)項(xiàng)記載的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑用1/4小時以上逐漸加入；(4)如上述(1)、(2)或(3)記載的制備方法，相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐，氨基酸(1)的用量為2摩爾當(dāng)量以上；(5)如上述(1)項(xiàng)記載的制備方法，其特征是，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反應(yīng)中，在含有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上形成堿性鹽的氨基酸(1)的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐開始反應(yīng)，當(dāng)水性溶液的pH達(dá)到9～12的范圍時逐漸加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持pH在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合后，通過脫羧得到通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量較少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)；(6)如上述(2)或(5)記載的制備方法，pH9～12的水性溶液的pH維持在pH10.5±1.0的范圍內(nèi)；(7)如上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)項(xiàng)記載的制備方法，水性溶液中有機(jī)溶劑與水的重量比為96∶4～0∶100；(8)如上述(7)項(xiàng)記載的制備方法，有機(jī)溶劑是水溶性低的有機(jī)溶劑；(9)如上述(7)或(8)記載的制備方法，有機(jī)溶劑選自鹵代烴類、脂肪酸酯類、酮類基醚類中的至少一種；(10)如上述(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)項(xiàng)記載的制備方法，氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的縮合反應(yīng)是在攪拌強(qiáng)度0.1kW/m3以上通過攪拌、混合進(jìn)行的；(11)如上述(1)～(10)項(xiàng)中任意一項(xiàng)記載的制備方法，將存在于反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)置于由水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系中，使之向任意一方轉(zhuǎn)移，分離得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)，在含有該N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸的介質(zhì)中形成其藥理上可接受的鹽，該介質(zhì)由有機(jī)溶劑和水組成，其重量比為96∶4～0∶100；(12)如上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)記載的制備方法，在生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)及形成其藥理上可接受的鹽的操作中，從反應(yīng)以及到形成藥理上可接受的鹽的一系列操作或反應(yīng)以及到取出藥理上可接受的鹽的一系列操作實(shí)質(zhì)上都是在水中進(jìn)行的。
(13)如上述(1)～(12)項(xiàng)中任意一項(xiàng)記載的制備方法，氨基酸(1)是L-脯氨酸，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸；(14)如上述(13)項(xiàng)記載的制備方法，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系的液體在20℃以上的溫度下分液形成的該有機(jī)溶劑相中或在比20℃低的溫度下分液形成的該水相中轉(zhuǎn)移，在該有機(jī)溶劑相或該水相中形成其藥理上可接受的鹽，必要時取出；(15)如上述(13)或(14)項(xiàng)記載的制備方法，藥理上可接受的鹽是馬來酸鹽；(16)如上述(15)項(xiàng)記載的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程實(shí)質(zhì)上是在有無機(jī)鹽共存的水系中進(jìn)行的；(17)如上述(13)、(14)、(15)或(16)項(xiàng)記載的制備方法，通過在含有馬來酸的水性溶液中逐漸加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的水性溶液，形成該馬來酸鹽；(18)如上述(15)、(16)或(17)項(xiàng)記載的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程在40～70℃條件下進(jìn)行；(19)如(1)～(18)項(xiàng)中任意一項(xiàng)記載的制備方法，從生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)到形成其藥理上可接受的鹽的一系列操作或從反應(yīng)到取出其藥理上可接受的鹽的一系列操作中，存在相對于生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)等摩爾當(dāng)量以上的水；(20)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽的制備方法，在無機(jī)鹽共存和/或40～70℃條件下實(shí)施下述方法，即在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及馬來酸的水性溶液中形成鹽、析出晶體的過程實(shí)質(zhì)上是在水系中進(jìn)行的方法；(21)如上述(20)項(xiàng)記載的制備方法，使用生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸后的反應(yīng)混合物；(22)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽的制備方法，其特征是，由通式(2)
(式中基團(tuán)
選自
)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸生成后反應(yīng)混合物中的該N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)形成其藥理上可接受的鹽以及必要時取出藥理上可接受的鹽的方法中，通過在由有機(jī)溶劑和水組成且水的含量多于其重量比96∶4的介質(zhì)中操作，可以抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生；(23)如上述(22)項(xiàng)記載的制備方法，在將含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物萃取或洗凈所得的有水共存的有機(jī)溶劑相中形成其藥理上可接受的鹽，必要時取出藥理上可接受的鹽；(24)如上述(22)或(23)記載的制備方法，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)藥理上可接受的鹽以及必要時取出的操作中，存在相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等摩爾量以上的水；(25)如上述(22)、(23)或(24)項(xiàng)記載的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；(26)如上述(22)、(23)、(24)或(25)項(xiàng)記載的制備方法，藥理上可接受的鹽是馬來酸鹽；(27)如上述(22)、(23)、(24)、(25)或(26)項(xiàng)記載的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程是在40～70℃條件下進(jìn)行的；(28)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的分離方法，其特征是，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的水溶性低的有機(jī)溶劑和水的二相體系在20℃以上的溫度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向該有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移，或者在比20℃低的溫度下分液使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向該水相轉(zhuǎn)移；(29)如上述(28)項(xiàng)記載的分離方法，有機(jī)溶劑是乙酸乙酯；(30)如(28)或(29)項(xiàng)記載的分離方法，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向該有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移的方法中，水相不用無機(jī)鹽飽和，使之轉(zhuǎn)移；(31)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的制備方法，其特征是，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的方法中，在含有L-脯氨酸以及必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持該水性溶液的pH在9～12范圍內(nèi)縮合后，通過在中性至酸性條件下脫羧，得到其中式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；(32)如上述(31)項(xiàng)記載的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑用1/4小時以上時間加入；(33)如上述(31)或(32)項(xiàng)記載的制備方法，使用相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上的L-脯氨酸；
(34)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的制備方法，其特征是，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的反應(yīng)中，在含有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上形成堿性鹽的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐開始反應(yīng)，當(dāng)該水性溶液的pH達(dá)到9～12范圍內(nèi)逐漸加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持pH在9～12范圍縮合后，通過在中性至酸性條件下脫羧得到式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸；(35)如上述(31)、(32)、(33)或(34)項(xiàng)記載的制備方法，水性溶液由重量比為96∶4～0∶100的有機(jī)溶劑和水組成；(36)如上述(31)、(32)、(33)、(34)或(35)項(xiàng)記載的制備方法，在L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的反應(yīng)中，是在攪拌強(qiáng)度0.1kW/m3以上條件下攪拌、混合的；(37)如上述(35)或(36)項(xiàng)記載的制備方法，有機(jī)溶劑選自鹵代烴類、脂肪酸酯類、酮類及醚類至少一種；(38)如上述(31)、(32)、(33)、(34)、(35)或(36)項(xiàng)記載的制備方法，上述N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的生成反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是在水中進(jìn)行的；(39)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽的精制方法，其特征是，在通式(2)
(式中基團(tuán)
選自
)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸藥理上可接受的鹽的精制方法中，通過在水性溶液中精制，在抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生同時，得到通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)及其藥理上可接受的鹽。
(40)如上述(39)項(xiàng)記載的精制方法，水性溶液由與有機(jī)溶劑和水的重量比為96∶4的介質(zhì)相比含水多的介質(zhì)組成。
(41)如上述(39)或(40)項(xiàng)記載的精制方法，藥理上可接受的鹽的精制是在40～70℃條件下進(jìn)行的。
(42)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽的精制方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的馬來酸鹽的精制實(shí)質(zhì)上是在水中進(jìn)行的，通過在無機(jī)鹽共存和/或40～70℃條件下精制該馬來酸鹽，在抑制副產(chǎn)物式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物產(chǎn)生的同時，得到式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽。以及(43)如上述(39)、(40)、(41)或(42)項(xiàng)記載的精制方法，精制方法是重結(jié)晶或再分散-洗凈。本發(fā)明中通式(1)
所表示的氨基酸其式中基團(tuán)
選自亞氨基酸殘基，優(yōu)選環(huán)狀亞氨基酸殘基。亞氨基酸殘基的情況，R1是具有5～10個環(huán)原子的脂環(huán)式單環(huán)或二環(huán)系列，R2是氫原子。上述亞氨基酸殘基的代表例，如式
所表示的基團(tuán)等。
環(huán)狀亞氨基酸殘基的情況，R1和R2連在一起，形成加上R1和R2結(jié)合的氮原子及碳原子共有5～10個環(huán)原子的雜環(huán)的單環(huán)或二環(huán)系列。該環(huán)狀亞氨基酸殘基，例如脯氨酸或脯氨酸類似物的殘基、或由其衍生出的基團(tuán)；上述基團(tuán)中的吡咯烷環(huán)可以置換為例如哌啶環(huán)、喹寧環(huán)、異二氫吲哚環(huán)、N-烷基咪唑烷環(huán)、八氫吲哚環(huán)、八氫異吲哚環(huán)、十氫喹啉環(huán)、十氫異喹啉環(huán)、1,2,3,4-四氫異喹啉環(huán)或其類似的環(huán)，這些環(huán)也可以由氧代、羥基、巰基、烷基巰基、烷氧基、烷基等取代或交聯(lián)。上述環(huán)狀亞氨基酸殘基的代表例，如式
所代表的基團(tuán)。
這些氨基酸可以使用市售的L-脯氨酸及1,2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸。1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸可以使用按例如美國專利4912221號說明書記載的方法制得，1,4-二硫雜-7-氮雜螺〔4,4〕壬烷-8-羧酸可以使用按例如美國專利4468396號說明書記載的方法制得。另外，1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷羧酸可以使用按《國際肽和蛋白質(zhì)研究雜志》(Int.J.Pept.Protein Res.)33(6),403-11(1989)記載的方法制得，八氫環(huán)戊〔b〕吡咯-2-羧酸可以使用《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Lett.,33(48),7369-72(1992))記載的方法制得，2-氮雜二環(huán)〔2,2,2〕辛烷-3-羧酸可以使用《四面體快報(bào)》,33(48),7369-72(1992)記載的方法制得。
本發(fā)明使用的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐可以按照特開昭62-48696號公報(bào)或者美國專利4686295號說明書或5359086說明書記載的方法制備。例如，于有機(jī)溶劑中，加熱條件下，向N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)或其鹽酸鹽等無機(jī)酸鹽中加入光氣溶液或?qū)牍鈿?，使之反?yīng)，可以容易的幾乎定量制備。反應(yīng)生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐一般可以直接使用除去殘留的光氣、氯化氫后未經(jīng)特別精制的反應(yīng)溶液，也可以使用結(jié)晶后的產(chǎn)物。使用反應(yīng)溶液的場合，為了使本發(fā)明可以很好的直接使用，反應(yīng)溶劑使用水溶性低的有機(jī)溶劑是有利的。結(jié)晶后使用的場合，在其后的本發(fā)明的實(shí)施中可完全不使用有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明的通式(2)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸中，基團(tuán)
如前所述。上述亞氨基酸殘基或環(huán)狀亞氨基酸殘基可望發(fā)現(xiàn)具有良好的降壓作用。通式(2)中，與羧基結(jié)合的碳原子是不對稱碳原子的情況下，該碳原子為S構(gòu)型的化合物一般作為降壓劑是有用的。另外，具有其它手性碳時，可以使用其手性碳為所需的立體構(gòu)型的物質(zhì)。上述基團(tuán)
所表示的基團(tuán)是，特別優(yōu)選的立體構(gòu)型如
上述環(huán)狀亞氨基酸殘基為脯氨酸殘基，特別是L型(即S構(gòu)型)的脯氨酸殘基時，產(chǎn)物(2)是依那普利，是非常有用的降壓劑。
本發(fā)明涉及的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽可以舉出的例子有鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽等有機(jī)酸鹽，甘氨酸、苯丙氨酸等氨基酸加成物。
水性溶液是有水共存的溶液，水性溶液例如有機(jī)溶劑和水的混合物或水。上述有機(jī)溶劑可以是水溶性高的有機(jī)溶劑，也可以是水溶性低的有機(jī)溶劑。
水溶性高的有機(jī)溶劑例如丙酮、乙腈、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)及其混合物等。從容易處理、溶劑的安全性等考慮，優(yōu)選丙酮和四氫呋喃。上述水溶性高的有機(jī)溶劑一般是在1大氣壓溫度20℃條件下與同體積的純水緩慢的混合時停止流動后該混合物具有均一外觀的溶劑。
另外水溶性低的有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴，醋酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、醋酸異丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等脂肪酸酯，甲基乙基酮、甲基正丙基酮、二乙酮、甲基異丁基酮等酮類，甲苯、正己烷等烴類，二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基-叔丁基醚等醚類及其混合物。從N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的溶解性考慮優(yōu)選鹵代烴、脂肪酸酯、酮類、醚類，從處理的簡便、溶劑的安全性、溶劑的價格、萃取或成鹽時作為溶劑使用的有利性、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的高穩(wěn)定性效果(抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的副產(chǎn)生的效果)等方面考慮優(yōu)選脂肪酸酯，更優(yōu)選醋酸酯，最優(yōu)選乙酸乙酯。上述水溶性低的有機(jī)溶劑是上述水溶性高的有機(jī)溶劑以外的有機(jī)溶劑。
另外上述有機(jī)溶劑可以并用。例如水溶性高的有機(jī)溶劑和水溶性低的有機(jī)溶劑可以并用。
上述水性溶液中有機(jī)溶劑和水的量的比根據(jù)反應(yīng)物(1)或產(chǎn)物(2)等的溶解性而有所不同。重量比為96∶4～0∶100，一般為20∶1～0∶100，從生產(chǎn)性等方面考慮一般選擇10∶1～0∶100。氨基酸(1)是L-脯氨酸產(chǎn)物(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)時，有機(jī)溶劑和水的重量比為96∶4～0∶100，從生產(chǎn)性考慮優(yōu)選20∶1～0∶100，特別優(yōu)選10∶1～0∶100。另外，上述水性溶液實(shí)質(zhì)上也可以是水。
本發(fā)明所謂的“實(shí)質(zhì)上是水”意味著在反應(yīng)或成鹽時可以得到的效果與只在水中實(shí)施的情況幾乎沒有差別的范圍內(nèi)也可以含有有機(jī)溶劑的水系。所含水的比例根據(jù)有機(jī)溶劑的種類或工序而有所不同。水的量一般是相對于產(chǎn)物(2)有等摩爾以上的水共存，優(yōu)選2倍摩爾以上，更優(yōu)選3倍摩爾以上，最優(yōu)選4倍摩爾以上，但能抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)產(chǎn)生的較好。例如，如下述實(shí)施例8、10，副產(chǎn)物(3)的生成可以抑制到1/2～1/3以下，優(yōu)選抑制到幾乎可以忽視的水平。
本發(fā)明的方法首先使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和氨基酸(1)在堿性條件下在水系溶液中縮合，得到氨基甲酸衍生物。
為了使反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，本發(fā)明使用的堿性pH調(diào)節(jié)劑例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等無機(jī)堿，和仲胺、叔胺及季銨氫氧化物等有機(jī)堿。具體例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，氫氧化鎂、氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺等仲胺，三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、吡啶、N-甲基嗎啉等叔胺，氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化四戊銨、氫氧化四己銨、氫氧化苯甲基三甲基銨等氫氧化季銨，但并不限于此。
上述堿性pH調(diào)節(jié)劑從便宜、容易處理、容易進(jìn)行廢水處理的方面考慮，優(yōu)選無機(jī)堿，特別是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物，特別優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。上述無機(jī)堿從操作性等方面考慮優(yōu)選使用水溶液，一般使用2～20N優(yōu)選5～20N的堿金屬氫氧化物水溶液是有利的。另外，上述堿性pH調(diào)節(jié)劑可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。
上述堿性pH調(diào)節(jié)劑的使用量是維持水性溶液規(guī)定的堿性所必須的量。
水性溶液通過上述堿性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)成堿性，沒有必要為了使上述水性溶液成為堿性而特地加入堿。但是，加入磷酸氫二鈉、鹽酸、硼酸等形成具有pH緩沖性的水性溶液也可以作為水性溶液使用，也可以相應(yīng)于需要加入表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑。
在本反應(yīng)中為了確保穩(wěn)定的高收率、高質(zhì)量，抑制反應(yīng)時通過水解產(chǎn)生副產(chǎn)物羧酸衍生物(4)或N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的副反應(yīng)，使主反應(yīng)順利進(jìn)行是很重要的。為此，在含有氨基酸(1)及必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，在pH9～12條件下進(jìn)行縮合較好。由此，如下述實(shí)施例7，可以將全部副產(chǎn)物的產(chǎn)生抑制到1/2～1/3以下，產(chǎn)物(2)的副產(chǎn)物(3)～(5)含量少，具體的說是小于5重量％，優(yōu)選小于2重量％。因此，目的產(chǎn)物(2)的收率可以達(dá)到95％以上。
這時，增加使用的氨基酸(1)的量也可以收到抑制水解副反應(yīng)使主反應(yīng)順利進(jìn)行的效果，具體的說，從效果更大的方面考慮，優(yōu)選使用相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上的氨基酸(1)。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑的添加時間，全部都加入的時間一般是1/4小時以上，普通1/3小時以上，優(yōu)選1/2小時以上，沒有上限的限制，但從生產(chǎn)性的方面考慮一般是20小時以下，普通15小時以下，優(yōu)選10小時以下。逐漸加入的方法可以采用以一定的速度加入的方法、分次加入方法等，特別是從提高收率質(zhì)量、操作性等方面考慮優(yōu)選采用以一定速度加入的方法。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐可以與上述反應(yīng)使用的溶劑混合或溶解于其中后加入，也可以直接加入粉末。
由此，一般的，不僅水溶性高的有機(jī)溶劑和水的混合系中而且水溶性低的有機(jī)溶劑和水的混合系中都可以很好地進(jìn)行反應(yīng)，但從提高水性溶液中水的比率、使抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)產(chǎn)生的效果達(dá)到最大、實(shí)質(zhì)上在水中的反應(yīng)由于主反應(yīng)速度降低反應(yīng)時間延長副反應(yīng)的影響有變大的傾向考慮，提高形成所使用的氨基酸(1)的活性物堿性鹽的比率可以很好的解決這些問題，具體的說是在具有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上該活性物的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反應(yīng)。這時，也存在反應(yīng)開始時水性溶液的pH超過12的場合，隨著主反應(yīng)的順利進(jìn)行pH迅速下降，如果達(dá)到pH9～12范圍后在反應(yīng)液中逐漸加入堿性pH調(diào)節(jié)劑維持pH在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合，則可以保持N-氨基甲酸基為堿性鹽，同時可以維持該氨基酸(1)活性物通常的最大量、縮短反應(yīng)時間，使由于水解產(chǎn)生副產(chǎn)物羧酸衍生物(4)或N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的副反應(yīng)達(dá)到最小。因此，反應(yīng)介質(zhì)實(shí)質(zhì)上是水的場合也可以很好的進(jìn)行反應(yīng)。
上述所維持pH9～12的范圍，優(yōu)選pH10.5±1.0范圍，更優(yōu)選pH10.5±0.5范圍。
反應(yīng)的pH在上述范圍以外時，有副產(chǎn)物總量增加的趨勢。pH越低主反應(yīng)越難進(jìn)行，容易因羧酸酐部分的水解產(chǎn)生副產(chǎn)物N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)。另外，pH越高越容易因乙氧羰基部分的水解產(chǎn)生副產(chǎn)物羧酸衍生物。
反應(yīng)時特別是在水溶性低的有機(jī)溶劑與水的混合系中或?qū)嵸|(zhì)上是水的介質(zhì)中，反應(yīng)系具有成為液-液或固-液非均相的趨勢，因此為了使之充分的分散，優(yōu)選在反應(yīng)時適當(dāng)?shù)臄嚢琛⒒旌?。這時，一般攪拌強(qiáng)度為0.1kW/m3以上，從提高質(zhì)量、收率的方面考慮優(yōu)選0.2kW/m3以上，更優(yōu)選0.5kW/m3以上。沒有特定上限，但從攪拌機(jī)的實(shí)用性考慮為5kW/m3以下。因此一般選擇0.1～5kW/m3，優(yōu)選0.5～3kW/m3范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，氨基酸(1)相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的摩爾比一般是0.5～5，從得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的質(zhì)量、生產(chǎn)性方面考慮一般是0.7以上，普通是1以上，如上所述為了使本發(fā)明的效果發(fā)揮到最大限度，2以上是比較合適的。上限沒有特別的限制，從廢水處理方面的負(fù)擔(dān)等角度考慮，一般是5以下，普通是4以下，特別是3以下比較有利。
氨基酸(1)在最初全量加入，從確保高收率、使操作簡便的方面考慮是優(yōu)選的。
氨基酸(1)的濃度，即相對于水性溶液的氨基酸(1)的總量，隨氨基酸(1)的種類而不同，一般是5～200％(w/v)。從收率、質(zhì)量、反應(yīng)速度或生產(chǎn)性的角度考慮高濃度是有利的，與水溶性高的有機(jī)溶劑與水的混合系相比，在水溶性低的有機(jī)溶劑與水的混合系或?qū)嵸|(zhì)上是水的介質(zhì)中水溶性物質(zhì)的溶解度高，因此使用水溶性低的有機(jī)溶劑和水的混合系或?qū)嵸|(zhì)上是水的介質(zhì)作為水性溶液時10％(w/v)以上的高濃度是有利于實(shí)施的，優(yōu)選20％(w/v)以上，更優(yōu)選30％(w/v)以上。例如，制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)時，L-脯氨酸的總量相對于水性溶液為100％(w/v)以上的高濃度，反應(yīng)也是可以的。
反應(yīng)溫度普通為60℃以下反應(yīng)液不結(jié)冰的溫度，優(yōu)選50℃以下，更優(yōu)選40℃以下。反應(yīng)溫度過高，副反應(yīng)就會增加，收率、質(zhì)量容易降低。例如，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的制造，一般在25±15℃的溫度范圍內(nèi)可以較好的實(shí)施。
其次，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和氨基酸(1)縮合反應(yīng)后，使生成的氨基甲酸衍生物在中性至酸性條件下分解(脫羧)生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。
脫羧在水性溶液中進(jìn)行，通過反應(yīng)混合物中混入酸可以容易地進(jìn)行。脫羧一般在60℃以下反應(yīng)液不結(jié)冰的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選50℃以下，更優(yōu)選40℃以下。脫羧溫度過高，副反應(yīng)會增加，收率、質(zhì)量容易降低，因此為了減少副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生在20℃以下，優(yōu)選10℃以下的低溫度帶實(shí)施一般是有利的。
雖然與反應(yīng)濃度有關(guān)，但最好始終注意發(fā)熱、發(fā)泡，使之在中性至酸性條件下脫羧。從脫羧速度的角度考慮，反應(yīng)液的pH一般在pH8以下是有利的，優(yōu)選pH7。沒有必要調(diào)成強(qiáng)酸性，一般在pH1～6范圍內(nèi)自由選擇。最終調(diào)整到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等電點(diǎn)附近pH4～5，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)。
脫羧反應(yīng)中使用的酸沒有特別的限制，從實(shí)用性的角度考慮優(yōu)選強(qiáng)酸。一般，優(yōu)選鹽酸或硫酸等無機(jī)酸。特別優(yōu)選鹽酸，最優(yōu)選濃鹽酸。這些酸可以單獨(dú)使用，也可以2種以上并用。使用的酸的量是中和堿性成分調(diào)整到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等電點(diǎn)所必須的量?？梢砸幻孀⒁獍l(fā)熱、發(fā)泡，一面將酸加入到含有反應(yīng)混合物的水性溶液中，也可以將含有反應(yīng)混合物的水性溶液加入到酸中。
上述從縮合反應(yīng)到脫羧反應(yīng)優(yōu)選的堿性成分和酸性成分的使用有助于提高易于廢棄的無機(jī)鹽的生成，生成的無機(jī)鹽的鹽析效果也可提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的萃取效率。氯化鈉、氯化鉀等無機(jī)鹽產(chǎn)生的鹽析效果比較優(yōu)良。
雖然得到的反應(yīng)混合物由于水的存在可以抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)穩(wěn)定化，但仍優(yōu)選盡快的用到下一個步驟中去。
按照本發(fā)明的方法，不僅在以前作為非常合適的溶劑體系的水溶性高的有機(jī)溶劑和水的混合系中，而且在水溶性低的有機(jī)溶劑和水的混合系中或?qū)嵸|(zhì)上是水的介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)都可以抑制副產(chǎn)物的生成，因此有望大大的提高產(chǎn)物(2)的收率，例如在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的制造中，在上述任意一種溶劑體系中都有望得到95摩爾％以上的反應(yīng)收率。達(dá)到這樣的高收率(雜質(zhì)減少)有助于大大提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)或其藥理上可接受的鹽的質(zhì)量。另外，如下所述，通過很好的使用該水溶性低的有機(jī)溶劑和水的混合系或?qū)嵸|(zhì)上是水的介質(zhì)，可使其后的萃取操作中不需要交換溶劑從而簡化萃取操作或省略萃取操作成為可能。
下面針對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的制備進(jìn)行說明。
由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)時，在含有L-脯氨酸或必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終保持該水溶液的pH在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合之后，在中性至酸性條件下脫羧，可以得到式(6)所表示的二氧代哌嗪衍生物
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)式(7)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)及式(5)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸
含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑用1/4小時以上加入較好。沒有特別的上限，但從生產(chǎn)性的角度考慮在20小時以下。
另外，特別是為了使抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)產(chǎn)生的效果達(dá)到最大，在實(shí)質(zhì)上是水的反應(yīng)中，在含有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上形成堿性鹽的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐開始反應(yīng)，當(dāng)該水性溶液的pH達(dá)到9～12范圍內(nèi)時分次加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持pH在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合后，通過脫羧可以更好的得到二氧代哌嗪衍生物(6)、N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(7)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。
上述水性溶液是有機(jī)溶劑和水組成的介質(zhì)，其重量比為96∶4～0∶100，優(yōu)選20∶1～0∶100，更優(yōu)選10∶1～0∶100。上述有機(jī)溶劑可以從水溶性高的有機(jī)溶劑或水溶性低的有機(jī)溶劑中適當(dāng)選擇，特別優(yōu)選的是鹵代烴、脂肪酸酯、酮類、醚類。上述水性溶液也可以是實(shí)質(zhì)上是水。
縮合反應(yīng)中水性溶液的pH維持在9～12范圍內(nèi)，優(yōu)選10.5±1.0范圍，更優(yōu)選10.5±0.5范圍。通過將pH范圍調(diào)整到上述范圍可以使得到的依那普利中的副產(chǎn)物(5)～(7)含量減少，具體的說可以達(dá)到不滿5重量％，優(yōu)選達(dá)到不滿2重量％。
在縮合反應(yīng)中，優(yōu)選在攪拌強(qiáng)度0.1kW/m3以上進(jìn)行攪拌、混合。沒有上限，從攪拌機(jī)的實(shí)用性考慮為5kW/m3。
此外，水相對于依那普利的量、L-脯氨酸相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的量、L-脯氨酸的濃度、堿性pH調(diào)節(jié)劑的種類和量以及脫羧反應(yīng)中使用的酸、反應(yīng)條件和反應(yīng)方法等都與生成上述產(chǎn)物(2)的反應(yīng)相同。
這樣得到的含有上述脫羧反應(yīng)后的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物可以直接用于制備其藥理上可接受的鹽，考慮到除去水溶性雜質(zhì)，將N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)分離后也可以使之生成藥理上可接受的鹽。
下面對從上述脫羧反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中分離N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的步驟進(jìn)行說明。
脫羧后的反應(yīng)混合物中存在的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的分離，是在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等電點(diǎn)pH附近用有機(jī)溶劑和水的二相體系將N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)萃取到有機(jī)溶劑中去。各種N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等電點(diǎn)多少有些不同，一般在pH4～5附近，在等電點(diǎn)的pH時N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的在水溶液中的溶解度最小。為了提高萃取效率，在等電點(diǎn)±2范圍的pH條件下萃取較好，優(yōu)選等電點(diǎn)±1的范圍，更優(yōu)選等電點(diǎn)±0.5的范圍。萃取是在水相和有機(jī)相的二相體系中進(jìn)行，使殘留的氨基酸(1)或生成的無機(jī)鹽等水溶性雜質(zhì)轉(zhuǎn)移到水相中從而除去，另一方面，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)轉(zhuǎn)移到有機(jī)溶劑相中去。
萃取使用的有機(jī)溶劑是上述與水相形成2相的有機(jī)溶劑，一般，優(yōu)選使用上述化合物(2)的合成反應(yīng)中可以使用的水溶性低的有機(jī)溶劑。水溶性低的有機(jī)溶劑如前所述優(yōu)選鹵代烴、脂肪酸酯、酮類、醚類，從處理的容易與否、溶劑的安全性、溶劑的價格、作為溶劑對形成藥理上可接受的鹽是否有利、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)較高的穩(wěn)定化效果(抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)生成的效果)等角度考慮，其中優(yōu)選脂肪酸酯，特別是醋酸酯，特別優(yōu)選乙酸乙酯。
因此，本發(fā)明的化合物(2)的合成反應(yīng)如果在水溶性低的有機(jī)溶劑和水的二相體系中進(jìn)行，在脫羧的同時或在脫羧后與水相分離，可以得到由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的合成反應(yīng)中使用的該有機(jī)溶劑組成的溶劑。如果需要，可以用上述有機(jī)溶劑萃取回收殘留在水相的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)。另外，如果需要可以用水洗滌得到的有機(jī)溶劑相。
通過該萃取、分離的操作，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水性溶液中水的含量如果調(diào)整為有機(jī)溶劑∶水的重量比是96∶4或水的比例更多，就可以抑制二氧代哌嗪衍生物(3)等副產(chǎn)物的產(chǎn)生。因此，副產(chǎn)物的產(chǎn)生如下述實(shí)施例8、10，至少可以抑制到1/2～1/3以下。不用說水的含量高的，與有機(jī)溶劑和水的重量比為96∶4時水所占的比例相比水所占的比例越高，其抑制效果越好。
上述萃取操作或洗滌操作雖然依賴于溶劑的種類或操作時間，但還要在溶劑的沸點(diǎn)以下且溶劑不結(jié)冰的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。特別的高溫是不必要的，為了實(shí)用，一般在60℃以下溶劑不結(jié)冰的溫度下進(jìn)行，普通在50℃以下，優(yōu)選40℃以下。為了使副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成最小化，上述操作在20℃以下優(yōu)選10℃以下的低溫度帶進(jìn)行一般是有利的。
但是，當(dāng)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)是水溶性很高的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)時，上述操作在高溫度帶進(jìn)行，向有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移的效率非常高。例如，在水相和有機(jī)溶劑相的二相體系中N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的分配率有很大的溫度依賴性，在20℃以上的溫度區(qū)域有較高的有機(jī)溶劑相分配率，優(yōu)選25℃以上，更優(yōu)選30℃以上。這種在高溫度帶對有機(jī)溶劑相分配率的改善，對于特別是有機(jī)溶劑量少的場合或使用對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的萃取效率不一定好的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯等醋酸酯類)的場合可以發(fā)揮較大的效果。
上述操作溫度的上限由于依賴于連續(xù)萃取或分次萃取等操作方法，并沒有特別的限定，沒有必要使用特別的高溫，從實(shí)用性考慮，一般在60℃以下，普通在50℃以下，優(yōu)選40℃以下。
以前在萃取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)時，由于其較高的水溶性，鹽析效果的利用或大量萃取溶劑的使用等都是很費(fèi)工夫的，但按照本發(fā)明不需要用大量鹽飽和水相，也不需要用大量溶劑多次萃取，通過在上述溫度條件下操作就可以簡便而且有效的得到收率高、質(zhì)量好的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的有機(jī)溶劑溶液。
使用水溶性高的有機(jī)溶劑反應(yīng)的場合，有機(jī)溶劑除去后替換成水溶性低的有機(jī)溶劑、用水洗凈等同樣的操作在同樣的條件下進(jìn)行。
另外，利用上述分配行為，通過在水溶性低的有機(jī)溶劑和水的二相體系中在低溫條件下(一般低于20℃，優(yōu)選低于10℃)操作，相反N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)可以有效的向水相轉(zhuǎn)移，用有機(jī)溶劑將水相洗凈，可以有效的從有機(jī)相中萃取出二氧代哌嗪衍生物(3)等水溶性低的雜質(zhì)。這種場合下，優(yōu)選使用從含有上述除去了水溶性雜質(zhì)的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的有機(jī)溶劑溶液中將N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)萃取到水中的方法。
重要的是，如果含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的水溶性低的有機(jī)溶劑和水的二相體系在20℃以上的條件下進(jìn)行分液，可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向該有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移；或者，如果在低于20℃的溫度條件下分液，可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向該水相轉(zhuǎn)移，因此可以分離N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。特別是上述有機(jī)溶劑是醋酸酯時，在處理容易與否、溶劑的安全性、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的較高的穩(wěn)定化效果方面較好。而且上述二相體系在20℃以上的溫度下分液時，不必使用無機(jī)鹽飽和水相就可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移。
下面對在有水共存的條件下進(jìn)行從含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物、萃取液或洗滌液等中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)制備其藥理上可接受的鹽的操作作出說明。
水的存在不僅有助于抑制由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)生成二氧代哌嗪衍生物(3)的副反應(yīng)的發(fā)生，而且有助于抑制由其藥理上可接受的鹽生成二氧代哌嗪衍生物(3)的副反應(yīng)的發(fā)生。
也可以使用由其它方法制得的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物、萃取液或洗滌液制備其藥理上可接受的鹽。
該鹽的形成和分離操作中，有機(jī)溶劑和水的重量比與上述反應(yīng)、分離操作相同在96∶4～0∶100的范圍內(nèi)進(jìn)行。因此，通過添加干燥劑或濃縮操作使含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的溶液脫水會導(dǎo)致副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)產(chǎn)生。
本發(fā)明中，通過從含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中用水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系如上所述將產(chǎn)物(2)萃取出來，可以在含有使之向任意一相轉(zhuǎn)移并分離得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的介質(zhì)中(該介質(zhì)由重量比為96∶4～0∶100的有機(jī)溶劑和水組成)制備其藥理上可接受的鹽；也可以在用有機(jī)溶劑和水組成(有機(jī)溶劑∶水的重量比為96∶4～0∶100)的介質(zhì)萃取或洗凈含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物后所得到的有水共存的有機(jī)溶劑相中，或者在用上述介質(zhì)萃取或洗凈含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物后所得到的水相中，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)藥理上可接受的鹽；還可以使用由水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系的液體，在20℃以上的溫度下分液使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向有機(jī)溶劑相中轉(zhuǎn)移，或者在低于20℃的溫度下分液使之向水相轉(zhuǎn)移，在上述有機(jī)溶劑相中或水相中形成其藥理上可接受的鹽并加以分離。
在形成上述藥理上可接受的鹽時使用的溶劑原則上與化合物(2)的合成反應(yīng)時是相同的。優(yōu)選的溶劑種類或有機(jī)溶劑與水的量的比隨使用的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的溶解性而有所不同。但大致來說，如果是反應(yīng)說明中所述的溶劑就可以使用。另外，有機(jī)溶劑∶水的比例或產(chǎn)物(2)和水的摩爾比也與產(chǎn)物(2)的合成反應(yīng)中相同。
上述藥理上可接受的鹽可以通過在水性溶液中將N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)和鹽酸、硫酸或磷酸等無機(jī)酸，醋酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或枸櫞酸等有機(jī)酸或者甘氨酸、苯丙氨酸等氨基酸混合而很容易的形成。其混合法沒有特別的限制，例如在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的水性溶液中加入上述無機(jī)酸、有機(jī)酸或氨基酸的方法，在上述無機(jī)酸、有機(jī)酸或氨基酸的水性溶液中加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的水性溶液的方法等。
上述無機(jī)酸、有機(jī)酸、氨基酸的用量沒有特別的限制，一般在沒有能帶來很壞影響的物質(zhì)存在時，是相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)所必需的理論量左右即可，在對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)溶解度較高的溶劑中使用過剩量，會偏離形成鹽的平衡，可以提高析出率。例如從經(jīng)濟(jì)性等方面考慮，使用理論量的0.9～2.5倍量是有利的，優(yōu)選0.95～2.0倍量，更優(yōu)選0.95～1.2倍量。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)含有異構(gòu)體時，例如通式(2)中與乙氧羰基結(jié)合的碳原子是手性碳時，上述無機(jī)酸、有機(jī)酸或氨基酸可以使用大致相當(dāng)于其碳原子為S構(gòu)型具有較好的降壓作用的異構(gòu)體所必需的理論量，例如0.9～1.2倍量，優(yōu)選0.95～1.1倍量。
上述藥理上可接受的鹽的制備如果是在實(shí)質(zhì)上是水的介質(zhì)中進(jìn)行，由于抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)產(chǎn)生的效果非常高而且可以解決將對人體不好的有機(jī)溶劑帶入到最終產(chǎn)品中的問題，故是優(yōu)選的。但是，特別是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)為N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸，其藥理上可接受的鹽為馬來酸鹽時，存在由于該馬來酸鹽在水中的溶解度在低溫下大體上較高很難得到高收率，以及得到的結(jié)晶性狀差，給過濾性、干燥性帶來較壞的影響等工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)上的問題。而且一直還沒有滿意的解決方法。
但是，通過添加鹽析效果高的無機(jī)鹽(特別是氯化鈉、氯化鉀等)和/或與之共存，或者成鹽、析出晶體的過程在40～70℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，或者單獨(dú)使用上述方法或組合使用上述方法，可以使這些問題較好的解決。
特別是，在實(shí)質(zhì)上是水的介質(zhì)中，從氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐縮合得到的反應(yīng)液制備藥理上可接受的鹽時，不需要重新添加無機(jī)鹽，通過pH調(diào)節(jié)劑引起的無機(jī)鹽的鹽析效果可以提高藥理上可接受的鹽的產(chǎn)量。特別是使用反應(yīng)濃度在10％(w/v)以上(優(yōu)選20％(w/v)以上，更優(yōu)選30％(w/v)以上)的高濃度條件下縮合后得到的反應(yīng)液時，pH調(diào)節(jié)劑必然引起無機(jī)鹽的濃度的增高，有望得到更高的鹽析效果。
在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽(馬來酸依那普利)的制備中，在大量溶解了由化合物(2)的合成反應(yīng)產(chǎn)生的水溶性無機(jī)鹽等的水性溶液中成鹽時，對于該水性溶液N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸或馬來酸的溶解度降低，馬來酸鹽的生成不完全導(dǎo)致收率降低，或者存在殘留、混入不溶的那一部分馬來酸的可能。另外，得到的結(jié)晶性狀大體上都不好，對過濾性、干燥性也有不好的影響。因此，在馬來酸鹽生成、晶體析出的過程中無機(jī)鹽的濃度不是過高這一點(diǎn)是很重要的。另外，由于成鹽、析出晶體時無機(jī)鹽濃度的上限值依賴于操作濃度、溫度、方法及無機(jī)鹽的種類等，不能統(tǒng)一規(guī)定，一般在15重量％以下實(shí)施較好，優(yōu)選10重量％以下。
從上述的觀點(diǎn)來看，為了更好的解決這些問題，可以采用在含有馬來酸的水性溶液中逐次加入有無機(jī)鹽共存的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的水性溶液的方法。按照該方法，出乎意料的可以不使用大量馬來酸，且可以制得收率和質(zhì)量都好的鹽。按照該方法，由于成鹽初期無機(jī)鹽的濃度較低，而最終無機(jī)鹽的濃度較高，使鹽析效果增大，從而可以更好的提高晶體析出量。另外，雖然通常按照該方法可以使晶體充分析出，但在必要時重新添加無機(jī)鹽可以進(jìn)一步提高晶體析出量。此外，至于雜質(zhì)的去除，N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(7)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)可以較好的除去，得到這些雜質(zhì)含量較少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
對有無機(jī)鹽共存的依那普利的水性溶液的添加時間沒有特別的限制，一般全部加入的時間為1/4小時以上，一般1/3小時以上，優(yōu)選1/2小時以上。使用的馬來酸的量，為相對于依那普利0.9～3.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.95～2.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0.95～1.2摩爾當(dāng)量。
在本發(fā)明中，由于制備上述藥理上可接受的鹽的操作溫度與溶劑的種類、形成的鹽的種類、操作方法有關(guān)，沒有特別的限制，優(yōu)選在40～70℃條件下實(shí)施，更優(yōu)選在50～70℃特別是60℃左右實(shí)施。另外，在沒有水共存的體系中加熱會導(dǎo)致副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生，因此水的共存是非常重要的。在低溫下成鹽時，形成細(xì)微的晶體，成為泡狀的漿液，流動性和過濾性較差，得到的晶體中含有的溶劑量較高很難干燥，故不是優(yōu)選的。但是，如前所述，如果提高成鹽溫度這些問題可以很好的改善，同時也較易除去雜質(zhì)，故是優(yōu)選的。有利的提高成鹽溫度的方法，從可以減少成鹽前依那普利的受熱過程的角度考慮，優(yōu)選在馬來酸的水性溶液中逐次添加N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)的方法。另外，增加所使用的水性溶液中水的比例可以更好的抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生，因此是優(yōu)選的。最后，在20℃以下，優(yōu)選10℃以下冷卻，可以增加晶體析出量。
特別是，在由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸(依那普利)制備其馬來酸鹽的方法中，通過在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸和馬來酸的水性溶液中添加氯化鈉或氯化鉀等無機(jī)鹽和/或使之共存，可以提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽的晶體析出量。上述水性溶液優(yōu)選由重量比為96∶4～0∶100的有機(jī)溶劑和水組成的介質(zhì)，上述有機(jī)溶劑可以使用上述化合物(2)的合成反應(yīng)中所使用的溶劑。水相對于依那普利的量與化合物(2)的場合相同即可。馬來酸的量為相對于依那普利0.9～3.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.95～2.0摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選0.95～1.2摩爾當(dāng)量。
這樣，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽可以在需要時通過重結(jié)晶或再分散-洗凈等方法進(jìn)行精制。所謂再分散-洗凈是指將晶體加入到介質(zhì)中去在漿狀條件下攪拌，通過過濾進(jìn)行精制的方法。穩(wěn)定化的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)鹽可以產(chǎn)生一些副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)，可以通過在水中進(jìn)行精制抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生。即，其精制操作時，水的存在可以抑制副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)生。
另外，如上所述，在提高收率方面可以適當(dāng)?shù)奶砑訜o機(jī)鹽，而且為了使?jié){液或結(jié)晶具有良好的性狀可以提高重結(jié)晶或再分散-洗凈的溫度，如上所述，優(yōu)選在40～70℃范圍內(nèi)實(shí)施，特別是在60℃左右實(shí)施。
按照這樣操作，可以很好的減少N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)，得到這些雜質(zhì)含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。除去這些雜質(zhì)的效果隨精制方法或溶劑種類而有所不同，不能一概而論，如下實(shí)施例9所述雜質(zhì)的量可以降低到1/10以下，優(yōu)選降低到在所得到的鹽中其含量可以忽視的水平。上述水性溶液優(yōu)選由重量比為96∶4～0∶100的有機(jī)溶劑和水組成的介質(zhì)。上述有機(jī)溶劑如上所述可以使用化合物(2)的合成反應(yīng)中所使用的溶劑。
另外，在脫水后的溶液中操作一旦產(chǎn)生二氧代哌嗪衍生物(3)，即使在這之后使之與水共存也很難再生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)及其藥理上可接受的鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方式之一是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽的制備方法在實(shí)質(zhì)上是水的介質(zhì)中在上述反應(yīng)條件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐進(jìn)行反應(yīng)，不必從得到的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反應(yīng)混合物萃取出產(chǎn)物(2)繼續(xù)制備其藥理上可接受的鹽。
另一個是一種N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)藥理上可接受的鹽的制備方法在水溶性低的有機(jī)溶劑和水的混合系中或在實(shí)質(zhì)上是水的介質(zhì)中在上述特定反應(yīng)條件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·羧酸酐進(jìn)行反應(yīng)，通過從得到的反應(yīng)混合物中將N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)萃取、分離出來，得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水飽和有機(jī)溶劑相，之后制成其藥理上可接受的鹽。
這樣得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的藥理上可接受的鹽可以使用離心分離、加壓或減壓過濾等方法將結(jié)晶分離、洗凈，并在常壓或減壓條件下干燥。
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。
另外，HPLC分析在下述條件下進(jìn)行。
柱 FINEPAK SIL C18-5(商品名，4.6mm×25cm，日本分光(株)制)溶劑0.1M KH2PO4(pH2.8)/CH3CN(70∶30(體積比))流速1.0ml/分溫度45℃檢測條件UV2l0nm實(shí)施例1在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液將pH值調(diào)整為10.5。內(nèi)部溫度控制在19-20℃，在攪拌條件下，用4小時緩慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加的過程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始終保持混合物的pH值在10.5±0.5的范圍內(nèi)，同時保持內(nèi)部溫度為19-20℃，攪拌強(qiáng)度為1kW/m3。滴加結(jié)束后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.5±0.2。在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。在30℃條件下分液得到有機(jī)相后，用20ml乙酸乙酯在30℃條件下萃取一次水相，混合所得到的有機(jī)相，用HPLC分析水飽和的有機(jī)相，結(jié)果得到含有14重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。反應(yīng)率是97％，萃取回收率是96％(均可用HPLC絕對標(biāo)準(zhǔn)曲線法算出。以下相同。)各副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.5重量％，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.5重量％。
再在內(nèi)部溫度為30℃的下攪拌，向該溶液中加入馬來酸10.49g(90mmol)。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻到5℃，再繼續(xù)攪拌2小時。用減壓過濾的方法得到析出的晶體，用冷卻到5℃的乙酸乙酯80ml洗滌晶體2次，將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃,30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽42.54g(86mmol)，其純度為99％以上，二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是90％。
實(shí)施例2在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水40ml，用30重量％的NaOH水溶液將pH調(diào)整為10.5。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為19-20℃，在攪拌的條件下，用6小時緩慢加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐晶體29.20g(96mmol)。添加過程中，滴加30重量％NaOH水溶液，始終維持反應(yīng)混合物的pH為10.5±0.5，同時維持內(nèi)部溫度為19-20℃，攪拌強(qiáng)度為1.2kW/m3。添加結(jié)束后，相同條件下繼續(xù)攪拌1小時。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.2±0.2，然后，相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。用HPLC分析反應(yīng)混合物，結(jié)果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸21重量％的溶液。反應(yīng)率是97％，各種副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在60℃條件下，用1小時向馬來酸10.66g(92mmol)溶于水20ml中得到的溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻到5℃。再繼續(xù)攪拌2小時，用減壓過濾的方法得到析出的晶體，用冷卻到0-3℃的水80ml迅速洗滌晶體3次。得到的晶體過濾性好、具有光澤、性狀良好(在內(nèi)部溫度是30℃的條件下成鹽時，形成泡狀漿液，過濾性差，同時結(jié)晶性狀微細(xì))。將濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽42.05g(85mmol)。純度為99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是89％。
實(shí)施例3在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水22ml，再向此溶液中加入在乙酸乙酯176ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為19-20℃，在攪拌條件下，用5小時加入30重量％的NaOH水溶液，始終維持反應(yīng)混合物的pH在10.5±1.0的范圍內(nèi)，同時控制攪拌強(qiáng)度為1kW/m3。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.5±0.2，然后在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。在30℃條件下分液得到有機(jī)相，再在30℃下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次?；旌嫌袡C(jī)相，在30℃條件下用體積為有機(jī)相體積5％的水洗滌1次。用HPLC分析水飽和的有機(jī)相，結(jié)果得到含N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸14重量％的溶液。反應(yīng)率是96％，萃取率96％，各種副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.4重量％，羧酸衍生物(4)0.5重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
再在內(nèi)部溫度為30℃的條件下攪拌，在該溶液中加入馬來酸10.25g(88mmol)溶解于水20ml中制成的溶液。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻到5℃，再繼續(xù)攪拌2小時。用減壓過濾法得到析出的晶體，然后用冷卻到5℃的乙酸乙酯80ml洗滌2次。將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽41.67g(85mmol)。純度為99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是88％。
實(shí)施例4向L-脯氨酸22.02g(191mmol)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)中加入水60ml。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為19-20℃，在攪拌的條件下，用6小時加入30重量％的NaOH水溶液，始終維持反應(yīng)混合物的pH為10.5±1.0，同時維持?jǐn)嚢鑿?qiáng)度為0.9kW/m3。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl調(diào)整pH在4.5±0.2之間。調(diào)整pH后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。用HPLC分析反應(yīng)混合物，結(jié)果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸18重量％的溶液。反應(yīng)率是96％、各種副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.7重量％。
在內(nèi)部溫度為30℃攪拌的條件下，向該溶液中加入馬來酸21.09g(182mmol)溶解于水40ml中配制的溶液。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻到5℃，再繼續(xù)攪拌2小時。過濾得到析出的晶體，并用冷卻到0-3℃的水20ml迅速洗滌2次。將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽41.29g(84mmol)。純度為99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是87％。
實(shí)施例5在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水60ml，在攪拌條件下加入30重量％的NaOH水溶液25.47g(191mmol)。此時，溶液的pH值是12.9。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為14～15℃，攪拌條件下，用30分鐘加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)。添加結(jié)束后，30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的pH調(diào)整為10附近，從此時開始計(jì)時用8小時，滴加30重量％的NaOH水溶液，始終維持反應(yīng)混合物的pH在10.0±0.5的范圍內(nèi)，同時維持?jǐn)嚢鑿?qiáng)度為0.9kW/m3完成反應(yīng)。內(nèi)部溫度維持在15℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.0±0.2。調(diào)整pH后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。用HPLC分析反應(yīng)混合物，結(jié)果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸18重量％的溶液。反應(yīng)率是99％，各種副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％，羧酸衍生物(4)0.1重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在內(nèi)部溫度為60℃攪拌條件下，用1小時向馬來酸11.31g(97mmol)溶解于水20ml中配制的溶液中加入該含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻到5℃，再繼續(xù)攪拌1小時。用過濾的方法得到析出的晶體，用冷卻到0-3℃的水80ml迅速洗滌2次。得到的晶體濾過性好、具有光澤、性狀良好(在內(nèi)部溫度為30℃的條件下成鹽時，形成泡狀漿液，濾過性差、呈細(xì)小的結(jié)晶狀)。將得到的溫晶體真空干燥(20-50℃,30→1mmHg)，從而得到了N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽42.52g(86mmol)。其純度為99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是90％。
實(shí)施例6在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，在表1所示的各種溶劑體系中合成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸，考察各種溶劑的適用性。在各種溶劑體系中的反應(yīng)率如表1所示。
表1
實(shí)施例7在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，將pH改變?yōu)楸?所示的pH，合成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸，考察pH的影響。各種pH的反應(yīng)率及二氧代哌嗪衍生物(3)、N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸(羧酸衍生物(4))及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(ALE(5))的產(chǎn)量(重量％)如表2所示。另外，pH的調(diào)節(jié)是在±1.0的范圍內(nèi)進(jìn)行的。
表2
實(shí)施例8在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的乙酸乙酯溶液。用飽和食鹽水30ml洗滌該有機(jī)相129.40g 2次，再用硫酸鎂脫水。將溶劑濃縮后真空干燥，得到油狀的反應(yīng)產(chǎn)物。將其用含有表3所示水份量的乙酸乙酯或水溶解，使之成為濃度為約13重量％的溶液，加熱至30℃，攪拌6小時。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)對時間的平均增加量的關(guān)系。結(jié)果如表3所示。另外，表3中的摩爾比是指相對于1摩爾N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的水的摩爾數(shù)。
表3
實(shí)施例9在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽。在其中加入含有0.1％水的乙酸乙酯或水，使?jié)舛茸優(yōu)?6重量％，加熱至60℃，攪拌6小時。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)對時間的平均增加量的關(guān)系。結(jié)果如表4所示。
表4
實(shí)施例10在1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸5.00g(28.2mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水10ml、用30重量％的NaOH水溶液將pH調(diào)整為10.5。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為20℃，攪拌的條件下，用5小時緩慢加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐晶體4.31g(14.1mmol)。添加過程中，滴加30重量％NaOH水溶液，始終維持反應(yīng)混合物的pH在10.5±1.0之間，同時控制內(nèi)部溫度為20℃，攪拌強(qiáng)度為1.3kW/m3。添加結(jié)束后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌2小時。冷卻至5℃，用35重量％的HCl調(diào)節(jié)pH在4.5±0.2的范圍內(nèi)，然后在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，從而完成脫羧。減壓過濾法除去析出物，5℃下分液得到有機(jī)相，再在10℃條件下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次。混合有機(jī)相，在5℃條件下用有機(jī)相5％體積的水洗滌3次。減壓濃縮有機(jī)相，得到油狀物6.43g。用含有表5所示水份量的乙酸乙酯溶解油狀物，使之成為約12重量％的溶液，將得到的溶液在10℃條件下攪拌6小時。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的產(chǎn)量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)相對于時間的的平均增加量的關(guān)系。結(jié)果如表5所示。
表5
實(shí)施例11在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的乙酸乙酯溶液。向此乙酸乙酯溶液50ml中加入10％體積(相對于乙酸乙酯)的水。在表6所示的溫度下攪拌10分鐘，靜置10分鐘后分液。用HPLC分析水飽和有機(jī)相中N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的量，考察溫度和有機(jī)相中分配率的關(guān)系。結(jié)果如表6所示。
表6
實(shí)施例12在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液將pH調(diào)整為10.5。將內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)為19-20℃，攪拌條件下，用4小時緩慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加過程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始終保持反應(yīng)混合物的pH在10.5±1.0的范圍內(nèi)，同時保持內(nèi)部溫度為19-20℃，攪拌強(qiáng)度為0.7kW/m3。滴加結(jié)束后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.5±0.2。然后在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。30℃下分液得到有機(jī)相后，在30℃條件下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次?；旌嫌袡C(jī)相，冷卻到0-3℃，用水250ml逆萃取。反應(yīng)率是98％，萃取回收率是94％。各副產(chǎn)物的產(chǎn)量分別為二氧代哌嗪衍生物(3)0.3重量％，羧酸衍生物(4)0.6重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.4重量％。
加熱得到的12重量％N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的水溶液使內(nèi)部溫度達(dá)到30℃，攪拌條件下，向該溶液中加入馬來酸10.73g(93mmol)。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻為5℃，加入NaCl62.05g。再繼續(xù)攪拌2小時，用減壓過濾的方法得到析出的晶體，用冷卻到0-3℃的水80ml迅速洗滌3次，將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃,30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽40.35g(82mmol)。純度為99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是86％。
實(shí)施例13在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液將pH調(diào)整為10.5。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為19-20℃，在攪拌的條件下，用4小時緩慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加過程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始終保持反應(yīng)混合物的pH在10.5±0.5的范圍內(nèi)，同時保持內(nèi)部溫度為19～20℃，攪拌強(qiáng)度為O.5kW/m3。滴加結(jié)束后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.5±0.2。在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。反應(yīng)率是98％，各副產(chǎn)物的產(chǎn)量為二氧代哌嗪衍生物(3)0.5重量％，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在內(nèi)部溫度30℃條件下攪拌該兩相溶液，加入馬來酸10.88g(94mmol)。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻為5℃，再繼續(xù)攪拌2小時。用減壓過濾的方法得到析出的晶體，再用冷卻到0-3℃的水80ml洗滌1次，冷卻到5℃的乙酸乙酯80ml洗滌1次，將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃,30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽41.54g(84mmol)。純度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是86％。
實(shí)施例14在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入二氯甲烷20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液將pH調(diào)整為10.5。調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為19-20℃，在攪拌的條件下，用4小時緩慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加的過程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始終保持反應(yīng)混合物的pH值在10.5±1.0范圍內(nèi)，同時保持內(nèi)部溫度為19～20℃，攪拌強(qiáng)度為1kW/m3。滴加結(jié)束后，在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時。加熱到內(nèi)部溫度為30℃，用35重量％的HCl將pH調(diào)整為4.5±0.2。在相同條件下，繼續(xù)攪拌10分鐘，完成脫羧。在25℃條件下分液得到有機(jī)相后，在25℃條件下用二氯甲烷20ml萃取水相1次?；旌系玫降挠袡C(jī)相，在25℃條件下用有機(jī)相體積5％的水洗滌1次。用HPLC分析水飽和有機(jī)相，結(jié)果得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸10重量％的溶液。反應(yīng)率是97％，萃取率是99％，各副產(chǎn)物的產(chǎn)量為二氧代哌嗪衍生物(3)0.6重量％，羧酸衍生物(4)0.5重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.5重量％。
在內(nèi)部溫度30℃條件下攪拌，并向該溶液中加入馬來酸10.87g(94mmol)。在相同條件下，繼續(xù)攪拌1小時后，經(jīng)3小時將內(nèi)部溫度冷卻為5℃，再繼續(xù)攪拌2小時。減壓過濾得到析出的晶體，再用冷卻到5℃的二氯甲烷80ml洗滌1次，將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃,30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽43.41g(88mmol)。純度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是92％。
實(shí)施例15在實(shí)施例2的基礎(chǔ)上，用30％的KOH水溶液替代30％的NaOH水溶液，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸。反應(yīng)率是96％，各副產(chǎn)物的產(chǎn)量為二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
再在實(shí)施例2的基礎(chǔ)上，將馬來酸的用量從10.66g(92mmol)增加到13.85(119mmol)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽。純度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐計(jì)算得到的收率是90％。
實(shí)施例16除了省略NaCl的加入以外，按照實(shí)施例12得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽。與實(shí)施例12比較，考察NaCl的鹽析效果。結(jié)果如表7所示。表7中的晶體收率是析出的馬來酸鹽對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的比例(用摩爾換算)。
表7
實(shí)施例17在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，將此混合物加熱到60℃，使之溶解。攪拌的條件下，經(jīng)4小時冷卻到5℃，加入NaCl38g，再繼續(xù)攪拌1小時，過濾得到析出物。用冷卻到0-3℃的水100ml洗滌2次。得到的晶體過濾性好、具有光澤、性狀良好。將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽17.2g(34.9mmol)。純度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下。操作過程中沒有發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
實(shí)施例18在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，將此混合物加熱到30℃。攪拌的條件下，經(jīng)4小時冷卻到5℃，加入NaCl38g，再繼續(xù)攪拌1小時，過濾得到析出物。用冷卻到0-3℃的水100ml洗滌2次。將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽17.2g(34.9mmol)。純度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下，操作過程中確認(rèn)沒有副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
實(shí)施例19在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，攪拌此混合物，5℃下保存4小時，加入NaCl38g，再繼續(xù)攪拌1小時，過濾得到析出物。用冷卻到0-3℃的水100ml洗滌2次。將得到的濕晶體真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的馬來酸鹽17.2g(34.9mmol)。純度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下，操作過程中確認(rèn)沒有副產(chǎn)物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
比較例1在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的二氧代哌嗪衍生物(6)10.0g(27.9mmol)中加入乙酸乙酯50ml和水50ml,60℃下攪拌8小時后，未發(fā)現(xiàn)生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸。
按照本發(fā)明，可以高質(zhì)量、高收率而且經(jīng)濟(jì)地、簡便有利地制造出N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-氨基酸及其藥理上可接受的鹽。
具體來說，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-氨基酸(2)合成反應(yīng)以及到其藥理上可接受的鹽的形成反應(yīng)，必要時取出鹽的一系列操作都是在水性溶液中進(jìn)行的，由于抑制了副反應(yīng)生成二氧代哌嗪衍生物(3)，因而可以提高化合物(2)的收率。另外，由于在本發(fā)明中上述一系列操作是在同一溶劑中進(jìn)行的，不需要進(jìn)行溶劑交換，從而使操作可以更簡便地進(jìn)行。
另外，由于化合物(2)的生成反應(yīng)是在特定條件下進(jìn)行的，可以得到二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)含量少的化合物(2)。
另外，由于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的萃取、分離的操作是在特定溫度條件下進(jìn)行的，可以有效地進(jìn)行分離。
權(quán)利要求
1．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸在藥理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在通式(1)
(式中基團(tuán)
選自
)所表示的氨基酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐在堿性條件下縮合后，在中性至酸性條件下使生成的氨基甲酸衍生物脫羧形成通式(2)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸，進(jìn)而生成其藥理上可接受的鹽的方法中，通過在水性溶液中進(jìn)行上述反應(yīng)以及到生成藥理上可接受的鹽的一系列操作或上述反應(yīng)以及到取出藥理上可接受的鹽的一系列操作，從而抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反應(yīng)中，在含有氨基酸(1)及必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，使該水性溶液的pH維持在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合后，通過脫羧得到通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量較少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑用1/4小時以上逐漸加入。
4．根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐，氨基酸(1)的用量為2摩爾當(dāng)量以上。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的生成反應(yīng)中，在含有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上形成堿性鹽的氨基酸(1)的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐開始反應(yīng)，當(dāng)水性溶液的pH達(dá)到9～12的范圍時逐漸加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持pH在9～12范圍內(nèi)進(jìn)行縮合后，通過脫羧得到通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量較少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)。
6．根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的制備方法，pH9～12的水性溶液的pH維持在pH10.5±1.0的范圍內(nèi)。
7．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的制備方法，水性溶液中有機(jī)溶劑與水的重量比為96∶4～0∶100。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，有機(jī)溶劑是水溶性低的有機(jī)溶劑。
9．根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自鹵代烴類、脂肪酸酯類、酮類基醚類中的至少一種。
10．根據(jù)權(quán)利要求2、3、4、5、6、7、8或9所述的制備方法，氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的縮合反應(yīng)是在攪拌強(qiáng)度0.1kW/m3以上通過攪拌、混合進(jìn)行的。
11．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10中任意一項(xiàng)所述的制備方法，將存在于反應(yīng)后的反應(yīng)混合物中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)置于由水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系中，使之向任意一方轉(zhuǎn)移，分離得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，在含有該N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸的介質(zhì)中形成其藥理上可接受的鹽，該介質(zhì)由有機(jī)溶劑和水組成，其重量比為96∶4～0∶100。
12．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的制備方法，在生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及形成其藥理上可接受的鹽的操作中，從反應(yīng)以及到形成藥理上可接受的鹽的一系列操作或反應(yīng)以及到取出藥理上可接受的鹽的一系列操作實(shí)質(zhì)上都是在水中進(jìn)行的。
13．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任意一項(xiàng)所述的制備方法，氨基酸(1)是L-脯氨酸，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向水溶性低的有機(jī)溶劑和水組成的二相體系的液體在20℃以上的溫度下分液形成的該有機(jī)溶劑相中或在比20℃低的溫度下分液形成的該水相中轉(zhuǎn)移，在該有機(jī)溶劑相或該水相中形成其藥理上可接受的鹽，必要時取出。
15．根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的制備方法，藥理上可接受的鹽是馬來酸鹽。
16．根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程實(shí)質(zhì)上是在有無機(jī)鹽共存的水系中進(jìn)行的。
17．根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的制備方法，通過在含有馬來酸的水性溶液中逐漸加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的水性溶液，形成該馬來酸鹽。
18．根據(jù)權(quán)利要求15、16或17所述的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程在40～70℃條件下進(jìn)行。
19．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任意一項(xiàng)所述的制備方法，從生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)到形成其藥理上可接受的鹽的一系列操作或從反應(yīng)到取出其藥理上可接受的鹽的一系列操作中，存在相對于生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)等摩爾當(dāng)量以上的水。
20．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的馬來酸鹽的制備方法，是在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及馬來酸的水性溶液中形成鹽、析出晶體的過程實(shí)質(zhì)上是在水系中進(jìn)行的，在無機(jī)鹽共存和/或40～70℃條件下實(shí)施。
21．根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，使用生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸后的反應(yīng)混合物。
22．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)藥理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，由通式(2)
(式中基團(tuán)
選自
)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸生成后反應(yīng)混合物中的該N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)形成其藥理上可接受的鹽以及必要時取出藥理上可接受的鹽的方法中，通過在由有機(jī)溶劑和水組成且水的含量多于其重量比96∶4的介質(zhì)中操作，可以抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備方法，將含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的反應(yīng)混合物萃取或洗凈所得的有水共存的有機(jī)溶劑相中形成其藥理上可接受的鹽，必要時取出藥理上可接受的鹽。
24．根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的制備方法，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)藥理上可接受的鹽以及必要時取出的操作中，存在相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)的等摩爾量以上的水。
25．根據(jù)權(quán)利要求22、23或24所述的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
26．根據(jù)權(quán)利要求22、23、24或25所述的制備方法，藥理上可接受的鹽是馬來酸鹽。
27．根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25或26所述的制備方法，形成鹽、析出晶體的過程是在40～70℃條件下進(jìn)行的。
28．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的分離方法，其特征在于，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水溶性低的有機(jī)溶劑和水的二相體系在20℃以上的溫度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向該有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移，或者在比20℃低的溫度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸向該水相轉(zhuǎn)移。
29．根據(jù)權(quán)利要求28所述的分離方法，有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
30．根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的分離方法，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向該有機(jī)溶劑相轉(zhuǎn)移的方法中，水相不用無機(jī)鹽飽和，使之轉(zhuǎn)移。
31．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的制備方法，其特征在于，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的方法中，在含有L-脯氨酸以及必要時含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐漸加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持該水性溶液的pH在9～12范圍內(nèi)縮合后，通過在中性至酸性條件下脫羧，得到其中式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。
32．根據(jù)權(quán)利要求31所述的制備方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或堿性pH調(diào)節(jié)劑用1/4小時以上時間加入。
33．根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的制備方法，使用相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上的L-脯氨酸。
34．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的制備方法，其特征在于，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的反應(yīng)中，在含有相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩爾當(dāng)量以上形成堿性鹽的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐開始反應(yīng)，當(dāng)該水性溶液的pH達(dá)到9～12范圍內(nèi)逐漸加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，始終維持pH在9～12范圍縮合后，通過在中性至酸性條件下脫羧得到式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸。
35．根據(jù)權(quán)利要求31、32、33或34所述的制備方法，水性溶液由重量比為96∶4～0∶100的有機(jī)溶劑和水組成。
36．根據(jù)權(quán)利要求31、32、33、34或35所述的制備方法，在L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的反應(yīng)中，是在攪拌強(qiáng)度0.1kW/m3以上條件下攪拌、混合的。
37．根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的制備方法，有機(jī)溶劑選自鹵代烴類、脂肪酸酯類、酮類及醚類至少一種。
38．根據(jù)權(quán)利要求31、32、33、34、35或36所述的制備方法，上述N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的生成反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是在水中進(jìn)行的。
39．通式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸藥理上可接受的鹽的精制方法
(式中基團(tuán)
選自
)其特征在于，通過在水性溶液中精制，在抑制副產(chǎn)物通式(3)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的產(chǎn)生同時，得到通式(4)
(式中基團(tuán)
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?氨基酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其藥理上可接受的鹽。
40．根據(jù)權(quán)利要求39所述的精制方法，水性溶液由與有機(jī)溶劑和水的重量比為96∶4的介質(zhì)相比含水多的介質(zhì)組成。
41．根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的精制方法，藥理上可接受的鹽的精制是在40～70℃條件下進(jìn)行的。
42．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的馬來酸鹽的精制方法，其特征在于，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽的精制實(shí)質(zhì)上是在水中進(jìn)行的，通過在無機(jī)鹽共存和/或40～70℃條件下精制該馬來酸鹽，在抑制副產(chǎn)物式(6)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的二氧代哌嗪衍生物產(chǎn)生的同時，得到式(7)
(帶有*的手性碳全部是S構(gòu)型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸及式(5)
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；?L-脯氨酸的馬來酸鹽。
43．根據(jù)權(quán)利要求39、40、41或42所述的精制方法，精制方法是重結(jié)晶或再分散-洗凈。
全文摘要
提供了一種 N－(1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基)－L－丙氨?；被崴幚砩峡山邮艿柠}的制備方法,其特征是,在堿性條件下使氨基酸(1)和N－(1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基)－L－丙氨酸·N－羧酸酐縮合后,在中性至酸性條件下脫羧,得到N－(1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基)－L－丙氨酰基－氨基酸,然后制得其藥理上可接受的鹽,在該方法中,由于直到生成藥理上可接受的鹽或取出藥理上可接受的鹽的一系列操作都是在水性溶液中進(jìn)行的,從而抑制了副產(chǎn)物(3)的產(chǎn)生。按照該制備方法,可以高質(zhì)量、高收率且經(jīng)濟(jì)的商業(yè)規(guī)模制備N－(1(S)－乙氧羰基－3－苯丙基)－L－丙氨?；被崴幚砩峡山邮艿柠}。
文檔編號C07K5/062GK1234804SQ98801023
公開日1999年11月10日 申請日期1998年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月22日
發(fā)明者上田恭義, 木下浩一, 諸島忠, 柳田義文, 布施佳秀 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社