專利名稱：4－氨基乙氧基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景用多巴胺自身受體激動劑誘導(dǎo)抗精神病活性的努力已獲成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648頁(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568頁和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已報(bào)道了測定多巴胺D2受體內(nèi)在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438頁(1993)]。使用受體的“低親和力激動劑”(Low Ag)狀態(tài)和受體的“高親和力激動劑”(High Ag)狀態(tài)的比值，即Low Ag/High Ag來預(yù)測體內(nèi)活性。這些比值與給定化合物的激動劑，部分激動劑和拮抗劑的活性有關(guān)，其活性特征在于化合物產(chǎn)生的抗精神病的能力。
Huffman和Wilson的美國專利4314944描述一系列用于治療心血管異常的吲哚酮化合物。NL-009247介紹了作為β-腎上腺素能阻斷劑用于治療心臟病的一系列2-羥基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公開了用于治療心血管疾病的一系列雜環(huán)衍生物。
本發(fā)明介紹根據(jù)本發(fā)明，提供一組作為精神抑制藥物的氨基乙氧基朵酮衍生物。另外，本發(fā)明提供制備所述化合物的方法以及應(yīng)用它們治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。由下式Ⅰ來說明本發(fā)明的氨基乙氧基吲哚酮衍生物
本發(fā)明化合物是具有多種體內(nèi)活性程度的多巴胺激動劑。一部分是選擇性自身受體激動劑而另一部分連接突觸后D2受體。自身受體激動劑作為部分激動劑(即，僅僅激活與突觸D2多巴胺受體相對的自身受體)。正因如此，在沒有過度阻斷突觸后多巴胺受體情況下，它們提供腦多巴胺系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)作用，并觀察到對治療精神分裂癥有臨床效果的藥劑因阻斷突觸后多巴胺受體而常常產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。多巴胺自身受體的激活導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)放(firing)的減弱并且抑制多巴胺合成和釋放，因此提供基本上無錐體束外副作用(EPS)的抑制多巴胺能系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的方法。
由于本發(fā)明化合物的內(nèi)在活性高，可作為天然神經(jīng)遞質(zhì)，即作為完全激動劑。這樣，它們可用于治療具有非正常多巴胺濃度的疾病和在治療Parkinson氏病中作為多巴胺替代物。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明化合物是由式Ⅰ說明的4-氨基乙氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮和衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y是氫、鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的芳烷基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基或12-16個(gè)碳原子的芳基芳基。羥吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3、4、5或6中的一個(gè)數(shù)；P是整數(shù)0或1中的一個(gè)數(shù)。
更優(yōu)選的一組化合物是這樣一些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為氫。氯、氟或1-3個(gè)碳原子的烷基；R1為氫、1-3個(gè)碳原子的烷基或7-8個(gè)碳原子的芳烷基；R2為氫、1-3個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基、聯(lián)苯基、羥吲哚基或吲哚基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個(gè)數(shù)；P是0或1。
也可以以具有游離堿作用的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式來使用所述的式Ⅰ化合物。通過現(xiàn)有熟知的技術(shù)方法用無機(jī)酸或有機(jī)酸制備這樣的鹽，所使用的酸例如為富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic酸、丁二酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
一般通過下面流程Ⅰ-Ⅳ所示的全部過程制備式Ⅰ化合物流程Ⅰ
流程Ⅱ
流程Ⅲ
流程Ⅳ
流程Ⅴ
本發(fā)明化合物的下列實(shí)施例及其制法僅是說明的方法，而不是對本發(fā)明實(shí)際范圍的限制。
中間體1N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯在室溫下，將N-芐基氨基乙醇(4.8g,31.9mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(7.5g,34.4mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液攪拌18小時(shí)。除去溶劑并經(jīng)快速層析(乙酸乙酯-己烷，1∶1)純化產(chǎn)物得到8.0g(99％)的粘稠油狀物MS EI m/e 251(M+)；IR(薄膜法)1675,1690cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.44(bs,1H,OH),3.39(2H,bs),3.70(2H,bs),4.48(2H,bs),7.22-7.35(5H,m)。
元素分析C21H27NO4計(jì)算值C,66.91；H,8.42；N,5.57實(shí)測值C,66.64；H,8.59；N,5.60使用N-甲基氨基乙醇，經(jīng)通用制法得到(1b)N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，為澄清油狀物(83.7％)；MS m/e 175(M+)；1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H,s),2.49(3H,bs),3.18(2H,appt,J=6.0Hz),3.44(2H,app q,J=11.6,5.7Hz),4.64(1H,b,OH)。
元素分析C8H17NO3計(jì)算值C,54.84；H,9.78；N,7.99實(shí)測值C,54.35；H,10.00；N,7.84中間體2N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯在室溫下，向N-芐基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(12.7g,50.5mmol)、4-羥基吲哚(4.5g,33.6mmol)和三苯膦(14.1g,53.8mmol)的無水四氫呋喃(130ml)溶液中緩慢加入二乙基疊氮基羧酸酯(9.38g,53.8mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后除去溶劑，將粗品溶解于乙醚中并用己烷稀釋。放置30分鐘后，濾出固體并濃縮濾液。經(jīng)快速層析純化產(chǎn)物得到8.6g的黃色油狀物(69.7％)。
元素分析C22H26N2O3計(jì)算值C,72.11；H,7.15；N,7.64實(shí)測值C,71.39；H,7.28；N,7.21使用N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯或2-氯乙醇，經(jīng)通用制法分別得到(2b)N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，為黃色油狀物(77.2％)；MS EI m/e 290(M+)。
(2c)2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(57％),mp 62-63℃；1H NMR(CDCl3)δ3.88(2H,t,J=6.2Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),6.52(1H,d,J=7.3Hz),6.68(1H,app,t,J=2.2Hz),7.02-7.12(3H,m),8.14(1H,s)。
中間體3N-芐基N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯向N-芐基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.3g,17.2mmol)的四氫呋喃(100ml)的溶液中分兩次用1小時(shí)加入N-氯代丁二酰亞胺(2.3g,17.2mmol)。攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，并真空下除去溶劑。將混合物溶解在乙醚中并過濾出不溶性固體。再除去溶劑，經(jīng)層析(30％乙酸乙酯-己烷)純化產(chǎn)物，得到5.65g的白色固體(81.9％):mp114-116℃。
元素分析C22H25N2O3Cl計(jì)算值C,65.91；H,6.28；N,6.99實(shí)測值C,65.61；H,6.21；N,6.89使用N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯或7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(中間體5，如下面)，經(jīng)通用制法分別得到(3b)N-甲基-N-[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧代]-氨基甲酸叔-丁酯，為白色固體74.9％的收率，mp 153-154℃；MS FAB m/z 325(M++H+)。
元素分析C16H21N2O3Cl計(jì)算值C,59.17；H,6.52；N,8.62實(shí)測值C,59.08；H,6.33；N,8.49(3c)3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚，為黃白色固體78.4％的收率；mp 106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1(s,NH)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C10H8NOCl3計(jì)算值C,45.40；H,3.05；N,5.29實(shí)測值C,45.21；H,2.77；N,5.18實(shí)施例14-(2-芐基氨基乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮將N-芐基-N-[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(5.4g,13.5mmol)在含有85％磷酸(10ml)的甲氧乙醇(25ml)中的混合物加熱至100℃1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用2N氫氧化鈉堿化并用二氯甲烷(2×150ml)提取。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并層析(5％甲醇-二氯甲烷)，得3.28g的淺灰白色固體(86.1％):mp 145-146℃。于異丙醇中制備富馬酸鹽mp 220-221℃。
元素分析C17H18N2O2·C4H4O4計(jì)算值C,63.31；H,5.57；N,7.03實(shí)測值C,63.04；H,5.36；N,7.02實(shí)施例24-(2-甲氨基-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，由中間體(3b)制備標(biāo)題化合物，為淺灰白色固體(65.6％),mp 153-156℃；MS EI m/e 206(M+)。于異丙醇中制備富馬酸鹽mp 212-214℃。
元素分析C11H14N2O2C·C4H4O4計(jì)算值C,55.90；H,5.63；N,8.69實(shí)測值C,55.59；H,5.58；N,8.50實(shí)施例34-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮在室溫下，將4-(2-芐氨基乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.93g,6.84mmol)在含10％鈀碳(400mg)的無水乙醇(50ml)的混合物置Parr氫化器中振搖4天。過濾出催化劑并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑得到淺褐色固體(1.15g,87.5％):mp146-148℃；MS EI m/e 192(M+):HRMSC10H12N2O2，計(jì)算值192.089878，實(shí)測值192.0845365。
元素分析C10H12N2O2計(jì)算值C,62.49；H,6.29；N,14.57實(shí)測值C,62.23；H,6.23；N,14.16中間體41-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯向500ml三頸圓底燒瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(10g,0.058mol)，碳酸鉀(20g,0.14mol)，溴氯乙烷(34.5g,0.24mol)和2-丁酮(200ml)。機(jī)械攪拌混合物并在氮?dú)猸h(huán)境下加熱至回流20小時(shí)，然后冷卻至室溫并濾出固體。真空下蒸發(fā)溶劑并將油狀物溶解在乙醚(300ml)中，并用10％氫氧化鈉洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空下除去溶劑。將產(chǎn)物溶于1∶1二氯甲烷-己烷中并經(jīng)硅膠薄層過濾。經(jīng)濃縮，放置，得到12.9g(94.8％收率)的淺黃色結(jié)晶固體mp 46-48℃；MS EI m/e235,237,239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3計(jì)算值C,40.71；H,2.99；N,5.93實(shí)測值C,40.89；H,2.70；N,5.83中間體57-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在-50--40℃的冷浴中，向1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯(10.00g,0.042mol)的THF(230ml)攪拌的溶液中用2分鐘加入乙烯基溴化鎂(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。冷浴中攪拌2-2.5小時(shí)后，將飽和NH4Cl(150ml)加到冷溶液中并移走冷浴。加入1M HCl溶解沉淀的固體并攪拌混合物0.5小時(shí)。分離各層并用乙醚(80ml)提取水相一次。合并有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得到15.43g深色油狀物。層析純化(己烷-二氯甲烷，2∶1)得到固體，并用己烷研磨，過濾，得到黃白色固體的產(chǎn)物3.51g(36％):mp 73-75℃；MS EI m/e 229,231,233(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO計(jì)算值C,52.20；H,3.94；N,6.09實(shí)測值C,52.09；H,3.92；N,5.96中間體63,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在室溫下，向7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入N-氯代丁二酰亞胺(2.94g,2.20mmol)。攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，然后傾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(200ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，并在真空下除去溶劑得到深色固體。層析該物質(zhì)(二氯甲烷-己烷1∶2)得到4.15g(78.4％)的白色固體mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EI m/e 263,265,267,269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C10H8NOCl3計(jì)算值C,45.40；H,3.05；N,5.30實(shí)測值C,44.64；H,2.74；N,5.16
中間體7[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺將2-(1H-吲哚-4-基氧基)-氯乙烷(1.80g,9.20mmol)和4-苯基-1-氨基丁烷(4.12g,27.6mmol)的無水二甲基亞砜(25ml)溶液加熱至80℃6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(150ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，過濾，和濃縮溶劑。快速層析純化(5％甲醇-CH2Cl2)得到1.89g(65.9％)的褐色油狀物MS m/e 308(M+)。于四氫呋喃中制備草酸鹽mp 202-204℃。
元素分析C20H24N2O·C2H2O4·0.5H2O計(jì)算值C,64.85；H,6.68；N,6.87實(shí)測值C,64.66；H,6.61；N,6.70使用7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚和3,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚并與芐胺反應(yīng)，經(jīng)通法制得(7b)芐基-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(68％)。于異丙醇中制備富馬酸鹽的無色結(jié)晶mp 168-170℃；MS EI m/e 300/302(M+)。
元素分析C17H17ClN2O·0.5C4H4O4·0.25C3H8O計(jì)算值C,63.45；H,5.66；N,7.49實(shí)測值C,63.12；H,5.61；N,7.31(7C)芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(67.8％):mp129-130℃；MS m/e 334,336,338(M+)。
使用3,7-二氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚并與4-氟芐基、4-氯芐胺、4-甲基芐胺、N-甲基芐胺、正-丁胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、異二氫吲哚(isoindoline)、二苯基-4-甲胺和2-萘基甲胺反應(yīng)，經(jīng)通法制得(7d)4-氟-芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(64.5％):mp 102.5-103.5℃；MS EI m/e 352(M+)。
元素分析C17H15FCl2N2O計(jì)算值C,57.81；H,4.28；N,7.93
實(shí)測值C,57.68；H,4.16；N,7.86(7e)4-氯-芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(59.9％):mp 115-116℃；MS EI m/e 368(M+)。
元素分析C17H15Cl3N2O·0.25H2O計(jì)算值C,54.57；H,4.17；N,7.49實(shí)測值C,54.43；H,3.82；N,7.32(7f)4-甲基-芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(88％)；MS EI m/e 348(M+)。
(7g)N-甲基-N-4-甲基-芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(73％)；MS EI m/e 348/350/352(M+)。
元素分析C18H18Cl2N2O·0.5C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C,61.90；H,5.19；N,8.02實(shí)測值C,61.46；H,5.07；N,7.88(7h)丁基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(69.9％):mp109-111.5℃；MS m/e 300/302/304(M+)。
(7i)四氫異喹啉基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(產(chǎn)率56％):MS m/e 359/361/363(M+)。
(7j)四氫(異二氫吲哚基)(Tetrahydroisoindolinyl)-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(60％):MS m/e 345/347/349(M+)。
(7k)二苯-4-甲基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(36％):MS EI m/e 411/413/415(M+)。
(7l)2-萘基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(49％):MSEI m/e 384/386/388(M+)。
實(shí)施例47-氯-4-[2-(4-氟-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體(82％)，mp 148-149.5℃；MS EI m/e 334/336。于異丙醇中制備富馬酸鹽mp 225-226℃；MS EI m/e 334(M+)。
元素分析C21H20N2O6ClF·0.25C3H8O·0.5H2O計(jì)算值C,55.01；H,4.88；N,5.90實(shí)測值C,54.90；H,4.64；N,5.83實(shí)施例57-氯-4-[2-(4-氯-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體(84.4％)；mp 158-159.5℃。于乙醇中制備富馬酸鹽mp 217-218℃；MS EI m/e 350(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O2·C4H4O4計(jì)算值C,53.97；H,4.31；N,5.99實(shí)測值C,53.78；H,4.12；N,5.99實(shí)施例67-氯-4-[2-(4-甲基-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為76％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 205-206℃；MS EI m/e 330(M+)。
元素分析C18H19ClN2O2·C4H4O4計(jì)算值C,59.13；H,5.19；N,6.27實(shí)測值C,58.86；H,5.13；N,6.58實(shí)施例74-[2-(N-芐基-N-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為82％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 153-173℃。
元素分析C18H19ClN2O2·0.5C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C,60.38；H,5.57；N,7.04
實(shí)測值C,60.78；H,5.20；N,7.03實(shí)施例84-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為35％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 218-219℃。
元素分析C14H19ClN2O2·0.5C4H4O4計(jì)算值C,56.39；H,6.21；N,8.22實(shí)測值C,56.11；H,6.22；N,7.93實(shí)施例97-氯-4-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為38％。在乙醇中制備富馬酸鹽；mp 214-216.5℃。
元素分析C19H19ClN2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C,62.22；H,5.35；N,6.91實(shí)測值C,62.27；H,5.16；N,6.76實(shí)施例107-氯-4-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同的方法，制備標(biāo)題化合物，收率為84％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 220-224℃。
元素分析C18H17ClN2O2·C4H4O4計(jì)算值C,59.40；H,4.76；N,6.30實(shí)測值C,59.97；H,4.77；N,6.51
實(shí)施例114-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為52％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 221-222℃。
元素分析C23H21ClN2O2·0.5C4H4O4計(jì)算值C,66.59；H,5.14；N,6.21實(shí)測值C,66.35；H,5.05；N,6.23實(shí)施例127-氯-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基-乙氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，收率為22％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 165-176℃。
元素分析C21H19ClN2O2·0.7C4H4O4計(jì)算值C,63.79；H,4.90；N,6.25實(shí)測值C,63.56；H,4.71；N,5.97中間體8[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺在室溫，向[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺(2.38g,7.72mmol)和三乙胺(1.56g,15.4mmol)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中，用10分鐘緩慢加入三氟乙酸酐(2.42g,11.6mmol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后傾入飽和碳酸鈉-水(50ml)的1∶1溶液中并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速層析純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.61g(51.6％)的灰白白色固體mp 70-72℃；MS m/e 404(M+)；IR(KBr)3360,2950,1725cm-1。
使用N-芐基-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺，用該法制備，也可得到(8b)N-芐基-N-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的淺黃色結(jié)晶(47％)；mp 114-116℃；MS EI m/e 396(M+)；IR(KBr)1682cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.79和3.86(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.28和4.31(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.89和4.93(2s,2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.38和6.40(2d,1H,J=8.3Hz,J=8.5Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.64-6.68(m,1H),7.05和7.08(2d,1H,J=8.1Hz,J=8.3Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.19-7.44(m,6H),8.42(s,1H)。
元素分析C19H16N2O2ClF3計(jì)算值C,57.51；H,4.06；N,7.06實(shí)測值C,57.11；H,3.88；N,7.01中間體9[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺在5℃，向[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(1.55g,3.83mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中用30分鐘分兩次加入N-氯代丁二酰亞胺(512mg,3.83mmol)。再攪拌45分鐘后，將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(150ml)中并用水(60ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。使用快速層析純化(20％乙酸乙酯)得到1.2g(71.4％)的灰白色固體mp113-114℃；MS m/e 438(M+)。
元素分析C22H22N2O2ClF3計(jì)算值C,60.21；H,5.05；N,6.38實(shí)測值C,60.51；H,4.94；N,6.31使用N-芐基-N-[2-(7-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，經(jīng)通法制備，也可得到
(9b)N-芐基-N-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的白色固體82％(收率)mp 156-158℃；MS EI m/e 430,432,434(M+)；IR(KBr)1680cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76和3.81(2t,2H,J=1.3Hz,J=1.4Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.14和4.15(2t,2H,J=1.5Hz,J=1.6Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.95和4.96(2s,2H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.41和6.43(2d,1H,J=8.4Hz,J=8.7Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.095和7.097(2d,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.16(d,1H,J=2.5Hz),7.22-7.41(m,5H,8.27-8.35(m,1H)。
元素分析C19H15Cl2F3N2O2計(jì)算值C,52.92；H,3.51；N,6.50實(shí)測值C,52.54；H,3.26；N,6.29中間體10[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺將[2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟-乙酰胺(1.15g,2.62mmol)和碳酸鉀(2.53g,mmol)在甲醇-水(50ml∶3ml)溶液中的混合物加熱回流3小時(shí)。真空下除去溶劑，并將粗品溶解于二氯甲烷中(150ml)，用水(100ml)洗滌。再用二氯甲烷(100ml)提取水層，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速層析(5％甲醇-二氯甲烷)純化產(chǎn)物，得到847mg(94.3％)的褐色油狀物MS m/e342(M+),344(m+)。在異丙醇中制備富馬酸鹽mp 195-196℃。
元素分析C20H23N2OCl·0.5C4H4O4計(jì)算值C,65.91；H,6.29；N,6.99實(shí)測值C,66.15；H,6.38；N,6.81使用N-芐基-N-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，經(jīng)通法制備，得到(10b)芐基-[2-(3,7-二氯-1H-吲哚-4-基氧基]-胺(92％)。制備富馬酸鹽得到白色粉末mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4計(jì)算值C,58.03；H,4.61；N,7.12實(shí)測值C,57.88；H,4.45；N,6.96實(shí)施例134-2-[4-苯基-丁氨基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體(90.6％),mp 81-83℃，在異丙醇中制備富馬酸鹽mp 191-193℃；MS m/e 324(M+)元素分析C20H24N2O2·C4H4O4·0.1H2O計(jì)算值C,65.17；H,6.43；N,6.33實(shí)測值C,64.97；H,6.39；N,6.25實(shí)施例144-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例1所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體，收率71％,mp 161-163℃。在乙醇中制備半富馬酸鹽mp 199-200℃,MS EI m/e 316,318(M+)。
元素分析C17H17N2O2Cl·0.5C4H4O4計(jì)算值C,60.88；H,5.11；N,7.47實(shí)測值C,60.74；H,4.95；N,7.37中間體112,6-二溴-4-氟苯酚在室溫下，向4-氟苯酚(25g,0.22mol)在乙酸(200ml)的機(jī)械攪拌的溶液中同時(shí)緩慢地滴加溴(78g,0.49mol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(1.5L)，隨后100ml的飽和的硫酸氫鈉水溶液。過濾固體沉淀物并干燥得到51.8g(86.0％)的白色固體mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3)δ5.69(1H,s,OH),7.25(2H,d,J=7.5Hz)；MS EI m/e268/270/272(M+)。
元素分析C6H3Br2FO計(jì)算值C,26.70；H,1.12實(shí)測值C,26.64；H,1.07中間體121-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯將2,6-二溴-4-氟-苯酚(55g,0.20mol)，碳酸鉀(60g,0.43mol),1-溴-2-氯乙烷(32.5g,0.23mol)和2-丁酮(500ml)的混合物加熱回流2小時(shí)并冷卻至室溫。過濾固體并真空下除去溶劑得到油狀物。將該油狀物溶于乙醚(300ml)中并用水洗，干燥(無水硫酸鎂)，經(jīng)活性炭處理并經(jīng)Solka絮凝物過濾得到65.9g(97.2％)的油狀物MS EI m/e330/332/334/336(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(2H,t,J=6.1Hz),4.23(2H,t,J=6.1Hz),7.28(2H,d,J=7.5Hz)。
中間體131-(2-氯乙氧基)-2.6-二溴-4-氟-3-硝基苯使用水浴保持室溫，向1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯(65.8g,0.20mol)的濃硫酸(165ml)溶液中緩慢加入硝酸在硫酸中(10ml HNO3于165ml H2SO4中)溶液。在室溫，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后傾入冰(1.5L)中并用二氯甲烷(2×300ml)提取。用碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌合并的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下除去溶劑得到73.3g(97.1％)的白色結(jié)晶固體mp 56-57℃；MS EI m/e375/377/379/381；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=5.9Hz),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.54(8.1Hz)。
元素分析C8H5Br2ClFNO3計(jì)算值C,25.46；H,1.34；N,3.71
實(shí)測值C,25.46；H,1.20；N,3.51中間體141-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯在40psi，將1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟-3-硝基苯(73.2g,0.19mol)的含7.3g 10％鈀碳的乙醇(1.1L)溶液氫化5天。過濾結(jié)晶并除去溶劑。將殘留物溶解于乙醚(300ml)中并用飽和碳酸鈉水溶液(200ml)洗滌。分離有機(jī)層并水洗，用無水硫酸鎂干燥、過濾、除去溶劑得到油狀物，固化，得到32.5g(90.0％)深色固體mp 42-43℃；MS EI m/e189/191(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.40-3.60(2H,bs,NH2),3.77(2H,d,J=6Hz),4.14(2H,d,J=6Hz),6.19-6.23(1H,m),6.36(1H,dd,J=7,3Hz),6.88(1H,dd,J=11,9Hz)。
元素分析C8H9ClFNO計(jì)算值C,50.68；H,4.78；N,7.39實(shí)測值C,50.46；H,4.66；N,7.46中間體154-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮在-78℃，向(甲硫基)乙酸乙酯(7.2g,53.4mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中加入磺酰氯(8.1g,59.7mmol)并攪拌20分鐘。滴加1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯(10.0g,52.8mmol)和Proton Sponge(13.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液并攪拌2小時(shí)，隨后加入三乙胺(6.5g,64.5mmol)。保持溫度在-78℃并攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合物傾入鹽水(200ml)中并用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑得到油狀物。向該油狀物中加入乙酸(75ml)并放置混合物18小時(shí)，然后真空下除去溶劑。在乙醚(400ml)和2.5N鹽酸(150ml)水溶液之間分配殘留物。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑得到固體。用少量乙醚(30ml)研磨固體得到8.8g(60.5％)的黃色固體mp140-141℃；MS EI m/e 275/277(M+)；1N MR(CDCl3)δ2.14(3H,s),3.79-3.87(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(1H,s),6.51(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),6.99(1H,app,t,J=9.1Hz),8.09(1H,s)。
元素分析C11H11ClFNO2S計(jì)算值C,47.92；H,4.02；N,5.08實(shí)測值C,47.67；H,3.85；N,4.85中間體164-(2-芐基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮根據(jù)制備中間體6所用的方法，由4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.5g,5.44mmol)和芐胺(2.33g,21.8mmol)在二甲亞砜(8ml)中制備標(biāo)題化合物，得到1.14g(61％)的黃色油狀物MS EIm/e 346(M+):1H NMR(CDCl3)δ1.96(3H,s),2.96-3.13(2H,m),3.89(2H,AB,J=13Hz),4.10-4.21(2H,m),4.28(1H,s),6.46(1H,dd,J=9,3Hz),6.95(1H,app t,J=9Hz),7.21-7.40(5H,m)。
使用該通法，用環(huán)己基甲胺，二苯基-3-甲胺和3-(1H-吲哚-3-基)丙胺代替芐胺得到(16b)4-(2-環(huán)己基甲基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(收率為48％)；MS EI m/e 352(M+)。
(16c)4-[2-(二苯基-3-甲氨基)-乙氧基]-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(61％):MS EI m/e 422(M+)。
(16d)4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(64％)。
實(shí)施例154-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮在室溫下，將2茶匙Raney鎳加到4-(2-芐基-(氨基乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.05g,3.04mmol)的乙醇(50ml)溶液中。2小時(shí)后，過濾出催化劑并除去溶劑，將固體溶解于盡量少的甲醇在二氯甲烷中的溶液中，并通過硅膠柱(5％甲醇在二氯甲烷中)得到590mg(65％)的淺黃色固體；mp 162-163℃；MS EI m/e 300(M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.80(2H,t,J=6Hz),3.42(2H,s),3.74(2H,s),4.03(2H,t,J=6Hz),6.54(1H,d,J=9,3Hz),7.01(1H,appt,J=9Hz),7.18-7.34(5H,m),10.81(1H,d,J=10Hz)。在乙醇中制備富馬酸鹽得到黃色固體mp 202-203℃。
元素分析C17H17FN2O2·0.5C2H4O4·0.25H2O計(jì)算值C,62.89；H,5.42；N,7.72實(shí)測值C,63.00；H,5.34；N,7.80實(shí)施例164-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例15所述的相同方法，制備標(biāo)題化合物，為淺棕色結(jié)晶(28％)；mp 215-216℃。
元素分析C17H23FN2O2·0.5C4H4O4計(jì)算值C,62.81；H,5.36；N,6.92實(shí)測值C,62.18；H,5.81；N,5.19實(shí)施例174-{2-[(二苯基-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例15所述的相同的方法，制備標(biāo)題化合物，收率為29％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 200-201℃。
元素分析C23H21FN2O2·C4H4O4計(jì)算值C,65.85；H,5.12；N,5.69實(shí)測值C,65.43；H,5.19；N,5.72實(shí)施例18
4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用實(shí)施例15所述的相同的方法，制備標(biāo)題化合物，收率為19％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 189-190℃。
元素分析C21H22FN3O2·C4H4O4計(jì)算值C,62.11；H,5.42；N,8.69實(shí)測值C,62.16；H,5.45；N,8.59中間體174-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮將Raney鎳(10g)加到4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(5.0g,18.1mmol)的甲酸(75ml)溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙醚(150ml)稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土濾出催化劑并加水到形成的沉淀中。濾出固體并空氣干燥得到1.3g的產(chǎn)物。用硫酸鎂干燥醚層，過濾并真空下除去溶劑再得1.5g產(chǎn)物?？偸章?.8g(67.4％)；mp192-193℃；MS EI m/e 229/231(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.53(2H,s),3.80(2H,t,J=5.7Hz),4.25(2H,J=5.7Hz),6.46(1H,dd,J=3.3,9.2Hz),6.93(1H,appt,J=9.2Hz),7.70(1H,bs)。
實(shí)施例194-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用制備中間體16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮與異二氫吲哚反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，收率為75％的粘稠油狀物。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 210-212℃。
元素分析C18H17FN2O2·C4H4O4·0.25C4H8O計(jì)算值C,61.88；H,5.19；N,6.27實(shí)測值C,61.33；H,4.98；N,6.22
實(shí)施例204-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用制備中間體16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮與二苯基-2-甲胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率為42％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 193-198℃。
元素分析C23H21FN2O2·C4H4O4計(jì)算值C,65.85；H,5.12；N,5.69實(shí)測值C,65.68；H,5.03；N,5.64實(shí)施例217-氟-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮用制備中間體16所述相同的方法，使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮與2-萘基-甲胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率為82％，在乙醇中制備富馬酸鹽mp 189-193℃。
元素分析C21H19FN2O2·C4H4O4計(jì)算值C,64.37；H,4.97；N,6.01實(shí)測值C,64.11；H,5.05；N,5.72實(shí)施例224-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮用中間體16所述相同的方法，在無水二甲基亞砜中使4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮與二氫異喹啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，收率為45％。在乙醇中制備富馬酸鹽mp 230-235℃。
元素分析C19H19FN2O2·0.5C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C,64.85；H,5.57；N,7.20
實(shí)測值C,64.80；H,5.41；N,7.29中間體184-(2-疊氮基乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮將4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮(2.04g,8.88mmol)和疊氮化鈉在二甲基甲酰胺(125ml)中加熱至70℃18小時(shí)。在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)中分配反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)層并用水(50ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空下除去溶劑。經(jīng)硅膠墊過濾粗品，得到黃色固體，mp 147-148℃；MS EI m/e 261(M+)。
元素分析C10H9N4O2F計(jì)算值C,50.85；H,3.84；N,23.72實(shí)測值C,51.09；H,3.60；N,23.52實(shí)施例234-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮在室溫下，將4-(2-疊氮乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.8g,7.62mmol)和10％鈀碳在乙醇(250ml)中的混合物于54psi中氫化11小時(shí)，經(jīng)硅藻土濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑，得到1.54g(96.1％)的褐色固體，mp 138-141℃；MS m/e 210(M+)。在乙醇中制備富馬酸鹽，mp218-221℃。
元素分析C10H11N2O2F·0.5C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C,52.84；H,4.99；N,10.27實(shí)測值C,53.16；H,5.03；N,9.80實(shí)施例24雙-[2-(7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮-4-基)-乙氧基]-胺將4-(2-氯乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.90g,8.27mmol)和4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.33g,6.33mmol)在二甲基亞砜(60ml)中的溶液加熱至100℃34小時(shí)。真空下除去大部分溶劑并將粗品溶解在含甲醇(20ml)的二氯甲烷(300ml)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)水洗。加HCl水溶液至pH8并分離出有機(jī)層，再用二氯甲烷(100ml)洗滌水層。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空下除去溶劑。經(jīng)層析(CH2Cl-甲醇97/3)純化，得0.73g(30％)的黃褐色固體mp 226-228℃；MS m/e 403(M+)。將乙醇(50ml)中富馬酸(2eq)的溶液加到700mg游離堿的溫乙醇(100ml)懸浮液中制備富馬酸鹽。在接近回流溫度中攪拌混合物20分鐘，冷至室溫并過濾得到g的鹽mp240-241℃。
元素分析C24H23N3O8F2·C2H4O4計(jì)算值C,55.49；H,4.46；N,8.09實(shí)測值C,55.44；H,4.45；N,7.92實(shí)施例254-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮將4-(2-甲基-(氨基乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮)(480mg,2.33mmol)，芐基氯(324mg,25.6mmol)和碳酸鉀(676mg,48.9mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物加熱至85℃2小時(shí)，然后傾入到水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空下除去溶劑。層析產(chǎn)物得到黃色油狀物(354mg,51.3％):MS EI m/e 296(M+)。在溫異丙醇中用1.5當(dāng)量的富馬酸制備富馬酸鹽mp 114-116℃。
元素分析C18H20N2O4·0.5C2H4O4·0.75H2O計(jì)算值C,65.29；H,6.44；N,7.61實(shí)測值C,65.09；H,6.05；N,7.23實(shí)施例26
4-{2-[雙-(3-甲基-芐基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮用以上制備中間體15所述的相同的方法，使用實(shí)施例2中所制備的4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮并與3-甲基芐基氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體，收率為34％,mp 162-164℃。
元素分析C26H30N2O2·1.5C2H2O4計(jì)算值C,65.03；H,5.84；N,5.23實(shí)測值C,64.84；H,5.81；N,5.19實(shí)施例274-(2-{[4-(4-氟-苯基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基}-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮在85℃，將4-(2-甲基-(氨基乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(600mg,2.91mmol),2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(1.16g,4.76mmol)和碳酸鉀(844mg,6.1mmol)在無水二甲基甲酰胺(12ml)含碘化鉀(80mg)溶液中的混合物攪拌12小時(shí)。在高真空下除去溶劑并將殘留物溶解于二氯甲烷(150ml)中，用水(2×50ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。層析純化(5％甲醇-二氯甲烷)得到800mg的紅色油狀物MS EI m/e 414(M+)。
將上述產(chǎn)物溶解于含2ml濃鹽酸的甲醇(25ml)液中并攪拌回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并濾出固體，得到淺黃色固體并用甲醇(5ml)洗滌，得到415mg(55.1％)的產(chǎn)物，為鹽酸鹽mp 246-248℃。
元素分析C21H23N2O3F·HCl·0.5H2O計(jì)算值C,60.65；H,6.06；N,6.74實(shí)測值C,60.53；H,5.86；N,6.72通過修改的Seemen和Schaus的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)的測試方法[EuropeanJournal ofPharmacology第203期105-109頁(1991)]可以確定對多巴胺自身受體的親和力，其中將勻漿的大鼠紋狀體腦組織與3H-quinpirole(Quin)和各種濃度的試驗(yàn)化合物一起孵育。過濾和洗滌，并以Betaplate閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
用Fields等[Brain Res，第136期，578頁(1977)]和Yamamura等的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)的試驗(yàn)方法[Neurotransmitter Receptor Binding,RavenPress,N.Y(1978)]測定對多巴胺D-2受體的高親和力，其中將勻漿的邊緣(limbic)腦組織與3H-spiroperidol(Spiper)和各種濃度的試驗(yàn)化合物一起孵育，過濾并洗滌，與Hydrofluor閃爍合劑(National Diagnostics)一起振搖并用Packard 460 CD閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
研究結(jié)果如下<
因此，本發(fā)明的化合物影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成，這樣，可用于治療多巴胺能疾病，如精神分裂癥、Parkinson氏病、Tourette氏綜合征、酒精成癮性、可卡因成癮性及類似的藥物成癮性。
對含有本發(fā)明化合物的藥用組合物所使用的固體載體也可以包括作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包膠囊劑材料的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)分散的固體，與細(xì)分散的活性成分一起混合。在片劑中，活性成分與具有必需的壓縮性能的載體，以適當(dāng)比例混合并壓制成所需的形狀和規(guī)格。粉劑和片劑優(yōu)選含有多至99％的活性成分。適當(dāng)固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。將本發(fā)明活性成分溶解在或懸浮在藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可以含有其它的適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿?、如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或等滲調(diào)節(jié)劑。對口服或胃腸外給藥的液體載體適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括水(特別是含有上述的添加劑、如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單元醇和多元醇如乙二醇)和它們的衍生物和油(如分餾的椰子油和花生油)。對胃腸外給藥的載體也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式的組合物。
例如，通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射可使用無菌的溶液或懸浮液的液體藥用組合物。無菌溶液也可以靜脈給藥?？诜o藥可以是液體或是固體組合物形式。
優(yōu)選藥用組合物是單位劑型，如像片劑或膠囊劑。在這樣的劑型中，可將組合物再進(jìn)一步分成含有適當(dāng)活性成分用量的單位劑量；將組合物包裝成單位劑量形式，例如有包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)先填充的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以是例如它的膠囊劑或片劑，或可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何此類組合物。
治療特殊的精神病所使用的劑量必須由臨床醫(yī)生決定。涉及的變化因素包括具體的精神病及患者的體重、年齡和反應(yīng)類型。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y是氫、鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的芳烷基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基或12-16個(gè)碳原子的芳基芳基。羥吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3、4、5或6中的一個(gè)數(shù)；P是整數(shù)0或1中的一個(gè)數(shù)。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為氫。氯、氟或1-3個(gè)碳原子的烷基；R1為氫、1-3個(gè)碳原子的烷基或7-8個(gè)碳原子的芳烷基；R2為氫、1-3個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是羰基，Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基、聯(lián)苯基、羥吲哚基或吲哚基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個(gè)數(shù)；P是0或1。
3．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-芐基氨基乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-氨基-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氟-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-氯-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(4-甲基-芐氨基)]-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(N-芐基-N-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-丁氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13．權(quán)利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14．權(quán)利要求1的化合物是7-氯-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基-乙氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15．權(quán)利要求1的化合物是4-2-[4-苯基-丁氨基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-芐氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19．權(quán)利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20．權(quán)利要求1的化合物是4-{2-[3-(1H-吲哚-基)-丙氨基]-乙氧基}-7-氟-3-硫代甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22．權(quán)利要求1的化合物是4-{2-[(二苯基-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23．權(quán)利要求1的化合物是7-氟-4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26．權(quán)利要求1的化合物是雙-[2-(7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮-4-基)-乙氧基]-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙氧基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28．權(quán)利要求1的化合物是4-{2-[雙-(3-甲基-芐基)-氨基]-乙氧基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29．權(quán)利要求1的化合物是4-(2-{[4-(4-氟-苯基)-4-氧-丁基]-甲基-氨基}-乙氧基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30．含有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)的藥用組合物
其中Y是氫、鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的芳烷基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基或12-16個(gè)碳原子的芳基芳基。羥吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3、4、5或6中的一個(gè)數(shù)；P是整數(shù)0或1中的一個(gè)數(shù)。
31．對患有多巴胺能系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的患者減少多巴胺合成和釋放的方法，它包括對所述的患者給予足以調(diào)節(jié)腦多巴胺合成的量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中Y是氫、鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的芳烷基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基或12-16個(gè)碳原子的芳基芳基。羥吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3、4、5或6中的一個(gè)數(shù)；P是整數(shù)0或1中的一個(gè)數(shù)。
32．治療精神分裂癥的方法，它包括對患有精神分裂癥的患者口服或胃腸外給予足以緩解精神分裂癥癥狀的量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中Y是氫、鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R1是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的芳烷基；R2是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基或-(CH2)nXpAr，其中X是氧或羰基；Ar是5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、6-12個(gè)碳原子的芳基、6-12個(gè)碳原子的鹵代芳基或12-16個(gè)碳原子的芳基芳基。羥吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、2-氧代苯并咪唑基或2-硫代苯并咪唑基；R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成3,4-二氫-1H-異喹啉基或1,3-二氫-異吲哚基部分；n是整數(shù)1、2、3、4、5或6中的一個(gè)數(shù)；P是整數(shù)0或1中的一個(gè)數(shù)。
全文摘要
式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Y為氫。鹵素或較低級烷氧基;R
文檔編號C07D209/34GK1234024SQ97198979
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月27日
發(fā)明者R·E·穆肖 申請人:美國家用產(chǎn)品公司